JPWO2021041878A5 - - Google Patents

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JPWO2021041878A5
JPWO2021041878A5 JP2022513347A JP2022513347A JPWO2021041878A5 JP WO2021041878 A5 JPWO2021041878 A5 JP WO2021041878A5 JP 2022513347 A JP2022513347 A JP 2022513347A JP 2022513347 A JP2022513347 A JP 2022513347A JP WO2021041878 A5 JPWO2021041878 A5 JP WO2021041878A5
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Description

均等物
本開示を、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって、上記の実施形態は、全ての点において、本明細書に記載の本開示を限定するものではなく、実例であると考えられるべきである。異なる実施形態のさまざまな構造要素および開示したさまざまな方法ステップをさまざまな組合せおよび順列で用いることができ、全てのそのような変形形態が、本開示の考えられる形態となる。したがって、本開示の範囲は、上記の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示すものであり、特許請求の範囲と均等の意味および範囲に入る全ての変更は、本特許請求の範囲に包含されることが意図される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（ａ）（ｉ）ＮＫＧ２Ｄに結合するＦａｂ、
（ｉｉ）ＨＥＲ２に結合する一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、および
（ｉｉｉ）抗体Ｆｃドメイン
を含む多重特異性結合タンパク質と；
（ｂ）ヒスチジンと；
（ｃ）糖または糖アルコールと；
（ｄ）ポリソルベートと
を含む、ｐＨ５．５～６．５の医薬製剤。
（項目２）
前記医薬製剤中のヒスチジンの濃度が、１０～２５ｍＭである、項目１に記載の医薬製剤。
（項目３）
前記医薬製剤中のヒスチジンの濃度が、約２０ｍＭである、項目２に記載の医薬製剤。
（項目４）
前記糖または糖アルコールが、二糖である、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目５）
前記二糖が、スクロースである、項目４に記載の医薬製剤。
（項目６）
前記糖または糖アルコールが、単糖に由来する糖アルコールである、項目１から３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目７）
単糖に由来する前記糖アルコールが、ソルビトールである、項目６に記載の医薬製剤。
（項目８）
前記医薬製剤中の前記糖または糖アルコールの濃度が、２００～３００ｍＭである、項目４から７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目９）
前記医薬製剤中の前記糖または糖アルコールの濃度が、約２５０ｍＭである、項目８に記載の医薬製剤。
（項目１０）
前記ポリソルベートが、ポリソルベート８０である、項目１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１１）
前記医薬製剤中のポリソルベート８０の濃度が、０．００５％～０．０５％である、項目１０に記載の医薬製剤。
（項目１２）
前記医薬製剤中のポリソルベート８０の濃度が、約０．０１％である、項目１１に記載の医薬製剤。
（項目１３）
ＮａＣｌがある場合その濃度が、前記医薬製剤中、約１０ｍＭまたはそれ未満である、項目１から１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１４）
ＮａＣｌがある場合その濃度が、前記医薬製剤中、約１ｍＭまたはそれ未満である、項目１３に記載の医薬製剤。
（項目１５）
前記ｐＨが、５．８～６．２である、項目１から１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１６）
前記ｐＨが、５．９５～６．０５である、項目１から１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１７）
前記Ｆａｂが、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、
（ａ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号１６８、９６および１８８のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、相補性決定領域２（ＣＤＲ２）および相補性決定領域３（ＣＤＲ３）配列を含み、
（ｂ）前記軽鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号９９、１００および１０１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、
項目１から１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目１８）
（ａ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号１６８、９６および１６９のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、
（ｂ）前記軽鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号９９、１００および１０１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、
項目１７に記載の医薬製剤。
（項目１９）
前記Ｆａｂの前記重鎖可変ドメインが、配列番号９４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号９８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目１から１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２０）
前記Ｆａｂの前記重鎖可変ドメインが、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列を含む、項目１から１９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２１）
前記ｓｃＦｖが、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、
（ａ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号１１５、１１６および１１７のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、
（ｂ）前記軽鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号１１９、１２０および１２１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、
項目１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２２）
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目２１に記載の医薬製剤。
（項目２３）
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９５のアミノ酸配列を含み、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９６のアミノ酸配列を含む、項目２１または２２に記載の医薬製剤。
（項目２４）
前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、フレキシブルリンカーを介して前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインに連結している、項目２１から２３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２５）
前記フレキシブルリンカーが、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む、項目２４に記載の医薬製剤。
（項目２６）
前記フレキシブルリンカーが、配列番号１４３のアミノ酸配列からなる、項目２４または２５に記載の医薬製剤。
（項目２７）
前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインのＮ末端に位置する、項目２１から２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２８）
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインとジスルフィド架橋を形成する、項目２１から２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目２９）
前記ジスルフィド架橋が、前記重鎖可変ドメインのＣ４４と前記軽鎖可変ドメインのＣ１００との間に形成される、項目２８に記載の医薬製剤。
（項目３０）
前記ｓｃＦｖが、配列番号１３９のアミノ酸配列を含む、項目２１～２９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３１）
前記抗体Ｆｃドメインが、前記Ｆａｂに連結した第１の抗体Ｆｃ配列と、前記ｓｃＦｖに連結した第２の抗体Ｆｃ配列とを含む、項目１から３０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３２）
前記第１の抗体Ｆｃ配列が、前記Ｆａｂの重鎖部分に連結している、項目３１に記載の医薬製剤。
（項目３３）
前記ｓｃＦｖが、Ａｌａ－Ｓｅｒを含むヒンジを介して前記第２の抗体Ｆｃ配列に連結している、項目３１または３２に記載の医薬製剤。
（項目３４）
前記第１および第２の抗体Ｆｃ配列が、各々、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジおよびＣＨ２ドメインを含む、項目３１から３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３５）
前記第１および第２の抗体Ｆｃ配列が、各々、野生型ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４～３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目３４に記載の医薬製剤。
（項目３６）
前記第１および第２の抗体Ｆｃ配列が、ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含む、項目３１から３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目３７）
前記第１の抗体Ｆｃ配列が、Ｋ３６０ＥおよびＫ４０９Ｗ置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ配列である、項目３６に記載の医薬製剤。
（項目３８）
前記第２の抗体Ｆｃ配列が、Ｑ３４７Ｒ、Ｄ３９９ＶおよびＦ４０５Ｔ置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ配列である、項目３６または３７に記載の医薬製剤。
（項目３９）
前記多重特異性結合タンパク質が、
（ａ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド；
（ｂ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド；および
（ｃ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチド
を含む、項目１から３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目４０）
前記医薬製剤中の前記多重特異性結合タンパク質の濃度が、約１０～約２０ｍｇ／ｍＬである、項目１から３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目４１）
前記多重特異性結合タンパク質の９４％より多くが、５０℃で３週間のインキュベーション後、サイズ排除クロマトグラフィーによって判定して、未変性コンフォメーションを有する、項目１から４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目４２）
前記多重特異性結合タンパク質の４％未満が、５０℃で３週間のインキュベーション後、サイズ排除クロマトグラフィーによって判定して、高分子量複合体を形成している、項目１から４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目４３）
がんの処置に使用するための、項目１から４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
（項目４４）
前記使用の前に０．９％ＮａＣｌ溶液で希釈される、項目４３に記載の医薬製剤。
（項目４５）
がんを処置するための方法であって、それを必要とする対象に、最初の４週間処置サイクルにおいて１日目、８日目および１５日目に多重特異性結合タンパク質を投与するステップを含み、前記多重特異性結合タンパク質が、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合するＦａｂ；
（ｂ）ＨＥＲ２に結合するｓｃＦｖ；および
（ｃ）抗体Ｆｃドメイン
を含む、方法。
（項目４６）
前記対象に、前記最初の処置サイクルの後、１または複数の後続の４週間処置サイクルにおいて前記多重特異性結合タンパク質を投与するステップをさらに含み、前記多重特異性結合タンパク質が、各々の後続の処置サイクルにおいて１日目および１５日目に投与される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
用量の各々が、前記多重特異性結合タンパク質を、５．２×１０ －５ ｍｇ／ｋｇ、１．６×１０ －４ ｍｇ／ｋｇ、５．２×１０ －４ ｍｇ／ｋｇ、１．６×１０ －３ ｍｇ／ｋｇ、５．２×１０ －３ ｍｇ／ｋｇ、１．６×１０ －２ ｍｇ／ｋｇ、５．２×１０ －２ ｍｇ／ｋｇ、１．６×１０ －１ ｍｇ／ｋｇ、０．５２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される量で含む、項目４５または４６に記載の方法。
（項目４８）
前記多重特異性結合タンパク質が、静脈内注入によって投与される、項目４５から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記多重特異性結合タンパク質が、単剤療法として使用される、項目４５から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記対象に抗ＰＤ－１抗体を投与するステップをさらに含む、項目４５から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
２００ｍｇのペムブロリズマブが、前記最初の処置サイクルの１日目に投与される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記対象が１または複数の後続の処置サイクルを受ける場合、２００ｍｇのペムブロリズマブが、前記後続の処置サイクルにおいて３週間に１回投与される、項目５１または５２に記載の方法。
（項目５４）
前記がんが、免疫組織化学的検査によって判定して、ＨＥＲ２陽性である、項目４５から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記がんにおけるＨＥＲ２レベルが、免疫組織化学的検査によって判定して、少なくとも１＋とスコア付けされる、項目４５から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記がんにおける前記ＨＥＲ２レベルが、２＋または３＋とスコア付けされる、項目５４または５５に記載の方法。
（項目５７）
前記がんにおける前記ＨＥＲ２レベルが、３＋とスコア付けされる、項目５４または５５に記載の方法。
（項目５８）
前記がんが、ＥＲＢＢ２遺伝子の増幅を有する、項目４５から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
ＥＲＢＢ２遺伝子増幅が、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって判定される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
ＥＲＢＢ２遺伝子増幅が、ＤＮＡ配列決定によって判定される、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記がんが、固形腫瘍である、項目４５から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記がんが、局所進行または転移性固形腫瘍である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記がんが、尿路上皮膀胱がんまたは転移性乳がんである、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記がんが、胃がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部がん、胆道がん、神経膠芽腫、肉腫、子宮がん、子宮頸がん、卵巣がん、食道がん、皮膚の扁平上皮癌、前立腺がん、唾液腺癌、乳がん、膵臓がん、および胆嚢がんからなる群から選択される、項目６１または６２に記載の方法。
（項目６５）
前記Ｆａｂが、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、
（ａ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号１６８、９６および１８８のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、
（ｂ）前記軽鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号９９、１００および１０１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、
項目４５から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
（ａ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号１６８、９６および１６９のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、
（ｂ）前記軽鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号９９、１００および１０１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、
項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記Ｆａｂの前記重鎖可変ドメインが、配列番号９４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号９８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目４５から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記Ｆａｂの前記重鎖可変ドメインが、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列を含む、項目４５から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記ｓｃＦｖが、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、
（ａ）前記重鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号１１５、１１６および１１７のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含み、
（ｂ）前記軽鎖可変ドメインが、それぞれ、配列番号１１９、１２０および１２１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、
項目４５から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９５のアミノ酸配列を含み、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９６のアミノ酸配列を含む、項目６９または７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、フレキシブルリンカーを介して前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインに連結している、項目６９から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記フレキシブルリンカーが、配列番号１４３のアミノ酸配列を含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記フレキシブルリンカーが、配列番号１４３のアミノ酸配列からなる、項目７２または７３に記載の方法。
（項目７５）
前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインのＮ末端に位置する、項目６９から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインとジスルフィド架橋を形成する、項目６９から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記ジスルフィド架橋が、前記重鎖可変ドメインのＣ４４と前記軽鎖可変ドメインのＣ１００との間に形成される、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記ｓｃＦｖが、配列番号１３９のアミノ酸配列を含む、項目６９～７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記抗体Ｆｃドメインが、前記Ｆａｂに連結した第１の抗体Ｆｃ配列と、前記ｓｃＦｖに連結した第２の抗体Ｆｃ配列とを含む、項目４５から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記第１の抗体Ｆｃ配列が、前記Ｆａｂの重鎖部分に連結している、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記ｓｃＦｖが、Ａｌａ－Ｓｅｒを含むヒンジを介して前記第２の抗体Ｆｃ配列に連結している、項目７９または８０に記載の方法。
（項目８２）
前記第１および第２の抗体Ｆｃ配列が、各々、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジおよびＣＨ２ドメインを含む、項目７９から８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記第１および第２の抗体Ｆｃ配列が、各々、野生型ヒトＩｇＧ１抗体のアミノ酸２３４～３３２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記第１および第２の抗体Ｆｃ配列が、ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含む、項目７９から８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記第１の抗体Ｆｃ配列が、Ｋ３６０ＥおよびＫ４０９Ｗ置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ配列である、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記第２の抗体Ｆｃ配列が、Ｑ３４７Ｒ、Ｄ３９９ＶおよびＦ４０５Ｔ置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ配列である、項目８４または８５に記載の方法。
（項目８７）
前記多重特異性結合タンパク質が、
（ａ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド；
（ｂ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド；および
（ｃ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチド
を含む、項目４５から８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記多重特異性結合タンパク質が、ヒスチジンと糖または糖アルコールとポリソルベートとを含む、ｐＨ５．５～６．５の医薬製剤中にある、項目４５から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記医薬製剤中のヒスチジンの濃度が、１０～２５ｍＭである、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記医薬製剤中のヒスチジンの濃度が、約２０ｍＭである、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記医薬製剤中の前記糖または糖アルコールが、二糖である、項目８８から９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記二糖が、スクロースである、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記医薬製剤中の前記糖または糖アルコールが、単糖に由来する糖アルコールである、項目８８から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
単糖に由来する前記糖アルコールが、ソルビトールである、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記医薬製剤中の前記糖または糖アルコールの濃度が、２００～３００ｍＭである、項目８８から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記医薬製剤中の前記糖または糖アルコールの濃度が、約２５０ｍＭである、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記医薬製剤中の前記ポリソルベートが、ポリソルベート８０である、項目８８から９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記医薬製剤中のポリソルベート８０の濃度が、０．００５％～０．０５％である、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記医薬製剤中のポリソルベート８０の濃度が、約０．０１％である、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
ＮａＣｌがある場合その濃度が、前記医薬製剤中、約１０ｍＭまたはそれ未満である、項目８８から９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
ＮａＣｌがある場合その濃度が、前記医薬製剤中、約１ｍＭまたはそれ未満である、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記医薬製剤の前記ｐＨが、５．８～６．２である、項目８８から１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記医薬製剤の前記ｐＨが、５．９５～６．０５である、項目８８から１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記医薬製剤中の前記多重特異性結合タンパク質の濃度が、約１０～約２０ｍｇ／ｍＬである、項目８８から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記医薬製剤中の前記多重特異性結合タンパク質の９４％より多くが、５０℃で３週間のインキュベーション後、サイズ排除クロマトグラフィーによって判定して、未変性コンフォメーションを有する、項目８８から１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記医薬製剤中の前記多重特異性結合タンパク質の４％未満が、５０℃で３週間のインキュベーション後、サイズ排除クロマトグラフィーによって判定して、高分子量複合体を形成している、項目８８から１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記医薬製剤が、それを必要とする対象に投与する前に０．９％ＮａＣｌ溶液で希釈される、項目８８から１０６のいずれか一項に記載の方法。 Equivalents The disclosure may be embodied in other specific forms without departing from its spirit or essential characteristics. Accordingly, the above-described embodiments are to be considered in all respects as illustrative rather than limiting of the disclosure described herein. Various structural elements of different embodiments and various method steps disclosed can be used in various combinations and permutations, and all such variations are considered forms of the present disclosure. The scope of the present disclosure is, therefore, indicated by the appended claims rather than by the foregoing description, and all changes that come within the meaning and range of equivalency of the claims are to be embraced within their scope. intended to be
In certain embodiments, for example, the following are provided:
(Item 1)
(a)(i) a Fab that binds to NKG2D;
(ii) a single chain variable fragment (scFv) that binds HER2, and
(iii) an antibody Fc domain
a multispecific binding protein comprising;
(b) histidine;
(c) a sugar or sugar alcohol;
(d) polysorbate;
A pharmaceutical formulation having a pH of 5.5 to 6.5, comprising
(Item 2)
The pharmaceutical formulation according to item 1, wherein the concentration of histidine in said pharmaceutical formulation is 10-25 mM.
(Item 3)
3. Pharmaceutical formulation according to item 2, wherein the concentration of histidine in said pharmaceutical formulation is about 20 mM.
(Item 4)
4. A pharmaceutical formulation according to any one of items 1 to 3, wherein said sugar or sugar alcohol is a disaccharide.
(Item 5)
5. Pharmaceutical formulation according to item 4, wherein the disaccharide is sucrose.
(Item 6)
4. Pharmaceutical formulation according to any one of items 1 to 3, wherein the sugar or sugar alcohol is a sugar alcohol derived from a monosaccharide.
(Item 7)
7. A pharmaceutical formulation according to item 6, wherein said sugar alcohol derived from a monosaccharide is sorbitol.
(Item 8)
8. Pharmaceutical formulation according to any one of items 4 to 7, wherein the concentration of said sugar or sugar alcohol in said pharmaceutical formulation is 200-300 mM.
(Item 9)
9. Pharmaceutical formulation according to item 8, wherein the concentration of said sugar or sugar alcohol in said pharmaceutical formulation is about 250 mM.
(Item 10)
10. Pharmaceutical formulation according to any one of items 1-9, wherein the polysorbate is polysorbate 80.
(Item 11)
11. Pharmaceutical formulation according to item 10, wherein the concentration of polysorbate 80 in said pharmaceutical formulation is between 0.005% and 0.05%.
(Item 12)
12. Pharmaceutical formulation according to item 11, wherein the concentration of polysorbate 80 in said pharmaceutical formulation is about 0.01%.
(Item 13)
13. Pharmaceutical formulation according to any one of items 1 to 12, wherein the concentration of NaCl, if any, is about 10 mM or less in said pharmaceutical formulation.
(Item 14)
14. The pharmaceutical formulation of item 13, wherein the concentration of NaCl, if any, is about 1 mM or less in said pharmaceutical formulation.
(Item 15)
15. Pharmaceutical formulation according to any one of items 1 to 14, wherein said pH is between 5.8 and 6.2.
(Item 16)
16. Pharmaceutical formulation according to any one of items 1 to 15, wherein said pH is between 5.95 and 6.05.
(Item 17)
said Fab comprises a heavy chain variable domain and a light chain variable domain;
(a) the heavy chain variable domain has complementarity determining region 1 (CDR1), complementarity determining region 2 (CDR2) and complementarity determining region 3 (CDR2) represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 168, 96 and 188, respectively; CDR3) sequence,
(b) said light chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100 and 101, respectively;
17. Pharmaceutical formulation according to any one of items 1-16.
(Item 18)
(a) said heavy chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOS: 168, 96 and 169, respectively;
(b) said light chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100 and 101, respectively;
18. A pharmaceutical formulation according to item 17.
(Item 19)
19. of items 1 to 18, wherein said heavy chain variable domain of said Fab comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO:94 and said light chain variable domain comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO:98 A pharmaceutical formulation according to any one of the clauses.
(Item 20)
20. The pharmaceutical formulation of any one of items 1-19, wherein said heavy chain variable domain of said Fab comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:94 and said light chain variable domain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:98.
(Item 21)
said scFv comprises a heavy chain variable domain and a light chain variable domain,
(a) said heavy chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 115, 116 and 117, respectively;
(b) said light chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 119, 120 and 121, respectively;
21. Pharmaceutical formulation according to any one of items 1-20.
(Item 22)
Item 21, wherein said heavy chain variable domain of said scFv comprises an amino acid sequence that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 195, and said light chain variable domain of said scFv comprises an amino acid sequence that is at least 90% identical to SEQ ID NO: 196. A pharmaceutical formulation according to .
(Item 23)
23. The pharmaceutical formulation of item 21 or 22, wherein said heavy chain variable domain of said scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:195 and said light chain variable domain of said scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:196.
(Item 24)
24. Pharmaceutical formulation according to any one of items 21 to 23, wherein said light chain variable domain of said scFv is linked to said heavy chain variable domain of said scFv via a flexible linker.
(Item 25)
25. The pharmaceutical formulation of item 24, wherein said flexible linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:143.
(Item 26)
26. Pharmaceutical formulation according to item 24 or 25, wherein said flexible linker consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO:143.
(Item 27)
27. Pharmaceutical formulation according to any one of items 21 to 26, wherein said light chain variable domain of said scFv is located N-terminal to said heavy chain variable domain of said scFv.
(Item 28)
28. Pharmaceutical formulation according to any one of items 21 to 27, wherein said heavy chain variable domain of said scFv forms a disulfide bridge with said light chain variable domain of said scFv.
(Item 29)
29. The pharmaceutical formulation of item 28, wherein said disulfide bridge is formed between C44 of said heavy chain variable domain and C100 of said light chain variable domain.
(Item 30)
30. The pharmaceutical formulation of any one of items 21-29, wherein said scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:139.
(Item 31)
31. Pharmaceutical formulation according to any one of items 1 to 30, wherein said antibody Fc domain comprises a first antibody Fc sequence linked to said Fab and a second antibody Fc sequence linked to said scFv.
(Item 32)
32. The pharmaceutical formulation of item 31, wherein said first antibody Fc sequence is linked to the heavy chain portion of said Fab.
(Item 33)
33. Pharmaceutical formulation according to item 31 or 32, wherein said scFv is linked to said second antibody Fc sequence via an Ala-Ser containing hinge.
(Item 34)
34. The pharmaceutical formulation of any one of items 31-33, wherein said first and second antibody Fc sequences each comprise the hinge and CH2 domains of a human IgG1 antibody.
(Item 35)
35. The pharmaceutical formulation of item 34, wherein said first and second antibody Fc sequences each comprise an amino acid sequence that is at least 90% identical to amino acids 234-332 of a wild-type human IgG1 antibody.
(Item 36)
36. The pharmaceutical formulation of any one of items 31-35, wherein said first and second antibody Fc sequences comprise different mutations that promote heterodimerization.
(Item 37)
37. Pharmaceutical formulation according to item 36, wherein said first antibody Fc sequence is a human IgG1 Fc sequence comprising K360E and K409W substitutions.
(Item 38)
38. Pharmaceutical formulation according to items 36 or 37, wherein said second antibody Fc sequence is a human IgG1 Fc sequence comprising Q347R, D399V and F405T substitutions.
(Item 39)
The multispecific binding protein is
(a) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141;
(b) a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140; and
(c) a third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142
39. Pharmaceutical formulation according to any one of items 1 to 38, comprising
(Item 40)
40. The pharmaceutical formulation of any one of items 1-39, wherein the concentration of said multispecific binding protein in said pharmaceutical formulation is from about 10 to about 20 mg/mL.
(Item 41)
41. The method of any one of items 1-40, wherein more than 94% of said multispecific binding protein has a native conformation as determined by size exclusion chromatography after incubation at 50°C for 3 weeks. Pharmaceutical formulation.
(Item 42)
42. Any one of items 1 to 41, wherein less than 4% of said multispecific binding proteins form high molecular weight complexes as determined by size exclusion chromatography after incubation at 50°C for 3 weeks. Pharmaceutical formulations as described.
(Item 43)
43. A pharmaceutical formulation according to any one of items 1 to 42 for use in the treatment of cancer.
(Item 44)
44. Pharmaceutical formulation according to item 43, which is diluted with 0.9% NaCl solution before said use.
(Item 45)
A method for treating cancer comprising administering a multispecific binding protein to a subject in need thereof on days 1, 8 and 15 of an initial 4-week treatment cycle. , said multispecific binding protein is
(a) a Fab that binds to NKG2D;
(b) a scFv that binds to HER2; and
(c) an antibody Fc domain
A method, including
(Item 46)
further comprising administering to said subject, after said initial treatment cycle, said multispecific binding protein in one or more subsequent 4-week treatment cycles, wherein said multispecific binding protein 46. The method of item 45, administered on days 1 and 15 of the cycle.
(Item 47)
Each dose provided 5.2×10 −5 mg/kg, 1.6×10 −4 mg/kg, 5.2×10 −4 mg/kg, 1.6×10 −4 mg/kg , 1.6 ×10 −4 mg/kg of said polyspecific binding protein. 10 −3 mg/kg, 5.2×10 −3 mg/kg, 1.6×10 −2 mg/kg, 5.2×10 −2 mg/kg, 1.6×10 −1 mg/kg , 0.52 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.6 mg/kg, 5.2 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, and 50 mg/kg, item 45 Or the method according to 46.
(Item 48)
48. The method of any one of items 45-47, wherein said multispecific binding protein is administered by intravenous infusion.
(Item 49)
49. The method of any one of items 45-48, wherein said multispecific binding protein is used as a monotherapy.
(Item 50)
49. The method of any one of items 45-48, further comprising administering an anti-PD-1 antibody to said subject.
(Item 51)
51. The method of item 50, wherein said anti-PD-1 antibody is pembrolizumab.
(Item 52)
52. The method of item 51, wherein 200 mg pembrolizumab is administered on Day 1 of said first treatment cycle.
(Item 53)
53. The method of paragraphs 51 or 52, wherein if the subject receives one or more subsequent treatment cycles, 200 mg pembrolizumab is administered once every three weeks in said subsequent treatment cycles.
(Item 54)
54. The method of any one of items 45-53, wherein the cancer is HER2 positive as determined by immunohistochemistry.
(Item 55)
54. The method of any one of items 45-53, wherein HER2 levels in said cancer are scored as at least 1+ as determined by immunohistochemistry.
(Item 56)
56. The method of item 54 or 55, wherein said HER2 level in said cancer is scored as 2+ or 3+.
(Item 57)
56. The method of item 54 or 55, wherein said HER2 level in said cancer is scored as 3+.
(Item 58)
58. The method of any one of items 45-57, wherein the cancer has an amplification of the ERBB2 gene.
(Item 59)
59. The method of item 58, wherein ERBB2 gene amplification is determined by fluorescence in situ hybridization.
(Item 60)
59. The method of item 58, wherein ERBB2 gene amplification is determined by DNA sequencing.
(Item 61)
61. The method of any one of items 45-60, wherein the cancer is a solid tumor.
(Item 62)
62. The method of item 61, wherein the cancer is a locally advanced or metastatic solid tumor.
(Item 63)
63. The method of item 62, wherein the cancer is urothelial bladder cancer or metastatic breast cancer.
(Item 64)
said cancer is gastric cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), head and neck cancer, biliary tract cancer, glioblastoma, sarcoma, uterine cancer, cervical cancer, ovarian cancer, esophagus 63. The method of item 61 or 62, wherein the method is selected from the group consisting of cancer, squamous cell carcinoma of the skin, prostate cancer, salivary gland cancer, breast cancer, pancreatic cancer, and gallbladder cancer.
(Item 65)
said Fab comprises a heavy chain variable domain and a light chain variable domain;
(a) said heavy chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOS: 168, 96 and 188, respectively;
(b) said light chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100 and 101, respectively;
65. The method of any one of items 45-64.
(Item 66)
(a) said heavy chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOS: 168, 96 and 169, respectively;
(b) said light chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100 and 101, respectively;
66. The method of item 65.
(Item 67)
67. of items 45 to 66, wherein said heavy chain variable domain of said Fab comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO:94 and said light chain variable domain comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO:98 A method according to any one of paragraphs.
(Item 68)
68. The method of any one of items 45-67, wherein said heavy chain variable domain of said Fab comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:94 and said light chain variable domain comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:98.
(Item 69)
said scFv comprises a heavy chain variable domain and a light chain variable domain,
(a) said heavy chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 115, 116 and 117, respectively;
(b) said light chain variable domain comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 119, 120 and 121, respectively;
69. The method of any one of items 45-68.
(Item 70)
Item 69, wherein said heavy chain variable domain of said scFv comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO: 195, and said light chain variable domain of said scFv comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO: 196 The method described in .
(Item 71)
71. The method of items 69 or 70, wherein said heavy chain variable domain of said scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:195 and said light chain variable domain of said scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:196.
(Item 72)
72. The method of any one of items 69-71, wherein said light chain variable domain of said scFv is linked to said heavy chain variable domain of said scFv via a flexible linker.
(Item 73)
73. The method of item 72, wherein the flexible linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:143.
(Item 74)
74. The method of item 72 or 73, wherein the flexible linker consists of the amino acid sequence of SEQ ID NO:143.
(Item 75)
75. The method of any one of items 69-74, wherein said light chain variable domain of said scFv is located N-terminal to said heavy chain variable domain of said scFv.
(Item 76)
76. The method of any one of items 69-75, wherein said heavy chain variable domain of said scFv forms a disulfide bridge with said light chain variable domain of said scFv.
(Item 77)
77. The method of item 76, wherein said disulfide bridge is formed between C44 of said heavy chain variable domain and C100 of said light chain variable domain.
(Item 78)
78. The method of any one of items 69-77, wherein said scFv comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:139.
(Item 79)
79. The method of any one of items 45-78, wherein said antibody Fc domain comprises a first antibody Fc sequence linked to said Fab and a second antibody Fc sequence linked to said scFv.
(Item 80)
80. The method of item 79, wherein said first antibody Fc sequence is linked to the heavy chain portion of said Fab.
(Item 81)
81. The method of items 79 or 80, wherein said scFv is linked to said second antibody Fc sequence via an Ala-Ser containing hinge.
(Item 82)
82. The method of any one of items 79-81, wherein said first and second antibody Fc sequences each comprise the hinge and CH2 domains of a human IgGl antibody.
(Item 83)
83. The method of item 82, wherein said first and second antibody Fc sequences each comprise an amino acid sequence that is at least 90% identical to amino acids 234-332 of a wild-type human IgG1 antibody.
(Item 84)
84. The method of any one of items 79-83, wherein said first and second antibody Fc sequences comprise different mutations that promote heterodimerization.
(Item 85)
85. The method of item 84, wherein said first antibody Fc sequence is a human IgGl Fc sequence comprising K360E and K409W substitutions.
(Item 86)
86. The method of items 84 or 85, wherein said second antibody Fc sequence is a human IgG1 Fc sequence comprising Q347R, D399V and F405T substitutions.
(Item 87)
The multispecific binding protein is
(a) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141;
(b) a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140; and
(c) a third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 142
87. The method of any one of items 45-86, comprising
(Item 88)
88. The method of any one of items 45-87, wherein said multispecific binding protein is in a pharmaceutical formulation of pH 5.5-6.5 comprising histidine and a sugar or sugar alcohol and polysorbate.
(Item 89)
89. The method of item 88, wherein the concentration of histidine in said pharmaceutical formulation is 10-25 mM.
(Item 90)
90. The method of item 89, wherein the concentration of histidine in said pharmaceutical formulation is about 20 mM.
(Item 91)
91. The method of any one of items 88-90, wherein the sugar or sugar alcohol in the pharmaceutical formulation is a disaccharide.
(Item 92)
92. The method of item 91, wherein said disaccharide is sucrose.
(Item 93)
93. The method of any one of items 88-92, wherein the sugar or sugar alcohol in the pharmaceutical formulation is a sugar alcohol derived from a monosaccharide.
(Item 94)
94. The method of item 93, wherein said sugar alcohol derived from a monosaccharide is sorbitol.
(Item 95)
95. The method of any one of items 88-94, wherein the concentration of said sugar or sugar alcohol in said pharmaceutical formulation is 200-300 mM.
(Item 96)
96. The method of item 95, wherein the concentration of said sugar or sugar alcohol in said pharmaceutical formulation is about 250 mM.
(Item 97)
97. The method of any one of items 88-96, wherein the polysorbate in the pharmaceutical formulation is polysorbate 80.
(Item 98)
98. The method of item 97, wherein the concentration of polysorbate 80 in said pharmaceutical formulation is between 0.005% and 0.05%.
(Item 99)
99. The method of item 98, wherein the concentration of polysorbate 80 in said pharmaceutical formulation is about 0.01%.
(Item 100)
99. The method of any one of items 88-99, wherein the concentration of NaCl, if any, is about 10 mM or less in said pharmaceutical formulation.
(Item 101)
101. The method of item 100, wherein the concentration of NaCl, if any, is about 1 mM or less in the pharmaceutical formulation.
(Item 102)
102. The method of any one of items 88-101, wherein the pH of the pharmaceutical formulation is between 5.8 and 6.2.
(Item 103)
103. The method of any one of items 88-102, wherein the pH of the pharmaceutical formulation is between 5.95 and 6.05.
(Item 104)
104. The method of any one of items 88-103, wherein the concentration of said multispecific binding protein in said pharmaceutical formulation is from about 10 to about 20 mg/mL.
(Item 105)
104. Any of items 88-104, wherein greater than 94% of said multispecific binding protein in said pharmaceutical formulation has a native conformation as determined by size exclusion chromatography after incubation at 50°C for 3 weeks. The method according to item 1.
(Item 106)
of items 88 to 105, wherein less than 4% of said multispecific binding proteins in said pharmaceutical formulation form high molecular weight complexes as determined by size exclusion chromatography after 3 weeks of incubation at 50°C. A method according to any one of paragraphs.
(Item 107)
107. The method of any one of items 88-106, wherein the pharmaceutical formulation is diluted with a 0.9% NaCl solution prior to administration to a subject in need thereof.

Claims (25)

がんの処置を必要とする対象において、最初の４週間処置サイクルにおいて１日目、８日目および１５日目にがんを処置するが２２日目には処置を行わないための医薬の製造における使用のための組成物であって、前記組成物は、多重特異性結合タンパク質を含み、前記多重特異性結合タンパク質が、
（ａ）ＮＫＧ２Ｄに結合するＦａｂ；
（ｂ）ＨＥＲ２に結合するｓｃＦｖ；および
（ｃ）ＣＤ１６に結合する抗体Ｆｃドメイン
を含む、組成物。 Manufacture of a medicament for treating cancer on days 1, 8 and 15 but no treatment on day 22 in an initial 4-week treatment cycle in a subject in need of cancer treatment wherein said composition comprises a multispecific binding protein, said multispecific binding protein comprising :
(a) a Fab that binds to NKG2D;
(b) a scFv that binds HER2; and (c) an antibody Fc domain that binds CD16 . 前記処置が、前記対象に、前記最初の処置サイクルの後、１または複数の後続の４週間処置サイクルにおいて前記多重特異性結合タンパク質を投与するステップをさらに含み、前記多重特異性結合タンパク質が、各々の後続の処置サイクルにおいて１日目および１５日目に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の使用のための組成物。 said treatment further comprising administering said multispecific binding protein to said subject in one or more subsequent 4-week treatment cycles after said initial treatment cycle, wherein said multispecific binding proteins each 2. The composition for use according to claim 1 , characterized in that it is administered on days 1 and 15 in subsequent treatment cycles of . 前記多重特異性結合タンパク質が、各々の用量において、５．２×１０－５ｍｇ／ｋｇ、１．６×１０－４ｍｇ／ｋｇ、５．２×１０－４ｍｇ／ｋｇ、１．６×１０－３ｍｇ／ｋｇ、５．２×１０－３ｍｇ／ｋｇ、１．６×１０－２ｍｇ／ｋｇ、５．２×１０－２ｍｇ／ｋｇ、１．６×１０－１ｍｇ／ｋｇ、０．５２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、５．２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される量で静脈内注入によって投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用のための組成物。 The multispecific binding protein was 5.2×10 −5 mg/kg, 1.6×10 −4 mg/kg, 5.2× 10 −4 mg/kg, 1.6 mg/kg at each dose . ×10 −3 mg/kg, 5.2×10 −3 mg/kg, 1.6×10 −2 mg/kg, 5.2×10 −2 mg/kg, 1.6×10 −1 mg/ kg, 0.52 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.6 mg/kg, 5.2 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, and 50 mg/kg by intravenous infusion. 3. A composition for use according to claim 1 or 2 , characterized in that it is administered by 前記処置が、前記対象に抗ＰＤ－１抗体を投与するステップをさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 A composition for use according to any one of claims 1 to 3 , wherein said treatment further comprises administering an anti-PD-1 antibody to said subject. 前記がんが、ＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドラインに従ってＨＥＲ２陽性である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 5. A composition for use according to any one of claims 1 to 4 , wherein said cancer is HER2 positive according to ASCO/CAP guidelines . 前記がんが、局所進行または転移性固形腫瘍である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 6. A composition for use according to any one of claims 1 to 5 , wherein said cancer is a locally advanced or metastatic solid tumor. 前記がんにおける前記ＨＥＲ２レベルが、免疫組織化学的検査によって判定して、３＋とスコア付けされる、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 7. The composition for use according to any one of claims 1 to 6, wherein said HER2 level in said cancer is scored as 3+ as determined by immunohistochemistry . 前記がんにおける前記ＨＥＲ２レベルが、免疫組織化学的検査によって判定して、２＋または３＋とスコア付けされる、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 7. The composition for use according to any one of claims 1 to 6, wherein said HER2 level in said cancer is scored as 2+ or 3+ as determined by immunohistochemistry . 前記がんが、ＥＲＢＢ２遺伝子の増幅を有する、請求項８に記載の使用のための組成物。 9. The composition for use according to claim 8 , wherein said cancer has an amplification of the ERBB2 gene. 前記がんが、ＥＲＢＢ２遺伝子の増幅を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 8. The composition for use according to any one of claims 1 to 7, wherein said cancer has an amplification of the ERBB2 gene. 前記がんが、尿路上皮膀胱がんである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 11. The composition for use according to any one of claims 1 to 10 , wherein said cancer is urothelial bladder cancer . 前記がんが、転移性乳がんである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 11. The composition for use according to any one of claims 1 to 10, wherein said cancer is metastatic breast cancer. 前記がんが、胃がんである、請求項７または９に記載の使用のための組成物。 10. A composition for use according to claim 7 or 9 , wherein said cancer is gastric cancer. 前記がんが、食道がんである、請求項７または９に記載の使用のための組成物。 10. A composition for use according to claim 7 or 9, wherein said cancer is esophageal cancer. 前記がんが、乳がんである、請求項７または９に記載の使用のための組成物。 10. A composition for use according to claim 7 or 9, wherein said cancer is breast cancer. 前記Ｆａｂが、
（ａ）それぞれ、配列番号１６８、９６および１６９のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメイン、ならびに
（ｂ）それぞれ、配列番号９９、１００および１０１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 The Fab is
(a ) a heavy chain variable domain comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOS: 168, 96 and 169, respectively; and
(b ) a light chain variable domain comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 99, 100 and 101, respectively
A composition for use according to any one of claims 1 to 15, comprising 前記Ｆａｂの前記重鎖可変ドメインが、配列番号９４と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが、配列番号９８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の使用のための組成物。 17. of claim 16 , wherein said heavy chain variable domain of said Fab comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO:94 and said light chain variable domain comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO:98. composition for use in 前記ｓｃＦｖが、
（ａ）それぞれ、配列番号１１５、１１６および１１７のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変ドメイン、ならびに
（ｂ）それぞれ、配列番号１１９、１２０および１２１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 The scFv is
(a ) a heavy chain variable domain comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 115, 116 and 117, respectively; and
(b ) a light chain variable domain comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 sequences represented by the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 119, 120 and 121, respectively
A composition for use according to any one of claims 1 to 17 , comprising 前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、配列番号１９５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１９６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載の使用のための組成物。 19. The heavy chain variable domain of said scFv comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO: 195, and said light chain variable domain of said scFv comprises an amino acid sequence at least 90% identical to SEQ ID NO: 196. 19. A composition for use according to 18 . 前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むフレキシブルリンカーを介して前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインのＮ末端に連結している、請求項１８または１９に記載の使用のための組成物。 20. The use of claim 18 or 19 , wherein said light chain variable domain of said scFv is linked to the N-terminus of said heavy chain variable domain of said scFv via a flexible linker comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 143. composition for . 前記ｓｃＦｖの前記重鎖可変ドメインが、４４位にシステイン残基を含み、前記ｓｃＦｖの前記軽鎖可変ドメインが、１００位にシステイン残基を含み、前記アミノ酸位置は、Ｋａｂａｔで番号付けされており、前記２つのシステイン残基が、ジスルフィド架橋を形成する、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 said heavy chain variable domain of said scFv comprises a cysteine residue at position 44 and said light chain variable domain of said scFv comprises a cysteine residue at position 100, said amino acid positions being numbered in Kabat , said two cysteine residues forming a disulfide bridge. 前記抗体Ｆｃドメインが、前記Ｆａｂの重鎖部分に連結した第１の抗体Ｆｃ配列と、Ａｌａ－Ｓｅｒを含むヒンジを介して前記ｓｃＦｖに連結した第２の抗体Ｆｃ配列とを含み、前記第１および第２の抗体Ｆｃ配列が、ヘテロ二量体化を促進する異なる変異を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 said antibody Fc domain comprises a first antibody Fc sequence linked to the heavy chain portion of said Fab and a second antibody Fc sequence linked to said scFv via a hinge comprising Ala-Ser ; 22. Composition for use according to any one of claims 1 to 21 , wherein the first and second antibody Fc sequences comprise different mutations that promote heterodimerization . 前記第１および第２の抗体Ｆｃ配列が、各々、ヒトＩｇＧ１抗体のヒンジおよびＣＨ２ドメインを含む、請求項２２に記載の使用のための組成物。 23. The composition for use according to claim 22 , wherein said first and second antibody Fc sequences each comprise the hinge and CH2 domains of a human IgGl antibody. 前記多重特異性結合タンパク質が、
（ａ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチド；
（ｂ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチド；および
（ｃ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含む第３のポリペプチド
を含む、請求項１から２３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 The multispecific binding protein is
(a) a first polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 141;
(b) a second polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 140; and (c) a third polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO : 142 . Composition for use . （ａ）（ｉ）ＮＫＧ２Ｄに結合するＦａｂ、
（ｉｉ）ＨＥＲ２に結合する一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、および
（ｉｉｉ）抗体Ｆｃドメイン
を含む多重特異性結合タンパク質と；
（ｂ）ヒスチジンと；
（ｃ）糖または糖アルコールと；
（ｄ）ポリソルベートと
を含む、ｐＨ５．５～６．５の医薬製剤。 (a)(i) a Fab that binds to NKG2D;
(ii) a single chain variable fragment (scFv) that binds HER2, and (iii) a multispecific binding protein comprising an antibody Fc domain;
(b) histidine;
(c) a sugar or sugar alcohol;
(d) a pharmaceutical formulation of pH 5.5-6.5, comprising polysorbate;
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