JPWO2021062281A5 - - Google Patents

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JPWO2021062281A5
JPWO2021062281A5 JP2022517799A JP2022517799A JPWO2021062281A5 JP WO2021062281 A5 JPWO2021062281 A5 JP WO2021062281A5 JP 2022517799 A JP2022517799 A JP 2022517799A JP 2022517799 A JP2022517799 A JP 2022517799A JP WO2021062281 A5 JPWO2021062281 A5 JP WO2021062281A5
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Claims (40)

細胞またはその集団であって、
（ｉ）前記細胞が、人工多能性細胞（ｉＰＳＣ）、またはｉＰＳＣ分化から得られた派生細胞であり、
（ｉｉ）前記細胞が、少なくともＢＣＭＡ－ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）をコードするポリヌクレオチドを含む、細胞またはその集団。 A cell or a population thereof,
(i) the cells are induced pluripotent cells (iPSCs) or derived cells obtained from iPSC differentiation;
(ii) A cell or population thereof, wherein said cell comprises a polynucleotide encoding at least a BCMA-CAR (chimeric antigen receptor). 前記ｉＰＳＣ分化から得られた派生細胞が、造血細胞であり、末梢血、臍帯血、もしくは任意の他のドナー組織から得られたその天然の対応する細胞と比較してより長いテロメアを含むか、または前記ＢＣＭＡ－ＣＡＲが、以下の特徴：
（ｉ）Ｔ細胞特異的であること、
（ｉｉ）ＮＫ細胞特異的であること、
（ｉｉｉ）表面ＢＣＭＡに結合すること、
（ｉｖ）遺伝子座ＡＡＶＳ１、ＣＣＲ５、ＲＯＳＡ２６、コラーゲン、ＨＴＲＰ、Ｈ１１、ＧＡＰＤＨ、もしくはＲＵＮＸ１のうちの１つにおいて挿入されていること、または
（ｖ）遺伝子座Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３８、ＣＤ５８、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、もしくはＴＩＧＩＴのうちの１つにおいて挿入され、前記挿入が、任意選択で、前記遺伝子座における前記遺伝子の発現をノックアウトすること、のうちの少なくとも１つを有する、請求項１に記載の細胞またはその集団。 the derived cells obtained from said iPSC differentiation are hematopoietic cells and contain longer telomeres compared to their natural counterparts obtained from peripheral blood, umbilical cord blood, or any other donor tissue; Or the BCMA-CAR has the following characteristics:
(i) be T cell specific;
(ii) being NK cell specific;
(iii) binding to surface BCMA;
(iv) an insertion at one of the loci AAVS1, CCR5, ROSA26, collagen, HTRP, H11, GAPDH, or RUNX1, or (v) locus B2M, TAP1, TAP2, tapasin, NLRC5, CIITA. , RFXANK, RFX5, RFXAP, TCR, NKG2A, NKG2D, CD38, CD58, CD54, CD56, CIS, CBL-B, SOCS2, PD1, CTLA4, LAG3, TIM3, or TIGIT, and the insertion 2. A cell or population thereof according to claim 1, wherein the cell or population thereof has at least one of the following: optionally knocking out expression of the gene at the locus. 前記細胞が、
（ｉ）ＣＤ３８ノックアウト、
（ｉｉ）天然の対応する細胞と比較して、ＨＬＡ－Ｉ欠損、かつ、任意選択でＨＬＡ－ＩＩ欠損、
（ｉｉｉ）ＨＬＡ－Ｇもしくは切断不可能なＨＬＡ－Ｇの導入、またはＣＤ５８およびＣＤ５４の一方もしくは両方におけるノックアウト、
（ｉｖ）外因性ＣＤ１６またはそのバリアント、
（ｖ）ＢＣＭＡ以外の標的特異性を有するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、
（ｖｉ）サイトカイン、サイトカイン受容体、またはそれらの任意の組み合わせの部分長または完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体、
（ｖｉｉ）表１に列挙されている遺伝子型のうちの少なくとも１つ、
（ｖｉｉｉ）天然の対応する細胞と比較して、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＴＩＧＩＴのうちの少なくとも１つにおける欠失または破壊、ならびに
（ｉｘ）天然の対応する細胞と比較して、ＨＬＡ－Ｅ、４１ＢＢＬ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ４７、ＣＤ１１３、ＣＤ１３１、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＰＤＬ１、Ａ２ＡＲ、抗原特異的ＴＣＲ、Ｆｃ受容体、チェックポイント阻害剤、抗体またはその機能的断片およびバリアント、エンゲージャー、ならびに二重もしくは多重特異性またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも１つにおける導入または上方調節、のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の細胞またはその集団。 The cell is
(i) CD38 knockout,
(ii) HLA-I deficient and optionally HLA-II deficient as compared to the natural corresponding cell;
(iii) introduction of HLA-G or non-cleavable HLA-G or knockout in one or both of CD58 and CD54;
(iv) exogenous CD16 or a variant thereof;
(v) chimeric antigen receptors (CARs) with target specificities other than BCMA;
(vi) a cell surface expressed protein complex comprising a partial or full length cytokine, cytokine receptor, or any combination thereof;
(vii) at least one of the genotypes listed in Table 1;
(viii) B2M, TAP1, TAP2, Tapasin, NLRC5, CIITA, RFXANK, RFX5, RFXAP, TCR, NKG2A, NKG2D, CD56, CIS, CBL-B, SOCS2, PD1, CTLA4 compared to their natural counterparts; , LAG3, TIM3, and TIGIT; and (ix) HLA-E, 41BBL, CD3, CD4, CD8, CD16, CD47, CD113 compared to their natural counterparts. , CD131, CD137, CD80, PDL1, A2A R, antigen-specific TCRs, Fc receptors, checkpoint inhibitors, antibodies or functional fragments and variants thereof, engagers, and bi- or multispecific or universal engagers. 2. The cell or population thereof of claim 1, further comprising one or more of: introduction or upregulation in at least one of the surface trigger receptors for binding to. 前記ＢＣＭＡ－ＣＡＲが、少なくとも
（ａ）配列番号３３、３５、もしくは３７のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号３４、３６、もしくは３８のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される軽鎖可変領域、または
（ｃ）配列番号３９～４４のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表されるｓｃＦＶ、を含む、請求項１に記載の細胞またはその集団。 the BCMA-CAR is at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% relative to any one of SEQ ID NO: 33, 35, or 37; heavy chain variable regions represented by amino acid sequences that are % identical;
(b) an amino acid that is at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to any one of SEQ ID NO: 34, 36, or 38; (c) at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 2. A cell or population thereof according to claim 1, comprising an scFV represented by amino acid sequences that are 80% identical. 前記細胞が、派生ＮＫまたは派生Ｔ細胞であり、末梢血、臍帯血、または任意の他のドナー組織から得られたその天然の対応する細胞と比較して、以下の、
（ｉ）持続性および／もしくは生存の改善、
（ｉｉ）天然免疫細胞に対する耐性の増加、
（ｉｉｉ）細胞傷害性の増加、
（ｉｖ）腫瘍浸潤の改善、
（ｖ）ＡＤＣＣの増強もしくは獲得、
（ｖｉ）バイスタンダー免疫細胞を腫瘍部位に遊走、および／または活性化もしくは動員する能力の増強、
（ｖｉｉ）腫瘍免疫抑制を低下させる能力の増強、
（ｖｉｉｉ）腫瘍抗原エスケープを救済する能力の改善、
（ｉｘ）腫瘍抗原を安定させる能力、ならびに
（ｘ）フラトリサイドを回避する能力、
を含む特徴のうちの少なくとも１つを有する、請求項１に記載の細胞またはその集団。 The cells are derived NK or T cells, and compared to their natural counterparts obtained from peripheral blood, umbilical cord blood, or any other donor tissue:
(i) improved persistence and/or survival;
(ii) increased resistance to natural immune cells;
(iii) increased cytotoxicity;
(iv) improvement of tumor invasion;
(v) enhancement or acquisition of ADCC;
(vi) enhancing the ability to migrate and/or activate or recruit bystander immune cells to the tumor site;
(vii) enhanced ability to reduce tumor immunosuppression;
(viii) improved ability to rescue tumor antigen escape;
(ix) the ability to stabilize tumor antigens; and (x) the ability to avoid fratricide;
2. A cell or population thereof according to claim 1, having at least one of the characteristics comprising: 前記外因性ＣＤ１６またはそのバリアントが、高親和性の切断不可能なＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）を含む、請求項３に記載の細胞またはその集団。 4. The cell or population thereof of claim 3, wherein the exogenous CD16 or variant thereof comprises high affinity non-cleavable CD16 (hnCD16). 前記外因性ＣＤ１６またはそのバリアントが、
（ａ）ＣＤ１６の外部ドメインのドメイン中のＦ１７６ＶおよびＳ１９７Ｐ、
（ｂ）ＣＤ６４に由来する完全または部分的な外部ドメイン、
（ｃ）非天然（または非ＣＤ１６）の膜貫通ドメイン、
（ｄ）非天然（または非ＣＤ１６）の細胞内ドメイン、
（ｅ）非天然（または非ＣＤ１６）のシグナル伝達ドメイン、
（ｆ）非天然の刺激ドメイン、ならびに
（ｇ）ＣＤ１６に由来せず、同じまたは異なるポリペプチドに由来する膜貫通、シグナル伝達、および刺激ドメイン、のうちの少なくとも１つを含む、請求項３に記載の細胞またはその集団。 The exogenous CD16 or variant thereof is
(a) F176V and S197P in the domain of the ectodomain of CD16;
(b) a complete or partial ectodomain derived from CD64;
(c) a non-natural (or non-CD16) transmembrane domain;
(d) a non-natural (or non-CD16) intracellular domain;
(e) a non-natural (or non-CD16) signaling domain;
(f) a non-natural stimulatory domain; and (g) a transmembrane, signal transduction, and stimulatory domain not derived from CD16 but derived from the same or a different polypeptide. The described cells or populations thereof. （ａ）前記非天然の膜貫通ドメインが、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ８４、ＣＤ１６６、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＩＣＡＭ－１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、２Ｂ４、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、もしくはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）ポリペプチドに由来するか、
（ｂ）前記非天然の刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、２Ｂ４、ＢＴＬＡ、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＴＬＡ－４、もしくはＮＫＧ２Ｄポリペプチドに由来するか、
（ｃ）前記非天然のシグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ、２Ｂ４、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＤＮＡＭ１、ＣＤ１３７（４１ＢＢ）、ＩＬ２１、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｃ、もしくはＮＫＧ２Ｄポリペプチドに由来するか、または
（ｄ）前記非天然の膜貫通ドメインがＮＫＧ２Ｄに由来し、前記非天然の刺激ドメインが２Ｂ４に由来し、前記非天然のシグナル伝達ドメインがＣＤ３ζに由来する、請求項７に記載の細胞またはその集団。 (a) The non-natural transmembrane domain includes CD3D, CD3E, CD3G, CD3ζ, CD4, CD8, CD8a, CD8b, CD27, CD28, CD40, CD84, CD166, 4-1BB, OX40, ICOS, ICAM-1, Derived from CTLA-4, PD-1, LAG-3, 2B4, BTLA, CD16, IL7, IL12, IL15, KIR2DL4, KIR2DS1, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2C, NKG2D, or T cell receptor (TCR) polypeptide Or,
(b) said non-natural stimulatory domain is derived from a CD27, CD28, 4-1BB, OX40, ICOS, PD-1, LAG-3, 2B4, BTLA, DAP10, DAP12, CTLA-4, or NKG2D polypeptide; mosquito,
(c) said non-natural signaling domain is derived from a CD3ζ, 2B4, DAP10, DAP12, DNAM1, CD137 (41BB), IL21, IL7, IL12, IL15, NKp30, NKp44, NKp46, NKG2C, or NKG2D polypeptide; or (d) the non-natural transmembrane domain is derived from NKG2D, the non-natural stimulatory domain is derived from 2B4, and the non-natural signaling domain is derived from CD3ζ. A cell or a population thereof. 前記細胞がＢＣＭＡ以外の標的特異性を有するＣＡＲをさらに含み、前記ＣＡＲが、
（ｉ）Ｔ細胞特異的またはＮＫ細胞特異的である、
（ｉｉ）二重特異性抗原結合ＣＡＲである、
（ｉｉｉ）切り替え可能なＣＡＲである、
（ｉｖ）二量体化されたＣＡＲである、
（ｖ）分割ＣＡＲである、
（ｖｉ）多鎖ＣＡＲである、
（ｖｉｉ）誘導性ＣＡＲである、
（ｖｉｉｉ）サイトカイン、サイトカイン受容体、またはそれらの任意の組み合わせの部分長または完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体と、任意選択で別個の構築物またはバイシストロン性構築物において共発現される、
（ｘｉ）抗体またはその機能的断片もしくはバリアント、またはチェックポイント阻害剤と、任意選択で別個の構築物またはバイシストロン性構築物において共発現される、
（ｘｉｉ）ＣＤ１９、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＨＥＲ２、ＣＤ５２、ＥＧＦＲ、ＧＤ２、ＭＳＬＮ、ＶＥＧＦ－Ｒ２、ＰＳＭＡ、およびＰＤＬ１のうちの少なくとも１つに特異的である、かつ／あるいは
（ｘｉｉｉ）ＡＤＧＲＥ２、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡｌＸ）、ＣＣＲ１、ＣＣＲ４、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１０、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ９９、ＣＤ１２３、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤＳ、ＣＬＥＣ１２Ａ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞の抗原、上皮糖タンパク質２（ＥＧＰ－２）、上皮糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３、４、ＥＧＦＩＲ、ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、ＥＲＢＢ葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、胎児のアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、葉酸受容体－ａ、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧ３（ＧＤ３）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、ＩＣＡＭ－１、インテグリンＢ７、インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒα２）、κ－軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、ルイスＡ（ＣＡ１９．９）、ルイスＹ（ＬｅＹ）、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１－ＣＡＭ）、ＬＩＬＲＢ２、黒色腫抗原ファミリーＡ１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、ＭＩＣＡ／Ｂ、ムチン１（Ｍｕｃ－１）、ムチン１６（Ｍｕｃ－１６）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＮＫＣＳＩ、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ｃ－Ｍｅｔ、がん－精巣抗原ＮＹ－ＥＳＯ－１、腫瘍胎児性抗原（ｈ５Ｔ４）、ＰＲＡＭＥ、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、ＰＲＡＭＥ前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ－７２）、ＴＩＭ－３、ＴＲＢＣＩ、ＴＲＢＣ２、血管内皮増殖因子Ｒ２（ＶＥＧＦ－Ｒ２）、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ－１）、および病原体抗原のうちのいずれか１つに特異的である、請求項３に記載の細胞またはその集団。 The cell further comprises a CAR having a target specificity other than BCMA, the CAR comprising:
(i) T cell specific or NK cell specific;
(ii) is a bispecific antigen-binding CAR;
(iii) is a switchable CAR;
(iv) is a dimerized CAR;
(v) is a split CAR;
(vi) is a multi-chain CAR;
(vii) is an inducible CAR;
(viii) co-expressed, optionally in a separate or bicistronic construct, with a cell surface expressed protein complex comprising partial length or full length of a cytokine, cytokine receptor, or any combination thereof;
(xi) co-expressed with the antibody or functional fragment or variant thereof, or checkpoint inhibitor, optionally in a separate or bicistronic construct;
(xii) is specific for at least one of CD19, MICA/B, CD20, CD22, CD38, CD123, HER2, CD52, EGFR, GD2, MSLN, VEGF-R2, PSMA, and PDL1, and/or (xiii) ADGRE2, carbonic anhydrase IX (CAlX), CCR1, CCR4, carcinoembryonic antigen (CEA), CD3, CD5, CD7, CD8, CD10, CD20, CD22, CD30, CD33, CD34, CD38, CD41, CD44, CD44V6, CD49f, CD56, CD70, CD74, CD99, CD123, CD133, CD138, CDS, CLEC12A, cytomegalovirus (CMV) infected cell antigen, epithelial glycoprotein 2 (EGP-2), epithelial glycoprotein-40 (EGP-40), epithelial cell adhesion molecule (EpCAM), EGFRvIII, receptor tyrosine protein kinase erb-B2, 3, 4, EGFIR, EGFR-VIII, ERBB folate binding protein (FBP), fetal acetylcholine receptor (AChR). ), folate receptor-a, ganglioside G2 (GD2), ganglioside G3 (GD3), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), human telomerase reverse transcriptase (hTERT), ICAM-1, integrin B7, interleukin- 13 receptor subunit alpha-2 (IL-13Rα2), κ-light chain, kinase insert domain receptor (KDR), Lewis A (CA19.9), Lewis Y (LeY), L1 cell adhesion molecule (L1-CAM ), LILRB2, melanoma antigen family A1 (MAGE-A1), MICA/B, mucin 1 (Muc-1), mucin 16 (Muc-16), mesothelin (MSLN), NKCSI, NKG2D ligand, c-Met, Testicular antigen NY-ESO-1, oncoembryonic antigen (h5T4), PRAME, prostate stem cell antigen (PSCA), PRAME prostate-specific membrane antigen (PSMA), tumor-associated glycoprotein 72 (TAG-72), TIM- 3. The cell according to claim 3, which is specific for any one of TRBCI, TRBC2, vascular endothelial growth factor R2 (VEGF-R2), Wilms tumor protein (WT-1), and pathogen antigen. That group. 前記細胞が、ＴＲＡＣ遺伝子座に挿入されている少なくともＣＡＲを含む、かつ／またはＴＣＲの内因性プロモーターによって駆動されている、かつ／またはＴＣＲがＣＡＲ挿入によってノックアウトされている、請求項３に記載の細胞またはその集団。 4. The cell according to claim 3, wherein the cell comprises at least a CAR inserted at the TRAC locus and/or is driven by an endogenous promoter of a TCR and/or the TCR has been knocked out by a CAR insertion. A cell or a population thereof. 前記細胞表面発現タンパク質複合体が、
（ａ）ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ１０、ＩＬ１１、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ１８、ＩＬ２１、またはそれらのバリアント、およびそれらの受容体またはそれらのバリアント、のうちの少なくとも１つを含むか、
（ｂ）
（ｉ）自己切断ペプチドを使用することによるＩＬ１５およびＩＬ１５Ｒαの共発現、
（ｉｉ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαとの融合タンパク質、
（ｉｉｉ）切断されたＩＬ１５Ｒαの細胞内ドメインを有するＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒα融合タンパク質、
（ｉｖ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒαの膜結合Ｓｕｓｈｉドメインとの融合タンパク質、
（ｖ）ＩＬ１５とＩＬ１５Ｒβとの融合タンパク質、
（ｖｉ）ＩＬ１５と共通受容体γＣとの融合タンパク質であって、前記共通受容体γＣが、天然であるか、または修飾されている、融合タンパク質、ならびに
（ｖｉｉ）ＩＬ１５Ｒβのホモ二量体、のうちの少なくとも１つを含み、
（（ｉ）～（ｖｉｉ）のうちのいずれか１つが、別個の構築物またはバイシストロン性構築物においてＣＡＲと共発現され得る）、
かつ任意選択で、
（ｃ）一過性発現される、請求項３に記載の細胞またはその集団。 The cell surface expressed protein complex is
(a) comprises at least one of IL2, IL4, IL6, IL7, IL9, IL10, IL11, IL12, IL15, IL18, IL21, or a variant thereof, and a receptor thereof or a variant thereof;
(b)
(i) co-expression of IL15 and IL15Rα by using a self-cleaving peptide;
(ii) a fusion protein of IL15 and IL15Rα,
(iii) an IL15/IL15Rα fusion protein with a truncated intracellular domain of IL15Rα;
(iv) a fusion protein between IL15 and the membrane-bound Sushi domain of IL15Rα,
(v) fusion protein of IL15 and IL15Rβ,
(vi) a fusion protein of IL15 and common receptor γC, wherein said common receptor γC is natural or modified; and (vii) a homodimer of IL15Rβ. including at least one of
(any one of (i) to (vii) may be co-expressed with CAR in a separate or bicistronic construct);
and optionally,
(c) The cell or population thereof according to claim 3, which is transiently expressed. 前記細胞が、派生ＮＫ細胞または派生Ｔ細胞であり、前記派生ＮＫ細胞が、Ｔ細胞を腫瘍部位に動員および／または遊走させることができ、前記派生ＮＫ細胞または前記派生Ｔ細胞が、１つ以上のチェックポイント阻害剤の存在下で腫瘍免疫抑制を低減することができる、請求項３に記載の細胞またはその集団。 said cell is a derived NK cell or a derived T cell, said derived NK cell is capable of recruiting and/or migrating T cells to a tumor site, said derived NK cell or said derived T cell is one or more 4. A cell or population thereof according to claim 3, which is capable of reducing tumor immunosuppression in the presence of a checkpoint inhibitor. 前記チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ－３、ＣＴＬＡ－４、２Ｂ４、４－１ＢＢ、４－１ＢＢＬ、Ａ２ＡＲ、ＢＡＴＥ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＣＤ７３、ＣＤ９４、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ２７４、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＳＦ－１Ｒ、Ｆｏｘｐｌ、ＧＡＲＰ、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ、ＥＤＯ、ＴＤＯ、ＬＡＩＲ－１、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＮＲ４Ａ２、ＭＡＦＢ、ＯＣＴ－２、Ｒａｒａ（レチノイン酸受容体アルファ）、ＴＬＲ３、ＶＩＳＴＡ、ＮＫＧ２Ａ／ＨＬＡ－Ｅ、または阻害性ＫＩＲを含む１つ以上のチェックポイント分子に対するアンタゴニストである、請求項３または１２に記載の細胞またはその集団。 The checkpoint inhibitor is PD-1, PDL-1, TIM-3, TIGIT, LAG-3, CTLA-4, 2B4, 4-1BB, 4-1BBL, A 2A R, BATE, BTLA, CD39, CD47. , CD73, CD94, CD96, CD160, CD200, CD200R, CD274, CEACAM1, CSF-1R, Foxpl, GARP, HVEM, IDO, EDO, TDO, LAIR-1, MICA/B, NR4A2, MAFB, OCT-2, Rara 13. A cell or population thereof according to claim 3 or 12, which is an antagonist to one or more checkpoint molecules including (retinoic acid receptor alpha), TLR3, VISTA, NKG2A/HLA-E, or inhibitory KIR. 前記チェックポイント阻害剤が、
（ａ）アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、ＩＰＨ４１０２、ＩＰＨ４３、ＩＰＨ３３、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびそれらの誘導体もしくは機能的同等物のうちの１つ以上、または
（ｂ）アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペンブロリズマブのうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載の細胞またはその集団。 The checkpoint inhibitor is
(a) one or more of atezolizumab, avelumab, durvalumab, ipilimumab, IPH4102, IPH43, IPH33, lilimumab, monalizumab, nivolumab, pembrolizumab, and derivatives or functional equivalents thereof, or (b) atezolizumab, nivolumab, and 14. The cell or population thereof according to claim 13, comprising at least one of pembrolizumab. 前記派生細胞が、派生ＣＤ３４細胞、派生造血幹細胞および前駆細胞、派生造血多分化能前駆細胞、派生Ｔ細胞前駆細胞、派生ＮＫ細胞前駆細胞、派生Ｔ細胞、派生ＮＫＴ細胞、派生ＮＫ細胞、または派生Ｂ細胞を含む、請求項１に記載の細胞またはその集団。 The derived cell is a derived CD34 cell, a derived hematopoietic stem cell and progenitor cell, a derived hematopoietic multipotent progenitor cell, a derived T cell progenitor cell, a derived NK cell progenitor cell, a derived T cell, a derived NKT cell, a derived NK cell, or a derived cell. 2. The cell or population thereof according to claim 1, comprising B cells. 前記細胞が、
（ｉ）１つのセーフハーバー遺伝子座もしくは選択された遺伝子座に組み込まれた１つ以上の外因性ポリヌクレオチド、または
（ｉｉ）異なるセーフハーバー遺伝子座もしくは２つ以上の選択された遺伝子座に組み込まれた２つを超える外因性ポリヌクレオチド、または
（ｉｉｉ）配列番号１７、１９、もしくは２１に対して少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは９９％の同一性のアミノ酸配列を含むＩＬ１５△をコードするポリヌクレオチド、を含む、請求項１に記載の細胞またはその集団。 The cell is
(i) one or more exogenous polynucleotides integrated into one safe harbor locus or selected loci; or (ii) integrated into different safe harbor loci or two or more selected loci. or (iii) an amino acid of at least about 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 99% identity to SEQ ID NO: 17, 19, or 21. A cell or population thereof according to claim 1, comprising a polynucleotide encoding IL15Δ comprising the sequence. 前記セーフハーバー遺伝子座が、ＡＡＶＳ１、ＣＣＲ５、ＲＯＳＡ２６、コラーゲン、ＨＴＲＰ、Ｈ１１、ＧＡＰＤＨ、またはＲＵＮＸ１のうちの少なくとも１つを含み、前記選択された遺伝子座が、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３８、ＣＤ５８、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、またはＴＩＧＩＴのうちの１つであり、任意選択で、前記外因性ポリヌクレオチドの前記組み込みが、前記遺伝子座における前記遺伝子の発現をノックアウトする、請求項１６に記載の細胞またはその集団。 The safe harbor locus includes at least one of AAVS1, CCR5, ROSA26, collagen, HTRP, H11, GAPDH, or RUNX1, and the selected locus includes B2M, TAP1, TAP2, tapasin, NLRC5, One of CIITA, RFXANK, RFX5, RFXAP, TCR, NKG2A, NKG2D, CD38, CD58, CD54, CD56, CIS, CBL-B, SOCS2, PD1, CTLA4, LAG3, TIM3, or TIGIT, optional 17. The cell or population thereof of claim 16, wherein said incorporation of said exogenous polynucleotide knocks out expression of said gene at said locus. 前記ＴＣＲ遺伝子座が、ＴＣＲアルファまたはＴＣＲベータの定常領域である、請求項１７に記載の細胞またはその集団。 18. The cell or population thereof according to claim 17, wherein the TCR locus is a TCR alpha or TCR beta constant region. ＢＣＭＡ－ＣＡＲと、（ｉ）ＣＤ３８ノックアウト、（ｉｉ）外因性ＣＤ１６またはそのバリアント、および（ｉｉｉ）サイトカイン、サイトカイン受容体、またはそれらの任意の組み合わせの部分長または完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体のうちの１つ以上と、を含む、細胞またはその集団であって、前記細胞が免疫エフェクター細胞である、細胞またはその集団。 BCMA-CAR and a cell surface expressed protein complex comprising partial or full length of (i) a CD38 knockout, (ii) exogenous CD16 or a variant thereof, and (iii) a cytokine, cytokine receptor, or any combination thereof. and one or more of the body, wherein said cells are immune effector cells. 前記ＢＣＭＡ－ＣＡＲが、少なくとも
（ａ）配列番号３３、３５、もしくは３７のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される重鎖可変領域、
（ｂ）配列番号３４、３６、もしくは３８のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される軽鎖可変領域、または
（ｃ）配列番号３９～４４のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、もしくは８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表されるｓｃＦＶ、を含む、請求項１９に記載の細胞またはその集団。 the BCMA-CAR is at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% relative to any one of SEQ ID NO: 33, 35, or 37; heavy chain variable regions represented by amino acid sequences that are % identical;
(b) an amino acid that is at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to any one of SEQ ID NO: 34, 36, or 38; (c) at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 20. A cell or population thereof according to claim 19, comprising an scFV represented by amino acid sequences that are 80% identical. 末梢血、臍帯血、または任意の他のドナー組織から得られたその天然の対応する細胞と比較して、以下の特徴、
（ｉ）持続性および／もしくは生存の改善、
（ｉｉ）天然免疫細胞に対する耐性の増加、
（ｉｉｉ）細胞傷害性の増加、
（ｉｖ）腫瘍浸潤の改善、
（ｖ）ＡＤＣＣの増強もしくは獲得、
（ｖｉ）バイスタンダー免疫細胞を腫瘍部位に遊走、および／または活性化もしくは動員する能力の増強、
（ｖｉｉ）腫瘍免疫抑制を低下させる能力の増強、
（ｖｉｉｉ）腫瘍抗原エスケープを救済する能力の改善、
（ｉｘ）腫瘍抗原を安定させる能力、ならびに
（ｘ）フラトリサイドを回避する能力、
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１９に記載の細胞またはその集団。 Compared to its natural counterpart obtained from peripheral blood, umbilical cord blood, or any other donor tissue, the following characteristics:
(i) improved persistence and/or survival;
(ii) increased resistance to natural immune cells;
(iii) increased cytotoxicity;
(iv) improvement of tumor invasion;
(v) enhancement or acquisition of ADCC;
(vi) enhancing the ability to migrate and/or activate or recruit bystander immune cells to the tumor site;
(vii) enhanced ability to reduce tumor immunosuppression;
(viii) improved ability to rescue tumor antigen escape;
(ix) the ability to stabilize tumor antigens; and (x) the ability to avoid fratricide;
20. A cell or population thereof according to claim 19, comprising at least one of: 前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ系統またはＮＫ系統細胞である、請求項１９に記載の細胞またはその集団。 20. The cell or population thereof according to claim 19, wherein the immune effector cell is a T-lineage or NK-lineage cell. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の細胞またはその集団を含む、組成物。 A composition comprising a cell or population thereof according to any one of claims 1 to 22. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の細胞と、１つ以上の治療薬と、を含む、治療用途のための組成物。 A composition for therapeutic use comprising a cell according to any one of claims 1 to 22 and one or more therapeutic agents. 前記１つ以上の治療薬が、ペプチド、サイトカイン、チェックポイント阻害剤、マイトジェン、成長因子、小ＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）、単核血液細胞、フィーダー細胞、フィーダー細胞構成要素もしくはその置換因子、目的の１つ以上のポリ核酸を含むベクター、抗体またはその機能的バリアントもしくは断片、化学療法剤もしくは放射性部分、または免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む、請求項２４に記載の組成物。 The one or more therapeutic agents may include peptides, cytokines, checkpoint inhibitors, mitogens, growth factors, small RNAs, dsRNA (double stranded RNA), mononuclear blood cells, feeder cells, feeder cell components or substitutes thereof. 25. The composition of claim 24, comprising a vector comprising one or more polynucleic acids of interest, an antibody or functional variant or fragment thereof, a chemotherapeutic agent or radioactive moiety, or an immunomodulatory drug (IMiD). （１）前記チェックポイント阻害剤が、
（ａ）ＰＤ－１、ＰＤＬ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ－３、ＣＴＬＡ－４、２Ｂ４、４－１ＢＢ、４－１ＢＢＬ、Ａ２ＡＲ、ＢＡＴＥ、ＢＴＬＡ、ＣＤ３９、ＣＤ４７、ＣＤ７３、ＣＤ９４、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ２７４、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＳＦ－１Ｒ、Ｆｏｘｐｌ、ＧＡＲＰ、ＨＶＥＭ、ＩＤＯ、ＥＤＯ、ＴＤＯ、ＬＡＩＲ－１、ＭＩＣＡ／Ｂ、ＮＲ４Ａ２、ＭＡＦＢ、ＯＣＴ－２、Ｒａｒａ（レチノイン酸受容体アルファ）、ＴＬＲ３、ＶＩＳＴＡ、ＮＫＧ２Ａ／ＨＬＡ－Ｅ、もしくは阻害性ＫＩＲを含むチェックポイント分子に対する１つ以上のアンタゴニスト、
（ｂ）アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イピリムマブ、ＩＰＨ４１０２、ＩＰＨ４３、ＩＰＨ３３、リリムマブ、モナリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、およびそれらの誘導体もしくは機能的同等物のうちの１つ以上、または
（ｃ）アテゾリズマブ、ニボルマブ、およびペンブロリズマブのうちの少なくとも１つ、を含むか、あるいは
（２）前記治療薬が、ベネトクラクス、アザシチジン、およびポマリドマイドのうちの１つ以上を含むか、または
（３）前記治療薬が、ガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）を含む、請求項２５に記載の組成物。 (1) The checkpoint inhibitor is
(a) PD-1, PDL-1, TIM-3, TIGIT, LAG-3, CTLA-4, 2B4, 4-1BB, 4-1BBL, A2A R, BATE, BTLA, CD39, CD47, CD73, CD94 , CD96, CD160, CD200, CD200R, CD274, CEACAM1, CSF-1R, Foxpl, GARP, HVEM, IDO, EDO, TDO, LAIR-1, MICA/B, NR4A2, MAFB, OCT-2, Rara (retinoic acid receptor one or more antagonists to checkpoint molecules, including TLR3, VISTA, NKG2A/HLA-E, or inhibitory KIR;
(b) one or more of atezolizumab, avelumab, durvalumab, ipilimumab, IPH4102, IPH43, IPH33, lilimumab, monalizumab, nivolumab, pembrolizumab, and derivatives or functional equivalents thereof, or (c) atezolizumab, nivolumab, and (2) the therapeutic agent comprises one or more of venetoclax, azacitidine, and pomalidomide; or (3) the therapeutic agent is a gamma secretase inhibitor. 26. The composition of claim 25, comprising (GSI). 前記抗体が、
（ａ）抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＥＧＦＲ、抗ＣＤ１２３、抗ＧＤ２、抗ＰＤＬ１、および／もしくは抗ＣＤ３８抗体、
（ｂ）リツキシマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、ウブリツキシマブ、オカラツズマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、アレムツズマブ、セルツキシマブ、ジヌツキシマブ、アベルマブ、ダラツムマブ、イサツキシマブ、ＭＯＲ２０２、７Ｇ３、ＣＳＬ３６２、エロツズマブ、およびそれらのヒト化もしくはＦｃ修飾されたバリアントもしくは断片、ならびにそれらの機能的同等物およびバイオシミラーのうちの１つ以上、または
（ｃ）ダラツムマブを含む、請求項２５に記載の組成物。 The antibody is
(a) anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-EGFR, anti-CD123, anti-GD2, anti-PDL1, and/or anti-CD38 antibodies,
(b) Rituximab, veltuzumab, ofatumumab, ublituximab, ocaratuzumab, obinutuzumab, trastuzumab, pertuzumab, alemtuzumab, certuximab, dinutuximab, avelumab, daratumumab, isatuximab, MOR202, 7G3, CSL362, elotuzumab, and humanized or Fc-modified products thereof 26. The composition of claim 25, comprising one or more of variants or fragments, and functional equivalents and biosimilars thereof, or (c) daratumumab. 請求項２４～２７のいずれか一項に記載の組成物から成る、（ｉ）自己免疫障害、血液悪性腫瘍、固形腫瘍、がん、もしくはウイルス感染、（ｉｉ）炎症性自己免疫疾患、形質細胞のがん、もしくはＢリンパ球のがん、（ｉｉｉ）自己反応性形質細胞および／もしくは自己反応性メモリーＢ細胞に関連する自己免疫疾患、（ｉｖ）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、またはリウマチ性関節炎、多発性骨髄腫、形質細胞腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞白血病、もしくはホジキン病、あるいは（ｖ）多発性骨髄腫の治療剤。 (i) an autoimmune disorder, hematological malignancy, solid tumor, cancer, or viral infection, (ii) an inflammatory autoimmune disease, plasma cell, comprising a composition according to any one of claims 24 to 27. (iii) autoimmune diseases associated with autoreactive plasma cells and/or autoreactive memory B cells, (iv) systemic lupus erythematosus (SLE), or rheumatoid arthritis. , multiple myeloma, plasmacytoma, Waldenström's macroglobulinemia, plasma cell leukemia, or Hodgkin's disease, or (v) a therapeutic agent for multiple myeloma. ｉＰＳＣを分化させることを含み、前記ｉＰＳＣが、ＢＣＭＡ－ＣＡＲをコードするポリヌクレオチドと、任意選択で、
（ｉ）ＣＤ３８ノックアウト、
（ｉｉ）天然の対応する細胞と比較して、ＨＬＡ－Ｉ欠損、かつ任意選択でＨＬＡ－ＩＩ欠損、
（ｉｉｉ）ＨＬＡ－Ｇもしくは切断不可能なＨＬＡ－Ｇの導入、またはＣＤ５８およびＣＤ５４の一方もしくは両方におけるノックアウト、
（ｉｖ）高親和性の切断不可能なＣＤ１６（ｈｎＣＤ１６）またはそのバリアント、
（ｖ）ＢＣＭＡ以外の標的特異性を有するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、
（ｖｉ）サイトカイン、サイトカイン受容体、またはそれらの任意の組み合わせの部分長または完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体、
（ｖｉｉ）表１に列記される遺伝子型のうちの少なくとも１つ、
（ｖｉｉｉ）天然の対応する細胞と比較して、Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、およびＴＩＧＩＴのうちの少なくとも１つにおける欠失または破壊、ならびに
（ｉｘ）天然の対応する細胞と比較して、ＨＬＡ－Ｅ、４１ＢＢＬ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ４７、ＣＤ１１３、ＣＤ１３１、ＣＤ１３７、ＣＤ８０、ＰＤＬ１、Ａ２ＡＲ、抗原特異的ＴＣＲ、Ｆｃ受容体、チェックポイント阻害剤、抗体またはその機能的断片もしくはバリアント、エンゲージャー、ならびに二重もしくは多重特異性またはユニバーサルエンゲージャーと結合するための表面トリガー受容体のうちの少なくとも１つにおける導入または上方調節、のうちの１つ以上と、を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の派生細胞を製造する方法。 differentiating iPSCs, said iPSCs comprising a polynucleotide encoding BCMA-CAR, and optionally,
(i) CD38 knockout,
(ii) HLA-I deficient, and optionally HLA-II deficient, as compared to the natural corresponding cell;
(iii) introduction of HLA-G or non-cleavable HLA-G or knockout in one or both of CD58 and CD54;
(iv) high affinity non-cleavable CD16 (hnCD16) or a variant thereof;
(v) chimeric antigen receptors (CARs) with target specificities other than BCMA;
(vi) a cell surface expressed protein complex comprising a partial or full length cytokine, cytokine receptor, or any combination thereof;
(vii) at least one of the genotypes listed in Table 1;
(viii) B2M, TAP1, TAP2, Tapasin, NLRC5, CIITA, RFXANK, RFX5, RFXAP, TCR, NKG2A, NKG2D, CD56, CIS, CBL-B, SOCS2, PD1, CTLA4 compared to their natural counterparts; , LAG3, TIM3, and TIGIT; and (ix) HLA-E, 41BBL, CD3, CD4, CD8, CD16, CD47, CD113 compared to their natural counterparts. , CD131, CD137, CD80, PDL1, A2A R, antigen-specific TCR, Fc receptor, checkpoint inhibitor, antibody or functional fragment or variant thereof, engager, and bi- or multispecific or universal engager. 19. Introduction or upregulation in at least one of the surface trigger receptors for binding to a derived cell according to any one of claims 1 to 18. Method. クローンｉＰＳＣをゲノム操作して、ＢＣＭＡ－ＣＡＲをコードするポリヌクレオチドをノックインし、任意選択で、
（ｉ）ＣＤ３８をノックアウトするか、あるいは
（ｉｉ）Ｂ２ＭまたはＣＩＩＴＡをノックアウトするか、ＣＤ５８およびＣＤ５４の一方または両方をノックアウトするか、またはＨＬＡ－Ｇもしくは切断不可能なＨＬＡ－Ｇ、外因性ＣＤ１６もしくはそのバリアント、第２のＣＡＲ、および／もしくはサイトカイン、サイトカイン受容体、もしくはそれらの任意の組み合わせの部分長もしくは完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体をコードするポリヌクレオチドを導入することをさらに含む、請求項２９に記載の派生細胞を製造する方法。 Cloned iPSCs are genomically engineered to knock in a polynucleotide encoding BCMA-CAR, and optionally,
(i) knock out CD38, or (ii) knock out B2M or CIITA, knock out one or both of CD58 and CD54, or HLA-G or non-cleavable HLA-G, exogenous CD16 or further comprising introducing a polynucleotide encoding a cell surface expressed protein complex comprising a variant thereof, a second CAR, and/or a partial or full length of the cytokine, cytokine receptor, or any combination thereof. A method for producing a derived cell according to claim 29. 前記ゲノム操作することが、標的化された編集を含む、請求項３０に記載の派生細胞を製造する方法。 31. The method of producing a derived cell according to claim 30, wherein said genome engineering comprises targeted editing. 前記標的化された編集が、欠失、挿入、またはイン／デルを含み、前記標的化された編集が、ＣＲＩＳＰＲ、ＺＦＮ、ＴＡＬＥＮ、ホーミングヌクレアーゼ、相同組換え、またはこれらの方法の任意の他の機能的バリエーションによって実行される、請求項３１に記載の派生細胞を製造する方法。 The targeted editing includes deletions, insertions, or in/dels, and the targeted editing includes CRISPR, ZFNs, TALENs, homing nucleases, homologous recombination, or any other of these methods. 32. A method for producing derived cells according to claim 31, carried out by functional variation. クローンｉＰＳＣのＣＲＩＳＰＲ媒介編集であって、前記編集が、ＢＣＭＡ－ＣＡＲをコードするポリヌクレオチドのノックインを含み、前記編集されたクローンｉＰＳＣが、表１に列挙された遺伝子型のうちの少なくとも１つを含む、クローンｉＰＳＣのＣＲＩＳＰＲ媒介編集。 CRISPR-mediated editing of cloned iPSCs, said editing comprising knocking in a polynucleotide encoding a BCMA-CAR, said edited cloned iPSCs having at least one of the genotypes listed in Table 1. CRISPR-mediated editing of cloned iPSCs, including. 前記編集が、ＣＤ３８をノックアウトすることをさらに含むか、または前記ＢＣＭＡ－ＣＡＲが、以下の特徴
（ｉ）Ｔ細胞特異的であること、
（ｉｉ）ＮＫ細胞特異的であること、
（ｉｉｉ）表面ＢＣＭＡに結合すること、
（ｉｖ）配列番号３３、３５、または３７のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、または８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される重鎖可変領域を含むこと、
（ｖｉ）配列番号３４、３６、または３８のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、または８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される軽鎖可変領域を含むこと、
（ｖｉｉ）配列番号３９、４０、４１、４２、４３、または４４のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、または８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表されるｓｃＦＶを含むこと、および
（ｖｉｉｉ）遺伝子座Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３８、ＣＤ５８、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、もしくはＴＩＧＩＴのうちの１つにおいて挿入され、前記挿入が、前記遺伝子座における前記遺伝子の発現をノックアウトすること、のうちの少なくとも１つを有する、請求項３３に記載のＣＲＩＳＰＲ媒介編集。 the editing further comprises knocking out CD38, or the BCMA-CAR has the following characteristics: (i) is T cell specific;
(ii) being NK cell specific;
(iii) binding to surface BCMA;
(iv) an amino acid that is at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to any one of SEQ ID NO: 33, 35, or 37; comprising a heavy chain variable region represented by the sequence;
(vi) an amino acid that is at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to any one of SEQ ID NO: 34, 36, or 38; comprising a light chain variable region represented by the sequence;
(vii) at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% to any one of SEQ ID NO: 39, 40, 41, 42, 43, or 44; and (viii) loci B2M, TAP1, TAP2, tapasin, NLRC5, CIITA, RFXANK, RFX5, RFXAP, TCR, NKG2A, NKG2D, CD38, CD58, inserted in one of CD54, CD56, CIS, CBL-B, SOCS2, PD1, CTLA4, LAG3, TIM3, or TIGIT, said insertion knocking out expression of said gene at said locus; 34. The CRISPR-mediated editing of claim 33, having at least one of: 前記編集がＴＣＲ遺伝子座の定常領域での前記ＢＣＭＡ－ＣＡＲもしくは第２のＣＡＲの挿入をさらに含み、かつ／または前記ＣＡＲがＴＣＲの内因性プロモーターによって駆動され、かつ／または前記ＴＣＲが前記ＣＡＲの挿入によってノックアウトされる、請求項３３に記載のＣＲＩＳＰＲ媒介編集。 said editing further comprises insertion of said BCMA-CAR or a second CAR in the constant region of the TCR locus, and/or said CAR is driven by the endogenous promoter of said TCR, and/or said TCR is driven by said CAR's endogenous promoter; 34. The CRISPR-mediated editing of claim 33, wherein the CRISPR-mediated editing is knocked out by insertion. ＢＣＭＡ－ＣＡＲ、ＣＤ３８ノックアウト、および高親和性の切断不可能な外因性ＣＤ１６またはそのバリアントを含むエフェクター細胞を含む多発性骨髄腫の治療剤であって、前記ＢＣＭＡ－ＣＡＲが、以下の特徴
（ｉ）Ｔ細胞特異的であること、
（ｉｉ）ＮＫ細胞特異的であること、
（ｉｉｉ）細胞表面ＢＣＭＡに結合し、それを安定させること、
（ｉｖ）配列番号３３、３５、または３７のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、または８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される重鎖可変領域を含むこと、
（ｖｉ）配列番号３４、３６、または３８のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、または８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表される軽鎖可変領域を含むこと、
（ｖｉｉ）配列番号３９、４０、４１、４２、４３、または４４のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９９％、９８％、９６％、９５％、９０％、８５％、または８０％の同一性であるアミノ酸配列によって表されるｓｃＦＶを含むこと、および
（ｖｉｉｉ）遺伝子座Ｂ２Ｍ、ＴＡＰ１、ＴＡＰ２、タパシン、ＮＬＲＣ５、ＣＩＩＴＡ、ＲＦＸＡＮＫ、ＲＦＸ５、ＲＦＸＡＰ、ＴＣＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３８、ＣＤ５８、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＩＳ、ＣＢＬ－Ｂ、ＳＯＣＳ２、ＰＤ１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、もしくはＴＩＧＩＴのうちの１つにおいて挿入され、前記挿入が、前記遺伝子座における前記遺伝子の発現をノックアウトすること、のうちの少なくとも１つを有する、治療剤。 A therapeutic agent for multiple myeloma comprising a BCMA-CAR, a CD38 knockout, and an effector cell comprising high affinity non-cleavable exogenous CD16 or a variant thereof, wherein said BCMA-CAR has the following characteristics (i ) be T cell specific;
(ii) being NK cell specific;
(iii) binding to and stabilizing cell surface BCMA;
(iv) an amino acid that is at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to any one of SEQ ID NO: 33, 35, or 37; comprising a heavy chain variable region represented by the sequence;
(vi) an amino acid that is at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% identical to any one of SEQ ID NO: 34, 36, or 38; comprising a light chain variable region represented by the sequence;
(vii) at least about 99%, 98%, 96%, 95%, 90%, 85%, or 80% to any one of SEQ ID NO: 39, 40, 41, 42, 43, or 44; and (viii) loci B2M, TAP1, TAP2, tapasin, NLRC5, CIITA, RFXANK, RFX5, RFXAP, TCR, NKG2A, NKG2D, CD38, CD58, inserted in one of CD54, CD56, CIS, CBL-B, SOCS2, PD1, CTLA4, LAG3, TIM3, or TIGIT, said insertion knocking out expression of said gene at said locus; A therapeutic agent having at least one of the following. 前記エフェクター細胞が、派生ＮＫ細胞または派生Ｔ細胞を含む派生造血細胞を含み、前記派生ＮＫ細胞または派生Ｔ細胞が、
（ｉ）Ｂ２ＭまたはＣＩＩＴＡノックアウト、
（ｉｉ）ＨＬＡ－Ｇもしくは切断不可能なＨＬＡ－Ｇの発現の導入、またはＣＤ５８およびＣＤ５４の一方もしくは両方のノックアウト、
（ｉｉｉ）第２のＣＡＲ、および／またはサイトカイン、サイトカイン受容体、もしくはそれらの任意の組み合わせの部分長もしくは完全長を含む細胞表面発現タンパク質複合体の発現の導入、ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）表１に列記される遺伝子型のうちの少なくとも１つ、のうちの１つ以上をさらに含む、請求項３６に記載の治療剤。 The effector cells include derived hematopoietic cells including derived NK cells or derived T cells, and the derived NK cells or derived T cells are
(i) B2M or CIITA knockout,
(ii) introducing the expression of HLA-G or non-cleavable HLA-G or knocking out one or both of CD58 and CD54;
(iii) introducing a second CAR and/or expression of a cell surface expressed protein complex comprising partial or full length of a cytokine, cytokine receptor, or any combination thereof; and/or (iii) Table 1 37. The therapeutic agent according to claim 36, further comprising at least one of the genotypes listed in . 抗ＣＤ３８抗体および／またはＧＳＩと併用される、請求項３６に記載の治療剤。 37. The therapeutic agent according to claim 36, which is used in combination with an anti-CD38 antibody and/or GSI. ＢＣＭＡ－ＣＡＲ、ＣＤ３８ノックアウト、および高親和性の切断不可能な外因性ＣＤ１６またはそのバリアントを含むエフェクター細胞が、ＧＳＩと接触したか、または接触している、請求項３６に記載の治療剤。 37. The therapeutic agent of claim 36, wherein the effector cell comprising BCMA-CAR, CD38 knockout, and high affinity non-cleavable exogenous CD16 or variant thereof has contacted or is in contact with the GSI. 前記多発性骨髄腫が、再発性または難治性型の多発性骨髄腫である、請求項３６に記載の治療剤。 37. The therapeutic agent according to claim 36, wherein the multiple myeloma is a relapsed or refractory type of multiple myeloma.
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