本明細書に言及されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許又は特許出願が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。また、本出願における参考文献の引用又は特定は、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものと解釈されるべきではない。項目見出しが使用されている場合、それらは必ずしも限定的であると解釈されるべきではない。さらに、本出願の優先権書類は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（付記）
本開示は以下の態様を含む。
項目１：個々のポリマー主鎖が、架橋して架橋を形成することが可能な複数の官能基を有する、少なくとも２０体積％のポリマー材料から形成される変形可能体を含み、
前記ポリマー材料は、より低架橋の第１の構成で提供されており、
前記ポリマー材料は、適切な刺激を付与すると、前記刺激は、前記ポリマー材料がより高架橋の第２の構成となるように、前記官能基の架橋を起こさせて前記ポリマー主鎖間に架橋を形成する、医療グレードのインプラント。
項目２：前記ポリマーが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）に共有結合しているメタクリレート基を含む、項目１に記載のインプラント。
項目３：前記官能基がメタクリレートを含み、前記ポリマー主鎖がＰＶＡを含む、項目１又は項目２に記載のインプラント。
項目４：前記ポリマーが、Ｐｖ－ＧＭＡ、Ｐｖ－ＩＭＡ、Ｐｖ－ＡＭＡ、Ｐｖ－ＥＭＡ、Ｐｖ－ＭＡ、Ｐｖ－ＧＭＡ－ＧＡＥ、Ｐｖ－ＧＭＡ－ＡＥ、又はこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、項目１～項目３のいずれか１項に記載のインプラント。
項目５：前記ポリマーが、約１％～約２５％の内部又は外部可塑剤を含む、項目１～項目４のいずれか１項に記載のインプラント。
項目６：前記インプラントを前記刺激に対して感受性にさせる少なくとも１つの添加剤をさらに含む、項目１～項目５のいずれか１項に記載のインプラント。
項目７：前記ポリマーが１０％未満の遊離モノマーを含む、項目１～項目６のいずれか１項に記載のインプラント。
項目８：前記ポリマーが遊離モノマーを含まない、項目１～項目７のいずれか１項に記載のインプラント。
項目９：前記インプラントが１０体積％未満の前記ポリマー材料を含む、項目１～項目８のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１０：前記インプラントが８０体積％超の前記ポリマー材料を含む、項目１～項目９のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１１：前記インプラントが約６０体積％～約９０体積％の前記ポリマー材料を含む、項目１～項目１０のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１２：前記より低架橋の第１の構成において、前記インプラントは約０．０１ＭＰａ～約１ＭＰａの弾性率を有する、項目１～項目１１のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１３：前記より高架橋の第２の構成において、前記デバイスは約２ＭＰａ～約５００ＭＰａの弾性率を有する、項目１～項目１２のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１４：前記弾性率が、前記より低架橋の第１の構成から前記より高架橋の第２の構成へ、約１０倍～約１０００倍変化する、項目１～項目１３のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１５：前記ポリマーの平均分子量が約１，０００ｇ／モル～約２００，０００ｇ／モルである、項目１～項目１４のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１６：患者の自然熱が前記刺激として作用するのに適する、項目１～項目１５のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１７：前記官能基が活性官能基である、項目１～項目１６のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１８：前記官能基の前記架橋が、相互の架橋である、項目１～項目１７のいずれか１項に記載のインプラント。
項目１９：前記官能基の前記架橋が、前記インプラントに含まれる別の材料との架橋である、項目１～項目１８のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２０：前記少なくとも１つの添加剤が、前記ポリマー材料を、光、ＵＶ Ｖｉｓ、温度閾値を超える温度、ＩＲ、水、ｐＨ、及びこれらの任意の組み合わせのうちの１又は複数に対して感受性にさせる、項目１～項目１９のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２１：前記刺激が前記架橋の８０％を終了させるのに必要な時間が約１分～約６０分である、項目１～項目２０のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２２：前記温度閾値が２０℃を超える、項目１～項目２１のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２３：前記ＵＶが前記架橋の８０％を終了させるのに必要な時間が約２秒～約２０分である、項目１～項目２２のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２４：前記刺激が低分子である、項目１～項目２３のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２５：前記インプラントが生体適合性材料で作られている、項目１～項目２４のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２６：前記より低架橋の第１の構成から前記より高架橋の第２の構成への架橋が、前記官能基の相互の不均一な架橋を含む、項目１～項目２５のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２７：前記より低架橋の第１の構成から前記より高架橋の第２の構成への架橋が、前記インプラントにおける弾性率の不均一な変化を含む、項目１～項目２６のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２８：前記より低架橋の第１の構成から前記より高架橋の第２の構成への架橋が、前記インプラント内の不均一な架橋位置を含む、項目１～項目２７のいずれか１項に記載のインプラント。
項目２９：前記より低架橋の第１の構成から前記より高架橋の第２の構成への架橋が、生体適合性架橋プロセスを含む、項目１～項目２８のいずれか１項に記載のインプラント。
項目３０：前記変形可能体が少なくとも１つの薬剤を含む、項目１～項目２９のいずれか１項に記載のインプラント。
項目３１：前記変形可能体が少なくとも１つの追加の放射線不透過性マーカー添加剤を含む、項目１～項目３０のいずれか１項に記載のインプラント。
項目３２：前記インプラントが、固体状態の少なくとも３つの相を含む、項目１～項目３１のいずれか１項に記載のインプラント。
項目３３：前記固体状態の相が、可逆的固体状態、柔軟かつ伸縮性の無定形半液体状態、及び不可逆的固体状態、のうちの１又は複数である、項目１～項目３２のいずれか１項に記載のインプラント。
項目３４：前記固体状態の少なくとも３つの相の間の転移が、前記医療グレードの硬化性インプラントの温度を変化させることによって行われる、項目１～項目３３のいずれか１項に記載のインプラント。
項目３５：前記医療グレードの硬化性インプラントが２５℃未満の温度に維持されていると、前記可逆的固体状態が保たれる、項目１～項目３４のいずれか１項に記載のインプラント。
項目３６：前記医療グレードの硬化性インプラントが約２５℃～約３７℃の温度に維持されていると、前記柔軟かつ伸縮性の無定形半液体状態が保たれる、項目１～項目３５のいずれか１項に記載のインプラント。
項目３７：前記医療グレードの硬化性インプラントが３７℃超の温度にさらされると、前記不可逆的固体状態が活性化される、項目１～項目３６のいずれか１項に記載のインプラント。
項目３８：少なくとも１つの変形可能部分を含み、前記変形可能部分は、少なくとも２０体積％のＰｖ－ＧＭＡ、Ｐｖ－ＩＭＡ、Ｐｖ－ＡＭＡ、Ｐｖ－ＥＭＡ、Ｐｖ－ＭＡ、Ｐｖ－ＧＭＡ－ＧＡＥ、Ｐｖ－ＧＭＡ－ＡＥ、又はこれらの任意の組み合わせを含む、医療グレードの硬化性インプラント。
項目３９：前記少なくとも１つの変形可能部分は、約１％～約２５％の内部又は外部可塑剤に由来する、項目３８に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４０：前記少なくとも１つの変形可能部分が、前記医療グレードの硬化性インプラントの８０％超である、項目３８又は項目３９に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４１：前記少なくとも１つの変形可能部分が、前記医療グレードの硬化性インプラントの５０％未満である、項目３８～項目４０のいずれか１項に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４２：前記インプラントの変形不能部分が医療グレードの鋼製である、項目３８～項目４１のいずれか１項に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４３：前記インプラントが、固体状態の少なくとも３つの相を含む、項目３８～項目４２のいずれか１項に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４４：前記固体状態の相が、可逆的固体状態、柔軟かつ伸縮性の無定形半液体状態、及び不可逆的固体状態、のうちの１又は複数である、項目３８～項目４３のいずれか１項に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４５：前記固体状態の少なくとも３つの相の間の転移が、前記医療グレードの硬化性インプラントの温度を変化させることによって行われる、項目３８～項目４４のいずれか１項に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４６：前記医療グレードの硬化性インプラントが２５℃未満の温度に維持されていると、前記可逆的固体状態が保たれる、項目３８～項目４５のいずれか１項に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４７：前記医療グレードの硬化性インプラントが約２５℃～約３７℃の温度に維持されていると、前記柔軟かつ伸縮性の無定形半液体状態が保たれる、項目３８～項目４６のいずれか１項に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４８：前記医療グレードの硬化性インプラントが３７℃超の温度にさらされると、前記不可逆的固体状態が活性化される、項目３８～項目４７のいずれか１項に記載の医療グレードの硬化性インプラント。
項目４９：（ａ）少なくとも１つの医療グレードのインプラントを標的組織に送達することと、
（ｂ）前記少なくとも１つのインプラントを刺激して、前記少なくとも１つのインプラントの本体を第１の構成から第２の構成に架橋させることと、
を含み、前記刺激は、患者の自然の体温によって行われる、患者の組織を治療するための方法。
項目５０：（ａ）個々のポリマー主鎖が、架橋して架橋を形成することが可能な複数の官能基を有する、少なくとも２０体積％のポリマー材料であって、より低架橋の第１の構成で提供されている、ポリマー材料；インプラントを刺激に対して感受性にさせる少なくとも１つの添加剤；から形成される変形可能体；
及び
（ｂ）医療グレードのインプラント送達デバイス、を含み、
前記ポリマー材料は、前記適切な刺激を付与すると、前記適切な刺激は、前記ポリマー材料がより高架橋の第２の構成となるように、前記官能基の架橋を起こさせて前記ポリマー主鎖間に架橋を形成する、医療グレードのインプラントシステム。
項目５１：刺激を提供する少なくとも１つの手段を任意で含む、項目５０に記載のシステム。
項目５２：前記少なくとも１つの添加剤が、前記ポリマー材料を、光、ＵＶ Ｖｉｓ、温度閾値を超える温度、ＩＲ、水、ｐＨ、及びこれらの任意の組み合わせのうちの１又は複数に対して感受性にさせる、項目５０又は項目５１に記載のシステム。
項目５３：（ａ）個々のポリマー主鎖が、架橋して架橋を形成することが可能な複数の官能基を有する、少なくとも２０体積％のポリマー材料であって、より低架橋の第１の構成で提供されている、ポリマー材料；インプラントを刺激に対して感受性にさせる少なくとも１つの添加剤；から形成される変形可能体；
及び
（ｂ）医療グレードのインプラント送達デバイス、を含み、
前記ポリマー材料は、前記適切な刺激を付与すると、前記適切な刺激は、前記ポリマー材料がより高架橋の第２の構成となるように、前記官能基の架橋を起こさせて前記ポリマー主鎖間に架橋を形成する、
医療グレードのインプラントキット。
項目５４：個々のポリマー主鎖が、架橋して架橋を形成することが可能な複数の官能基を有する、少なくとも２０体積％のポリマー材料であって、より低架橋の第１の構成で提供されている、ポリマー材料；インプラントを刺激に対して感受性にさせる少なくとも１つの添加剤；から形成される変形可能体を含むポリマーから形成される変形可能体であって、
前記ポリマー材料は、前記適切な刺激を付与すると、前記適切な刺激は、前記ポリマー材料がより高架橋の第２の構成となるように、前記官能基の架橋を起こさせて前記ポリマー主鎖間に架橋を形成する、
変形可能体。
項目５５：個々のポリマー主鎖が、架橋して架橋を形成することが可能な複数の官能基を有する、少なくとも２０体積％のポリマー材料であって、より低架橋の第１の構成で提供されている、ポリマー材料；インプラントを刺激に対して感受性にさせる少なくとも１つの添加剤；から形成される変形可能体を含み、
前記ポリマー材料は、前記適切な刺激を付与すると、前記適切な刺激は、前記ポリマー材料がより高架橋の第２の構成となるように、前記官能基の架橋を起こさせて前記ポリマー主鎖間に架橋を形成する、
非医療グレードのインプラント。
項目５６：個々のポリマー主鎖が、架橋して架橋を形成することが可能な複数の官能基を有する、少なくとも２０体積％のポリマー材料であって、より低架橋の第１の構成で提供されている、ポリマー材料；インプラントを刺激に対して感受性にさせる少なくとも１つの添加剤；から形成される変形可能体を含み、
前記ポリマー材料は、前記適切な刺激を付与すると、前記適切な刺激は、前記ポリマー材料がより高架橋の第２の構成となるように、前記官能基の架橋を起こさせて前記ポリマー主鎖間に架橋を形成する、
医療グレードのインプラントのための材料の使用。
All publications, patents and patent applications mentioned in this specification are the same as if each individual publication, patent or patent application was specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference. To the extent, it is incorporated herein by reference in its entirety. In addition, citation or identification of any reference in this application shall not be construed as an admission that such reference is available as prior art to the present invention. Where headings are used, they should not necessarily be construed as limiting. Furthermore, the priority document of this application is incorporated herein by reference in its entirety.
(Appendix)
The present disclosure includes the following aspects.
Item 1: comprising a deformable body formed from at least 20% by volume of a polymeric material, wherein each polymer backbone has multiple functional groups capable of cross-linking to form cross-links;
the polymeric material is provided in a less crosslinked first configuration;
When the polymeric material is subjected to a suitable stimulus, the stimulus causes the functional groups to crosslink to form crosslinks between the polymer backbones such that the polymeric material assumes a more highly crosslinked second configuration. , medical grade implants.
Item 2: The implant of item 1, wherein the polymer comprises methacrylate groups covalently bonded to polyvinyl alcohol (PVA).
Item 3: The implant of item 1 or item 2, wherein said functional group comprises methacrylate and said polymer backbone comprises PVA.
Item 4: The polymer is selected from the group consisting of Pv-GMA, Pv-IMA, Pv-AMA, Pv-EMA, Pv-MA, Pv-GMA-GAE, Pv-GMA-AE, or any combination thereof Implant according to any one of items 1 to 3, wherein the implant is
Item 5: The implant of any one of items 1-4, wherein the polymer comprises from about 1% to about 25% internal or external plasticizer.
Item 6: The implant of any one of items 1 to 5, further comprising at least one additive that sensitizes said implant to said stimuli.
Item 7: The implant of any one of items 1 to 6, wherein said polymer contains less than 10% free monomer.
Item 8: The implant of any one of items 1 to 7, wherein said polymer does not contain free monomers.
Item 9: The implant of any one of items 1-8, wherein said implant comprises less than 10% by volume of said polymeric material.
Item 10: The implant of any one of items 1-9, wherein said implant comprises more than 80% by volume of said polymeric material.
Item 11: The implant of any one of items 1-10, wherein said implant comprises from about 60% to about 90% by volume of said polymeric material.
Item 12: The implant of any one of items 1 to 11, wherein in the less cross-linked first configuration, the implant has an elastic modulus of from about 0.01 MPa to about 1 MPa.
Item 13: The implant of any one of items 1 to 12, wherein in the higher crosslinked second configuration, the device has an elastic modulus of from about 2 MPa to about 500 MPa.
Item 14: The modulus of any one of items 1 to 13, wherein the modulus changes from about 10-fold to about 1000-fold from the less crosslinked first configuration to the more highly crosslinked second configuration. implants.
Item 15: The implant of any one of items 1 to 14, wherein said polymer has an average molecular weight of from about 1,000 g/mole to about 200,000 g/mole.
Item 16: The implant of any one of items 1 to 15, adapted for the patient's natural heat to act as said stimulus.
Item 17: The implant of any one of Items 1-16, wherein said functional group is an active functional group.
Item 18: The implant of any one of items 1 to 17, wherein said cross-linking of said functional groups is cross-linking with each other.
Item 19: The implant of any one of items 1 to 18, wherein said cross-linking of said functional groups is cross-linking with another material comprised in said implant.
Item 20: The at least one additive sensitizes the polymeric material to one or more of light, UV Vis, temperature above a temperature threshold, IR, water, pH, and any combination thereof. 20. The implant according to any one of items 1 to 19, wherein the implant is
Item 21: The implant of any one of items 1-20, wherein the time required for said stimulation to complete 80% of said cross-linking is from about 1 minute to about 60 minutes.
Item 22: The implant of any one of items 1 to 21, wherein said temperature threshold is above 20°C.
Item 23: The implant of any one of items 1-22, wherein the time required for the UV to complete 80% of the cross-linking is from about 2 seconds to about 20 minutes.
Item 24: The implant of any one of Items 1-23, wherein said stimulus is a small molecule.
Item 25: The implant of any one of items 1-24, wherein said implant is made of a biocompatible material.
Item 26: The composition of any one of Items 1 to 25, wherein cross-linking from said less cross-linked first configuration to said more highly cross-linked second configuration comprises heterogeneous cross-linking of said functional groups to each other. Implant as described.
Item 27: The method of any one of items 1 through 26, wherein cross-linking from the less crosslinked first configuration to the more highly crosslinked second configuration comprises a non-uniform change in elastic modulus in the implant. Implant as described.
Item 28: The method of any one of items 1 to 27, wherein the cross-linking from the less cross-linked first configuration to the more highly cross-linked second configuration comprises non-uniform cross-link locations within the implant. implants.
Item 29: The implant of any one of items 1-28, wherein cross-linking from the less cross-linked first configuration to the more highly cross-linked second configuration comprises a biocompatible cross-linking process.
Item 30: The implant of any one of items 1-29, wherein said deformable body comprises at least one drug.
Item 31: The implant of any one of items 1-30, wherein said deformable body comprises at least one additional radiopaque marker additive.
Item 32: The implant of any one of items 1-31, wherein said implant comprises at least three phases in the solid state.
Item 33: Any one of items 1 through 32, wherein the solid state phase is one or more of a reversible solid state, a flexible and stretchable amorphous semi-liquid state, and an irreversible solid state. Implant as described in paragraph.
Item 34: The implant of any one of items 1-33, wherein the transition between at least three phases of the solid state is effected by changing the temperature of the medical grade curable implant.
Item 35: The implant of any one of items 1-34, wherein said reversible solid state is maintained when said medical grade curable implant is maintained at a temperature of less than 25°C.
Item 36: Any of items 1 through 35, wherein said flexible stretchable amorphous semi-liquid state is maintained when said medical grade curable implant is maintained at a temperature of from about 25°C to about 37°C. or 1. The implant according to claim 1.
Item 37: The implant of any one of items 1-36, wherein the irreversible solid state is activated when the medical grade curable implant is exposed to a temperature above 37°C.
Item 38: At least one deformable portion comprising at least 20% by volume of Pv-GMA, Pv-IMA, Pv-AMA, Pv-EMA, Pv-MA, Pv-GMA-GAE, Pv - A medical grade curable implant comprising GMA-AE, or any combination thereof.
Item 39: The medical grade curable implant of Item 38, wherein said at least one deformable portion is derived from about 1% to about 25% internal or external plasticizer.
Item 40: The medical grade curable implant of item 38 or 39, wherein said at least one deformable portion is greater than 80% of said medical grade curable implant.
Item 41: The medical grade curable implant of any one of items 38-40, wherein said at least one deformable portion is less than 50% of said medical grade curable implant.
Item 42: The medical grade hardenable implant of any one of items 38-41, wherein the non-deformable portion of the implant is made of medical grade steel.
Item 43: The medical grade curable implant of any one of items 38-42, wherein said implant comprises at least three phases in the solid state.
Item 44: Any one of items 38 to 43, wherein the solid state phase is one or more of a reversible solid state, a flexible and stretchable amorphous semi-liquid state, and an irreversible solid state. A medical grade sclerosing implant as described above.
Item 45: The medical grade of any one of Items 38 to 44, wherein the transition between at least three phases of the solid state is effected by changing the temperature of the medical grade curable implant. sclerosing implants.
Item 46: The medical grade curable of any one of items 38 to 45, wherein said reversible solid state is retained when said medical grade curable implant is maintained at a temperature of less than 25°C. sexual implant.
Item 47: Any of Items 38 to 46, wherein said flexible stretchable amorphous semi-liquid state is maintained when said medical grade curable implant is maintained at a temperature of about 25°C to about 37°C. 2. A medical grade sclerosing implant according to claim 1.
Item 48: The medical grade curable of any one of items 38 to 47, wherein the irreversible solid state is activated when the medical grade curable implant is exposed to a temperature greater than 37°C. Implant.
Item 49: (a) delivering at least one medical grade implant to the target tissue;
(b) stimulating the at least one implant to bridge the body of the at least one implant from a first configuration to a second configuration;
A method for treating tissue of a patient, wherein said stimulation is provided by the patient's natural body temperature.
Item 50: (a) At least 20% by volume of a polymeric material in which the individual polymer backbones have multiple functional groups capable of cross-linking to form cross-links, a first configuration of lower cross-linking at least one additive that sensitizes the implant to stimuli; a deformable body formed from: a polymeric material;
as well as
(b) a medical grade implant delivery device;
When the appropriate stimulus is applied to the polymeric material, the appropriate stimulus causes the functional groups to crosslink between the polymer backbones such that the polymeric material assumes a more highly crosslinked second configuration. A medical grade implant system that forms bridges.
Item 51: The system of item 50, optionally including at least one means for providing stimulation.
Item 52: The at least one additive sensitizes the polymeric material to one or more of light, UV Vis, temperature above a temperature threshold, IR, water, pH, and any combination thereof. 52. The system of item 50 or item 51, wherein
Item 53: (a) At least 20% by volume of a polymeric material in which the individual polymer backbones have multiple functional groups capable of cross-linking to form cross-links, a first configuration of lower cross-linking at least one additive that sensitizes the implant to stimuli; a deformable body formed from: a polymeric material;
as well as
(b) a medical grade implant delivery device;
When the appropriate stimulus is applied to the polymeric material, the appropriate stimulus causes the functional groups to crosslink between the polymer backbones such that the polymeric material assumes a more highly crosslinked second configuration. forming cross-links,
Medical grade implant kit.
Item 54: At least 20% by volume of a polymeric material in which the individual polymer backbones have a plurality of functional groups capable of cross-linking to form cross-links, provided in a lower cross-linking first configuration at least one additive that sensitizes the implant to a stimulus; a deformable body formed from a polymer comprising:
When the appropriate stimulus is applied to the polymeric material, the appropriate stimulus causes the functional groups to crosslink between the polymer backbones such that the polymeric material assumes a more highly crosslinked second configuration. forming cross-links,
transformable body.
Item 55: At least 20% by volume of a polymeric material in which the individual polymer backbones have a plurality of functional groups capable of cross-linking to form cross-links, provided in a lower cross-linking first configuration a deformable body formed from: a polymeric material; at least one additive that sensitizes the implant to stimulation;
When the appropriate stimulus is applied to the polymeric material, the appropriate stimulus causes the functional groups to crosslink between the polymer backbones such that the polymeric material assumes a more highly crosslinked second configuration. forming cross-links,
Non-medical grade implants.
Item 56: At least 20% by volume of a polymeric material in which the individual polymer backbones have a plurality of functional groups capable of cross-linking to form cross-links, provided in a lower cross-linking first configuration a deformable body formed from: a polymeric material; at least one additive that sensitizes the implant to stimulation;
When the appropriate stimulus is applied to the polymeric material, the appropriate stimulus causes the functional groups to crosslink between the polymer backbones such that the polymeric material assumes a more highly crosslinked second configuration. forming cross-links,
Use of materials for medical grade implants.