JPWO2021067673A5 - - Google Patents
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Description
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）の有効量を含む医薬組成物であって、
標的哺乳動物細胞の表面に呈されるＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、
（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（Ｋ
Ｄ
）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫ
Ｄ
よりも大きいものである、前記有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む、医薬組成物。
（項目２）
前記ＡＢＰＣは、前記標的哺乳動物細胞による前記ＡＢＰＣの細胞内移行後に、前記標的哺乳動物細胞において分解される、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記ＡＢＰＣが、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子をさらに含む、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）の有効量を含む医薬組成物であって、
標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；および
コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、
（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（Ｋ
Ｄ
）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫ
Ｄ
より大きく；かつ、
（ｂ）前記組成物が、
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加；
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加；および
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数をもたらす、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）の有効量を含む医薬組成物。
（項目５）
前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
（ａ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインであって、配列番号１を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインであって、配列番号２を含むｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインであって、配列番号８４を含むｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５を含むｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号１７８を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号１７９を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメイン；および
（ｄ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号２７２を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメイン、を含む、項目１または４に記載の医薬組成物。
（項目６）
第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
（ａ）それぞれ、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号３～５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号６～８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン：
（ｂ）それぞれ、配列番号８６～８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８６～８８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号８９～９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８９～９１の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）それぞれ、配列番号１８０～１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８０～１８２の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号１８３～１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８３～１８５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；ならびに
（ｄ）それぞれ、配列番号２７４～２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７４～２７６の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号２７７～２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７７～２７９の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン、を含む、項目１～４に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
（ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号１の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号８４と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、および１００からなる群から選択される配列番号８５の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１７８と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、５２、５６、５７、または１０６からなる群から選択される配列番号１７８の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、および１００からなる群から選択される配列番号１７９の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；および
（ｄ）配列番号２７２と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、６２、６３、９８、および１０８からなる群から選択される配列番号２７２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、および９３からなる群から選択される配列番号２７３の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、を含む、項目１および４～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
（ａ）配列番号２、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、または配列番号７８の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号１、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２０、２１、２３、２５、３０、３２、４３、４５、４６、５０～５２、または８０～８３のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメインおよび配列番号６１、６３～６５、７１、７２、７４～７６、または７８のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号８４、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６１、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、または配列番号１７７の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号８５、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９８、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２７、または配列番号１６６の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、および配列番号８４の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号９３、９５、９８、１０１、１０２、１０６、１１０、１２０～１２２、１２４、１２６、１２７、または１６６のうちの一つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号８４の重鎖可変ドメイン、および配列番号１３７、１３９、１４０、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５３、１５４、１５６～１５８、１６１、または１６９～１７７のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１７９、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５７、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、または配列番号２７１の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号１７８、配列番号１９６、配列番号２０１、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２２５、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと配列番号１７８の重鎖可変ドメインとを含まない、（ｉｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと、配列番号１９６、２０１、２０５、２０６、２２５、または２５８～２６１のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号１７８の重鎖可変ドメインと、配列番号２２９、２３０、２３２、２３３、２３５、２４０、２４１、２４６、２４８、２５１～２５３、２５７、２６３、２６４、または２６８～２７１のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；および
（ｄ）配列番号２７３、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３４２、配列番号３４５、または配列番号３４６の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号２７２、配列番号２８１、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３１１、または配列番号３２１の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２７２の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２８１、２８４、２８６、３０５、３０６、３１１、または３２１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号２７２の重鎖可変ドメインおよび配列番号３２７～３２９、３３１、３３２、３４２、３４５、または３４６のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、を含む、項目１～４に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記組成物が、
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、および／または
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞殺傷の増加、を提供する、項目１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する、項目１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記組成物が、
前記同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの減少を少なくする；または
前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさない、項目１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記標的哺乳動物細胞が、がん細胞である、項目１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞に対し細胞傷害性または細胞増殖抑制性である、項目１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記ＡＢＰＣが、
非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性である；または
非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方もしくは両方と交差反応性である、項目１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、項目１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記ＡＢＰＣが、二つ以上のポリペプチドを含む、項目１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記ＡＢＰＣが、抗体である、項目１７に記載の医薬組成物。
（項目１９）
インビボでの前記ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して減少する、項目１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２０）
前記ＡＢＰＣが、第二の抗原結合ドメインをさらに含む、項目１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２１）
抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、
標的哺乳動物細胞の表面に呈されるＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、
（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（Ｋ
Ｄ
）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫ
Ｄ
よりも大きい、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）。
（項目２２）
前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞による前記ＡＢＰＣの細胞内移行後に、前記標的哺乳動物細胞において分解される、項目２１に記載のＡＢＰＣ。
（項目２３）
前記ＡＢＰＣが、コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子をさらに含む、項目２１または２２に記載のＡＢＰＣ。
（項目２４）
抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）であって、
標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；および
コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、
（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（Ｋ
Ｄ
）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫ
Ｄ
より大きく；かつ、
（ｂ）前記組成物が、
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加；
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加；および
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数をもたらす、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）。
（項目２５）
前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
（ａ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインであって、配列番号１を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインであって、配列番号２を含むｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインであって、配列番号８４を含むｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５を含むｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号１７８を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号１７９を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメイン；および
（ｄ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号２７２を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメイン、を含む、項目２１または２４に記載のＡＢＰＣ。
（項目２６）
第一のＬＲＲＣ１５結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
（ａ）それぞれ、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号３～５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号６～８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン：
（ｂ）それぞれ、配列番号８６～８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８６～８８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号８９～９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８９～９１の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）それぞれ、配列番号１８０～１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８０～１８２の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号１８３～１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８３～１８５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；ならびに
（ｄ）それぞれ、配列番号２７４～２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７４～２７６の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号２７７～２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７７～２７９の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン、を含む、項目２１～２４に記載のＡＢＰＣ。
（項目２７）
前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
（ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号１の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号８４と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、および１００からなる群から選択される配列番号８５の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１７８と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、５２、５６、５７、または１０６からなる群から選択される配列番号１７８の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、および１００からなる群から選択される配列番号１７９の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；および
（ｄ）配列番号２７２と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、６２、６３、９８、および１０８からなる群から選択される配列番号２７２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、および９３からなる群から選択される配列番号２７３の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、を含む、項目２１および２４～２６のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目２８）
前記第一の抗原結合ドメインが、以下の（ａ）～（ｄ）のうちの一つ：
（ａ）配列番号２、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、または配列番号７８の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号１、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２０、２１、２３、２５、３０、３２、４３、４５、４６、５０～５２、または８０～８３のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメインおよび配列番号６１、６３～６５、７１、７２、７４～７６、または７８のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号８４、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６１、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、または配列番号１７７の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号８５、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９８、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２７、または配列番号１６６の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、および配列番号８４の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号９３、９５、９８、１０１、１０２、１０６、１１０、１２０～１２２、１２４、１２６、１２７、または１６６のうちの一つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号８４の重鎖可変ドメイン、および配列番号１３７、１３９、１４０、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５３、１５４、１５６～１５８、１６１、または１６９～１７７のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１７９、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５７、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、または配列番号２７１の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号１７８、配列番号１９６、配列番号２０１、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２２５、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと配列番号１７８の重鎖可変ドメインとを含まない、（ｉｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと、配列番号１９６、２０１、２０５、２０６、２２５、または２５８～２６１のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号１７８の重鎖可変ドメインと、配列番号２２９、２３０、２３２、２３３、２３５、２４０、２４１、２４６、２４８、２５１～２５３、２５７、２６３、２６４、または２６８～２７１のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；および
（ｄ）配列番号２７３、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３４２、配列番号３４５、または配列番号３４６の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号２７２、配列番号２８１、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３１１、または配列番号３２１の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２７２の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２８１、２８４、２８６、３０５、３０６、３１１、または３２１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号２７２の重鎖可変ドメインおよび配列番号３２７～３２９、３３１、３３２、３４２、３４５、または３４６のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、を含む、項目２１または２４に記載のＡＢＰＣ。
（項目２９）
前記ＡＢＰＣを含む組成物が、
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、および／または
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加、を提供する、項目２１～２８のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目３０）
前記ＡＢＰＣを含む組成物が、同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加を提供する、項目２１～２９のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目３１）
前記ＡＢＰＣを含む組成物が、
前記同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの減少を少なくする；または
前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさない、項目２１～３０のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目３２）
前記標的哺乳動物細胞が、がん細胞である、項目２１～３１のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目３３）
前記ＡＢＰＣが、前記標的哺乳動物細胞に対して細胞傷害性または細胞増殖抑制性である、項目２１～３２のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目３４）
前記ＡＢＰＣが、
非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性である；または
非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方もしくは両方と交差反応性である、項目２１～３３のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目３５）
前記ＡＢＰＣが、単一のポリペプチドを含む、項目２１～３４のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目３６）
前記抗原結合ドメインが、ＶＨドメイン、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される、項目３５に記載のＡＢＰＣ。
（項目３７）
前記ＡＢＰＣが、二以上のポリペプチドを含む、項目２１～３４のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目３８）
前記ＡＢＰＣが、抗体である、項目３７に記載のＡＢＰＣ。
（項目３９）
インビボでの前記ＡＢＰＣの半減期が、インビボでの対照ＡＢＰＣの半減期と比較して減少する、項目２１～３８のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目４０）
前記ＡＢＰＣが、第二の抗原結合ドメインをさらに含む、項目２１～３９のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。
（項目４１）
項目１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物、または項目２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣの、少なくとも一回の用量を含むキット。
（項目４２）
ＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープをその表面上に呈するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを治療する方法であって、前記方法が：
治療有効量の項目１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物または項目２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
（項目４３）
対象の腫瘍の体積を減少させる方法であって、前記腫瘍が、ＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープをその表面上に呈するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられ、前記方法が：
治療有効量の項目１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物または項目２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
（項目４４）
対象においてがん細胞の細胞死を誘導する方法であって、前記がん細胞が、その表面に呈されるＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有し、前記方法が：
治療有効量の項目１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物または項目２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
（項目４５）
がんを有する対象において転移の発生のリスクを低減またはさらなる転移の発生のリスクを低減させる方法であって、前記がんが、がん細胞であってその表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープを有するがん細胞の集団を有することによって特徴付けられ、前記方法が、
治療有効量の項目１～２０のいずれか一項に記載の前記医薬組成物または項目２１～４０のいずれか一項に記載の前記ＡＢＰＣを、前記がん細胞の集団を有することによって特徴付けられるがんを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
Other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description and drawings, and from the claims.
In certain embodiments, for example, the following items are provided:
(Item 1)
A pharmaceutical composition comprising an effective amount of an antigen binding protein construct (ABPC), the composition comprising:
comprising a first antigen-binding domain capable of specifically binding to LRRC15 or an epitope of LRRC15 displayed on the surface of a target mammalian cell;
(a) the dissociation rate of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the dissociation rate at a pH of about 7.0 to about 8.0; or
(b) the dissociation constant (K D ) of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the K D at a pH of about 7.0 to about 8.0; A pharmaceutical composition comprising an effective amount of an antigen binding protein construct (ABPC).
(Item 2)
The pharmaceutical composition according to item 1, wherein the ABPC is degraded in the target mammalian cell after internalization of the ABPC by the target mammalian cell.
(Item 3)
The pharmaceutical composition according to item 1 or 2, wherein the ABPC further comprises a conjugated toxin, radioisotope, drug, or small molecule.
(Item 4)
A pharmaceutical composition comprising an effective amount of an antigen binding protein construct (ABPC), the composition comprising:
a first antigen-binding domain capable of specifically binding to LRRC15 or an epitope of LRRC15 present on the surface of a target mammalian cell; and
Contains a conjugated toxin, radioisotope, drug, or small molecule;
(a) the dissociation rate of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the dissociation rate at a pH of about 7.0 to about 8.0; or
the dissociation constant (K D ) of the first antigen-binding domain at pH about 4.0 to about 6.5 is greater than K D at pH about 7.0 to about 8.0 ; and
(b) the composition comprises:
increased toxin release in said target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs;
increased killing of target mammalian cells compared to compositions containing the same amount of control ABPCs; and
A pharmaceutical composition comprising an effective amount of an antigen binding protein construct (ABPC) that results in one or more of: increased endolysosomal delivery in said target mammalian cell as compared to a composition comprising the same amount of control ABPC. thing.
(Item 5)
The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) a heavy chain variable domain of samrotamab in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of samrotamab comprising SEQ ID NO: 1; and/or
a light chain variable domain of samrotamab in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of samrotamab comprising SEQ ID NO: 2;
(b) a heavy chain variable domain of hu139.10 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of hu139.10 comprising SEQ ID NO: 84; and/or
a light chain variable domain of hu139.10 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of hu139.10 comprising SEQ ID NO: 85;
(c) a heavy chain variable domain of huAD208.4.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of huAD208.4.1 comprising SEQ ID NO: 178; and/or
a light chain variable domain of huAD208.4.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of huAD208.4.1 comprising SEQ ID NO: 179; and
(d) a heavy chain variable domain of huAD208.12.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of huAD208.12.1 comprising SEQ ID NO: 272; and/or
Item 1 or 4, comprising a light chain variable domain of huAD208.12.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of huAD208.12.1 comprising SEQ ID NO: 273. The pharmaceutical composition described in .
(Item 6)
The first LRRC15 binding domain is one of the following (a)-(d):
(a) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2, CDR3 of SEQ ID NOs: 3-5, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 3-5 replaced with histidine; and /or
A light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 6-8, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 6-8 replaced with histidine:
(b) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 86-88, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 86-88 replaced with histidine; and /or
a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 89-91, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 89-91 replaced with histidine;
(c) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 180-182, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 180-182 replaced with histidine; and /or
a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 183-185, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 183-185 replaced with histidine; and
(d) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 274-276, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 274-276 replaced with histidine; and /or
an item comprising a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 277-279, respectively, and collectively in which one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 277-279 are substituted with histidine. Pharmaceutical compositions according to items 1 to 4.
(Item 7)
The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) a heavy chain variable domain at least 90% identical to SEQ ID NO: 1, selected from the group consisting of 33, 34, 50, 52, 57, 59, 100, 102, 103, 107, 108, and 109; a heavy chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 1; and/or
A light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 2, wherein a portion of SEQ ID NO: 2 is selected from the group consisting of 32, 34, 50, 51, 89, 90, 92, 93, 94, and 96. a light chain variable domain containing histidines in one or more positions;
(b) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 84 and is selected from the group consisting of 27, 29, 32, 50, 54, 58, 99, 100, 102, 104, and 105. a heavy chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 84; and/or
A light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 85, consisting of 29, 31, 32, 34, 36, 37, 38, 40, 56, 60, 61, 95, 96, 97, and 100. a light chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 85 selected from the group;
(c) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 178, the histidine being at one or more positions of SEQ ID NO: 178 selected from the group consisting of 33, 52, 56, 57, or 106; a heavy chain variable domain comprising; and/or
A light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 179 and is selected from the group consisting of 25, 26, 28, 29, 31, 36, 37, 57, 59, 94, 95, 96, and 100. a light chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 179; and
(d) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 272, one or more of SEQ ID NO: 272 selected from the group consisting of 24, 27, 29, 62, 63, 98, and 108; a heavy chain variable domain containing a histidine at position; and/or
a light chain variable domain at least 90% identical to SEQ ID NO: 273, wherein one or more of SEQ ID NO: 273 is selected from the group consisting of 27, 28, 29, 31, 32, 89, 92, and 93; 7. A pharmaceutical composition according to any one of items 1 and 4 to 6, comprising a light chain variable domain comprising a histidine in position.
(Item 8)
The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) Light chain of SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, or SEQ ID NO: 78 variable domain, and/or
SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, or SEQ ID NO: 83,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 2 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 1; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 20, 21, 23, or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 61, 63. A light chain variable domain and/or a heavy chain variable domain that does not include a light chain variable domain that is not one of ~65, 71, 72, 74-76, or 78;
(b) SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154 , SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 176, or the light chain variable domain of SEQ ID NO: 177, and/or
SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, or SEQ ID NO: 166,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 85 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 84, (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 85, and SEQ ID NO: 93, 95, 98, 101, 102, 106, 110, 120-122, 124, 126, 127, or 166, or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 84, and 137, 139, 140, 142, 144-146, 148, 149, 153, 154, 156-158, 161, or 169-177; / or heavy chain variable domain;
(c) SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 230, SEQ ID NO: 232, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 240, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 248, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 252 , SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 264, SEQ ID NO: 268, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 270, or SEQ ID NO: 271, and/or
A heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 258, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 260, or SEQ ID NO: 261,
the first antigen-binding domain (i) does not include the light chain variable domain of SEQ ID NO: 179 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 179 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 196; , 201, 205, 206, 225, or 258-261; or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178 and SEQ ID NO: 229, 230, 232. , 233, 235, 240, 241, 246, 248, 251-253, 257, 263, 264, or 268-271; heavy chain variable domain; and
(d) a light chain variable domain of SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 328, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 332, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 345, or SEQ ID NO: 346, and/or
A heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 286, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 306, SEQ ID NO: 311, or SEQ ID NO: 321,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 273 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 273 and SEQ ID NO: 281, 284, 286; 305, 306, 311, or 321; or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 327-329, 331, 332, 342, 345, or 346. A pharmaceutical composition according to items 1 to 4, comprising a light chain variable domain and/or a heavy chain variable domain, but not one of the light chain variable domains.
(Item 9)
The composition is
increased toxin release in said target mammalian cells compared to a composition containing the same amount of control ABPCs, and/or
9. A pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 8, which provides increased target mammalian cell killing compared to a composition comprising the same amount of control ABPC.
(Item 10)
A pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 9, wherein the composition provides increased endolysosomal delivery in the target mammalian cell compared to a composition comprising the same amount of control ABPC.
(Item 11)
The composition is
less decrease in the level of LRRC15 displayed on the surface of said target mammalian cells compared to a composition comprising said same amount of control ABPCs; or
The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 10, which does not result in a detectable decrease in the level of LRRC15 displayed on the surface of said target mammalian cells.
(Item 12)
The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 11, wherein the target mammalian cell is a cancer cell.
(Item 13)
The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 12, wherein the ABPC is cytotoxic or cytostatic to the target mammalian cell.
(Item 14)
The ABPC is
is cross-reactive with non-human primate LRRC15 and human LRRC15; or
The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 13, which is cross-reactive with non-human primate LRRC15, human LRRC15, and one or both of rat LRRC15 and mouse LRRC15.
(Item 15)
Pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 14, wherein said ABPC comprises a single polypeptide.
(Item 16)
16. The pharmaceutical composition according to item 15, wherein the antigen binding domain is selected from the group consisting of a VH domain, a VHH domain, a VNAR domain, and a scFv.
(Item 17)
The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 14, wherein the ABPC comprises two or more polypeptides.
(Item 18)
18. The pharmaceutical composition according to item 17, wherein the ABPC is an antibody.
(Item 19)
Pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 18, wherein the half-life of said ABPC in vivo is reduced compared to the half-life of a control ABPC in vivo.
(Item 20)
The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 19, wherein the ABPC further comprises a second antigen binding domain.
(Item 21)
An antigen binding protein construct (ABPC) comprising:
comprising a first antigen-binding domain capable of specifically binding to LRRC15 or an epitope of LRRC15 displayed on the surface of a target mammalian cell;
(a) the dissociation rate of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the dissociation rate at a pH of about 7.0 to about 8.0; or
(b) a dissociation constant (K D ) of the first antigen-binding domain at pH about 4.0 to about 6.5 is greater than K D at pH about 7.0 to about 8.0; Binding protein construct (ABPC).
(Item 22)
22. The ABPC of item 21, wherein the ABPC is degraded in the target mammalian cell after internalization of the ABPC by the target mammalian cell.
(Item 23)
ABPC according to item 21 or 22, wherein said ABPC further comprises a conjugated toxin, radioisotope, drug, or small molecule.
(Item 24)
An antigen binding protein construct (ABPC) comprising:
a first antigen-binding domain capable of specifically binding to LRRC15 or an epitope of LRRC15 present on the surface of a target mammalian cell; and
Contains a conjugated toxin, radioisotope, drug, or small molecule;
(a) the dissociation rate of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the dissociation rate at a pH of about 7.0 to about 8.0; or
the dissociation constant (K D ) of the first antigen-binding domain at pH about 4.0 to about 6.5 is greater than K D at pH about 7.0 to about 8.0 ; and
(b) the composition comprises:
increased toxin release in said target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs;
increased killing of target mammalian cells compared to compositions containing the same amount of control ABPCs; and
an antigen binding protein construct (ABPC) that results in one or more of: increased endolysosomal delivery in said target mammalian cell as compared to a composition comprising the same amount of control ABPC.
(Item 25)
The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) a heavy chain variable domain of samrotamab in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of samrotamab comprising SEQ ID NO: 1; and/or
a light chain variable domain of samrotamab in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of samrotamab comprising SEQ ID NO: 2;
(b) a heavy chain variable domain of hu139.10 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of hu139.10 comprising SEQ ID NO: 84; and/or
a light chain variable domain of hu139.10 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of hu139.10 comprising SEQ ID NO: 85;
(c) a heavy chain variable domain of huAD208.4.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of huAD208.4.1 comprising SEQ ID NO: 178; and/or
a light chain variable domain of huAD208.4.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of huAD208.4.1 comprising SEQ ID NO: 179; and
(d) a heavy chain variable domain of huAD208.12.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of huAD208.12.1 comprising SEQ ID NO: 272; and/or
Item 21 or 24, comprising a light chain variable domain of huAD208.12.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of huAD208.12.1 comprising SEQ ID NO: 273. ABPC as described in.
(Item 26)
The first LRRC15 binding domain is one of the following (a)-(d):
(a) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2, CDR3 of SEQ ID NOs: 3-5, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 3-5 replaced with histidine; and /or
A light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 6-8, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 6-8 replaced with histidine:
(b) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 86-88, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 86-88 replaced with histidine; and /or
a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 89-91, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 89-91 replaced with histidine;
(c) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 180-182, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 180-182 replaced with histidine; and /or
a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 183-185, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 183-185 replaced with histidine; and
(d) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 274-276, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 274-276 replaced with histidine; and /or
an item comprising a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 277-279, respectively, and collectively in which one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 277-279 are substituted with histidine. ABPC described in 21-24.
(Item 27)
The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) a heavy chain variable domain at least 90% identical to SEQ ID NO: 1, selected from the group consisting of 33, 34, 50, 52, 57, 59, 100, 102, 103, 107, 108, and 109; a heavy chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 1; and/or
A light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 2, wherein a portion of SEQ ID NO: 2 is selected from the group consisting of 32, 34, 50, 51, 89, 90, 92, 93, 94, and 96. a light chain variable domain containing histidines in one or more positions;
(b) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 84 and is selected from the group consisting of 27, 29, 32, 50, 54, 58, 99, 100, 102, 104, and 105. a heavy chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 84; and/or
A light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 85, consisting of 29, 31, 32, 34, 36, 37, 38, 40, 56, 60, 61, 95, 96, 97, and 100. a light chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 85 selected from the group;
(c) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 178, the histidine being at one or more positions of SEQ ID NO: 178 selected from the group consisting of 33, 52, 56, 57, or 106; a heavy chain variable domain comprising; and/or
A light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 179 and is selected from the group consisting of 25, 26, 28, 29, 31, 36, 37, 57, 59, 94, 95, 96, and 100. a light chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 179; and
(d) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 272, one or more of SEQ ID NO: 272 selected from the group consisting of 24, 27, 29, 62, 63, 98, and 108; a heavy chain variable domain containing a histidine at position; and/or
a light chain variable domain at least 90% identical to SEQ ID NO: 273, wherein one or more of SEQ ID NO: 273 is selected from the group consisting of 27, 28, 29, 31, 32, 89, 92, and 93; ABPC according to any one of items 21 and 24-26, comprising a light chain variable domain comprising a histidine in position.
(Item 28)
The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) Light chain of SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, or SEQ ID NO: 78 variable domain, and/or
SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, or SEQ ID NO: 83,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 2 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 1; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 20, 21, 23, or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 61, 63. A light chain variable domain and/or a heavy chain variable domain that does not include a light chain variable domain that is not one of ~65, 71, 72, 74-76, or 78;
(b) SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154 , SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 176, or the light chain variable domain of SEQ ID NO: 177, and/or
SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, or SEQ ID NO: 166,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 85 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 84, (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 85, and SEQ ID NO: 93, 95, 98, 101, 102, 106, 110, 120-122, 124, 126, 127, or 166, or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 84, and 137, 139, 140, 142, 144-146, 148, 149, 153, 154, 156-158, 161, or 169-177; / or heavy chain variable domain;
(c) SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 230, SEQ ID NO: 232, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 240, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 248, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 252 , SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 264, SEQ ID NO: 268, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 270, or SEQ ID NO: 271, and/or
A heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 258, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 260, or SEQ ID NO: 261,
the first antigen-binding domain (i) does not include the light chain variable domain of SEQ ID NO: 179 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 179 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 196; , 201, 205, 206, 225, or 258-261; or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178 and SEQ ID NO: 229, 230, 232. , 233, 235, 240, 241, 246, 248, 251-253, 257, 263, 264, or 268-271; heavy chain variable domain; and
(d) a light chain variable domain of SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 328, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 332, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 345, or SEQ ID NO: 346, and/or
A heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 286, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 306, SEQ ID NO: 311, or SEQ ID NO: 321,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 273 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 273 and SEQ ID NO: 281, 284, 286; 305, 306, 311, or 321; or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 327-329, 331, 332, 342, 345, or 346. ABPC according to item 21 or 24, comprising a light chain variable domain and/or a heavy chain variable domain, but not one of the light chain variable domains.
(Item 29)
The composition comprising the ABPC,
increased toxin release in said target mammalian cells compared to a composition containing the same amount of control ABPCs, and/or
ABPC according to any one of items 21 to 28, which provides increased killing of target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPC.
(Item 30)
ABPC according to any one of items 21 to 29, wherein the composition comprising the ABPC provides increased endolysosomal delivery in the target mammalian cell compared to a composition comprising the same amount of control ABPC. .
(Item 31)
The composition comprising the ABPC,
less decrease in the level of LRRC15 displayed on the surface of said target mammalian cells compared to a composition comprising said same amount of control ABPCs; or
ABPC according to any one of items 21 to 30, which does not result in a detectable decrease in the level of LRRC15 displayed on the surface of the target mammalian cell.
(Item 32)
ABPC according to any one of items 21 to 31, wherein the target mammalian cell is a cancer cell.
(Item 33)
ABPC according to any one of items 21 to 32, wherein the ABPC is cytotoxic or cytostatic towards the target mammalian cell.
(Item 34)
The ABPC is
is cross-reactive with non-human primate LRRC15 and human LRRC15; or
ABPC according to any one of items 21 to 33, which is cross-reactive with non-human primate LRRC15, human LRRC15, and one or both of rat LRRC15 and mouse LRRC15.
(Item 35)
ABPC according to any one of items 21-34, wherein said ABPC comprises a single polypeptide.
(Item 36)
ABPC according to item 35, wherein the antigen binding domain is selected from the group consisting of a VH domain, a VHH domain, a VNAR domain, and a scFv.
(Item 37)
ABPC according to any one of items 21 to 34, wherein the ABPC comprises two or more polypeptides.
(Item 38)
ABPC according to item 37, wherein the ABPC is an antibody.
(Item 39)
ABPC according to any one of items 21 to 38, wherein the half-life of said ABPC in vivo is reduced compared to the half-life of a control ABPC in vivo.
(Item 40)
ABPC according to any one of items 21 to 39, wherein said ABPC further comprises a second antigen binding domain.
(Item 41)
A kit comprising at least one dose of said pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 20 or said ABPC according to any one of items 21 to 40.
(Item 42)
A method of treating a cancer characterized by having a population of cancer cells exhibiting LRRC15 or an epitope of LRRC15 on its surface, the method comprising:
a therapeutically effective amount of said pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 20 or said ABPC according to any one of items 21 to 40, characterized by having said population of cancer cells. A method comprising administering to a subject identified as having cancer.
(Item 43)
A method of reducing the volume of a tumor in a subject, the tumor characterized by having a population of cancer cells exhibiting LRRC15 or an epitope of LRRC15 on its surface, the method comprising:
a therapeutically effective amount of said pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 20 or said ABPC according to any one of items 21 to 40, characterized by having said population of cancer cells. A method comprising administering to a subject identified as having cancer.
(Item 44)
A method of inducing cell death of a cancer cell in a subject, the cancer cell having LRRC15 or an epitope of LRRC15 displayed on its surface, the method comprising:
a therapeutically effective amount of said pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 20 or said ABPC according to any one of items 21 to 40, characterized by having said population of cancer cells. A method comprising administering to a subject identified as having cancer.
(Item 45)
A method for reducing the risk of developing metastases or reducing the risk of developing further metastases in a subject having cancer, the cancer comprising LRRC15 or an epitope of LRRC15 present on the surface of a cancer cell. characterized by having a population of cancer cells having
a therapeutically effective amount of said pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 20 or said ABPC according to any one of items 21 to 40, characterized by having said population of cancer cells. A method comprising administering to a subject identified as having cancer.
Claims (45)
標的哺乳動物細胞の表面に呈されるＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、
（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きいものである、前記有効量の抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising an effective amount of an antigen binding protein construct (ABPC), the composition comprising:
comprising a first antigen-binding domain capable of specifically binding to LRRC15 or an epitope of LRRC15 displayed on the surface of a target mammalian cell;
(a) the dissociation rate of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the dissociation rate at a pH of about 7.0 to about 8.0; or
(b) the dissociation constant (K D ) of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the K D at a pH of about 7.0 to about 8.0; A pharmaceutical composition comprising an effective amount of an antigen binding protein construct (ABPC).
標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；および
コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、
（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤより大きく；かつ、
（ｂ）前記組成物が、
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加；
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加；および
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数をもたらす、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）の有効量を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising an effective amount of an antigen binding protein construct (ABPC), the composition comprising:
a first antigen-binding domain capable of specifically binding to LRRC15 or an epitope of LRRC15 present on the surface of a target mammalian cell; and a conjugated toxin, radioisotope, drug, or small molecule;
(a) the dissociation rate of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the dissociation rate at a pH of about 7.0 to about 8.0; or
the dissociation constant (K D ) of the first antigen-binding domain at pH about 4.0 to about 6.5 is greater than K D at pH about 7.0 to about 8.0; and
(b) the composition comprises:
increased toxin release in said target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs;
increased killing of target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs; and increased endolysosomal delivery in said target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs; A pharmaceutical composition comprising an effective amount of an antigen binding protein construct (ABPC).
（ａ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインであって、配列番号１を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインであって、配列番号２を含むｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインであって、配列番号８４を含むｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５を含むｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号１７８を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号１７９を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメイン；および
（ｄ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号２７２を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項１または４に記載の医薬組成物。 The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) a heavy chain variable domain of samrotamab in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of samrotamab comprising SEQ ID NO: 1; and/or one or more amino acids are substituted with histidine; a light chain variable domain of samrotamab comprising SEQ ID NO: 2;
(b) a heavy chain variable domain of hu139.10 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of hu139.10 comprising SEQ ID NO: 84; and/or one or more a light chain variable domain of hu139.10 in which an amino acid is substituted with histidine, the light chain variable domain of hu139.10 comprising SEQ ID NO: 85;
(c) a heavy chain variable domain of huAD208.4.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of huAD208.4.1 comprising SEQ ID NO: 178; and/or a light chain variable domain of huAD208.4.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of huAD208.4.1 comprising SEQ ID NO: 179; and (d) one or more a heavy chain variable domain of huAD208.12.1 comprising SEQ ID NO: 272, wherein one or more amino acids are replaced with histidine; and/or one or more amino acids are replaced with histidine. 5. The pharmaceutical composition of claim 1 or 4, comprising a light chain variable domain of huAD208.12.1 comprising SEQ ID NO: 273, wherein the light chain variable domain of huAD208.12.1 is substituted with SEQ ID NO: 273.
（ａ）それぞれ、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号３～５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号６～８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン：
（ｂ）それぞれ、配列番号８６～８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８６～８８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号８９～９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８９～９１の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）それぞれ、配列番号１８０～１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８０～１８２の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号１８３～１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８３～１８５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；ならびに
（ｄ）それぞれ、配列番号２７４～２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７４～２７６の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号２７７～２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７７～２７９の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項１～４に記載の医薬組成物。 The first LRRC15 binding domain is one of the following (a)-(d):
(a) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2, CDR3 of SEQ ID NOs: 3-5, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 3-5 replaced with histidine; and /or A light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 6-8, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 6-8 replaced with histidine:
(b) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 86-88, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 86-88 replaced with histidine; and /or a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 89-91, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 89-91 replaced with histidine;
(c) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 180-182, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 180-182 replaced with histidine; and /or a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 183-185, respectively, and collectively in which one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 183-185 are substituted with histidine; and ( d) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 274-276, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 274-276 replaced with histidine; and/ or a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 277-279, respectively, and collectively in which one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 277-279 are substituted with histidine, The pharmaceutical composition according to claims 1 to 4.
（ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号１の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号８４と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、および１００からなる群から選択される配列番号８５の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１７８と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、５２、５６、５７、または１０６からなる群から選択される配列番号１７８の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、および１００からなる群から選択される配列番号１７９の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；および
（ｄ）配列番号２７２と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、６２、６３、９８、および１０８からなる群から選択される配列番号２７２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、および９３からなる群から選択される配列番号２７３の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項１および４～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) a heavy chain variable domain at least 90% identical to SEQ ID NO: 1, selected from the group consisting of 33, 34, 50, 52, 57, 59, 100, 102, 103, 107, 108, and 109; and/or a light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 2, comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 1; , 89, 90, 92, 93, 94, and 96;
(b) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 84 and is selected from the group consisting of 27, 29, 32, 50, 54, 58, 99, 100, 102, 104, and 105. a heavy chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 84; and/or a light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 85, wherein 29, 31, 32, 34, 36 , 37, 38, 40, 56, 60, 61, 95, 96, 97, and 100;
(c) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 178, the histidine being at one or more positions of SEQ ID NO: 178 selected from the group consisting of 33, 52, 56, 57, or 106; and/or a light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 179, comprising: 25,26,28,29,31,36,37,57,59,94,95 , 96, and 100; and (d) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 272. a heavy chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 272 selected from the group consisting of 24, 27, 29, 62, 63, 98, and 108; and/or SEQ ID NO: 273, wherein the light chain variable domain is at least 90% identical to SEQ ID NO: 273 at one or more positions of SEQ ID NO: 273 selected from the group consisting of: 7. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 and 4 to 6, comprising a light chain variable domain comprising histidine.
（ａ）配列番号２、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、または配列番号７８の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号１、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２０、２１、２３、２５、３０、３２、４３、４５、４６、５０～５２、または８０～８３のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメインおよび配列番号６１、６３～６５、７１、７２、７４～７６、または７８のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号８４、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６１、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、または配列番号１７７の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号８５、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９８、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２７、または配列番号１６６の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、および配列番号８４の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号９３、９５、９８、１０１、１０２、１０６、１１０、１２０～１２２、１２４、１２６、１２７、または１６６のうちの一つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号８４の重鎖可変ドメイン、および配列番号１３７、１３９、１４０、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５３、１５４、１５６～１５８、１６１、または１６９～１７７のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１７９、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５７、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、または配列番号２７１の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号１７８、配列番号１９６、配列番号２０１、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２２５、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと配列番号１７８の重鎖可変ドメインとを含まない、（ｉｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと、配列番号１９６、２０１、２０５、２０６、２２５、または２５８～２６１のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号１７８の重鎖可変ドメインと、配列番号２２９、２３０、２３２、２３３、２３５、２４０、２４１、２４６、２４８、２５１～２５３、２５７、２６３、２６４、または２６８～２７１のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；および
（ｄ）配列番号２７３、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３４２、配列番号３４５、または配列番号３４６の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号２７２、配列番号２８１、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３１１、または配列番号３２１の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２７２の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２８１、２８４、２８６、３０５、３０６、３１１、または３２１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号２７２の重鎖可変ドメインおよび配列番号３２７～３２９、３３１、３３２、３４２、３４５、または３４６のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、を含む、請求項１～４に記載の医薬組成物。 The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) Light chain of SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, or SEQ ID NO: 78 variable domain, and/or SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 50, A heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, or SEQ ID NO: 83,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 2 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 1; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 20, 21, 23, or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 61, 63. A light chain variable domain and/or a heavy chain variable domain that does not include a light chain variable domain that is not one of ~65, 71, 72, 74-76, or 78;
(b) SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154 , SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 176, or The light chain variable domain of SEQ ID NO: 177, and/or SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, or SEQ ID NO: 166,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 85 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 84, (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 85, and SEQ ID NO: 93, 95, 98, 101, 102, 106, 110, 120-122, 124, 126, 127, or 166, or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 84, and 137, 139, 140, 142, 144-146, 148, 149, 153, 154, 156-158, 161, or 169-177; / or heavy chain variable domain;
(c) SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 230, SEQ ID NO: 232, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 240, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 248, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 252 , SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 264, SEQ ID NO: 268, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 270, or SEQ ID NO: 271, and/or SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 196, A heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 258, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 260, or SEQ ID NO: 261,
the first antigen-binding domain (i) does not include the light chain variable domain of SEQ ID NO: 179 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 179 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 196; , 201, 205, 206, 225, or 258-261; or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178 and SEQ ID NO: 229, 230, 232. , 233, 235, 240, 241, 246, 248, 251-253, 257, 263, 264, or 268-271; a heavy chain variable domain; and (d) a light chain variable domain of SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 328, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 332, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 345, or SEQ ID NO: 346. , and/or a heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 286, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 306, SEQ ID NO: 311, or SEQ ID NO: 321,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 273 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 273 and SEQ ID NO: 281, 284, 286; 305, 306, 311, or 321; or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 327-329, 331, 332, 342, 345, or 346. A pharmaceutical composition according to claims 1 to 4, comprising a light chain variable domain and/or a heavy chain variable domain, but not one of the light chain variable domains.
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、および／または
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞殺傷の増加、を提供する、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The composition is
increased toxin release in said target mammalian cells as compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs, and/or increased target mammalian cell killing as compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs; A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, which provides a.
前記同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの減少を少なくする；または
前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The composition is
less decrease in the level of LRRC15 displayed on the surface of the target mammalian cell compared to a composition comprising the same amount of control ABPC; or LRRC15 displayed on the surface of the target mammalian cell. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, which does not result in a detectable decrease in the level of.
非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性である；または
非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方もしくは両方と交差反応性である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The ABPC is
14. Cross-reactive with non-human primate LRRC15 and human LRRC15; or cross-reactive with non-human primate LRRC15, human LRRC15, and one or both of rat and mouse LRRC15. Pharmaceutical composition according to item 1.
標的哺乳動物細胞の表面に呈されるＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメインを含み、
（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
（ｂ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤよりも大きい、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）。 An antigen binding protein construct (ABPC) comprising:
comprising a first antigen-binding domain capable of specifically binding to LRRC15 or an epitope of LRRC15 displayed on the surface of a target mammalian cell;
(a) the dissociation rate of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the dissociation rate at a pH of about 7.0 to about 8.0; or
(b) a dissociation constant (K D ) of the first antigen-binding domain at pH about 4.0 to about 6.5 is greater than K D at pH about 7.0 to about 8.0; Binding protein construct (ABPC).
標的哺乳動物細胞の表面に存在するＬＲＲＣ１５またはＬＲＲＣ１５のエピトープに特異的に結合することができる第一の抗原結合ドメイン；および
コンジュゲートされた毒素、放射性同位体、薬剤、または低分子を含み、
（ａ）ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離速度が、ｐＨ約７．０～約８．０での解離速度よりも速い；または、
ｐＨ約４．０～約６．５での前記第一の抗原結合ドメインの解離定数（ＫＤ）が、ｐＨ約７．０～約８．０でのＫＤより大きく；かつ、
（ｂ）前記組成物が、
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加；
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加；および
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞におけるエンドリソソーム送達の増加、のうちの一つまたは複数をもたらす、抗原結合タンパク質構築物（ＡＢＰＣ）。 An antigen binding protein construct (ABPC) comprising:
a first antigen-binding domain capable of specifically binding to LRRC15 or an epitope of LRRC15 present on the surface of a target mammalian cell; and a conjugated toxin, radioisotope, drug, or small molecule;
(a) the dissociation rate of the first antigen-binding domain at a pH of about 4.0 to about 6.5 is greater than the dissociation rate at a pH of about 7.0 to about 8.0; or
the dissociation constant (K D ) of the first antigen-binding domain at pH about 4.0 to about 6.5 is greater than K D at pH about 7.0 to about 8.0; and
(b) the composition comprises:
increased toxin release in said target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs;
increased killing of target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs; and increased endolysosomal delivery in said target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs; an antigen binding protein construct (ABPC), which provides one or more of the following:
（ａ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメインであって、配列番号１を含む当該ｓａｍｒｏｔａｍａｂの重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメインであって、配列番号２を含むｓａｍｒｏｔａｍａｂの軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメインであって、配列番号８４を含むｈｕ１３９．１０の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメインであって、配列番号８５を含むｈｕ１３９．１０の軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号１７８を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号１７９を含むｈｕＡＤ２０８．４．１の軽鎖可変ドメイン；および
（ｄ）一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメインであって、配列番号２７２を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の重鎖可変ドメイン；および／または
一つもしくは複数のアミノ酸がヒスチジンで置換されているｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメインであって、配列番号２７３を含むｈｕＡＤ２０８．１２．１の軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項２１または２４に記載のＡＢＰＣ。 The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) a heavy chain variable domain of samrotamab in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of samrotamab comprising SEQ ID NO: 1; and/or one or more amino acids are substituted with histidine; a light chain variable domain of samrotamab comprising SEQ ID NO: 2;
(b) a heavy chain variable domain of hu139.10 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of hu139.10 comprising SEQ ID NO: 84; and/or one or more a light chain variable domain of hu139.10 in which an amino acid is substituted with histidine, the light chain variable domain of hu139.10 comprising SEQ ID NO: 85;
(c) a heavy chain variable domain of huAD208.4.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the heavy chain variable domain of huAD208.4.1 comprising SEQ ID NO: 178; and/or a light chain variable domain of huAD208.4.1 in which one or more amino acids are substituted with histidine, the light chain variable domain of huAD208.4.1 comprising SEQ ID NO: 179; and (d) one or more a heavy chain variable domain of huAD208.12.1 comprising SEQ ID NO: 272, wherein one or more amino acids are replaced with histidine; and/or one or more amino acids are replaced with histidine. 25. The ABPC of claim 21 or 24, comprising a light chain variable domain of huAD208.12.1 comprising SEQ ID NO: 273, wherein the light chain variable domain of huAD208.12.1 is substituted with SEQ ID NO: 273.
（ａ）それぞれ、配列番号３～５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号３～５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号６～８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号６～８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン：
（ｂ）それぞれ、配列番号８６～８８のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８６～８８の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号８９～９１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号８９～９１の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）それぞれ、配列番号１８０～１８２のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８０～１８２の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号１８３～１８５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号１８３～１８５の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン；ならびに
（ｄ）それぞれ、配列番号２７４～２７６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７４～２７６の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている重鎖可変ドメイン；および／または
それぞれ、配列番号２７７～２７９のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、集合的に合計で配列番号２７７～２７９の一つまたは複数のアミノ酸位置がヒスチジンで置換されている軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項２１～２４に記載のＡＢＰＣ。 The first LRRC15 binding domain is one of the following (a)-(d):
(a) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2, CDR3 of SEQ ID NOs: 3-5, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 3-5 replaced with histidine; and /or A light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 6-8, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 6-8 replaced with histidine:
(b) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 86-88, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 86-88 replaced with histidine; and /or a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 89-91, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 89-91 replaced with histidine;
(c) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 180-182, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 180-182 replaced with histidine; and /or a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 183-185, respectively, and collectively in which one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 183-185 are substituted with histidine; and ( d) a heavy chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 274-276, respectively, and collectively having one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 274-276 replaced with histidine; and/ or a light chain variable domain comprising CDR1, CDR2 and CDR3 of SEQ ID NOs: 277-279, respectively, and collectively in which one or more amino acid positions of SEQ ID NOs: 277-279 are substituted with histidine, ABPC according to claims 21-24.
（ａ）配列番号１と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、３４、５０、５２、５７、５９、１００、１０２、１０３、１０７、１０８、および１０９からなる群から選択される配列番号１の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号２と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、３２、３４、５０、５１、８９、９０、９２、９３、９４、および９６からなる群から選択される配列番号２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号８４と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２７、２９、３２、５０、５４、５８、９９、１００、１０２、１０４、および１０５からなる群から選択される配列番号８４の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号８５と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２９、３１、３２、３４、３６、３７、３８、４０、５６、６０、６１、９５、９６、９７、および１００からなる群から選択される配列番号８５の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１７８と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、３３、５２、５６、５７、または１０６からなる群から選択される配列番号１７８の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号１７９と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２５、２６、２８、２９、３１、３６、３７、５７、５９、９４、９５、９６、および１００からなる群から選択される配列番号１７９の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン；および
（ｄ）配列番号２７２と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメインであって、２４、２７、２９、６２、６３、９８、および１０８からなる群から選択される配列番号２７２の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、重鎖可変ドメイン；および／または
配列番号２７３と少なくとも９０％同一である軽鎖可変ドメインであって、２７、２８、２９、３１、３２、８９、９２、および９３からなる群から選択される配列番号２７３の一つまたは複数の位置にヒスチジンを含む、軽鎖可変ドメイン、を含む、請求項２１および２４～２６のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。 The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) a heavy chain variable domain at least 90% identical to SEQ ID NO: 1, selected from the group consisting of 33, 34, 50, 52, 57, 59, 100, 102, 103, 107, 108, and 109; and/or a light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 2, comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 1; , 89, 90, 92, 93, 94, and 96;
(b) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 84 and is selected from the group consisting of 27, 29, 32, 50, 54, 58, 99, 100, 102, 104, and 105. a heavy chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 84; and/or a light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 85, wherein 29, 31, 32, 34, 36 , 37, 38, 40, 56, 60, 61, 95, 96, 97, and 100;
(c) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 178, the histidine being at one or more positions of SEQ ID NO: 178 selected from the group consisting of 33, 52, 56, 57, or 106; and/or a light chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 179, comprising: , 96, and 100; and (d) a heavy chain variable domain that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 272. a heavy chain variable domain comprising a histidine at one or more positions of SEQ ID NO: 272 selected from the group consisting of 24, 27, 29, 62, 63, 98, and 108; and/or SEQ ID NO: 273, wherein the light chain variable domain is at least 90% identical to SEQ ID NO: 273 at one or more positions of SEQ ID NO: 273 selected from the group consisting of: ABPC according to any one of claims 21 and 24-26, comprising a light chain variable domain comprising a histidine.
（ａ）配列番号２、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、または配列番号７８の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号１、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５１、配列番号５２、配列番号８０、配列番号８１、配列番号８２、または配列番号８３の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号１の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２０、２１、２３、２５、３０、３２、４３、４５、４６、５０～５２、または８０～８３のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変ドメインおよび配列番号６１、６３～６５、７１、７２、７４～７６、または７８のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号８４、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４５、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５３、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号１６１、配列番号１６９、配列番号１７０、配列番号１７１、配列番号１７２、配列番号１７３、配列番号１７４、配列番号１７５、配列番号１７６、または配列番号１７７の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号８５、配列番号９３、配列番号９５、配列番号９８、配列番号１０１、配列番号１０２、配列番号１０６、配列番号１１０、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２７、または配列番号１６６の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、および配列番号８４の重鎖可変ドメイン、（ｉｉ）配列番号８５の軽鎖可変ドメイン、ならびに配列番号９３、９５、９８、１０１、１０２、１０６、１１０、１２０～１２２、１２４、１２６、１２７、または１６６のうちの一つではない重鎖可変ドメイン、または（ｉｉｉ）配列番号８４の重鎖可変ドメイン、および配列番号１３７、１３９、１４０、１４２、１４４～１４６、１４８、１４９、１５３、１５４、１５６～１５８、１６１、または１６９～１７７のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号１７９、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３５、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４６、配列番号２４８、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５７、配列番号２６３、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７０、または配列番号２７１の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号１７８、配列番号１９６、配列番号２０１、配列番号２０５、配列番号２０６、配列番号２２５、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６０、または配列番号２６１の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと配列番号１７８の重鎖可変ドメインとを含まない、（ｉｉ）配列番号１７９の軽鎖可変ドメインと、配列番号１９６、２０１、２０５、２０６、２２５、または２５８～２６１のうちの一つではない重鎖可変ドメインとを含まない、または（ｉｉｉ）配列番号１７８の重鎖可変ドメインと、配列番号２２９、２３０、２３２、２３３、２３５、２４０、２４１、２４６、２４８、２５１～２５３、２５７、２６３、２６４、または２６８～２７１のうちの一つではない軽鎖可変ドメインとを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン；および
（ｄ）配列番号２７３、配列番号３２７、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３１、配列番号３３２、配列番号３４２、配列番号３４５、または配列番号３４６の軽鎖可変ドメイン、および／または
配列番号２７２、配列番号２８１、配列番号２８４、配列番号２８６、配列番号３０５、配列番号３０６、配列番号３１１、または配列番号３２１の重鎖可変ドメインであって、
前記第一の抗原結合ドメインが、（ｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２７２の重鎖可変ドメイン；（ｉｉ）配列番号２７３の軽鎖可変ドメインおよび配列番号２８１、２８４、２８６、３０５、３０６、３１１、または３２１のうちの一つではない重鎖可変ドメイン；または（ｉｉｉ）配列番号２７２の重鎖可変ドメインおよび配列番号３２７～３２９、３３１、３３２、３４２、３４５、または３４６のうちの一つではない軽鎖可変ドメインを含まない、軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメイン、を含む、請求項２１または２４に記載のＡＢＰＣ。 The first antigen-binding domain is one of the following (a) to (d):
(a) Light chain of SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, or SEQ ID NO: 78 variable domain, and/or SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 50, A heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, or SEQ ID NO: 83,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 2 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 1; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 20, 21, 23, or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 61, 63. A light chain variable domain and/or a heavy chain variable domain that does not include a light chain variable domain that is not one of ~65, 71, 72, 74-76, or 78;
(b) SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 140, SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID NO: 148, SEQ ID NO: 149, SEQ ID NO: 153, SEQ ID NO: 154 , SEQ ID NO: 156, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 175, SEQ ID NO: 176, or The light chain variable domain of SEQ ID NO: 177, and/or SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 124, SEQ ID NO: 126, SEQ ID NO: 127, or SEQ ID NO: 166,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 85 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 84, (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 85, and SEQ ID NO: 93, 95, 98, 101, 102, 106, 110, 120-122, 124, 126, 127, or 166, or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 84, and 137, 139, 140, 142, 144-146, 148, 149, 153, 154, 156-158, 161, or 169-177; / or heavy chain variable domain;
(c) SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 229, SEQ ID NO: 230, SEQ ID NO: 232, SEQ ID NO: 233, SEQ ID NO: 235, SEQ ID NO: 240, SEQ ID NO: 241, SEQ ID NO: 246, SEQ ID NO: 248, SEQ ID NO: 251, SEQ ID NO: 252 , SEQ ID NO: 253, SEQ ID NO: 257, SEQ ID NO: 263, SEQ ID NO: 264, SEQ ID NO: 268, SEQ ID NO: 269, SEQ ID NO: 270, or SEQ ID NO: 271, and/or SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 196, A heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 225, SEQ ID NO: 258, SEQ ID NO: 259, SEQ ID NO: 260, or SEQ ID NO: 261,
the first antigen-binding domain (i) does not include the light chain variable domain of SEQ ID NO: 179 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 179 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 196; , 201, 205, 206, 225, or 258-261; or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 178 and SEQ ID NO: 229, 230, 232. , 233, 235, 240, 241, 246, 248, 251-253, 257, 263, 264, or 268-271; a heavy chain variable domain; and (d) a light chain variable domain of SEQ ID NO: 273, SEQ ID NO: 327, SEQ ID NO: 328, SEQ ID NO: 329, SEQ ID NO: 331, SEQ ID NO: 332, SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 345, or SEQ ID NO: 346. , and/or a heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272, SEQ ID NO: 281, SEQ ID NO: 284, SEQ ID NO: 286, SEQ ID NO: 305, SEQ ID NO: 306, SEQ ID NO: 311, or SEQ ID NO: 321,
The first antigen-binding domain comprises (i) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 273 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272; (ii) the light chain variable domain of SEQ ID NO: 273 and SEQ ID NO: 281, 284, 286; 305, 306, 311, or 321; or (iii) the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 272 and the heavy chain variable domain of SEQ ID NO: 327-329, 331, 332, 342, 345, or 346. 25. ABPC according to claim 21 or 24, comprising a light chain variable domain and/or a heavy chain variable domain, but not one of the light chain variable domains.
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞における毒素放出の増加、および／または
同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、標的哺乳動物細胞の殺傷の増加、を提供する、請求項２１～２８のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。 The composition comprising the ABPC,
increased toxin release in said target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs, and/or increased killing of target mammalian cells compared to a composition comprising the same amount of control ABPCs. ABPC according to any one of claims 21 to 28, providing: .
前記同量の対照ＡＢＰＣを含む組成物と比較して、前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの減少を少なくする；または
前記標的哺乳動物細胞の表面上に呈されるＬＲＲＣ１５のレベルの検出可能な減少をもたらさない、請求項２１～３０のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。 The composition comprising the ABPC,
less decrease in the level of LRRC15 displayed on the surface of the target mammalian cell compared to a composition comprising the same amount of control ABPC; or LRRC15 displayed on the surface of the target mammalian cell. ABPC according to any one of claims 21 to 30, which does not result in a detectable decrease in the level of.
非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５およびヒトＬＲＲＣ１５と交差反応性である；または
非ヒト霊長類ＬＲＲＣ１５、ヒトＬＲＲＣ１５、ならびにラットＬＲＲＣ１５およびマウスＬＲＲＣ１５の一方もしくは両方と交差反応性である、請求項２１～３３のいずれか一項に記載のＡＢＰＣ。 The ABPC is
cross-reactive with non-human primate LRRC15 and human LRRC15; or cross-reactive with non-human primate LRRC15, human LRRC15, and one or both of rat LRRC15 and mouse LRRC15. ABPC according to item 1.
A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 20, or according to claims 21 to 40, for reducing the risk of developing metastases or reducing the risk of developing further metastases in a subject with cancer. A composition comprising an ABPC according to any one of claims , wherein the cancer is characterized by having a population of cancer cells having LRRC15 or an epitope of LRRC15 present on its surface ; A pharmaceutical composition or composition, characterized in that it is administered to a subject identified as having a cancer characterized by having a population of cancer cells .
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