JPWO2021016583A5 - - Google Patents
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Description
また、対象において骨形成を促進するための医薬の製造における、本明細書で開示される化合物または医薬組成物の使用が提供される。
また、対象における骨がんまたは転移性骨がんの処置のための医薬の製造における、本明細書で開示される化合物または医薬組成物の使用が提供される。
本発明の態様
態様１
以下の式（Ｉ）：
Ｂ－Ｌ－Ｃ （Ｉ）
（式中、
Ｂは、骨結合部分であり；
Ｌは、リンカーであり；
Ｃは、カチオン性ステロイド抗菌薬（ＣＳＡ）部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩形態。
態様２
前記ＣＳＡが、ＣＳＡ－８、ＣＳＡ－１３、ＣＳＡ－４４、ＣＳＡ－９０、ＣＳＡ－９１、ＣＳＡ－１２４、ＣＳＡ－１３１、ＣＳＡ－１３３、ＣＳＡ－１３８、ＣＳＡ－１４２、ＣＳＡ－１９０、ＣＳＡ－１９１、およびＣＳＡ－１９２からなる群から選択され、例えば、前記ＣＳＡが、ＣＳＡ－１３、ＣＳＡ－９０、またはＣＳＡ－１３１、好ましくはＣＳＡ－９０である、態様１に記載の化合物。
態様３
前記骨結合部分が、ビスホスホネートであり、例えば、前記ビスホスホネートが、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、メドロネート、エチドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、アミノメチレンジホスホネート、リセドロネート、およびゾレドロネートからなる群から選択され、好ましくは、前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、パミドロネート、およびネリドロネートからなる群から選択され、より好ましくは、前記ビスホスホネートが、アレンドロネートである、態様１または２に記載の化合物。
態様４
前記リンカーが、親水性である、態様１～３のいずれかに記載の化合物。
態様５
前記リンカーが、約２ｋＤａ未満の分子量を有する、態様１～４のいずれかに記載の化合物。
態様６
前記リンカーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、態様１～５のいずれかに記載の化合物。
態様７
前記リンカーが、以下の構造：
Ｘは、独立して、ＯおよびＳから選択され；
Ｔは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
Ｙは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
ｎは、１～３０の整数であり；
波線は、前記ＣＳＡおよび骨結合部分への結合点を表す）
を有する、態様１～６のいずれかに記載の化合物。
態様８
Ｘが、Ｏであり、Ｔが、１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基、例えば、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり、Ｙが、１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基、例えば、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり、ｎが、１０～２０の整数である、態様７に記載の化合物。
態様９
以下の構造：
を有し、約１．５ｋＤａ～２．５ｋＤａの分子量を有する、態様１～８のいずれかに記載の化合物。
態様１０
以下の構造：
態様１１
態様１～１０のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
態様１２
全身投与に好適である、態様１１に記載の医薬組成物。
態様１３
経口投与または非経口投与に好適である、態様１１または１２に記載の医薬組成物。
態様１４
静脈内投与に好適である、態様１１または１２に記載の医薬組成物。
態様１５
対象において骨の感染を処置する方法であって、前記対象に、態様１～１０のいずれかに記載の化合物または態様１１～１４のいずれかに記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
態様１６
前記感染が、細菌感染であり、例えば、前記感染が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ感染、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染である、態様１５に記載の方法。
態様１７
前記骨が、骨折を含む、態様１５または１６に記載の方法。
態様１８
前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に全身投与される、態様１５～１７のいずれかに記載の方法。
態様１９
前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に経口または非経口投与される、態様１５～１８のいずれかに記載の方法。
態様２０
前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に静脈内投与される、態様１５～１８のいずれかに記載の方法。
態様２１
前記対象が、哺乳動物であり、例えば、前記対象が、ヒトである、態様１５～２０のいずれかに記載の方法。
態様２２
対象において骨髄炎を処置する方法であって、前記対象に、態様１～１０のいずれかに記載の化合物または態様１１～１４のいずれかに記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
態様２３
前記骨髄炎が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ感染、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染と関連付けられる、態様２２に記載の方法。
態様２４
前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に経口または非経口投与される、態様２２または２３に記載の方法。
態様２５
前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に静脈内投与される、態様２２または２３に記載の方法。
態様２６
前記対象が、哺乳動物であり、例えば、前記対象が、ヒトである、態様２３～２５のいずれかに記載の方法。
態様２７
対象において骨形成を促進する方法であって、前記対象に、態様１～１０のいずれかに記載の化合物または態様１１～１４のいずれかに記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
態様２８
前記対象が、骨折、脊髄損傷、椎間板変性症、パジェット病、骨がん、転移性骨がん、および骨粗鬆症からなる群から選択される骨障害に罹患している、態様２７に記載の方法。
態様２９
前記対象の骨が、１種または複数種の細菌、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、またはＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのうちの１種または複数種に感染している、態様２７または２８に記載の方法。
態様３０
前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に全身投与される、態様２７～２９のいずれかに記載の方法。
態様３１
前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に経口または非経口投与される、態様２７～３０のいずれかに記載の方法。
態様３２
前記化合物または前記医薬組成物が、前記対象に静脈内投与される、態様２７～３０のいずれかに記載の方法。
態様３３
前記対象が、哺乳動物であり、例えば、前記対象が、ヒトである、態様２７～３２のいずれかに記載の方法。
態様３４
対象における骨の感染の処置のための医薬の製造における、態様１～１０のいずれかに記載の化合物または態様１１～１４のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
態様３５
対象における骨髄炎の処置のための医薬の製造における、態様１～１０のいずれかに記載の化合物または態様１１～１４のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
態様３６
対象において骨形成を促進するための医薬の製造における、態様１～１０のいずれかに記載の化合物または態様１１～１４のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
態様３７
対象における骨がんまたは転移性骨がんの処置のための医薬の製造における、態様１～１０のいずれかに記載の化合物または態様１１～１４のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
Also provided is the use of a compound or pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for promoting bone formation in a subject.
Also provided is the use of a compound or pharmaceutical composition disclosed herein in the manufacture of a medicament for the treatment of bone cancer or metastatic bone cancer in a subject.
Aspects of the Invention
Aspect 1
Formula (I) below:
BLC (I)
(In the formula,
B is an osteointegrative moiety;
L is a linker;
C is the cationic steroid antibacterial (CSA) moiety)
or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Aspect 2
wherein said CSA is CSA-8, CSA-13, CSA-44, CSA-90, CSA-91, CSA-124, CSA-131, CSA-133, CSA-138, CSA-142, CSA-190, CSA- 191, and CSA-192, eg, wherein said CSA is CSA-13, CSA-90, or CSA-131, preferably CSA-90.
Aspect 3
The bone-binding moiety is a bisphosphonate, for example, the bisphosphonate is from etidronate, clodronate, tiludronate, pamidronate, medronate, etidronate, neridronate, olpadronate, alendronate, ibandronate, aminomethylenediphosphonate, risedronate, and zoledronate. preferably said bisphosphonate is selected from the group consisting of alendronate, pamidronate and neridronate, more preferably said bisphosphonate is alendronate .
Aspect 4
A compound according to any of aspects 1-3, wherein said linker is hydrophilic.
Aspect 5
A compound according to any of aspects 1-4, wherein said linker has a molecular weight of less than about 2 kDa.
Aspect 6
A compound according to any of aspects 1-5, wherein said linker comprises polyethylene glycol (PEG).
Aspect 7
The linker has the following structure:
X is independently selected from O and S;
T is absent or an alkanediyl group having 1 to 15 carbon atoms;
Y is absent or an alkanediyl group having 1 to 15 carbon atoms;
n is an integer from 1 to 30;
Dashed lines represent attachment points to the CSA and osseointegration moieties)
A compound according to any of aspects 1-6, having
Aspect 8
X is O, T is an alkanediyl group having 1 to 15 carbon atoms, such as an alkanediyl group having 1 to 6 carbon atoms, and Y is 1 to 15 carbon atoms for example an alkanediyl group having 1-6 carbon atoms and n is an integer from 10-20.
Aspect 9
The structure below:
and having a molecular weight of about 1.5 kDa to 2.5 kDa.
Aspect 10
The structure below:
Aspect 11
A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of aspects 1-10 and a pharmaceutically acceptable carrier.
Aspect 12
A pharmaceutical composition according to aspect 11, which is suitable for systemic administration.
Aspect 13
A pharmaceutical composition according to aspect 11 or 12, which is suitable for oral or parenteral administration.
Aspect 14
A pharmaceutical composition according to aspect 11 or 12, which is suitable for intravenous administration.
Aspect 15
15. A method of treating a bone infection in a subject, comprising administering to said subject a compound according to any of aspects 1-10 or a pharmaceutical composition according to any of aspects 11-14.
Aspect 16
16. The method of aspect 15, wherein said infection is a bacterial infection, eg, said infection is a Staphylococcus aureus infection, a Staphylococcus epidermidis infection, or a Pseudomonas aeruginosa infection.
Aspect 17
17. The method of aspects 15 or 16, wherein said bone comprises a fracture.
Aspect 18
18. The method of any of aspects 15-17, wherein said compound or said pharmaceutical composition is administered systemically to said subject.
Aspect 19
The method of any of aspects 15-18, wherein said compound or said pharmaceutical composition is administered to said subject orally or parenterally.
Aspect 20
The method of any of aspects 15-18, wherein said compound or said pharmaceutical composition is administered to said subject intravenously.
Aspect 21
A method according to any of aspects 15-20, wherein said subject is a mammal, eg, said subject is a human.
Aspect 22
A method of treating osteomyelitis in a subject, comprising administering to said subject a compound according to any of aspects 1-10 or a pharmaceutical composition according to any of aspects 11-14.
Aspect 23
23. The method of aspect 22, wherein the osteomyelitis is associated with a Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, or Pseudomonas aeruginosa infection.
Aspect 24
24. The method of aspects 22 or 23, wherein said compound or said pharmaceutical composition is administered to said subject orally or parenterally.
Aspect 25
24. The method of aspects 22 or 23, wherein said compound or said pharmaceutical composition is administered to said subject intravenously.
Aspect 26
26. The method of any of aspects 23-25, wherein said subject is a mammal, eg, said subject is a human.
Aspect 27
15. A method of promoting bone formation in a subject, comprising administering to said subject a compound according to any of aspects 1-10 or a pharmaceutical composition according to any of aspects 11-14.
Aspect 28
28. The method of aspect 27, wherein the subject has a bone disorder selected from the group consisting of fracture, spinal cord injury, disc degeneration, Paget's disease, bone cancer, metastatic bone cancer, and osteoporosis.
Aspect 29
29. The method of aspects 27 or 28, wherein the bone of the subject is infected with one or more bacteria, such as one or more of Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, or Pseudomonas aeruginosa.
Aspect 30
30. The method of any of aspects 27-29, wherein said compound or said pharmaceutical composition is administered systemically to said subject.
Aspect 31
The method of any of aspects 27-30, wherein said compound or said pharmaceutical composition is administered to said subject orally or parenterally.
Aspect 32
The method of any of aspects 27-30, wherein said compound or said pharmaceutical composition is administered to said subject intravenously.
Aspect 33
A method according to any of aspects 27-32, wherein said subject is a mammal, eg, said subject is a human.
Aspect 34
Use of a compound according to any of aspects 1-10 or a pharmaceutical composition according to any of aspects 11-14 in the manufacture of a medicament for the treatment of a bone infection in a subject.
Aspect 35
Use of a compound according to any of aspects 1-10 or a pharmaceutical composition according to any of aspects 11-14 in the manufacture of a medicament for the treatment of osteomyelitis in a subject.
Aspect 36
Use of a compound according to any of aspects 1-10 or a pharmaceutical composition according to any of aspects 11-14 in the manufacture of a medicament for promoting bone formation in a subject.
Aspect 37
Use of a compound according to any of aspects 1-10 or a pharmaceutical composition according to any of aspects 11-14 in the manufacture of a medicament for the treatment of bone cancer or metastatic bone cancer in a subject.
Claims (15)
Ｂ－Ｌ－Ｃ （Ｉ）
（式中、
Ｂは、骨結合部分であり；
Ｌは、リンカーであり；
Ｃは、カチオン性ステロイド抗菌薬（ＣＳＡ）部分である）
を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩形態。 Formula (I) below:
BLC (I)
(In the formula,
B is an osteointegrative moiety;
L is a linker;
C is the cationic steroid antibacterial (CSA) moiety)
or a pharmaceutically acceptable salt form thereof.
Ｘは、独立して、ＯおよびＳから選択され、好ましくは、Ｏであり；
Ｔは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり、好ましくは、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
Ｙは、非存在であるか、または１～１５個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり、好ましくは、１～６個の炭素原子を有するアルカンジイル基であり；
ｎは、１～３０の整数であり、好ましくは、１０～２０の整数であり；
波線は、前記ＣＳＡおよび骨結合部分への結合点を表す）
を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。 The linker has the following structure:
X is independently selected from O and S , preferably O ;
T is absent or an alkanediyl group having 1 to 15 carbon atoms , preferably an alkanediyl group having 1 to 6 carbon atoms ;
Y is absent or an alkanediyl group having 1 to 15 carbon atoms , preferably an alkanediyl group having 1 to 6 carbon atoms ;
n is an integer from 1 to 30 , preferably from 10 to 20 ;
Dashed lines represent attachment points to the CSA and osseointegration moieties)
A compound according to any one of claims 1 to 5 , having
を有し、約１．５ｋＤａ～２．５ｋＤａの分子量を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。 The structure below:
and having a molecular weight of about 1.5 kDa to 2.5 kDa.
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