JPWO2021021963A5 - - Google Patents
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結果は、メソテリンＣＡＲ－ＮＫ細胞が、ＮＯＭＯ－１ＭＳＬＮ－／－標的細胞と比較して、親ＮＯＭＯ－１標的細胞の死滅において、有意かつ特異的な増加（最高で２７％）を実証したことを示した。同様の低レベルの死滅は、いずれかのＮＯＭＯ－１標的細胞系に対する対照ＮＫ細胞で観察された（図２４）。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
免疫療法における使用のためのナチュラルキラー（ＮＫ）細胞調製物を調製する方法であって、
互いと免疫学的に適合しない複数の臍帯血細胞または胎盤血細胞を選択するステップ；
赤血球およびＴ細胞が枯渇したＣＤ３４
＋
が富化された造血幹および前駆細胞（ＨＳＰＣ）を調製するステップ；
前記ＣＤ３４
＋
が富化されたＨＳＰＣを、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、Ｆｌｔ－３リガンド（Ｆｌｔ－３Ｌ）および幹細胞因子（ＳＣＦ）を含む増殖培養培地中、Ｎｏｔｃｈリガンドおよび組換えヒトフィブロネクチンまたはその断片でコーティングされた固相上で、外因性フィーダー細胞の非存在下、増殖されたＨＳＰＣが生成するのに十分な時間培養するステップであって、前記増殖されたＨＳＰＣが、前記増殖の間にＣＤ５６
＋
細胞に実質的に分化しない、ステップ；ならびに
前記増殖されたＨＳＰＣを、有効量のＩＬ－２およびＩＬ－１５、非動物起源血清代替物を含む分化培養培地中、前記外因性フィーダー細胞の非存在下、約５０～約８０％のＣＤ５６
＋
細胞および約５０～約２０％の内因性ＣＤ５６
－
細胞、もしくは約５０～約８５％のＣＤ５６
＋
細胞および約５０～約１５％の内因性ＣＤ５６
－
細胞を含むＮＫ細胞組成物ならびに／または調製物が生成するのに十分な時間培養するステップ
を含み、
前記ＣＤ５６
＋
細胞が、高頻度のＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ４４、ＮＫＧ２ＡおよびグランザイムＢ、中～高頻度のパーフォリンおよびＣＤ１０７ａ、低～中頻度のＣＤ１６を発現し、実質的にＫＩＲを発現せず；前記ＣＤ５６
－
細胞が、中～高頻度のグランザイムＢ、高頻度のＣＤ１０７ａおよび低頻度のパーフォリンを発現する、方法。
（項目２）
前記増殖培養培地が、内因性のＩＬ－１５、ＩＬ－７、ＩＬ－２、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＬＩＦ、ＭＩＰ－１ａまたはアリール炭化水素受容体アンタゴニストを含有しない、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＩＬ－１５が、前記ＣＤ３４
＋
が富化されたＨＳＰＣの前記増殖の間に添加される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＩＬ－１５が、前記増殖段階の最後の約４～７日の間に添加される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記分化培養培地が、添加されたＦｌｔ－３Ｌ、ＦＧＦ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－３、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＬＩＦ、ＭＩＰ－１アルファ、ＳＣＦ、ＩＬ－２１、ＩＬ－１８および４－１ＢＢＬを含有しない、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目６）
ＩＬ－２およびＩＬ－１５が、前記分化培養培地に添加される唯一のサイトカインである、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記分化培養培地が、外因性抗原提示細胞を含有しない、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目８）
非動物血清代替物が、ヒトＡＢ血清、新鮮な凍結ヒト血漿またはヒト血小板溶解物である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記ＨＳＰＣが、体細胞、胚性幹細胞、末梢血単核細胞または誘導多能性幹細胞に由来しない、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記ＮＫ細胞組成物および／または調製物が、２％未満のＣＤ３
＋
細胞、２％未満のＣＤ１９
＋
細胞および／または２％未満のＣＤ３４
＋
細胞を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
前記ＣＤ５６
＋
細胞が、高頻度のＫＩＲ２ＤＬ４をさらに発現する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記Ｎｏｔｃｈリガンドが、ＤＸＩまたはＮｏｔｃｈに特異的な抗体である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記ＮＫ細胞組成物および／または調製物の細胞が、遺伝子改変されている、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記遺伝子改変が、前記増殖段階の間、または前記ＮＫ細胞の分化の後である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ＮＫ細胞組成物および／または調製物の前記細胞が、抗原認識受容体を発現するように遺伝子改変されている、項目１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記遺伝子改変が、ＴＣＲまたはＣＡＲを発現するポリヌクレオチドの導入である、項目１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＴＣＲまたは前記ＣＡＲが、ウイルス抗原、細菌抗原、腫瘍特異的または腫瘍関連抗原に特異的に結合する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ウイルス抗原が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、肝炎ウイルス、ジカウイルス、インフルエンザウイルスまたはコロナウイルス中に存在する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ １またはＨＳＶ ２であり、前記肝炎ウイルスが、Ａ、ＢまたはＣ型肝炎であり、前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記腫瘍特異的または腫瘍関連抗原が、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ１Ｘ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ８、ＣＤ７、ＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５６、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ１０４、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１２３、ＣＤ１４２、ＣＤ４４Ｖ６、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞の抗原（例えば、細胞表面抗原）、皮膚リンパ球関連抗原（ＣＬＡ；Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１（ＰＳＧＬ－１）の特殊なグリコフォーム）、上皮性糖タンパク質－２（ＥＧＰ－２）、上皮性糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、受容体チロシン－プロテインキナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３、４（ｅｒｂ－Ｂ２、３、４）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、胎児アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、葉酸受容体－アルファ、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧ３（ＧＤ３）、ヒト上皮性増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒアルファ２）、カッパ軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、Ｌｅｗｉｓ Ｙ（ＬｅＹ）、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１ＣＡＭ）、黒色腫抗原ファミリーＡ，１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、ムチン１（ＭＵＣ１）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＥＲＢＢ２、ＭＡＧＥＡ３、ｐ５３、ＭＡＲＴ１、ＧＰ１００、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、チロシナーゼ、サバイビン、ｈＴＥＲＴ、ＥｐｈＡ２、ＮＫＧ２Ｄリガンド、がん精巣抗原ＮＹ－ＥＳ０－１、腫瘍胎児抗原（ｈ５Ｔ４）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、テトラスパニン８（ＴＳＰＡＮ８）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ－７２）、血管内皮増殖因子Ｒ２（ＶＥＧＦ－Ｒ２）、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ－１）、ＢＣＭＡ、ＧＰＣ３、ＮＫＣＳ１、ＥＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、ＣＲＬＦ２またはＥＲＢＢである、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記腫瘍特異的または腫瘍関連抗原が、ＣＤ１９、ＲＯＲ１、Ｈｅｒ２、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、メソテリンまたはＣＤ２０である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ＣＡＲが、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ２８および４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン；ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、２Ｂ４、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２ＣまたはＢ７－Ｈ３の共刺激ドメインを含む少なくとも１つの共刺激ドメイン；ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ４、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳまたはＮＫＧ２Ｄの膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメイン；ならびにＩｇＧ
１
のヒンジ領域を含むスペーサー領域、免疫グロブリンのＣＨ
２
ＣＨ
３
領域、ＣＤ３の一部、ＣＤ２８の一部またはＣＤ８の一部をさらに含む、項目１６～２１のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記ＣＡＲが、モノクローナル抗体ＦＭＣ６３のＣＤＲを有する一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）を含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＮＫ細胞組成物および／または調製物が、凍結保護剤をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記ＮＫ細胞調製物を製剤化して、対象への注入のためのＮＫ細胞組成物を形成するステップをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
免疫療法における使用のためのナチュラルキラー（ＮＫ）細胞組成物であって、
約５０～約８０％のＣＤ５６
＋
細胞および約５０～約２０％の内因性ＣＤ５６
－
細胞、または約５０～約８５％のＣＤ５６
＋
細胞および約５０～約１５％の内因性ＣＤ５６
－
細胞であって、前記ＣＤ５６
＋
細胞が、高頻度のＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ４４、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２ＤおよびグランザイムＢ、中～高頻度のパーフォリンおよびＣＤ１０７ａ、低～中頻度のＣＤ１６を発現し、実質的にＫＩＲを発現せず；前記ＣＤ５６
－
細胞が、中～高頻度のグランザイムＢ、高頻度のＣＤ１０７ａおよび低頻度のパーフォリンを発現する、ＣＤ５６
＋
細胞および内因性ＣＤ５６
－
細胞、ならびに薬学的に許容される担体を含む、ＮＫ細胞組成物。
（項目２７）
前記調製物が、外因性フィーダー細胞を含有しない、項目２６に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目２８）
前記ＮＫ細胞組成物が、Ｎｏｔｃｈリガンドで増殖されたＨＳＰＣから生成される、項目２６～２７のいずれかに記載のＮＫ細胞組成物。
（項目２９）
前記ＮＫ細胞組成物が、２％未満のＣＤ３
＋
細胞、２％未満のＣＤ１９
＋
細胞および／または２％未満のＣＤ３４
＋
細胞を含む、項目２６～２８のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目３０）
前記ＣＤ５６
＋
細胞が、高頻度のＫＩＲ２ＤＬ４をさらに発現する、項目２６～２９のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目３１）
前記組成物の前記細胞が、遺伝子改変されている、項目２６～３０のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目３２）
前記組成物の前記細胞が、抗原認識受容体を発現するように遺伝子改変されている、項目３１に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目３３）
前記遺伝子改変が、ＴＣＲまたはＣＡＲを発現するポリヌクレオチドの導入を含む、項目３１～３２のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目３４）
前記ＴＣＲまたは前記ＣＡＲが、ウイルス抗原、細菌抗原または腫瘍関連もしくは腫瘍特異的抗原に特異的に結合する、項目３３に記載のＮＫ細胞組成物および／または調製物。
（項目３５）
前記ウイルス抗原が、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、肝炎ウイルス、ジカウイルス、インフルエンザウイルスまたはコロナウイルス中に存在する、項目３４に記載のＮＫ細胞組成物および／または調製物。
（項目３６）
前記ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ １またはＨＳＶ ２であり、前記肝炎ウイルスが、Ａ、ＢまたはＣ型肝炎であり、あるいは前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、項目３５に記載のＮＫ細胞組成物および／または調製物。
（項目３７）
前記腫瘍関連または腫瘍特異的抗原が、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡ１Ｘ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ８、ＣＤ７、ＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ４１、ＣＤ４４、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５６、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ１０４、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ１２３、ＣＤ１４２、ＣＤ４４Ｖ６、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染細胞の抗原（例えば、細胞表面抗原）、皮膚リンパ球関連抗原（ＣＬＡ；Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド－１（ＰＳＧＬ－１）の特殊なグリコフォーム）、上皮性糖タンパク質－２（ＥＧＰ－２）、上皮性糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、受容体チロシン－プロテインキナーゼｅｒｂ－Ｂ２、３、４（ｅｒｂ－Ｂ２、３、４）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、胎児アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、葉酸受容体－アルファ、ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）、ガングリオシドＧ３（ＧＤ３）、ヒト上皮性増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）、インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒアルファ２）、カッパ軽鎖、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、Ｌｅｗｉｓ Ｙ（ＬｅＹ）、Ｌ１細胞接着分子（Ｌ１ＣＡＭ）、黒色腫抗原ファミリーＡ、黒色腫関連抗原Ａ１（ＭＡＧＥ－Ａ１）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、ムチン１（ＭＵＣ１）、メソテリン（ＭＳＬＮ）、ＥＲＢＢ２、ＭＡＧＥＡ３、ｐ５３、ＭＡＲＴ１、ＧＰ１００、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、チロシナーゼ、サバイビン、ｈＴＥＲＴ、ＥｐｈＡ２、ＮＫＧ２Ｄリガンド、がん精巣抗原ＮＹ－ＥＳ０－１、腫瘍胎児抗原（ｈ５Ｔ４）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＲＯＲ１、テトラスパニン８（ＴＳＰＡＮ８）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ－７２）、血管内皮増殖因子Ｒ２（ＶＥＧＦ－Ｒ２）、ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ－１）、ＢＣＭＡ、ＧＰＣ３、ＮＫＣＳ１、ＥＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ－ＶＩＩＩ、ＣＲＬＦ２またはＥＲＢＢである、項目２６～３４のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物および／または調製物。
（項目３８）
前記腫瘍関連または腫瘍特異的抗原が、ＣＤ１９、ＲＯＲ１、Ｈｅｒ２、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、メソテリン、ＣＲＬＦ２またはＣＤ２０である、項目２６～３７のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目３９）
前記抗原認識受容体が、ＣＡＲである、項目３３～３８のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目４０）
前記ＣＡＲが、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ２８および４－１ＢＢの細胞内シグナル伝達ドメイン；ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、２Ｂ４、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２ＣまたはＢ７－Ｈ３共刺激ドメインの少なくとも１つの共刺激ドメイン；ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ４、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＩＣＯＳまたはＮＫＧ２Ｄの膜貫通ドメイン；ならびにＩｇＧ
１
のスペーサー領域、免疫グロブリンのＣＨ
２
ＣＨ
３
領域、ＣＤ３の一部、ＣＤ２８の一部またはＣＤ８の一部を含む、項目３９に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目４１）
前記腫瘍抗原が、ＣＤ１９である、項目３７～４０のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目４２）
前記腫瘍関連または腫瘍特異的抗原が、ＨＥＲ２またはメソテリンである、項目３７～４０のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目４３）
凍結保護剤をさらに含む、項目２６～４２のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目４４）
前記ＮＫ細胞組成物が、対象への注入のために製剤化されている、項目２６～４２のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目４５）
前記ＮＫ細胞組成物が、約５０００万～約２０億個の生存細胞を含む、項目４４に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目４６）
前記ＮＫ細胞組成物が、約５０００万～約２０億個のＣＤ５６
＋
細胞を含む、項目４４に記載のＮＫ細胞組成物。
（項目４７）
必要とする対象を処置する方法であって、治療有効量の項目２６～４６のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目４８）
前記対象が、腫瘍抗原を発現するがんを有し、前記組成物の前記ＮＫ細胞が、前記腫瘍抗原に結合する抗原認識受容体を発現する、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記対象が、ウイルスまたは細菌感染を有し、前記組成物の前記ＮＫ細胞が、前記ウイルスまたは細菌に結合する抗原認識受容体を発現する、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記対象が、ウイルスまたは細菌感染を有し、前記対象が、項目２６～３１のいずれか一項に記載のＮＫ細胞組成物および／または調製物を投与される、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記ＮＫ細胞組成物が、凍結保護剤を含む、項目５０に記載の方法。
Results demonstrated that mesothelin CAR-NK cells demonstrated a significant and specific increase (up to 27%) in killing parental NOMO-1 target cells compared to NOMO-1 MSLN-/- target cells. showed that. A similar low level of killing was observed in control NK cells against either NOMO-1 target cell line (Figure 24).
In certain embodiments, for example, the following items are provided.
(Item 1)
A method of preparing a natural killer (NK) cell preparation for use in immunotherapy, comprising:
selecting a plurality of cord blood cells or placental blood cells that are immunologically incompatible with each other;
preparing CD34 + enriched hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) depleted of red blood cells and T cells;
The CD34 + enriched HSPCs were treated with interleukin-3 (IL-3), interleukin-6 (IL-6), thrombopoietin (TPO), Flt-3 ligand (Flt-3L) and stem cell factor (SCF). ) in the absence of exogenous feeder cells on a solid phase coated with Notch ligand and recombinant human fibronectin or fragments thereof for a period of time sufficient for the expanded HSPC to generate a step, wherein said expanded HSPCs do not substantially differentiate into CD56 + cells during said expansion; and
The expanded HSPCs are about 50 to about 80% CD56 + in the absence of the exogenous feeder cells in a differentiation culture medium containing effective amounts of IL-2 and IL-15, non-animal origin serum replacement . cells and about 50 to about 20% endogenous CD56 - cells, or about 50 to about 85% CD56 + cells and about 50 to about 15% endogenous CD56 - cells. culturing for a time sufficient to generate
including
said CD56 + cells express a high frequency of NKp30, NKp46, NKp44, NKG2A and granzyme B, a moderate to high frequency of perforin and CD107a, a low to moderate frequency of CD16 and substantially no KIR; - A method, wherein the cells express a moderate to high frequency of granzyme B, a high frequency of CD107a and a low frequency of perforin.
(Item 2)
2. The method of claim 1, wherein said growth culture medium does not contain endogenous IL-15, IL-7, IL-2, G-CSF, GM-CSF, LIF, MIP-1a or aryl hydrocarbon receptor antagonists. Method.
(Item 3)
The method of item 1, wherein IL-15 is added during said expansion of said CD34 + enriched HSPC.
(Item 4)
4. The method of item 3, wherein said IL-15 is added during the last about 4-7 days of said expansion phase.
(Item 5)
said differentiation culture medium supplemented with Flt-3L, FGF-2, IL-6, IL-7, IL-12, IL-3, GM-CSF, G-CSF, LIF, MIP-1 alpha, SCF, A method according to any of the preceding items, which does not contain IL-21, IL-18 and 4-1BBL.
(Item 6)
A method according to any of the preceding items, wherein IL-2 and IL-15 are the only cytokines added to said differentiation culture medium.
(Item 7)
A method according to any of the preceding items, wherein said differentiation culture medium does not contain exogenous antigen-presenting cells.
(Item 8)
A method according to any of the preceding items, wherein the non-animal serum substitute is human AB serum, fresh frozen human plasma or human platelet lysate.
(Item 9)
The method of any of the preceding items, wherein said HSPCs are not derived from somatic cells, embryonic stem cells, peripheral blood mononuclear cells or induced pluripotent stem cells.
(Item 10)
A method according to any of the preceding items, wherein said NK cell composition and/or preparation comprises less than 2% CD3 + cells, less than 2% CD19 + cells and/or less than 2% CD34 + cells. .
(Item 11)
A method according to any of the preceding items, wherein said CD56 + cells further express a high frequency of KIR2DL4.
(Item 12)
A method according to any of the preceding items, wherein said Notch ligand is DXI or a Notch-specific antibody.
(Item 13)
A method according to any of the preceding items, wherein the cells of said NK cell composition and/or preparation are genetically modified.
(Item 14)
14. The method of item 13, wherein said genetic modification is during said proliferation phase or after differentiation of said NK cells.
(Item 15)
15. The method of any one of items 13 or 14, wherein said cells of said NK cell composition and/or preparation are genetically modified to express an antigen recognizing receptor.
(Item 16)
16. The method of any one of items 13-15, wherein said genetic modification is the introduction of a polynucleotide expressing a TCR or CAR.
(Item 17)
17. The method of item 16, wherein said TCR or said CAR specifically binds to viral antigens, bacterial antigens, tumor-specific or tumor-associated antigens.
(Item 18)
said viral antigen is present in cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), human immunodeficiency virus (HIV), herpes simplex virus (HSV), hepatitis virus, Zika virus, influenza virus or coronavirus; 18. The method of item 17.
(Item 19)
19. The method of item 18, wherein the herpes virus is HSV 1 or HSV 2, the hepatitis virus is hepatitis A, B or C, and the coronavirus is SARS-CoV or SARS-CoV-2. Method.
(Item 20)
said tumor-specific or tumor-associated antigen is carbonic anhydrase IX (CA1X), carcinoembryonic antigen (CEA), CD8, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CLL1, CD34, CD38, CD41, CD44 , CD49c, CD49f, CD56, CD66c, CD73, CD74, CD104, CD133, CD138, CD123, CD142, CD44V6, antigens of cytomegalovirus (CMV) infected cells (e.g. cell surface antigens), cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA) specialized glycoforms of P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1)), epithelial glycoprotein-2 (EGP-2), epithelial glycoprotein-40 (EGP-40), epithelial cell adhesion molecule ( EpCAM), receptor tyrosine-protein kinase erb-B2,3,4 (erb-B2,3,4), folate binding protein (FBP), fetal acetylcholine receptor (AChR), folate receptor-alpha, ganglioside G2 ( GD2), ganglioside G3 (GD3), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), human telomerase reverse transcriptase (hTERT), interleukin-13 receptor subunit alpha-2 (IL-13Ralpha2), kappa light chain, kinase insertion domain receptor (KDR), Lewis Y (LeY), L1 cell adhesion molecule (L1CAM), melanoma antigen family A, 1 (MAGE-A1), mucin 16 (MUC16), mucin 1 (MUC1) , mesothelin (MSLN), ERBB2, MAGEA3, p53, MART1, GP100, proteinase 3 (PR1), tyrosinase, survivin, hTERT, EphA2, NKG2D ligand, cancer testicular antigen NY-ES0-1, oncofetal antigen (h5T4), prostate stem cell antigen (PSCA), prostate specific membrane antigen (PSMA), ROR1, tetraspanin 8 (TSPAN8), tumor-associated glycoprotein 72 (TAG-72), vascular endothelial growth factor R2 (VEGF-R2), Wilms tumor protein ( WT-1), BCMA, GPC3, NKCS1, EGF1R, EGFR-VIII, CRLF2 or ERBB.
(Item 21)
21. The method of item 20, wherein said tumor-specific or tumor-associated antigen is CD19, ROR1, Her2, PSMA, PSCA, mesothelin or CD20.
(Item 22)
intracellular signaling domains in which said CAR comprises the signaling domains of CD3 zeta, CD28 and 4-1BB; 1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C or B7-H3; CD8, CD28, CD3zeta, CD4, 4-1BB, OX40, ICOS or NKG2D a transmembrane domain comprising a transmembrane domain; and a spacer region comprising the hinge region of an IgG 1 , a CH 2 CH 3 region of an immunoglobulin , a portion of CD3, a portion of CD28 or a portion of CD8, items 16- 22. The method according to any of 21.
(Item 23)
23. The method of item 22, wherein said CAR comprises a single chain Fv (scFv) having the CDRs of monoclonal antibody FMC63.
(Item 24)
A method according to any of the preceding items, wherein said NK cell composition and/or preparation further comprises a cryoprotectant.
(Item 25)
The method of any of the preceding items, further comprising formulating said NK cell preparation to form an NK cell composition for infusion into the subject.
(Item 26)
A natural killer (NK) cell composition for use in immunotherapy, comprising:
about 50 to about 80% CD56 + cells and about 50 to about 20% endogenous CD56 - cells, or about 50 to about 85% CD56 + cells and about 50 to about 15% endogenous CD56 - cells. and said CD56 + cells express high frequencies of NKp30, NKp46, NKp44, NKG2A, NKG2D and granzyme B, moderate to high frequencies of perforin and CD107a, low to moderate frequencies of CD16, and substantially no KIR. said CD56 − cells express a moderate to high frequency of granzyme B, a high frequency of CD107a and a low frequency of perforin, CD56 + cells and endogenous CD56 − cells, and a pharmaceutically acceptable carrier, NK cell composition.
(Item 27)
27. The NK cell composition of item 26, wherein said preparation does not contain exogenous feeder cells.
(Item 28)
28. The NK cell composition of any of items 26-27, wherein said NK cell composition is generated from HSPCs grown with a Notch ligand.
(Item 29)
29. The NK cell composition of any one of items 26-28, wherein said NK cell composition comprises less than 2% CD3 + cells, less than 2% CD19 + cells and/or less than 2% CD34 + cells. thing.
(Item 30)
30. The NK cell composition of any one of items 26-29, wherein said CD56 + cells further express a high frequency of KIR2DL4.
(Item 31)
31. The NK cell composition of any one of items 26-30, wherein said cells of said composition are genetically modified.
(Item 32)
32. The NK cell composition of item 31, wherein said cells of said composition are genetically modified to express an antigen-recognizing receptor.
(Item 33)
33. The NK cell composition of any one of items 31-32, wherein said genetic modification comprises introduction of a polynucleotide expressing TCR or CAR.
(Item 34)
34. The NK cell composition and/or preparation of item 33, wherein said TCR or said CAR specifically binds to a viral, bacterial or tumor-associated or tumor-specific antigen.
(Item 35)
said viral antigen is present in cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), human immunodeficiency virus (HIV), herpes simplex virus (HSV), hepatitis virus, Zika virus, influenza virus or coronavirus; NK cell composition and/or preparation according to item 34.
(Item 36)
36. The method of item 35, wherein the herpes virus is HSV 1 or HSV 2, the hepatitis virus is hepatitis A, B or C, or the coronavirus is SARS-CoV or SARS-CoV-2. NK cell compositions and/or preparations of
(Item 37)
said tumor-associated or tumor-specific antigen is carbonic anhydrase IX (CA1X), carcinoembryonic antigen (CEA), CD8, CD7, CD10, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CLL1, CD34, CD38, CD41, CD44 , CD49c, CD49f, CD56, CD66c, CD73, CD74, CD104, CD133, CD138, CD123, CD142, CD44V6, antigens of cytomegalovirus (CMV) infected cells (e.g. cell surface antigens), cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA) specialized glycoforms of P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1)), epithelial glycoprotein-2 (EGP-2), epithelial glycoprotein-40 (EGP-40), epithelial cell adhesion molecule ( EpCAM), receptor tyrosine-protein kinase erb-B2,3,4 (erb-B2,3,4), folate binding protein (FBP), fetal acetylcholine receptor (AChR), folate receptor-alpha, ganglioside G2 ( GD2), ganglioside G3 (GD3), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), human telomerase reverse transcriptase (hTERT), interleukin-13 receptor subunit alpha-2 (IL-13Ralpha2), kappa Light Chain, Kinase Insertion Domain Receptor (KDR), Lewis Y (LeY), L1 Cell Adhesion Molecule (L1CAM), Melanoma Antigen Family A, Melanoma Associated Antigen A1 (MAGE-A1), Mucin 16 (MUC16), Mucin 1 (MUC1), mesothelin (MSLN), ERBB2, MAGEA3, p53, MART1, GP100, proteinase 3 (PR1), tyrosinase, survivin, hTERT, EphA2, NKG2D ligand, cancer testicular antigen NY-ES0-1, oncofetal antigen (h5T4), prostate stem cell antigen (PSCA), prostate specific membrane antigen (PSMA), ROR1, tetraspanin 8 (TSPAN8), tumor-associated glycoprotein 72 (TAG-72), vascular endothelial growth factor R2 (VEGF-R2), 35. The NK cell composition and/or preparation of any one of items 26-34, which is Wilm's tumor protein (WT-1), BCMA, GPC3, NKCS1, EGF1R, EGFR-VIII, CRLF2 or ERBB.
(Item 38)
38. The NK cell composition of any one of items 26-37, wherein said tumor-associated or tumor-specific antigen is CD19, ROR1, Her2, PSMA, PSCA, mesothelin, CRLF2 or CD20.
(Item 39)
39. The NK cell composition of any one of items 33-38, wherein said antigen-recognizing receptor is CAR.
(Item 40)
The CAR has the intracellular signaling domains of CD3 zeta, CD28 and 4-1BB; ), at least one co-stimulatory domain of CD2, CD7, LIGHT, NKG2C or B7-H3 co-stimulatory domains; the transmembrane domain of CD8, CD28, CD3 zeta, CD4, 4-1BB, OX40, ICOS or NKG2D ; 40. The NK cell composition of item 39, comprising the spacer region of , the CH2CH3 region of an immunoglobulin, a portion of CD3, a portion of CD28 or a portion of CD8 .
(Item 41)
41. The NK cell composition of any one of items 37-40, wherein said tumor antigen is CD19.
(Item 42)
41. The NK cell composition of any one of items 37-40, wherein said tumor-associated or tumor-specific antigen is HER2 or mesothelin.
(Item 43)
43. The NK cell composition of any one of items 26-42, further comprising a cryoprotectant.
(Item 44)
43. The NK cell composition of any one of items 26-42, wherein said NK cell composition is formulated for infusion into a subject.
(Item 45)
45. The NK cell composition of item 44, wherein said NK cell composition comprises about 50 million to about 2 billion viable cells.
(Item 46)
45. The NK cell composition of item 44, wherein said NK cell composition comprises about 50 million to about 2 billion CD56 + cells.
(Item 47)
47. A method of treating a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of the NK cell composition of any one of items 26-46.
(Item 48)
48. The method of item 47, wherein the subject has a cancer that expresses a tumor antigen and the NK cells of the composition express an antigen-recognizing receptor that binds to the tumor antigen.
(Item 49)
48. The method of item 47, wherein the subject has a viral or bacterial infection and the NK cells of the composition express antigen-recognizing receptors that bind to the virus or bacteria.
(Item 50)
48. The method of item 47, wherein said subject has a viral or bacterial infection and said subject is administered the NK cell composition and/or preparation of any one of items 26-31.
(Item 51)
51. The method of item 50, wherein said NK cell composition comprises a cryoprotectant.
Claims (46)
互いと免疫学的に適合しない複数の臍帯血細胞または胎盤血細胞を選択するステップ；
赤血球およびＴ細胞が枯渇したＣＤ３４＋が富化された造血幹および前駆細胞（ＨＳＰＣ）を調製するステップ；
前記ＣＤ３４＋が富化されたＨＳＰＣを、インターロイキン－３（ＩＬ－３）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、Ｆｌｔ－３リガンド（Ｆｌｔ－３Ｌ）および幹細胞因子（ＳＣＦ）を含む増殖培養培地中、Ｎｏｔｃｈリガンドおよび組換えヒトフィブロネクチンまたはその断片でコーティングされた固相上で、外因性フィーダー細胞の非存在下、増殖されたＨＳＰＣが生成するのに十分な時間培養するステップであって、前記増殖されたＨＳＰＣが、前記増殖の間にＣＤ５６＋細胞に実質的に分化しない、ステップ；ならびに
前記増殖されたＨＳＰＣを、有効量のＩＬ－２およびＩＬ－１５、非動物起源血清代替物を含む分化培養培地中、前記外因性フィーダー細胞の非存在下、約５０～約８０％のＣＤ５６＋細胞および約５０～約２０％の内因性ＣＤ５６－細胞、もしくは約５０～約８５％のＣＤ５６＋細胞および約５０～約１５％の内因性ＣＤ５６－細胞を含むＮＫ細胞組成物ならびに／または調製物が生成するのに十分な時間培養するステップ
を含み、
前記ＣＤ５６＋細胞が、高頻度のＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ４４、ＮＫＧ２ＡおよびグランザイムＢ、中～高頻度のパーフォリンおよびＣＤ１０７ａ、低～中頻度のＣＤ１６を発現し、実質的にＫＩＲを発現せず；前記ＣＤ５６－細胞が、中～高頻度のグランザイムＢ、高頻度のＣＤ１０７ａおよび低頻度のパーフォリンを発現する、方法。 A method of preparing a natural killer (NK) cell preparation for use in immunotherapy, comprising:
selecting a plurality of cord blood cells or placental blood cells that are immunologically incompatible with each other;
preparing CD34 + enriched hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) depleted of red blood cells and T cells;
The CD34 + enriched HSPCs were treated with interleukin-3 (IL-3), interleukin-6 (IL-6), thrombopoietin (TPO), Flt-3 ligand (Flt-3L) and stem cell factor (SCF). ) in the absence of exogenous feeder cells on a solid phase coated with Notch ligand and recombinant human fibronectin or fragments thereof for a period of time sufficient for the expanded HSPC to generate said expanded HSPCs do not substantially differentiate into CD56 + cells during said expansion; about 50 to about 80% CD56 + cells and about 50 to about 20% endogenous CD56 − cells in the absence of said exogenous feeder cells, or about 50 to about culturing for a time sufficient to produce an NK cell composition and/or preparation comprising 85% CD56 + cells and from about 50 to about 15% endogenous CD56 − cells;
said CD56 + cells express a high frequency of NKp30, NKp46, NKp44, NKG2A and granzyme B, a moderate to high frequency of perforin and CD107a, a low to moderate frequency of CD16 and substantially no KIR; - A method, wherein the cells express a moderate to high frequency of granzyme B, a high frequency of CD107a and a low frequency of perforin.
約５０～約８０％のＣＤ５６＋細胞および約５０～約２０％の内因性ＣＤ５６－細胞、または約５０～約８５％のＣＤ５６＋細胞および約５０～約１５％の内因性ＣＤ５６－細胞であって、前記ＣＤ５６＋細胞が、高頻度のＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ４４、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２ＤおよびグランザイムＢ、中～高頻度のパーフォリンおよびＣＤ１０７ａ、低～中頻度のＣＤ１６を発現し、実質的にＫＩＲを発現せず；前記ＣＤ５６－細胞が、中～高頻度のグランザイムＢ、高頻度のＣＤ１０７ａおよび低頻度のパーフォリンを発現する、ＣＤ５６＋細胞および内因性ＣＤ５６－細胞、ならびに薬学的に許容される担体を含む、ＮＫ細胞組成物。 A natural killer (NK) cell composition for use in immunotherapy, comprising:
about 50 to about 80% CD56 + cells and about 50 to about 20% endogenous CD56 - cells, or about 50 to about 85% CD56 + cells and about 50 to about 15% endogenous CD56 - cells. and said CD56 + cells express high frequencies of NKp30, NKp46, NKp44, NKG2A, NKG2D and granzyme B, moderate to high frequencies of perforin and CD107a, low to moderate frequencies of CD16, and substantially no KIR. said CD56 − cells express a moderate to high frequency of granzyme B, a high frequency of CD107a and a low frequency of perforin, CD56 + cells and endogenous CD56 − cells, and a pharmaceutically acceptable carrier, NK cell composition.
45. The NK cell composition of claim 44, wherein said NK cell composition comprises about 50 million to about 2 billion CD56 + cells.
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