本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願は、上記および下記にかかわらず、それらの全体が参照により本明細書中に組み入れられる。
本発明は以下の態様も提供する。
［１］ 療法によるヒトまたは動物の身体の治療のための方法での使用のための、ARバリアントをコードする発現構築物であって、該ARバリアントは、アンドロゲン受容体スプライシングバリアント2（AR2）との70％以上の同一性を有するポリペプチド配列を含む、上記発現構築物。
［２］ 前記ARバリアントが、アンドロゲン受容体スプライシングバリアント2（AR2）との80％以上、90％以上、95％以上、99％以上または100％の同一性を有するポリペプチド配列を含む、［1］に記載の使用のための発現構築物。
［３］ 前記ARバリアントがAR2である、［1］または［2］に記載の使用のための発現構築物。
［４］ 前記発現構築物が、アデノ随伴ウイルス（AAV）から誘導されるベクターである、［1］～［3］のいずれか一に記載の使用のための発現構築物。
［５］ 前記ARバリアントが、筋肉特異的プロモーターまたは運動ニューロン特異的プロモーターから発現される、［1］～［4］のいずれか一に記載の使用のための発現構築物。
［６］ 療法によるヒトまたは動物の身体の治療のための方法での使用のための、発現構築物を含むかまたは産生する宿主細胞であって、該発現構築物がARバリアントをコードし、該ARバリアントが、AR2との70％以上、80％以上、90％以上、95％以上、99％以上または100％の同一性を有するポリペプチド配列を含む、上記宿主細胞。
［７］ 療法によるヒトまたは動物の身体の治療のための方法での使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、製薬上許容される担体および：
(a) 療法によるヒトまたは動物の身体の治療のための方法での使用のための、ARバリアントをコードする発現構築物であって、該ARバリアントは、AR2との70％以上、80％以上、90％以上、95％以上、99％以上または100％の同一性を有するポリペプチド配列を含む、発現構築物、または
(b) 該発現構築物を含むかまたは産生する宿主細胞
を含む、上記医薬組成物。
［８］ 前記療法によるヒトまたは動物の身体の治療のための方法が、AR関連障害の治療方法である、［1］～［7］のいずれか一に記載の使用のための発現構築物、宿主細胞または医薬組成物。
［９］ 治療上有効量の：
(a) 療法によるヒトまたは動物の身体の治療のための方法での使用のための、ARバリアントをコードする発現構築物であって、該ARバリアントは、AR2との70％以上、80％以上、90％以上、95％以上、99％以上または100％の同一性を有するポリペプチド配列を含む、発現構築物、
(b) 該発現構築物を含むかまたは産生する宿主細胞、および/または
(c) (a)または(b)および製薬上許容される担体を含む医薬組成物
を投与するステップを含む、それを必要とする患者でのAR関連障害を治療する方法。
［１０］ 前記AR関連障害が、増大したAR活性により部分的に引き起こされ、かつ/または悪化させられ、例えば、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）である、［8］に記載の使用のための発現構築物、宿主細胞、医薬組成物、または［9］に記載の方法。
［１１］ AR2の発現および/または活性を調節することが可能である薬剤。
［１２］ 例えば、配列番号9～32のいずれかの配列を含む、AR2を標的化するsiRNAである、［11］に記載の薬剤。
［１３］ ［11］または［12］に記載の薬剤を含む医薬組成物。
［１４］ AR関連障害を治療するための方法での使用のための、［11］もしくは［12］に記載の薬剤または［13］に記載の医薬組成物。
［１５］ 有効量の［11］もしくは［12］に記載の薬剤、または［13］に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、それを必要とする患者でのAR関連障害を治療するための方法。
［１６］ 前記AR関連障害が、減少したAR活性により部分的に引き起こされ、かつ/または悪化させられる、例えば、アンドロゲン不応症候群、または骨および/もしくは代謝状態である、［14］に記載の薬剤もしくは医薬組成物、または［15］に記載の方法。
［１７］ 配列番号1との70％以上、80％以上、90％以上、95％以上または99％以上の同一性を有するポリペプチド配列を含むARバリアントであって、該ARバリアントはARとのヘテロ二量体を形成することが可能であり、該ARバリアント単独ではトランス活性化が不可能であり、かつ該ARバリアントは配列番号3でない、上記ARバリアント。
［１８］ ［17］に記載のARバリアントをコードするポリヌクレオチド。
［１９］ ［17］に記載のARバリアントをコードするかまたは［18］に記載の核酸を含む発現構築物。
［２０］ ［19］に記載の発現構築物を含むかまたは産生する宿主細胞。
［２１］ ［17］に記載のARバリアント、［18］に記載の核酸、［19］に記載の発現構築物または［20］に記載の宿主細胞を含む医薬組成物。
［２２］ AR関連障害を治療するための方法などの、療法によるヒトまたは動物の身体の治療のための方法での使用のための、［17］に記載のARバリアント、［18］に記載の核酸、［19］に記載の発現構築物、［20］に記載の宿主細胞または［21］に記載の医薬組成物。
［２３］ 治療上有効量の［17］に記載のARバリアント、［18］に記載の核酸、［19］に記載の発現構築物、［20］に記載の宿主細胞または［21］に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、AR関連障害を治療するための方法。
［２４］ 前記AR関連障害がSBMAである、［22］に記載の使用のためのARバリアント、核酸、発現構築物、宿主細胞もしくは医薬組成物、または［23］に記載の方法。
All publications, patents and patent applications mentioned herein, supra and infra, are herein incorporated by reference in their entirety.
The present invention also provides the following aspects.
[1] An expression construct encoding an AR variant for use in a method for the treatment of the human or animal body by therapy, wherein the AR variant is combined with androgen receptor splicing variant 2 (AR2). An expression construct as described above comprising polypeptide sequences having 70% or more identity.
[2] The AR variant comprises a polypeptide sequence having 80% or more, 90% or more, 95% or more, 99% or more or 100% identity with androgen receptor splicing variant 2 (AR2) [1 Expression constructs for use as described in ].
[3] The expression construct for use according to [1] or [2], wherein the AR variant is AR2.
[4] The expression construct for use according to any one of [1] to [3], wherein the expression construct is a vector derived from adeno-associated virus (AAV).
[5] The expression construct for use according to any one of [1] to [4], wherein the AR variant is expressed from a muscle-specific promoter or a motor neuron-specific promoter.
[6] A host cell comprising or producing an expression construct for use in a method for the treatment of the human or animal body by therapy, the expression construct encoding an AR variant, the AR variant comprises a polypeptide sequence having 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more, 99% or more or 100% identity with AR2.
[7] A pharmaceutical composition for use in a method for the treatment of the human or animal body by therapy, the pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and:
(a) an expression construct encoding an AR variant for use in a method for the treatment of the human or animal body by therapy, wherein the AR variant has a 70% or more, 80% or more, an expression construct comprising a polypeptide sequence having 90% or more, 95% or more, 99% or more or 100% identity;
(b) a host cell containing or producing the expression construct;
The above pharmaceutical composition comprising.
[8] The expression construct, host for use according to any one of [1] to [7], wherein the method for treating the human or animal body with said therapy is a method for treating an AR-related disorder. Cells or pharmaceutical compositions.
[9] A therapeutically effective amount of:
(a) an expression construct encoding an AR variant for use in a method for the treatment of the human or animal body by therapy, wherein the AR variant has a 70% or more, 80% or more, expression constructs comprising polypeptide sequences having 90% or more, 95% or more, 99% or more or 100% identity;
(b) a host cell containing or producing said expression construct; and/or
(c) a pharmaceutical composition comprising (a) or (b) and a pharmaceutically acceptable carrier;
A method of treating an AR-related disorder in a patient in need thereof, the method comprising the step of administering an AR-related disorder in a patient in need thereof.
[10] For the use according to [8], wherein the AR-related disorder is partially caused and/or exacerbated by increased AR activity, for example, spinobulbar muscular atrophy (SBMA). expression construct, host cell, pharmaceutical composition, or method according to [9].
[11] A drug capable of regulating AR2 expression and/or activity.
[12] For example, the drug according to [11], which is an siRNA that targets AR2 and includes any of SEQ ID NOs: 9 to 32.
[13] A pharmaceutical composition comprising the drug according to [11] or [12].
[14] The agent according to [11] or [12] or the pharmaceutical composition according to [13] for use in a method for treating an AR-related disorder.
[15] Treating an AR-related disorder in a patient in need thereof, comprising administering to the patient an effective amount of the drug according to [11] or [12], or the pharmaceutical composition according to [13] How to.
[16] The AR-related disorder according to [14] is, for example, androgen insensitivity syndrome, or a bone and/or metabolic condition caused in part and/or exacerbated by decreased AR activity. A drug or pharmaceutical composition, or the method described in [15].
[17] An AR variant comprising a polypeptide sequence having 70% or more, 80% or more, 90% or more, 95% or more or 99% or more identity with SEQ ID NO: 1, wherein the AR variant has an identity with AR. The AR variant described above is capable of forming a heterodimer, the AR variant alone is not capable of transactivation, and the AR variant is not SEQ ID NO: 3.
[18] A polynucleotide encoding the AR variant described in [17].
[19] An expression construct encoding the AR variant according to [17] or comprising the nucleic acid according to [18].
[20] A host cell containing or producing the expression construct according to [19].
[21] A pharmaceutical composition comprising the AR variant according to [17], the nucleic acid according to [18], the expression construct according to [19], or the host cell according to [20].
[22] AR variant according to [17], for use in a method for the treatment of the human or animal body by therapy, such as a method for treating an AR-related disorder; A nucleic acid, an expression construct according to [19], a host cell according to [20] or a pharmaceutical composition according to [21].
[23] A therapeutically effective amount of the AR variant according to [17], the nucleic acid according to [18], the expression construct according to [19], the host cell according to [20], or the medicament according to [21] A method for treating an AR-related disorder comprising administering a composition.
[24] The AR variant, nucleic acid, expression construct, host cell or pharmaceutical composition for use according to [22], or the method according to [23], wherein the AR-related disorder is SBMA.