JPWO2021035188A5 - - Google Patents
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Description
用語「有効量」または「治療有効量」は、特定の障害、状態または疾患を処置する、例えば、その症状の１以上を回復、軽減、低減および／または遅延させるのに十分な化合物または組成物の量をいう。癌などの疾患に関して、有効量は、癌発症または進行の遅延(例えば、腫瘍増殖速度の低減および／または腫瘍血管形成、転移もしくは癌細胞の末梢臓器への浸潤の遅延または阻止)、類上皮細胞数の減少、癌退行の誘導(例えば、腫瘍縮小または根絶)および／または癌発生の予防または再発遅延に十分な量であり得る。有効量は、１回以上の投与で投与し得る。 The terms "effective amount" or "therapeutically effective amount" refer to that amount of a compound or composition sufficient to treat a particular disorder, condition or disease, e.g., ameliorate, alleviate, reduce and/or delay one or more of its symptoms. With respect to diseases such as cancer, an effective amount can be an amount sufficient to delay cancer onset or progression (e.g., reduce tumor growth rate and/or slow or prevent tumor angiogenesis, metastasis, or invasion of cancer cells into peripheral organs), reduce epithelioid cell numbers, induce cancer regression (e.g., tumor shrinkage or eradication), and/or prevent cancer development or delay recurrence. An effective amount may be administered in one or more administrations.
上記非限定的例は、開示される主題のより完全な理解を容易にするために、説明のみの目的で提供される。これら実施例は、抗体、医薬組成物または方法および癌、神経変性または感染性疾患の処置のための方法および使用を含む、本明細書に記載する実施態様の何れも限定すると解釈してはならない。
本発明はさらに以下の態様を包含する。
１. ヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチド、マスキング部分および担体部分を含むプロドラッグであって、
マスキング部分がヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドに結合し、かつヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドの生物学的活性を阻害する抗体の抗原結合フラグメントを含み、
ヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドが担体部分に融合し、そして
マスキング部分が、所望によりペプチドリンカーを介してヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドまたは担体部分に融合している
ものである、プロドラッグ。
２. ヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドが配列番号１または配列番号１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項１のプロドラッグ。
３. ＩＬ－２１アゴニストポリペプチドが配列番号２、３、４および５から選択されるアミノ酸配列を有する、項１のプロドラッグ。
４. マスキング部分がＩＬ－２１アゴニストポリペプチドのＩＬ－２１受容体への結合を阻害する、項１～３の何れかのプロドラッグ。
５. 抗体が配列番号９７または９９のものと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインおよび配列番号９８または１００のものと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む、項４のプロドラッグ。
６. 抗体の抗原結合フラグメントが配列番号９７に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインおよび配列番号９８に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインまたは配列番号９９に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインおよび配列番号１００に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む一本鎖フラグメント可変(ｓｃＦｖ)である、項４のプロドラッグ。
７. サイトカイン部分が開裂不可能なペプチドリンカーを介して担体に融合するかまたはマスキング部分が開裂不可能なペプチドリンカーを介して担体またはサイトカイン部分し；そして、開裂不可能なペプチドリンカーが配列番号２９～３３および１３２から選択されるアミノ酸配列を含む、項１～６の何れかのプロドラッグ。
８. サイトカイン部分が開裂可能なペプチドリンカーを介して担体に融合するかまたはマスキング部分が開裂可能なペプチドリンカーを介して担体またはサイトカイン部分に融合する、項１～６の何れかのプロドラッグ。
９. 開裂可能なペプチドリンカーがウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクティベーター(ｕＰＡ)、マトリックスメタロペプチダーゼ(ＭＭＰ)２、ＭＭＰ９またはマトリプターゼの基質配列を含む、項８のプロドラッグ。
１０. 開裂可能なペプチドリンカーが(ｉ)ｕＰＡとＭＭＰ２両方、(ii)ｕＰＡとＭＭＰ９両方または(iii)マトリプターゼ、ＭＭＰ２およびＭＭＰ９の基質配列を含む、項８のプロドラッグ。
１１. 開裂可能なペプチドリンカーが配列番号１１～２６から選択されるアミノ酸配列を含む、項８のプロドラッグ。
１２. 開裂可能なペプチドリンカーが腫瘍部位またはその周辺環境に位置する１以上のプロテアーゼにより開裂可能であり、切断が腫瘍部位または周辺環境でのプロドラッグの活性化をもたらす、項８～１１の何れかのプロドラッグ。
１３. 担体部分が抗体Ｆｃドメイン、抗体または抗体の抗原結合フラグメントである、項１～１２の何れかのプロドラッグ。
１４. 担体部分がノブ・イントゥ・ホール変異を含む抗体Ｆｃドメインまたは抗体であり、ここで、
ヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドおよびそのマスキング部分が抗体Ｆｃドメインの異なるポリペプチド鎖または抗体の異なる重鎖に融合される、
項１３のプロドラッグ。
１５. ヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドおよびそのマスキング部分がＦｃドメインの２個の異なるポリペプチド鎖のＣ末端または抗体の２個の異なる重鎖のＣ末端に融合される、項１３または１４のプロドラッグ。
１６. ヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドおよびそのマスキング部分がＦｃドメインの２個の異なるポリペプチド鎖のＮ末端または抗体の２個の異なる重鎖のＮ末端に融合される、項１３または１４のプロドラッグ。
１７. 担体部分がグアニルシクラーゼＣ(ＧＣＣ)、炭水化物抗原１９－９(ＣＡ１９－９)、糖タンパク質Ａ３３(ｇｐＡ３３)、ムチン１(ＭＵＣ１)、癌胎児性抗原(ＣＥＡ)、インシュリン様増殖因子１受容体(ＩＧＦ１－Ｒ)、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２(ＨＥＲ２)、ヒト上皮細胞増殖因子受容体３(ＨＥＲ３)、デルタ様タンパク質３(ＤＬＬ３)、デルタ様タンパク質４(ＤＬＬ４)、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)、グリピカン－３(ＧＰＣ３)、ｃ－ＭＥＴ、血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ１)、血管内皮細胞増殖因子受容体２(ＶＥＧＦＲ２)、ネクチン－４、Ｌｉｖ－1、糖タンパク質ＮＭＢ(ＧＰＮＭＢ)、前立腺特異的膜抗原(ＰＳＭＡ)、Ｔｒｏｐ－２、炭酸脱水酵素IX(ＣＡ９)、エンドセリンＢ受容体(ＥＴＢＲ)、前立腺６回膜貫通型上皮性抗原１(ＳＴＥＡＰ１)、葉酸受容体アルファ(ＦＲ－α)、ＳＬＩＴおよびＮＴＲＫ様タンパク質６(ＳＬＩＴＲＫ６)、炭酸脱水酵素VI(ＣＡ６)、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３(ＥＮＰＰ３)、メソテリン、栄養芽細胞糖タンパク質(ＴＰＢＧ)、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ５６、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ９８、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤ３５２、ＣＤ４７、シグナル調節性タンパク質アルファ(ＳＩＲＰα)、ＰＤ１、クローディン１８.２、クローディン６、５Ｔ４、ＢＣＭＡ、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－１、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ(ＦＡＰアルファ)、黒色腫関連コンドロイチン硫酸プロテオグリカン(ＭＣＳＰ)およびＥＰＣＡＭから選択される１以上の抗原に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである、項１３～１６の何れかのプロドラッグ。
１８. プロドラッグが２個のポリペプチド鎖を含み、そのアミノ酸配列がそれぞれ
配列番号３６および配列番号１０１～１０４から選択されるもの、
配列番号３７および配列番号１０１～１０４から選択されるもの、
配列番号３９および配列番号１０５～１０８から選択されるもの、
配列番号４０および配列番号１０５～１０８から選択されるもの、
配列番号４２および配列番号１１３～１１６から選択されるものまたは
配列番号４３および配列番号１１３～１１６から選択されるもの
を含む、項１３のプロドラッグ。
１９. 担体部分が抗体であり、ここで、プロドラッグが２個の同一軽鎖および２個の重鎖ポリペプチド鎖を含み、ここで、軽鎖が配列番号５０または５１に示すアミノ酸配列を含み、第一重鎖ポリペプチド配列番号４８を含み、第二重鎖ポリペプチド鎖が配列番号１０９～１１２から選択されるアミノ酸配列を含む、項１３のプロドラッグ。
２０. 担体部分が抗体であり；ここで、プロドラッグが１個のＦｃ融合ポリペプチド、１個の軽鎖および１個の重鎖ポリペプチド鎖を含み、ここで、Ｆｃ融合ポリペプチドが配列番号１０１～１０４から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖が配列番号５０または５１に示すアミノ酸配列を含み、重鎖ポリペプチド鎖が配列番号４８を含む、項１３のプロドラッグ。
２１. 担体部分が抗体であり、ここで、プロドラッグが１個のＦｃ融合ポリペプチド、１個の軽鎖および１個の重鎖ポリペプチド鎖を含み、ここで、Ｆｃ融合ポリペプチドが配列番号３６および３７から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖が配列番号５０または５１に示すアミノ酸配列を含み、重鎖ポリペプチド鎖が配列番号１０９～１１２から選択されるアミノ酸配列を含む、項１３のプロドラッグ。
２２. プロドラッグがＩＬ－２１受容体の細胞外ドメイン(ＥＣＤ)をさらに含み、ここで、ＥＣＤが配列番号１２８または配列番号１２８と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、項１～２１の何れかのプロドラッグ。
２３. プロドラッグが抗体の軽鎖、第一重鎖ポリペプチド鎖および第二重鎖ポリペプチド鎖を含み、ここで、軽鎖が配列番号５０または配列番号５０と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第一重鎖ポリペプチド鎖が配列番号１１７または１２９または配列番号１１７または１２９と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第二重鎖ポリペプチド鎖が配列番号１２０、１２１、１２４、１２５、１３０および１３１から選択されるアミノ酸配列または配列番号１２０、１２１、１２４、１２５、１３０または１３１から選択されるものと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項２２のプロドラッグ。
２４. プロドラッグが抗体の軽鎖、第一重鎖ポリペプチド鎖および第二重鎖ポリペプチド鎖を含み、ここで、軽鎖が配列番号５０または配列番号５０と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第一重鎖ポリペプチド鎖が配列番号１１８または配列番号１１８と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第二重鎖ポリペプチド鎖が配列番号１２２および１２６から選択されるアミノ酸配列または配列番号１２２および１２６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項２２のプロドラッグ。
２５. プロドラッグが抗体の軽鎖、第一重鎖ポリペプチド鎖および第二重鎖ポリペプチド鎖を含み、ここで、軽鎖が配列番号５０または配列番号５０と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第一重鎖ポリペプチド鎖が配列番号１１９または配列番号１１９と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、第二重鎖ポリペプチド鎖が配列番号１２３および１２７から選択されるアミノ酸配列または配列番号１２３および１２７から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項２２のプロドラッグ。
２６. 項１～２５の何れかのプロドラッグおよび薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
２７. 項１～２５の何れかのプロドラッグをコードする、１以上のポリヌクレオチド。
２８. 項２７の１以上のポリヌクレオチドを含む、１以上の発現ベクター。
２９. 項２８のベクターを含む、宿主細胞。
３０. 宿主細胞においてマトリプターゼ、ｕＰＡ、ＭＭＰ－２および／またはＭＭＰ－９をコードする遺伝子がノックアウトされる、項２９の宿主細胞。
３１. 項１～２５の何れかのプロドラッグを製造する方法であって、
哺乳動物細胞である項２９または３０の宿主細胞を、プロドラッグの発現を可能にする条件下で培養し、そして
プロドラッグを単離すること
を含む、方法。
３２. 処置を必要とする患者における癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激する方法であって、患者に治療有効量の項２６の医薬組成物を投与することを含む、方法。
３３. 処置を必要とする患者における癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激するために使用する、項１～２５の何れかのサイトカインプロドラッグ。
３４. 処置を必要とする患者における癌もしくは感染性疾患を処置するまたは免疫系を刺激する医薬の製造のための、項１～２５の何れかのプロドラッグの使用。
３５. 患者がウイルス感染または乳癌、肺癌、膵臓癌、食道癌、髄様甲状腺癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、精巣癌、結腸直腸癌および胃癌から選択される癌を有する、項３２の方法、項３３の使用のためのプロドラッグまたは項３４の使用。
The above non-limiting examples are provided for illustrative purposes only to facilitate a more complete understanding of the disclosed subject matter. These examples should not be construed as limiting any of the embodiments described herein, including antibodies, pharmaceutical compositions or methods and methods and uses for the treatment of cancer, neurodegenerative or infectious diseases.
The present invention further includes the following aspects.
1. A prodrug comprising a human IL-21 agonist polypeptide, a masking moiety and a carrier moiety, wherein
an antigen-binding fragment of an antibody in which the masking moiety binds to a human IL-21 agonist polypeptide and inhibits a biological activity of the human IL-21 agonist polypeptide;
a human IL-21 agonist polypeptide fused to a carrier moiety, and
The masking moiety is fused to the human IL-21 agonist polypeptide or carrier moiety, optionally via a peptide linker
It is a prodrug.
2. The prodrug of paragraph 1, wherein the human IL-21 agonist polypeptide comprises SEQ ID NO:1 or an amino acid sequence that is at least 90% identical to SEQ ID NO:1.
3. The prodrug of paragraph 1, wherein the IL-21 agonist polypeptide has an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs:2, 3, 4 and 5.
4. The prodrug of any of paragraphs 1-3, wherein the masking moiety inhibits IL-21 agonist polypeptide binding to the IL-21 receptor.
5. The prodrug of paragraph 4, wherein the antibody comprises a heavy chain variable domain having an amino acid sequence that is at least 95% identical to that of SEQ ID NO:97 or 99 and a light chain variable domain having an amino acid sequence that is at least 95% identical to that of SEQ ID NO:98 or 100.
6. The prodrug of paragraph 4, wherein the antigen-binding fragment of the antibody is a single chain fragment variable (scFv) comprising a heavy chain variable domain having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:97 and a light chain variable domain having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:98 or a heavy chain variable domain having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:99 and a light chain variable domain having the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:100.
7. The prodrug of any of paragraphs 1-6, wherein the cytokine moiety is fused to the carrier via a non-cleavable peptide linker or the masking moiety is the carrier or cytokine moiety via a non-cleavable peptide linker; and the non-cleavable peptide linker comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs:29-33 and 132.
8. The prodrug of any of paragraphs 1-6, wherein the cytokine moiety is fused to the carrier via a cleavable peptide linker or the masking moiety is fused to the carrier or cytokine moiety via a cleavable peptide linker.
9. The prodrug of paragraph 8, wherein the cleavable peptide linker comprises a substrate sequence for urokinase-type plasminogen activator (uPA), matrix metallopeptidase (MMP) 2, MMP9 or matriptase.
10. The prodrug of paragraph 8, wherein the cleavable peptide linker comprises (i) both uPA and MMP2, (ii) both uPA and MMP9, or (iii) substrate sequences for matriptase, MMP2 and MMP9.
11. The prodrug of paragraph 8, wherein the cleavable peptide linker comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NOS: 11-26.
12. The prodrug of any of paragraphs 8-11, wherein the cleavable peptide linker is cleavable by one or more proteases located at the tumor site or its surrounding environment, and cleavage results in activation of the prodrug at the tumor site or surrounding environment.
13. The prodrug of any of paragraphs 1-12, wherein the carrier moiety is an antibody Fc domain, antibody or antigen-binding fragment of an antibody.
14. The carrier moiety is an antibody Fc domain or antibody comprising knob-into-hole mutations, wherein
a human IL-21 agonist polypeptide and a masking portion thereof are fused to different polypeptide chains of an antibody Fc domain or different heavy chains of an antibody;
A prodrug of paragraph 13.
15. A prodrug of paragraph 13 or 14, wherein the human IL-21 agonist polypeptide and a masking portion thereof are fused to the C-termini of two different polypeptide chains of an Fc domain or to the C-termini of two different heavy chains of an antibody.
16. A prodrug of paragraph 13 or 14, wherein the human IL-21 agonist polypeptide and a masking portion thereof are fused to the N-termini of two different polypeptide chains of an Fc domain or to the N-termini of two different heavy chains of an antibody.
17. the carrier moiety is guanyl cyclase C (GCC), carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), glycoprotein A33 (gpA33), mucin 1 (MUC1), carcinoembryonic antigen (CEA), insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1-R), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), human epidermal growth factor receptor 3 (HER3), delta-like protein 3 (DLL3), Delta-like protein 4 (DLL4), epidermal growth factor receptor (EGFR), glypican-3 (GPC3), c-MET, vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1), vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), nectin-4, Liv-1, glycoprotein NMB (GPNMB), prostate specific membrane antigen (PSMA), Trop-2, carbonic anhydrase IX (CA9), endo serine B receptor (ETBR), prostate 6 transmembrane epithelial antigen 1 (STEAP1), folate receptor alpha (FR-α), SLIT and NTRK-like protein 6 (SLITRK6), carbonic anhydrase VI (CA6), ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 3 (ENPP3), mesothelin, trophoblast glycoprotein (TPBG), CD19, CD20, CD22, CD33, CD 40, CD56, CD66e, CD70, CD74, CD79b, CD98, CD123, CD138, CD352, CD47, signal regulatory protein alpha (SIRPα), PD1, claudin 18.2, claudin 6, 5T4, BCMA, PD-L1, PD-1, fibroblast activation protein alpha (FAP alpha), melanoma-associated chondroitin sulfate proteoglycan (MCSP) and EPCA 17. The prodrug of any of paragraphs 13-16, which is an antibody or antigen-binding fragment thereof that specifically binds to one or more antigens selected from M.
18. The prodrug contains two polypeptide chains, the amino acid sequences of which are
selected from SEQ ID NO:36 and SEQ ID NOS:101-104;
selected from SEQ ID NO:37 and SEQ ID NOS:101-104;
selected from SEQ ID NO:39 and SEQ ID NOS:105-108;
selected from SEQ ID NO: 40 and SEQ ID NOs: 105-108;
selected from SEQ ID NO: 42 and SEQ ID NOs: 113-116 or
selected from SEQ ID NO:43 and SEQ ID NOS:113-116
14. The prodrug of paragraph 13, comprising
19. The prodrug of paragraph 13, wherein the carrier moiety is an antibody, wherein the prodrug comprises two identical light and two heavy polypeptide chains, wherein the light chain comprises the amino acid sequence shown in SEQ ID NO:50 or 51, the first heavy chain polypeptide SEQ ID NO:48, and the second duplex polypeptide chain comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs:109-112.
20. The prodrug of paragraph 13, wherein the carrier moiety is an antibody; wherein the prodrug comprises one Fc fusion polypeptide, one light chain and one heavy chain polypeptide chain, wherein the Fc fusion polypeptide comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 101-104, the light chain comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NOs: 50 or 51, and the heavy chain polypeptide chain comprises SEQ ID NO: 48.
21. The prodrug of paragraph 13, wherein the carrier moiety is an antibody, wherein the prodrug comprises one Fc fusion polypeptide, one light chain and one heavy chain polypeptide chain, wherein the Fc fusion polypeptide comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs:36 and 37, the light chain comprises an amino acid sequence set forth in SEQ ID NOs:50 or 51, and the heavy chain polypeptide chain comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs:109-112.
22. The prodrug of any of paragraphs 1-21, wherein the prodrug further comprises an extracellular domain (ECD) of the IL-21 receptor, wherein the ECD comprises SEQ ID NO:128 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to SEQ ID NO:128.
23. The prodrug comprises a light chain, a first heavy polypeptide chain and a second duplex polypeptide chain of an antibody, wherein the light chain comprises SEQ ID NO:50 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to SEQ ID NO:50, the first heavy chain polypeptide chain comprises an amino acid sequence that is at least 95% identical to SEQ ID NO:117 or 129 or SEQ ID NO:117 or 129, and the second duplex polypeptide chain is SEQ ID NO:120, 121, 124, 125, 13 23. The prodrug of paragraph 22, comprising an amino acid sequence selected from 0 and 131 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to one selected from SEQ ID NO: 120, 121, 124, 125, 130 or 131.
24. The prodrug comprises a light chain, a first heavy polypeptide chain and a second duplex polypeptide chain of an antibody, wherein the light chain comprises SEQ ID NO:50 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to SEQ ID NO:50, the first heavy chain polypeptide chain comprises SEQ ID NO:118 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to SEQ ID NO:118, and the second duplex polypeptide chain comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NO:122 and 126 or an amino acid sequence selected from SEQ ID NO:122 and 126 23. A prodrug of paragraph 22 comprising an amino acid sequence that is at least 95% identical to the sequence.
25. The prodrug comprises a light chain, a first heavy polypeptide chain and a second duplex polypeptide chain of an antibody, wherein the light chain comprises SEQ ID NO:50 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to SEQ ID NO:50, the first heavy chain polypeptide chain comprises SEQ ID NO:119 or an amino acid sequence that is at least 95% identical to SEQ ID NO:119, and the second duplex polypeptide chain comprises an amino acid sequence selected from SEQ ID NO:123 and 127 or an amino acid sequence selected from SEQ ID NO:123 and 127 23. A prodrug of paragraph 22 comprising an amino acid sequence that is at least 95% identical to the sequence.
26. A pharmaceutical composition comprising the prodrug of any of items 1-25 and a pharmaceutically acceptable excipient.
27. One or more polynucleotides encoding a prodrug of any of paragraphs 1-25.
28. One or more expression vectors comprising one or more polynucleotides of paragraph 27.
29. A host cell comprising the vector of paragraph 28.
30. The host cell of paragraph 29, wherein the gene encoding matriptase, uPA, MMP-2 and/or MMP-9 is knocked out in the host cell.
31. A method of making the prodrug of any of paragraphs 1-25, comprising:
culturing the host cell of paragraph 29 or 30, which is a mammalian cell, under conditions that allow expression of the prodrug; and
isolating the prodrug
A method, including
32. A method of treating cancer or an infectious disease or stimulating the immune system in a patient in need thereof, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition of paragraph 26.
33. The cytokine prodrug of any of paragraphs 1-25 for use in treating cancer or an infectious disease or stimulating the immune system in a patient in need thereof.
34. Use of a prodrug of any of paragraphs 1-25 for the manufacture of a medicament to treat cancer or an infectious disease or to stimulate the immune system in a patient in need of such treatment.
35. The method of paragraph 32, the prodrug for the use of paragraph 33 or the use of paragraph 34, wherein the patient has a viral infection or a cancer selected from breast cancer, lung cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, medullary thyroid cancer, ovarian cancer, uterine cancer, prostate cancer, testicular cancer, colorectal cancer and gastric cancer.
Claims (33)
マスキング部分がヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドに結合し、かつヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドの生物学的活性を阻害する抗体の抗原結合フラグメントを含み、
ヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドが担体部分に融合し、そして
マスキング部分が、所望によりペプチドリンカーを介してヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドまたは担体部分に融合している
ものである、プロドラッグ。 A prodrug comprising a human IL-21 agonist polypeptide, a masking moiety and a carrier moiety,
an antigen-binding fragment of an antibody in which the masking moiety binds to a human IL-21 agonist polypeptide and inhibits a biological activity of the human IL-21 agonist polypeptide;
A prodrug, wherein the human IL-21 agonist polypeptide is fused to a carrier moiety, and the masking moiety is fused, optionally via a peptide linker, to the human IL-21 agonist polypeptide or carrier moiety.
ヒトＩＬ－２１アゴニストポリペプチドおよびそのマスキング部分が抗体Ｆｃドメインの異なるポリペプチド鎖または抗体の異なる重鎖に融合される、
請求項１３のプロドラッグ。 The carrier moiety is an antibody Fc domain or antibody comprising knob-into-hole mutations, wherein
a human IL-21 agonist polypeptide and a masking portion thereof are fused to different polypeptide chains of an antibody Fc domain or different heavy chains of an antibody;
14. The prodrug of claim 13.
配列番号３６および配列番号１０１～１０４から選択されるもの、
配列番号３７および配列番号１０１～１０４から選択されるもの、
配列番号３９および配列番号１０５～１０８から選択されるもの、
配列番号４０および配列番号１０５～１０８から選択されるもの、
配列番号４２および配列番号１１３～１１６から選択されるものまたは
配列番号４３および配列番号１１３～１１６から選択されるもの
を含む、請求項１３のプロドラッグ。 the prodrug comprises two polypeptide chains, the amino acid sequences of which are selected from SEQ ID NO: 36 and SEQ ID NOs: 101-104, respectively;
selected from SEQ ID NO:37 and SEQ ID NOS:101-104;
selected from SEQ ID NO:39 and SEQ ID NOS:105-108;
selected from SEQ ID NO: 40 and SEQ ID NOs: 105-108;
14. The prodrug of claim 13, comprising those selected from SEQ ID NO:42 and SEQ ID NOS:113-116, or those selected from SEQ ID NO:43 and SEQ ID NOS:113-116.
哺乳動物細胞である請求項２９または３０の宿主細胞を、プロドラッグの発現を可能にする条件下で培養し、そして
プロドラッグを単離すること
を含む、方法。 A method for producing the prodrug of any of claims 1-25,
31. A method comprising culturing the host cell of claim 29 or 30, which is a mammalian cell, under conditions permitting expression of the prodrug, and isolating the prodrug.
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