JPWO2021011885A5 - - Google Patents
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Description
本明細書では、（ａ）表Ａに示される重鎖（ＨＣ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１アミノ酸配列または配列番号６４、８８、６９、８９、７２、７５、９１、９４、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０６、１０９からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｂ）表Ａに示されるＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号６５、６７、７０、９０、７３、７６、９２、７３、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０７、１１０からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｃ）表Ａに示されるＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号６６、６８、７１、７７、７４、７７、９３、７４、１０５、１０８、１１１からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｄ）表Ａに示される軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１アミノ酸配列または配列番号７８、８１、８２、８６、１１４、１２０、１２３、１２６からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｅ）表Ａに示されるＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号７９、１１２、７９、８４、１１６、１１８、１１９、１２９、１２１、１２４、１２７からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｆ）表Ａに示されるＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号８０、８３、１１３、８５、８７、１１５、１１７、１２２、１２５、１２８からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または（ｇ）（ａ）～（ｆ）の任意の２つ以上の組み合わせを含む抗原結合タンパク質が提供される。
様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）表Ｂに示される重鎖可変領域アミノ酸配列または配列番号１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、２、３４、３６、３８及び４０からなる群から選択される配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または（ｂ）表Ｂに示される軽鎖可変領域アミノ酸配列または配列番号１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９及び４１からなる群から選択される配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方を含む。
簡潔な概要：ＣＬＤＮ１８．２－ＢｉＴＥ－３０７で処置されたマウスにおいて有意なｔ腫瘍退縮が観察された（図３３Ａ及び図３３Ｂ）。これらのデータは、本明細書に記載のＣＬＤＮ１８．２標的化ＢｉＴＥが、ＣＬＤＮ１８．２陽性癌細胞株異種移植片を保有するヒト化マウスにおいて有意な抗腫瘍活性を誘導することを実証している。
本出願は、以下を提供する。
１． ヒトクローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）タンパク質（配列番号１）に結合する抗原結合タンパク質であって、
ａ．前記抗原結合タンパク質は、ＣＬＤＮ１８．２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）の細胞外ループ１（ＥＬ１）に結合し、ＣＬＤＮ１８．２の前記ＥＣＤの細胞外ループ２（ＥＬ２）に結合せず、または
ｂ．クローディン１８．１（ＣＬＤＮ１８．１）に結合せず、ＨＵＰＴ４細胞によって内因的に発現したＣＬＤＮ１８．２に参照抗体よりも１．５倍超高い親和性で結合し、または
ｃ．それらの組み合わせである、
前記抗原結合タンパク質。
２． ＣＬＤＮ１８．２（配列番号１）の残基２８～７４のアミノ酸配列内のエピトープに結合する、上記１に記載の抗原結合タンパク質。
３． ＣＬＤＮ１８．２のＧＬＷＲＳＣＶＲＥＳＳＧＦＴＥＣＲＦＹＦＴＬ（配列番号４）、ＱＧＬＷＲＳＣＶＲＥＳＳＧＦＴＥＣＲＧＹＦＴＬＫ（配列番号５）、ＤＱＷＳＴＱＤＬＹＮＮＰＶＴＡＶＦＮＹＱＧＬＷＲＳＣ（配列番号６）またはＣＲＧＹＦＴＬＬＦＬＰＡＭＬＱＡＶＲ（配列番号７）のアミノ酸配列に結合する、上記２に記載の抗原結合タンパク質。
４． 前記参照抗体は、配列番号５８の軽鎖可変配列及び配列番号５９の重鎖可変配列、配列番号６０の軽鎖可変配列及び配列番号６１の重鎖可変配列、または配列番号６２の軽鎖可変配列及び配列番号６３の重鎖可変配列を含む、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
５． ａ．表Ａに示される重鎖（ＣＤＲ）１アミノ酸配列または配列番号６４、８８、６９、８９、７２、７５、９１、９４、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０６、１０９からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；
ｂ．表Ａに示されるＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号６５、６７、７０、９０、７３、７６、９２、７３、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０７、１１０からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；
ｃ．表Ａに示されるＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号６６、６８、７１、７７、７４、７７、９３、７４、１０５、１０８、１１１からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；
ｄ．表Ａに示される軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１アミノ酸配列または配列番号７８、８１、８２、８６、１１４、１２０、１２３、１２６からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；
ｅ．表Ａに示されるＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号７９、１１２、７９、８４、１１６、１１８、１１９、１２９、１２１、１２４、１２７からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％（例えば、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％）の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；
ｆ．表Ａに示されるＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号８０、８３、１１３、８５、８７、１１５、１１７、１２２、１２５、１２８からなる群から選択される配列；ならびに
ｇ．（ａ）～（ｆ）の任意の２つ以上の組み合わせ
を含む、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
６． 前記バリアント配列は、少なくとも約８０％または少なくともまたは約８５％の配列同一性を有する、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
７． 前記バリアント配列は、少なくとも約９０％の配列同一性または少なくともまたは約９５％の配列同一性を有する、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
８． 表Ａに示される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列ならびに表Ａに示される重鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１または２つを含む、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
９． 表Ａに示される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及び重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列ならびに表Ａに示される軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの１または２つを含む、上記５に記載の抗原結合タンパク質。
１０． ａ．配列番号７８、７９、８０、６４、６５、６６；
ｂ．配列番号８１、１１２、８０、８８、６５、６６；
ｃ．配列番号８１、７９、８０、６４、６７、６８；
ｄ．配列番号８２、７９、８３、３９、７０、７１；
ｅ．配列番号８１、７９、１１３、８９、９０、７７；
ｆ．配列番号８１、８４、８５、７２、７３、７４；
ｇ．配列番号８６、７９、８７、７５、７６、７７；
ｈ．配列番号１１４、７９、１１５、９１、９２、９３；
ｉ．配列番号８１、１１６、１１７、９４、７３、７４；
ｊ．配列番号８１、１１８、１１７、９５、９６、７４；
ｋ．配列番号８１、１１９、１１７、９７、９８、７４；
ｌ．配列番号８１、１１８、８５、９９、１００、７４；
ｍ．配列番号８１、１２９、１１７、１０１、１０２、７４；
ｎ．配列番号１２０、１２１、１２２、１０３、１０４、１０５；
ｏ．配列番号１２３、１２４、１２５、１０６、１０７、１０８；及び
ｐ．配列番号１２６、１２７、１２８、１０９、１１０、１１１
からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、上記５～９のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１１． ａ．表Ｂに示される重鎖可変領域アミノ酸配列または１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、２、３４、３６、３８及び４０からなる群から選択される配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または
ｂ．表Ｂに示される軽鎖可変領域アミノ酸配列または１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９及び４１からなる群から選択される配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または
ｃ．（ａ）及び（ｂ）の両方
を含む、上記５～１０のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１２． 前記バリアント配列は、少なくとも約８０％または少なくとも約８５％の配列同一性を有する、上記１１に記載の抗原結合タンパク質。
１３． 前記バリアント配列は、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の配列同一性を有する、上記１１に記載の抗原結合タンパク質。
１４． ａ．配列番号１０及び１１；
ｂ．配列番号１２及び１３；
ｃ．配列番号１４及び１５；
ｄ．配列番号１６及び１７；
ｅ．配列番号１８及び１９；
ｆ．配列番号２０及び２１；
ｇ．配列番号２２及び２３；
ｈ．配列番号２４及び２５；
ｉ．配列番号２６及び２７；
ｊ．配列番号２８及び２９；
ｋ．配列番号３０及び３１；
ｌ．配列番号３２及び３３；
ｍ．配列番号３４及び３５；
ｎ．配列番号３６及び３７；
ｏ．配列番号３８及び３９；及び
ｐ．配列番号４０及び４１
からなる群から選択されるアミノ酸配列の対を含む、上記１１に記載の抗原結合タンパク質。
１５． 抗体である、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１６． モノクローナル抗体である、上記１５に記載の抗原結合タンパク質。
１７． ＩｇＧ抗体である、上記１５または１６に記載の抗原結合タンパク質。
１８． 軟寒天３Ｄ増殖アッセイにおいて少なくとも約５０％のコロニー成長を阻害する、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
１９． ヒトがん細胞が注射された異種移植マウスにおいて腫瘍成長を阻害する、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
２０． 膵臓癌細胞、胃腸癌細胞、膀胱癌細胞、または結腸癌細胞が注射された異種移植マウスにおいて腫瘍成長を阻害する、上記１９に記載の抗原結合タンパク質。
２１． 膵臓癌細胞、胃腸癌細胞、膀胱癌細胞、または結腸癌細胞が注射された異種移植マウスにおいて少なくとも５０％の腫瘍成長を阻害する、上記２０に記載の抗原結合タンパク質。
２２． （ａ）表Ａに示されるＨＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列または配列番号６４、８８、６９、８９、７２、７５、９１、９４、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０６、１０９からなる群から選択される配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｂ）表Ａに示されるＨＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号６５、６７、７０、９０、７３、７６、９２、７３、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０７、１１０からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｃ）表Ａに示されるＨＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号６６、６８、７１、７７、７４、７７、９３、７４、１０５、１０８、１１１からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｄ）表Ａに示されるＬＣ ＣＤＲ１アミノ酸配列または配列番号７８、８１、８２、８６、１１４、１２０、１２３、１２６からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｅ）表Ａに示されるＬＣ ＣＤＲ２アミノ酸配列または配列番号７９、１１２、７９、８４、１１６、１１８、１１９、１２９、１２１、１２４、１２７からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；（ｆ）表Ａに示されるＬＣ ＣＤＲ３アミノ酸配列または配列番号８０、８３、１１３、８５、８７、１１５、１１７、１２２、１２５、１２８からなる群から選択される配列；または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または（ｇ）（ａ）～（ｆ）のうちの任意の２つ以上の組み合わせを含む、抗原結合タンパク質。
２３． ａ．配列番号７８、７９、８０、６４、６５、６６；
ｂ．配列番号８１、１１２、８０、８８、６５、６６；
ｃ．配列番号８１、７９、８０、６４、６７、６８；
ｄ．配列番号８２、７９、８３、３９、７０、７１；
ｅ．配列番号８１、７９、１１３、８９、９０、７７；
ｆ．配列番号８１、８４、８５、７２、７３、７４；
ｇ．配列番号８６、７９、８７、７５、７６、７７；
ｈ．配列番号１１４、７９、１１５、９１、９２、９３；
ｉ．配列番号８１、１１６、１１７、９４、７３、７４；
ｊ．配列番号８１、１１８、１１７、９５、９６、７４；
ｋ．配列番号８１、１１９、１１７、９７、９８、７４；
ｌ．配列番号８１、１１８、８５、９９、１００、７４；
ｍ．配列番号８１、１２９、１１７、１０１、１０２、７４；
ｎ．配列番号１２０、１２１、１２２、１０３、１０４、１０５；
ｏ．配列番号１２３、１２４、１２５、１０６、１０７、１０８；及び
ｐ．配列番号１２６、１２７、１２８、１０９、１１０、１１１
からなる群から選択される６つのＣＤＲアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。
２４． ａ．表Ｂに示される重鎖可変領域アミノ酸配列または配列番号１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、２、３４、３６、３８及び４０からなる群から選択される配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または
ｂ．表Ｂに示される軽鎖可変領域アミノ酸配列または配列番号１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９及び４１からなる群から選択される配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または
ｃ．（ａ）及び（ｂ）の両方
を含む、抗原結合タンパク質。
２５． 前記バリアント配列は、少なくとも約８５％の配列同一性または約９０％もしくは約９５％の配列同一性を有する、上記２４に記載の抗原結合タンパク質。
２６． ａ．配列番号１０及び１１；
ｂ．配列番号１２及び１３；
ｃ．配列番号１４及び１５；
ｄ．配列番号１６及び１７；
ｅ．配列番号１８及び１９；
ｆ．配列番号２０及び２１；
ｇ．配列番号２２及び２３；
ｈ．配列番号２４及び２５；
ｉ．配列番号２６及び２７；
ｊ．配列番号２８及び２９；
ｋ．配列番号３０及び３１；
ｌ．配列番号３２及び３３；
ｍ．配列番号３４及び３５；
ｎ．配列番号３６及び３７；
ｏ．配列番号３８及び３９；及び
ｐ．配列番号４０及び４１
からなる群から選択されるアミノ酸配列の対を含む、抗原結合タンパク質。
２７． ａ．表Ｃ、表Ｄ、表６、表８、表９、表１０に示される重鎖可変領域アミノ酸配列、または配列番号４２、４６、４９、５２、５５、５６、５７、及び１３１からなる群から選択される配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または
ｂ．表Ｃ、表Ｄ、表６、表８、表９、表１０に示される軽鎖可変領域アミノ酸配列、または配列番号４３、４４、４５、４７、４８、５０、５１、５３、５４、１３０、１３２、１４７、１４９、及び１５０からなる群から選択される配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；または
ｃ．（ａ）及び（ｂ）の両方
を含む、抗原結合タンパク質。
２８． 前記バリアント配列は、少なくとも約８５％の配列同一性を有する、上記２７に記載の抗原結合タンパク質。
２９． 前記バリアント配列は、少なくとも約９０％または約９５％の配列同一性を有する、上記２７に記載の抗原結合タンパク質。
３０． ａ．配列番号４２及び４３；
ｂ．配列番号４２及び４４；
ｃ．配列番号４２及び４５；
ｄ．配列番号４６及び４７；
ｅ．配列番号４６及び４８；
ｆ．配列番号１３１及び１４９；
ｇ．配列番号１３１及び１５０；
ｈ．配列番号５２及び５３；
ｉ．配列番号５２及び５４；
ｊ．配列番号５５及び５３；
ｋ．配列番号５５及び５４；
ｌ．配列番号５６及び５３；
ｍ．配列番号５６及び５４；
ｎ．配列番号５７及び５０；
ｏ．配列番号５７及び５１；
ｐ．配列番号４９及び５０；
ｑ．配列番号４９及び５１；
ｒ．配列番号４２及び１３０；
ｓ．配列番号１３１及び１４７；及び
ｔ．配列番号１３１及び１３２
からなる群から選択されるアミノ酸配列の対を含む、抗原結合タンパク質。
３１． 非フコシル化グリカンを含むＦｃポリペプチドを含む、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質。
３２． ＣＬＤＮ１８．２及び第２の抗原に結合する二重特異性抗原結合タンパク質であって、前記ＣＬＤＮ１８．２に結合する抗原結合タンパク質は、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質または本明細書に記載のものである、前記二重特異性抗原結合タンパク質。
３３． 前記ＣＬＤＮ１８．２に結合する抗原結合タンパク質は、
ａ．表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表６、表８、表９、表１０に示される重鎖可変領域アミノ酸配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；
ｂ．表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表６、表８、表９、表１０に示される軽鎖可変領域アミノ酸配列、または１または２つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列；
ｃ．（ａ）及び（ｂ）の両方
を含む、上記３２に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
３４． 前記バリアント配列は、少なくとも約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する、上記３３に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
３５． Ｆｃポリペプチドを含む、上記３２～３４のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
３６． 非フコシル化グリカンを含むＦｃポリペプチドを含む、上記３２～３５のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
３７． 前記第２の抗原に特異的な抗体の抗原結合断片を含む、上記３２～３６のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
３８． 前記第２の抗原は、Ｔ細胞によって発現される細胞表面タンパク質、任意にＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の構成要素、例えば、ＣＤ３である、上記３２～３７のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
３９． 前記第２の抗原は、ＣＤ３である、上記３２～３８のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４０． 前記第２の抗原は、ＣＤ３Ｅである、上記３２～３９のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４１． 前記第２の抗原は、Ｔ細胞活性化を補助する共刺激分子、例えば、ＣＤ４０または４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）である、上記３２～４０のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４２． 前記第２の抗原は、Ｆｃ受容体、任意に、Ｆｃガンマ受容体、Ｆｃ－アルファ受容体、またはＦｃ－イプシロン受容体である、上記３２～３７のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４３． 前記Ｆｃ受容体は、ＣＤ６４（Ｆｃ－ガンマＲＩ）、ＣＤ３２（Ｆｃ－ガンマＲＩＩＡ）、ＣＤ１６Ａ（Ｆｃ－ガンマＲＩＩＩＡ）、ＣＤ１６ｂ（Ｆｃ－ガンマＲＩＩＩｂ）、ＦｃεＲＩ、ＣＤ２３（Ｆｃ－イプシロンＲＩＩ）、ＣＤ８９（Ｆｃ－イプシロンＲＩ）、Ｆｃα／μＲ、またはＦｃＲｎである、上記４２に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４４． 前記Ｆｃ受容体は、ＣＤ１６Ａである、上記４３に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４５． 前記第２の抗原は、免疫チェックポイント分子、例えば、免疫チェックポイント経路に関与するタンパク質、任意に、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＮＯＸ２、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、またはＳＩＧＬＥＣ７である、上記３２～３７のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４６． 前記免疫チェックポイント分子は、ＰＤ－１、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、またはＣＴＬＡ４である、上記４５に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４７． 本開示のＣＬＤＮ１８．２抗体（例えば、表Ｂ、表Ｃ、表Ｄ、表６、表８、表９、または表１０）のいずれかのｓｃＦｖ、Ｆａｂ、またはＦ（ａｂ）２’を含む、上記３２～４６のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４８． 表１１または配列番号１４３、１４４、１４５、または１４６に示される配列、または１～５つのアミノ酸だけ異なるまたは少なくともまたは約７０％の配列同一性を有するそれらのバリアント配列を含む抗原結合タンパク質を含む、上記３２～４７のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
４９． 前記バリアント配列は、少なくともまたは約７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する、上記４８に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
５０． ナノボディ、ダイアボディ、ＢｉＴＥ（登録商標）、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ＣｒｏｓｓＭａｂ、またはＨＳＡｂｏｄｙの構造を含む、上記３２～４９のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
５１． 上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質もしくは二重特異性抗原結合タンパク質または本明細書に記載のものを含むコンジュゲート。
５２． 前記抗原結合タンパク質は、配列番号４２及び配列番号４５に示されるアミノ酸配列を含む、上記５１に記載のコンジュゲート。
５３． 細胞傷害剤または化学療法剤を含む、上記５１または５２に記載のコンジュゲート。
５４． 前記化学療法剤は、チューブリン重合を阻害することによって細胞分裂を阻害する抗有糸分裂剤である、上記５３に記載のコンジュゲート。
５５． 前記抗有糸分裂剤は、アウリスタチンである、上記５４に記載のコンジュゲート。
５６． 前記アウリスタチンは、ＭＭＡＥである、上記５５に記載のコンジュゲート。
５７． 前記剤は、切断可能なリンカーを介して前記抗原結合タンパク質にコンジュゲートされている、上記５１～５６のいずれかに記載のコンジュゲート。
５８． 前記切断可能なリンカーは、ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢである、上記５７に記載のコンジュゲート。
５９． 前記抗原結合タンパク質は、抗体である、上記５１～５８のいずれかに記載のコンジュゲート。
６０． 前記抗体は、モノクローナル抗体であり、任意に前記モノクローナル抗体は、ＩｇＧ抗体である、上記５９に記載のコンジュゲート。
６１． 前記抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、上記５９または６０に記載のコンジュゲート。
６２． 抗原結合タンパク質当たりのコンジュゲートされた前記剤の単位の平均数は、１～８の範囲内であり、好ましくは抗原結合タンパク質当たりのコンジュゲートされた前記剤の単位の前記平均数は、３～８の範囲内である、上記５１～６１のいずれかに記載のコンジュゲート。
６３． 前記コンジュゲートは、異種コンジュゲートである、上記５１～６２のいずれかに記載のコンジュゲート。
６４． 前記コンジュゲートは、同種コンジュゲートである、上記５１～６２のいずれかに記載のコンジュゲート。
６５． 前記剤は、前記抗原結合タンパク質の特定の部位でコンジュゲートされている、上記５１～６２及び６４のいずれかに記載のコンジュゲート。
６６． 前記特定の部位は、不対システイン残基である、上記６５に記載のコンジュゲート。
６７． 前記コンジュゲートは、ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥにコンジュゲートされた配列番号４２及び配列番号４５に示されるアミノ酸を含むポリペプチドを含む、上記５１～６６のいずれかに記載のコンジュゲート。
６８． 上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質もしくは二重特異性抗原結合タンパク質または本明細書に記載のものを含む融合タンパク質。
６９． １～３１のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記３２～５０のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質、上記５１～６７のいずれかに記載のコンジュゲート、または上記６８に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
７０． 上記６９に記載の核酸を含むベクター。
７１． 上記６９に記載の核酸または上記７０に記載のベクターを含む宿主細胞。
７２． クローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質または二重特異性抗原結合タンパク質を生成する方法であって、（ｉ）細胞培地において上記７１に記載の宿主細胞を培養することであって、前記宿主細胞は、上記のいずれかに記載の抗原結合タンパク質または二重特異性抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養すること、及び（ｉｉ）前記細胞培地から前記抗原結合タンパク質または二重特異性抗原結合タンパク質を収穫することを含む、前記方法。
７３． クローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）タンパク質に結合する抗原結合タンパク質または二重特異性抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質を生成する方法であって、（ｉ）細胞培地において上記７１に記載の宿主細胞を培養することであって、前記宿主細胞は、上記６９に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養すること、及び（ｉｉ）前記細胞培地から前記融合タンパク質を収穫することを含む、前記方法。
７４． 薬学的組成物を生成する方法であって、上記１～３１のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記３２～５０のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質、上記５１～６７のいずれかに記載のコンジュゲート、上記６８に記載の融合タンパク質、上記６９に記載の核酸、上記７０に記載のベクター、上記７１に記載の宿主細胞、またはそれらの組み合わせ、及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を組み合わせることを含む、前記方法。
７５． 上記１～３１のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記３２～５０のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質、上記５１～６７のいずれかに記載のコンジュゲート、上記６８に記載の融合タンパク質、上記６９に記載の核酸、上記７０に記載のベクター、上記７１に記載の宿主細胞、またはそれらの組み合わせ、及び薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物。
７６． ＣＬＤＮ１８．２を発現するがんを有する対象を処置する方法であって、前記がんを処置するのに有効な量で上記７５に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
７７． 対象における腫瘍成長を阻害する方法であって、腫瘍成長を阻害するのに有効な量で上記７５に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
７８． 対象における腫瘍サイズを減少させる方法であって、腫瘍サイズを減少させるのに有効な量で上記７５に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
７９． 対象におけるがんの再発を予防する方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で上記７５に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
８０． ＣＬＤＮ１８．２の低過剰発現体であると診断された対象におけるがんを処置する方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で上記７５に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
８１． 前記投与することは、腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導する、上記７６～８１のいずれかに記載の方法。
８２． 前記投与することは、ＣＬＤＮ１８．２を発現する細胞においてアポトーシスを誘導する、上記７６～８２のいずれかに記載の方法。
８３． サンプルにおけるクローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）を検出する方法であって、前記サンプルを上記１～３１のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記３２～５０のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質、上記５１～６７のいずれかに記載のコンジュゲート、または上記６８に記載の融合タンパク質と接触させること、及びＣＬＤＮ１８．２に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲートまたは融合タンパク質を含む免疫複合体についてアッセイすることを含む、前記方法。
８４． 対象におけるクローディン１８．２（ＣＬＤＮ１８．２）陽性癌を診断する方法であって、前記対象から得られた細胞または組織を含む生物学的サンプルを上記１～３１のいずれかに記載の抗原結合タンパク質、上記３２～５０のいずれかに記載の二重特異性抗原結合タンパク質、上記５１～６７のいずれかに記載のコンジュゲート、または上記６８に記載の融合タンパク質と接触させること、及びＣＬＤＮ１８．２に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲートまたは融合タンパク質を含む免疫複合体についてアッセイすることを含む、前記方法。
Brief Summary: Significant t tumor regression was observed in mice treated with CLDN18.2-BiTE-307 (FIGS. 33A and 33B). These data demonstrate that the CLDN18.2-targeted BiTEs described herein induce significant anti-tumor activity in humanized mice bearing CLDN18.2-positive cancer cell line xenografts.
The present application provides:
1. An antigen binding protein that binds to the human claudin 18.2 (CLDN18.2) protein (SEQ ID NO: 1),
a. said antigen binding protein binds to extracellular loop 1 (EL1) of the extracellular domain (ECD) of CLDN18.2 and does not bind to extracellular loop 2 (EL2) of said ECD of CLDN18.2, or b. does not bind Claudin 18.1 (CLDN18.1) and binds CLDN18.2 endogenously expressed by HUPT4 cells with greater than 1.5-fold higher affinity than the reference antibody, or c. is a combination of
said antigen binding protein.
2. 2. The antigen binding protein of claim 1, which binds to an epitope within the amino acid sequence of residues 28-74 of CLDN18.2 (SEQ ID NO: 1).
3. 3. The antigen of claim 2, which binds to the amino acid sequence of CLDN18.2 GLWRSCVRESSGFTECRFYFTL (SEQ ID NO:4), QGLWRSCVRESSGFTECRGYFTLK (SEQ ID NO:5), DQWSTQDLYNNPVTAVFNYQGLWRSC (SEQ ID NO:6) or CRGYFTLLFLPAMLQAVR (SEQ ID NO:7) binding protein.
4. Any of the above, wherein the reference antibody comprises the light chain variable sequence of SEQ ID NO:58 and the heavy chain variable sequence of SEQ ID NO:59, the light chain variable sequence of SEQ ID NO:60 and the heavy chain variable sequence of SEQ ID NO:61, or the light chain variable sequence of SEQ ID NO:62 and the heavy chain variable sequence of SEQ ID NO:63.
5. a. or those that differ by one or two amino acids or have at least or about 70% (e.g., at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, at least about 95%) sequence identity. a variant sequence of;
b. HC CDR2 amino acid sequences shown in Table A or sequences selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 65, 67, 70, 90, 73, 76, 92, 73, 96, 98, 100, 102, 104, 107, 110; a variant sequence of;
c. HC CDR3 amino acid sequences shown in Table A or sequences selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 66, 68, 71, 77, 74, 77, 93, 74, 105, 108, 111; or variant sequences thereof that differ by one or two amino acids or have at least or about 70% (e.g., at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, at least about 95%) sequence identity;
d. a light chain (LC) CDR1 amino acid sequence shown in Table A or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 78, 81, 82, 86, 114, 120, 123, 126; or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% (e.g., at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, at least about 95%) sequence identity;
e. LC CDR2 amino acid sequences shown in Table A or sequences selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 79, 112, 79, 84, 116, 118, 119, 129, 121, 124, 127; or variant sequences thereof that differ by one or two amino acids or have at least or about 70% (e.g., at least about 80%, at least about 85%, at least about 90%, at least about 95%) sequence identity;
f. an LC CDR3 amino acid sequence shown in Table A or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 80, 83, 113, 85, 87, 115, 117, 122, 125, 128; and g. An antigen binding protein according to any of the above, including a combination of any two or more of (a)-(f).
6. 6. The antigen binding protein of claim 5, wherein said variant sequences have at least about 80% or at least or about 85% sequence identity.
7. 6. The antigen binding protein of claim 5, wherein said variant sequence has at least about 90% sequence identity or at least or about 95% sequence identity.
8. 6. The antigen binding protein of 5 above, comprising one or two of the light chain CDR1, light chain CDR2, and light chain CDR3 amino acid sequences shown in Table A and the heavy chain CDR amino acid sequences shown in Table A.
9. 6. The antigen binding protein of 5 above, comprising one or two of the heavy chain CDR1, heavy chain CDR2, and heavy chain CDR3 amino acid sequences shown in Table A and the light chain CDR amino acid sequences shown in Table A.
10. a. SEQ ID NO: 78, 79, 80, 64, 65, 66;
b. SEQ ID NOs:81, 112, 80, 88, 65, 66;
c. SEQ ID NOs:81, 79, 80, 64, 67, 68;
d. SEQ ID NO: 82, 79, 83, 39, 70, 71;
e. SEQ ID NO: 81, 79, 113, 89, 90, 77;
f. SEQ ID NOs:81, 84, 85, 72, 73, 74;
g. SEQ ID NO: 86, 79, 87, 75, 76, 77;
h. SEQ ID NO: 114, 79, 115, 91, 92, 93;
i. SEQ ID NOs:81, 116, 117, 94, 73, 74;
j. SEQ ID NOS:81, 118, 117, 95, 96, 74;
k. SEQ ID NOs:81, 119, 117, 97, 98, 74;
l. SEQ ID NO: 81, 118, 85, 99, 100, 74;
m. SEQ ID NOs:81, 129, 117, 101, 102, 74;
n. SEQ ID NO: 120, 121, 122, 103, 104, 105;
o. SEQ ID NOS: 123, 124, 125, 106, 107, 108; and p. SEQ ID NO: 126, 127, 128, 109, 110, 111
10. The antigen binding protein according to any one of 5 to 9 above, comprising six CDR amino acid sequences selected from the group consisting of:
11. a. a heavy chain variable region amino acid sequence shown in Table B or a sequence selected from the group consisting of 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 2, 34, 36, 38 and 40, or a variant sequence thereof that differs by 1 or 2 amino acids or has at least or about 70% sequence identity; or b. a light chain variable region amino acid sequence shown in Table B or a sequence selected from the group consisting of 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 and 41, or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity; or c. 11. The antigen binding protein according to any one of 5 to 10 above, comprising both (a) and (b).
12. 12. The antigen binding protein of 11 above, wherein said variant sequence has at least about 80% or at least about 85% sequence identity.
13. 12. The antigen binding protein of 11 above, wherein said variant sequence has at least about 90% or at least about 95% sequence identity.
14. a. SEQ ID NOS: 10 and 11;
b. SEQ ID NOS: 12 and 13;
c. SEQ ID NOS: 14 and 15;
d. SEQ ID NOS: 16 and 17;
e. SEQ ID NOS: 18 and 19;
f. SEQ ID NOS: 20 and 21;
g. SEQ ID NOS: 22 and 23;
h. SEQ ID NOS: 24 and 25;
i. SEQ ID NOS: 26 and 27;
j. SEQ ID NOS: 28 and 29;
k. SEQ ID NOS: 30 and 31;
l. SEQ ID NOS: 32 and 33;
m. SEQ ID NOS: 34 and 35;
n. SEQ ID NOS: 36 and 37;
o. SEQ ID NOS: 38 and 39; and p. SEQ ID NOS: 40 and 41
12. The antigen binding protein of 11 above, comprising a pair of amino acid sequences selected from the group consisting of:
15. An antigen binding protein according to any of the above, which is an antibody.
16. 16. The antigen binding protein according to 15 above, which is a monoclonal antibody.
17. 17. The antigen binding protein according to 15 or 16 above, which is an IgG antibody.
18. An antigen binding protein according to any of the above, which inhibits colony growth by at least about 50% in a soft agar 3D proliferation assay.
19. Any of the above antigen binding proteins that inhibit tumor growth in xenograft mice injected with human cancer cells.
20. 20. The antigen binding protein of 19 above, which inhibits tumor growth in xenograft mice injected with pancreatic, gastrointestinal, bladder or colon cancer cells.
21. 21. The antigen binding protein of claim 20, which inhibits tumor growth by at least 50% in xenograft mice injected with pancreatic, gastrointestinal, bladder or colon cancer cells.
22. (a) the HC CDR1 amino acid sequence shown in Table A or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs:64, 88, 69, 89, 72, 75, 91, 94, 95, 97, 99, 101, 103, 106, 109, or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity; (b) the HC CDR2 amino acid sequence shown in Table A or SEQ ID NO:6. or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity; or a variant sequence thereof that differs by 1 or 2 amino acids or has at least or about 70% sequence identity; (d) a LC CDR1 amino acid sequence shown in Table A or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 78, 81, 82, 86, 114, 120, 123, 126; (e) an LC CDR2 amino acid sequence shown in Table A or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs:79, 112, 79, 84, 116, 118, 119, 129, 121, 124, 127; or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity; (f) an LC CDR3 amino acid sequence shown in Table A or SEQ ID NOs:80, 83; or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity; or (g) a combination of any two or more of (a)-(f).
23. a. SEQ ID NO: 78, 79, 80, 64, 65, 66;
b. SEQ ID NOs:81, 112, 80, 88, 65, 66;
c. SEQ ID NOs:81, 79, 80, 64, 67, 68;
d. SEQ ID NO: 82, 79, 83, 39, 70, 71;
e. SEQ ID NO: 81, 79, 113, 89, 90, 77;
f. SEQ ID NOs:81, 84, 85, 72, 73, 74;
g. SEQ ID NO: 86, 79, 87, 75, 76, 77;
h. SEQ ID NO: 114, 79, 115, 91, 92, 93;
i. SEQ ID NOs:81, 116, 117, 94, 73, 74;
j. SEQ ID NOS:81, 118, 117, 95, 96, 74;
k. SEQ ID NOs:81, 119, 117, 97, 98, 74;
l. SEQ ID NO: 81, 118, 85, 99, 100, 74;
m. SEQ ID NOs:81, 129, 117, 101, 102, 74;
n. SEQ ID NO: 120, 121, 122, 103, 104, 105;
o. SEQ ID NOS: 123, 124, 125, 106, 107, 108; and p. SEQ ID NO: 126, 127, 128, 109, 110, 111
An antigen binding protein comprising six CDR amino acid sequences selected from the group consisting of:
24. a. a heavy chain variable region amino acid sequence shown in Table B or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 2, 34, 36, 38 and 40, or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity; or b. a light chain variable region amino acid sequence shown in Table B or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39 and 41, or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity; or c. An antigen binding protein comprising both (a) and (b).
25. 25. The antigen binding protein of claim 24, wherein said variant sequence has at least about 85% sequence identity or about 90% or about 95% sequence identity.
26. a. SEQ ID NOS: 10 and 11;
b. SEQ ID NOS: 12 and 13;
c. SEQ ID NOS: 14 and 15;
d. SEQ ID NOS: 16 and 17;
e. SEQ ID NOS: 18 and 19;
f. SEQ ID NOS: 20 and 21;
g. SEQ ID NOS: 22 and 23;
h. SEQ ID NOS: 24 and 25;
i. SEQ ID NOS: 26 and 27;
j. SEQ ID NOS: 28 and 29;
k. SEQ ID NOS: 30 and 31;
l. SEQ ID NOS: 32 and 33;
m. SEQ ID NOS: 34 and 35;
n. SEQ ID NOS: 36 and 37;
o. SEQ ID NOS: 38 and 39; and p. SEQ ID NOS: 40 and 41
An antigen binding protein comprising a pair of amino acid sequences selected from the group consisting of:
27. a. a heavy chain variable region amino acid sequence shown in Table C, Table D, Table 6, Table 8, Table 9, Table 10, or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 42, 46, 49, 52, 55, 56, 57, and 131, or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity; or b. a light chain variable region amino acid sequence shown in Table C, Table D, Table 6, Table 8, Table 9, Table 10, or a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 47, 48, 50, 51, 53, 54, 130, 132, 147, 149, and 150, or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity; or c. An antigen binding protein comprising both (a) and (b).
28. 28. The antigen binding protein of claim 27, wherein said variant sequences have at least about 85% sequence identity.
29. 28. The antigen binding protein of 27 above, wherein said variant sequence has at least about 90% or about 95% sequence identity.
30. a. SEQ ID NOS: 42 and 43;
b. SEQ ID NOS: 42 and 44;
c. SEQ ID NOS: 42 and 45;
d. SEQ ID NOS: 46 and 47;
e. SEQ ID NOS: 46 and 48;
f. SEQ ID NOs: 131 and 149;
g. SEQ ID NOs: 131 and 150;
h. SEQ ID NOS: 52 and 53;
i. SEQ ID NOs:52 and 54;
j. SEQ ID NOs:55 and 53;
k. SEQ ID NOS:55 and 54;
l. SEQ ID NOs:56 and 53;
m. SEQ ID NOS: 56 and 54;
n. SEQ ID NOS: 57 and 50;
o. SEQ ID NOs:57 and 51;
p. SEQ ID NOS: 49 and 50;
q. SEQ ID NOS: 49 and 51;
r. SEQ ID NOS: 42 and 130;
s. SEQ ID NOS: 131 and 147; and t. SEQ ID NOs: 131 and 132
An antigen binding protein comprising a pair of amino acid sequences selected from the group consisting of:
31. An antigen binding protein according to any of the above, comprising an Fc polypeptide comprising non-fucosylated glycans.
32. A bispecific antigen binding protein that binds to CLDN18.2 and a second antigen, wherein said antigen binding protein that binds to CLDN18.2 is any of the antigen binding proteins described above or as described herein.
33. The antigen binding protein that binds to CLDN18.2 is
a. A heavy chain variable region amino acid sequence shown in Table B, Table C, Table D, Table 6, Table 8, Table 9, Table 10, or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity;
b. a light chain variable region amino acid sequence shown in Table B, Table C, Table D, Table 6, Table 8, Table 9, Table 10, or a variant sequence thereof that differs by one or two amino acids or has at least or about 70% sequence identity;
c. 33. The bispecific antigen binding protein of 32 above, comprising both (a) and (b).
34. 34. The bispecific antigen binding protein of 33 above, wherein said variant sequence has at least about 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% sequence identity.
35. 35. A bispecific antigen binding protein according to any of 32-34 above, comprising an Fc polypeptide.
36. 36. A bispecific antigen binding protein according to any of 32-35 above, comprising an Fc polypeptide comprising non-fucosylated glycans.
37. 37. The bispecific antigen binding protein of any of 32-36 above, comprising an antigen-binding fragment of an antibody specific for said second antigen.
38. 38. The bispecific antigen binding protein of any of 32-37 above, wherein said second antigen is a cell surface protein expressed by T cells, optionally a component of the T cell receptor (TCR), such as CD3.
39. 39. The bispecific antigen binding protein of any of 32-38 above, wherein said second antigen is CD3.
40. 40. The bispecific antigen binding protein of any of 32-39 above, wherein said second antigen is CD3E.
41. 41. The bispecific antigen binding protein of any of 32-40 above, wherein said second antigen is a co-stimulatory molecule that assists in T cell activation, such as CD40 or 4-1BB (CD137).
42. 38. The bispecific antigen binding protein of any of 32-37 above, wherein said second antigen is an Fc receptor, optionally an Fc gamma receptor, an Fc-alpha receptor, or an Fc-epsilon receptor.
43. 43. The bispecific antigen binding protein of 42 above, wherein said Fc receptor is CD64 (Fc-gammaRI), CD32 (Fc-gammaRIIA), CD16A (Fc-gammaRIIIA), CD16b (Fc-gammaRIIIb), FcεRI, CD23 (Fc-epsilonRII), CD89 (Fc-epsilonRI), Fcα/μR, or FcRn.
44. 44. The bispecific antigen binding protein of 43 above, wherein said Fc receptor is CD16A.
45. 38. The bispecific antigen binding protein of any of 32-37 above, wherein said second antigen is an immune checkpoint molecule, e.g., a protein involved in the immune checkpoint pathway, optionally A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA4, IDO, KIR, LAG3, NOX2, PD-1, TIM3, VISTA, or SIGLEC7.
46. 46. The bispecific antigen binding protein of 45 above, wherein said immune checkpoint molecule is PD-1, LAG3, TIM3, or CTLA4.
47. 47. The bispecific antigen binding protein of any of 32-46 above, comprising the scFv, Fab, or F(ab) 2 ′ of any of the CLDN18.2 antibodies of this disclosure (e.g., Table B, Table C, Table D, Table 6, Table 8, Table 9, or Table 10).
48. 48. The bispecific antigen binding protein of any of 32-47 above, comprising an antigen binding protein comprising a sequence shown in Table 11 or SEQ ID NOS: 143, 144, 145, or 146, or a variant sequence thereof that differs by 1-5 amino acids or has at least or about 70% sequence identity.
49. 48. The bispecific antigen binding protein of 48 above, wherein said variant sequence has at least or about 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% sequence identity.
50. 49. A bispecific antigen binding protein according to any of the above 32-49, comprising a nanobody, diabody, BiTE®, DART, TandAb, CrossMab or HSAbody structure.
51. An antigen binding protein or bispecific antigen binding protein according to any of the above or a conjugate comprising as described herein.
52. 52. The conjugate of 51 above, wherein said antigen binding protein comprises the amino acid sequences set forth in SEQ ID NO:42 and SEQ ID NO:45.
53. 53. A conjugate according to 51 or 52 above, comprising a cytotoxic or chemotherapeutic agent.
54. 54. The conjugate of 53 above, wherein the chemotherapeutic agent is an anti-mitotic agent that inhibits cell division by inhibiting tubulin polymerization.
55. 55. The conjugate of claim 54, wherein said anti-mitotic agent is auristatin.
56. 56. The conjugate of 55 above, wherein said auristatin is MMAE.
57. 57. The conjugate of any of 51-56, wherein said agent is conjugated to said antigen binding protein via a cleavable linker.
58. 58. The conjugate of 57, wherein said cleavable linker is MC-VC-PAB.
59. 59. The conjugate of any of 51-58, wherein said antigen binding protein is an antibody.
60. 59. The conjugate of claim 59, wherein said antibody is a monoclonal antibody, optionally said monoclonal antibody is an IgG antibody.
61. The conjugate of 59 or 60 above, wherein said antibody is a human, humanized, or chimeric antibody.
62. 62. A conjugate according to any of the above 51-61, wherein the average number of units of said agent conjugated per antigen binding protein is within the range of 1-8, preferably said average number of units of said agent conjugated per antigen binding protein is within the range of 3-8.
63. 63. The conjugate of any of 51-62 above, wherein said conjugate is a heterologous conjugate.
64. 63. The conjugate of any of 51-62 above, wherein said conjugate is a homoconjugate.
65. The conjugate of any of 51-62 and 64 above, wherein said agent is conjugated at a specific site of said antigen binding protein.
66. 66. The conjugate of 65 above, wherein said specific site is an unpaired cysteine residue.
67. 67. The conjugate of any of 51-66 above, wherein said conjugate comprises a polypeptide comprising amino acids set forth in SEQ ID NO: 42 and SEQ ID NO: 45 conjugated to MC-VC-PAB-MMAE.
68. An antigen binding protein or bispecific antigen binding protein according to any of the above or a fusion protein comprising those described herein.
69. 32. A nucleic acid comprising a nucleotide sequence encoding an antigen binding protein according to any one of 1 to 31, a bispecific antigen binding protein according to any one of 32 to 50, a conjugate according to any one of 51 to 67, or a fusion protein according to 68 above.
70. A vector comprising the nucleic acid of 69 above.
71. A host cell comprising a nucleic acid according to 69 above or a vector according to 70 above.
72. 72. A method of producing an antigen binding protein or bispecific antigen binding protein that binds Claudin 18.2 (CLDN18.2) protein, comprising: (i) culturing the host cell of 71 above in a cell culture medium, said host cell comprising a nucleic acid comprising a nucleotide sequence encoding the antigen binding protein or bispecific antigen binding protein of any of the above; and (ii) harvesting said antigen binding protein or bispecific antigen binding protein from said cell culture medium. the aforementioned method.
73. 72. A method of producing a fusion protein comprising an antigen binding protein or bispecific antigen binding protein that binds to a Claudin 18.2 (CLDN18.2) protein, comprising: (i) culturing the host cell of 71 above in a cell culture medium, said host cell comprising a nucleic acid comprising a nucleotide sequence encoding the fusion protein of 69 above; and (ii) harvesting said fusion protein from said cell culture medium.
74. A method of producing a pharmaceutical composition, comprising combining the antigen binding protein of any of 1-31, the bispecific antigen binding protein of any of 32-50, the conjugate of any of 51-67, the fusion protein of 68, the nucleic acid of 69, the vector of 70, the host cell of 71, or a combination thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
75. A pharmaceutical composition comprising the antigen binding protein of any of 1 to 31, the bispecific antigen binding protein of any of 32 to 50, the conjugate of any of 51 to 67, the fusion protein of 68, the nucleic acid of 69, the vector of 70, the host cell of 71, or a combination thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
76. 76. A method of treating a subject with a cancer that expresses CLDN18.2, said method comprising administering to said subject the pharmaceutical composition of 75 above in an amount effective to treat said cancer.
77. 76. A method of inhibiting tumor growth in a subject, comprising administering to said subject the pharmaceutical composition of 75 above in an amount effective to inhibit tumor growth.
78. 76. A method of reducing tumor size in a subject, comprising administering to said subject the pharmaceutical composition of 75 above in an amount effective to reduce tumor size.
79. 76. A method of preventing recurrence of cancer in a subject, comprising administering to said subject the pharmaceutical composition of 75 above in an amount effective to prevent recurrence of cancer.
80. 76. A method of treating cancer in a subject diagnosed as being a low overexpressor of CLDN18.2, said method comprising administering to said subject the pharmaceutical composition of 75 above in an amount effective to prevent recurrence of the cancer.
81. 82. The method of any of 76-81 above, wherein said administering induces apoptosis in tumor cells.
82. 83. The method of any of 76-82 above, wherein said administering induces apoptosis in cells expressing CLDN18.2.
83. A method of detecting Claudin 18.2 (CLDN18.2) in a sample comprising contacting said sample with the antigen binding protein of any of 1-31, the bispecific antigen binding protein of any of 32-50, the conjugate of any of 51-67, or the fusion protein of 68, and assaying for an immune complex comprising said antigen binding protein, conjugate or fusion protein bound to CLDN18.2, the aforementioned method.
84. A method of diagnosing Claudin 18.2 (CLDN18.2)-positive cancer in a subject, comprising contacting a biological sample comprising cells or tissue obtained from said subject with the antigen binding protein of any of 1-31, the bispecific antigen binding protein of any of 32-50, the conjugate of any of 51-67, or the fusion protein of 68, and said antigen binding protein, conjugate, bound to CLDN18.2. or assaying for immune complexes containing the fusion protein.
Claims (60)
ａ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｂ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｃ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｄ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｅ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｆ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｇ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｈ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｉ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｊ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｋ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｌ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｍ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｎ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｏ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｐ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｑ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｒ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｓ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｔ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｕ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｖ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｗ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｘ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｙ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ｚ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａａ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｂ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｃ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｄ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｅ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｆ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｇ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｈ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｉ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｊ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｋ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｌ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｍ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｎ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｏ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｐ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｑ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｒ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｓ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｔ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｕ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｖ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、
ａｗ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
ａｘ）アミノ酸配列：
を含む重鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３、及び
アミノ酸配列：
を含む軽鎖可変領域由来のＣＤＲ１－３。 An antigen binding protein that binds to the human claudin 18.2 (CLDN18.2) protein (SEQ ID NO: 1), the antigen binding protein comprising any of:
a) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
b) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
c) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
d) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
e) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
f) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
g) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
h) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
i) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
j) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
k) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
l) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
m) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
n) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
o) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
p) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
q) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
r) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
s) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
t) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
u) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
v) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
w) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
x) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
y) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
z) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
aa) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ab) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ac) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ad) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ae) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
af) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ag) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ah) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ai) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
aj) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ak) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
al) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
am) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
an) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ao) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ap) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
aq) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
ar) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
a) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
at) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
au) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
av) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from a light chain variable region comprising
aw) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDR1-3 from the light chain variable region comprising, and ax) amino acid sequence:
CDR1-3 from a heavy chain variable region, and an amino acid sequence comprising:
CDRs 1-3 from the light chain variable region containing
ａ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSYTMS（配列番号６４）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列TIIIGGSYTY（配列番号６５）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LVKGNAMDY（配列番号６６）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含む重鎖（ＨＣ）可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLS（配列番号７８）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNDYSYPFT（配列番号８０）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含む軽鎖（ＬＣ）可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｂ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFTSYTMS（配列番号８８）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列TIIIGGSYTY（配列番号６５）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LVKGNAMDY（配列番号６６）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８１）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASSRES（配列番号１１２）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNDYSYPFT（配列番号８０）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｃ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSYTMS（配列番号６４）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列TISSGVSYTY（配列番号６７）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LTKGNAMDY（配列番号６８）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８１）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNDYSYPFT（配列番号８０）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｄ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSFGMH（配列番号６９）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YISSGTTNIY（配列番号７０）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列SGYYGNSLDY（配列番号７１）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLFNSGNQRNYLT（配列番号８２）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNVYIYPLT（配列番号８３）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｅ．
ｉ．アミノ酸配列DYTFTSYVIS（配列番号８９）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列EIYPRNGNTY（配列番号９０）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列SYYGNSFAY（配列番号７７）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８１）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNNYYYPFT（配列番号１１３）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｆ．
ｉ．アミノ酸配列GYTFTSYLMH（配列番号７２）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YINPYNDGTN（配列番号７３）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列GDY（配列番号７４）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８１）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASIRQS（配列番号８４）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LNDYGFPLT（配列番号８５）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｇ．
ｉ．アミノ酸配列GYTFTSDVIS（配列番号７５）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列ESYLRNGNTY（配列番号７６）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列SYYGNSFAY（配列番号７７）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSTQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８６）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNAYYYPFT（配列番号８７）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｈ．
ｉ．アミノ酸配列GFSLNSYGVS（配列番号９１）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列VIWGDGSTN（配列番号９２）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列PTRGNAMDY（配列番号９３）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQRSYLT（配列番号１１４）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNNYNYPFT（配列番号１１５）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｉ．
ｉ．アミノ酸配列GYTFTSYIMH（配列番号９４）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YINPYNDGTN（配列番号７３）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列GDY（配列番号７４）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８１）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTKKS（配列番号１１６）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LNDYSFPLT（配列番号１１７）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｊ．
ｉ．アミノ酸配列GYTFTSYLIH（配列番号９５）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YINPYNDATY（配列番号９６）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列GDY（配列番号７４）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８１）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRQS（配列番号１１８）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LNDYSFPLT（配列番号１１７）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｋ．
ｉ．アミノ酸配列GYTFTSYVMH（配列番号９７）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YFNPYNDDTK（配列番号９８）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列GDY（配列番号７４）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８１）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTGAS（配列番号１１９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LNDYSFPLT（配列番号１１７）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｌ．
ｉ．アミノ酸配列GYTFTSFLIH（配列番号９９）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YINPYDYGIN（配列番号１００）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列GDY（配列番号７４）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８１）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRQS（配列番号１１８）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LNDYGFPLT（配列番号８５）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｍ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFTSYVMH（配列番号１０１）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YINPYNDDIK（配列番号１０２）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列GDY（配列番号７４）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLT（配列番号８１）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASIRKS（配列番号１２９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LNDYSFPLT（配列番号１１７）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｎ．
ｉ．アミノ酸配列VYSFTGYNMN（配列番号１０３）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列VINPNYGNTN（配列番号１０４）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列SEDYYNIRGAS（配列番号１０５）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列SASSTINYMH（配列番号１２０）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列DTSKLAP（配列番号１２１）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列HQWSSYPPT（配列番号１２２）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｏ．
ｉ．アミノ酸配列GYTFTSYGIS（配列番号１０６）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列EISPRSGNTY（配列番号１０７）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列GVITTVIPTDWYFDV（配列番号１０８）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列RASQDISNYLN（配列番号１２３）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YTSRLHS（配列番号１２４）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QHYSKLPPT（配列番号１２５）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｐ．
ｉ．アミノ酸配列GYSFTVYYMN（配列番号１０９）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列EINPSTGGTT（配列番号１１０）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列WADY（配列番号１１１）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列RSSKSLLYKDGKTYLN（配列番号１２６）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WMSTRAS（配列番号１２７）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QQVVYYPYT（配列番号１２８）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｑ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSYTMS（配列番号６４）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列TIIIGGSYTY（配列番号６５）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LVKGNAMDY（配列番号６６）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLQSGNQKNYLS（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１４０）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNDYSYPFT（配列番号８０）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｒ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSYTMS（配列番号６４）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列TIIIGGSYTY（配列番号６５）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LVKGNAMDY（配列番号６６）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLSSGNQKNYLS（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１３０）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNDYSYPFT（配列番号８０）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｓ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSYTMS（配列番号６４）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列TIIIGGSYTY（配列番号６５）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LVKGQAMDY（９９位で開始し１０７位で終止する配列番号１３８）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLS（配列番号７８）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNDYSYPFT（配列番号８０）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｔ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSYTMS（配列番号６４）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列TIIIGGSYTY（配列番号６５）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LVKGQAMDY（９９位で開始し１０７位で終止する配列番号１３８）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLQSGNQKNYLS（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１４０）またはKSSQSLLSSGNQKNYLS（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１３０）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNDYSYPFT（配列番号８０）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｕ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSYTMS（配列番号６４）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列TIIIGGSYTY（配列番号６５）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LVKGSAMDY（９９位で開始し１０７位で終止する配列番号１３９）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLNSGNQKNYLS（配列番号７８）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNDYSYPFT（配列番号８０）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｖ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSYTMS（配列番号６４）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列TIIIGGSYTY（配列番号６５）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列LVKGSAMDY（９９位で開始し１０７位で終止する配列番号１３９）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLLQSGNQKNYLS（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１４０）またはKSSQSLLSSGNQKNYLS（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１３０）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNDYSYPFT（配列番号８０）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｗ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSFGMH（配列番号６９）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YISSGTTNIY（配列番号７０）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列SGYYGNSLDY（配列番号７１）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLFQSGNQRNYLT（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１３５）またはKSSQSLFSSGNQRNYLT（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１３６）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNVYIYPLT（配列番号８３）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｘ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSFGMH（配列番号６９）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YISSGTTNIY（配列番号７０）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列SGYYGQSLDY（９９位で開始し１０８位で終止する配列番号１３３）またはSGYYGSSLDY（９９位で開始し１０８位で終止する配列番号１３４）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLFNSGNQRNYLT（配列番号８２）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNVYIYPLT（配列番号８３）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質、
ｙ．
ｉ．アミノ酸配列GFTFSSFGMH（配列番号６９）を含むＨＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列YISSGTTNIY（配列番号７０）を含むＨＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列SGYYGQSLDY（９９位で開始し１０８位で終止する配列番号１３３）またはSGYYGSSLDY（９９位で開始し１０８位で終止する配列番号１３４）を含むＨＣ ＣＤＲ３を含むＨＣ可変領域、及び
ｉｉ．アミノ酸配列KSSQSLFQSGNQRNYLT（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１３５）またはKSSQSLFSSGNQRNYLT（２４位で開始し４０位で終止する配列番号１３２）を含むＬＣ ＣＤＲ１、アミノ酸配列WASTRES（配列番号７９）を含むＬＣ ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列QNVYIYPLT（配列番号８３）を含むＬＣ ＣＤＲ３を含むＬＣ可変領域
を含む抗原結合タンパク質。 2. The antigen binding protein of claim 1, wherein said antigen binding protein is selected from the group consisting of:
a.
i. a heavy chain (HC) variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:64), HC CDR2 comprising the amino acid sequence TIIIGGSYTY (SEQ ID NO:65), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence LVKGNAMDY (SEQ ID NO:66), and ii. an antigen binding protein comprising a light chain (LC) variable region comprising LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLS (SEQ ID NO:78), LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO:79), and LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNDYSYPFT (SEQ ID NO:80);
b.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFTSYTMS (SEQ ID NO:88), HC CDR2 comprising the amino acid sequence TIIIGGSYTY (SEQ ID NO:65), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence LVKGNAMDY (SEQ ID NO:66), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:81), LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASSRES (SEQ ID NO:112), and LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNDYSYPFT (SEQ ID NO:80);
c.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:64), HC CDR2 comprising the amino acid sequence TISSGVSYTY (SEQ ID NO:67) and HC CDR3 comprising the amino acid sequence LTKGNAMDY (SEQ ID NO:68), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:81), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO:79), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNDYSYPFT (SEQ ID NO:80);
d.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSFGMH (SEQ ID NO:69), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YISSGTTNIY (SEQ ID NO:70), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence SGYYGNSLDY (SEQ ID NO:71), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLFNSGNQRNYLT (SEQ ID NO:82), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO:79), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNVYIYPLT (SEQ ID NO:83);
e.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence DYTFTSYVIS (SEQ ID NO:89), HC CDR2 comprising the amino acid sequence EIYPRNGNTY (SEQ ID NO:90), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence SYYGNSFAY (SEQ ID NO:77), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:81), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO:79), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNNYYYPFT (SEQ ID NO:113);
f.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GYTFTSYLMH (SEQ ID NO:72), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YINPYNDGTN (SEQ ID NO:73), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence GDY (SEQ ID NO:74), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:81), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASIRQS (SEQ ID NO:84), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence LNDYGFPLT (SEQ ID NO:85);
g.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GYTFTSDVIS (SEQ ID NO:75), HC CDR2 comprising the amino acid sequence ESYLRNGNTY (SEQ ID NO:76), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence SYYGNSFAY (SEQ ID NO:77), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSTQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:86), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO:79), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNAYYYPFT (SEQ ID NO:87);
h.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFSLNSYGVS (SEQ ID NO:91), HC CDR2 comprising the amino acid sequence VIWGDGSTN (SEQ ID NO:92), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence PTRGNAMDY (SEQ ID NO:93), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQRSYLT (SEQ ID NO: 114), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO: 79), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNNYNYPFT (SEQ ID NO: 115);
i.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GYTFTSYIMH (SEQ ID NO:94), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YINPYNDGTN (SEQ ID NO:73), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence GDY (SEQ ID NO:74), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:81), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTKKS (SEQ ID NO:116), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence LNDYSFPLT (SEQ ID NO:117);
j.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GYTFTSYLIH (SEQ ID NO:95), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YINPYNDATY (SEQ ID NO:96), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence GDY (SEQ ID NO:74), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO: 81), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRQS (SEQ ID NO: 118), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence LNDYSFPLT (SEQ ID NO: 117);
k.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GYTFTSYVMH (SEQ ID NO:97), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YFNPYNDDTK (SEQ ID NO:98), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence GDY (SEQ ID NO:74), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:81), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTGAS (SEQ ID NO:119), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence LNDYSFPLT (SEQ ID NO:117);
l.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GYTFTSFLIH (SEQ ID NO:99), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YINPYDYGIN (SEQ ID NO:100), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence GDY (SEQ ID NO:74), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:81), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRQS (SEQ ID NO:118), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence LNDYGFPLT (SEQ ID NO:85);
m.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFTSYVMH (SEQ ID NO: 101), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YINPYNDDIK (SEQ ID NO: 102), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence GDY (SEQ ID NO: 74); and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLT (SEQ ID NO:81), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASIRKS (SEQ ID NO:129), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence LNDYSFPLT (SEQ ID NO:117);
n.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence VYSFTGYNMN (SEQ ID NO: 103), HC CDR2 comprising the amino acid sequence VINPNYGNTN (SEQ ID NO: 104), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence SEDYYNIRGAS (SEQ ID NO: 105), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence SASSTINYMH (SEQ ID NO: 120), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence DTSKLAP (SEQ ID NO: 121), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence HQWSSYPPT (SEQ ID NO: 122);
o.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GYTFTSYGIS (SEQ ID NO: 106), HC CDR2 comprising the amino acid sequence EISPRSGNTY (SEQ ID NO: 107), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence GVITTVIPTDWYFDV (SEQ ID NO: 108), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising LC CDR1 comprising the amino acid sequence RASQDISNYLN (SEQ ID NO: 123), LC CDR2 comprising the amino acid sequence YTSRLHS (SEQ ID NO: 124), and LC CDR3 comprising the amino acid sequence QHYSKLPPT (SEQ ID NO: 125);
p.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GYSFTVYYMN (SEQ ID NO: 109), HC CDR2 comprising the amino acid sequence EINPSTGGTT (SEQ ID NO: 110), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence WADY (SEQ ID NO: 111), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence RSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 126), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WMSTRAS (SEQ ID NO: 127), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence QQVVYYPYT (SEQ ID NO: 128);
q.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:64), HC CDR2 comprising the amino acid sequence TIIIGGSYTY (SEQ ID NO:65) and HC CDR3 comprising the amino acid sequence LVKGNAMDY (SEQ ID NO:66), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLQSGNQKNYLS (SEQ ID NO: 140 starting at position 24 and ending at position 40), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO: 79), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNDYSYPFT (SEQ ID NO: 80);
r.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSYTMS (SEQ ID NO:64), HC CDR2 comprising the amino acid sequence TIIIGGSYTY (SEQ ID NO:65) and HC CDR3 comprising the amino acid sequence LVKGNAMDY (SEQ ID NO:66), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLSSGNQKNYLS (SEQ ID NO: 130 starting at position 24 and ending at position 40), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO: 79), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNDYSYPFT (SEQ ID NO: 80);
s.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSYTMS (SEQ ID NO: 64), HC CDR2 comprising the amino acid sequence TIIIGGSYTY (SEQ ID NO: 65), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence LVKGQAMDY (SEQ ID NO: 138 starting at position 99 and ending at position 107), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLS (SEQ ID NO:78), LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO:79), and LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNDYSYPFT (SEQ ID NO:80);
t.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSYTMS (SEQ ID NO: 64), HC CDR2 comprising the amino acid sequence TIIIGGSYTY (SEQ ID NO: 65), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence LVKGQAMDY (SEQ ID NO: 138 starting at position 99 and ending at position 107), and ii. LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLQSGNQKNYLS (SEQ ID NO: 140 starting at position 24 and ending at position 40) or KSSQSLLSSGNQKNYLS (SEQ ID NO: 130 starting at position 24 and ending at position 40), LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO: 79), and LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNDYSYPFT (SEQ ID NO: 80) an antigen binding protein comprising,
u.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSYTMS (SEQ ID NO: 64), HC CDR2 comprising the amino acid sequence TIIIGGSYTY (SEQ ID NO: 65), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence LVKGSAMDY (SEQ ID NO: 139 starting at position 99 and ending at position 107), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLNSGNQKNYLS (SEQ ID NO:78), LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO:79), and LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNDYSYPFT (SEQ ID NO:80);
v.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSYTMS (SEQ ID NO: 64), HC CDR2 comprising the amino acid sequence TIIIGGSYTY (SEQ ID NO: 65), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence LVKGSAMDY (SEQ ID NO: 139 starting at position 99 and ending at position 107), and ii. LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLLQSGNQKNYLS (SEQ ID NO: 140 starting at position 24 and ending at position 40) or KSSQSLLSSGNQKNYLS (SEQ ID NO: 130 starting at position 24 and ending at position 40), LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO: 79), and LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNDYSYPFT (SEQ ID NO: 80) an antigen binding protein comprising,
w.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSFGMH (SEQ ID NO:69), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YISSGTTNIY (SEQ ID NO:70), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence SGYYGNSLDY (SEQ ID NO:71), and ii. LC variable comprising LC CDR1 comprising amino acid sequence KSSQSLFQSGNQRNYLT (SEQ ID NO: 135 starting at position 24 and ending at position 40) or KSSQSLFSSGNQRNYLT (SEQ ID NO: 136 starting at position 24 and ending at position 40), LC CDR2 comprising amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO: 79), and LC CDR3 comprising amino acid sequence QNVYIYPLT (SEQ ID NO: 83) an antigen binding protein comprising a region;
x.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSFGMH (SEQ ID NO: 69), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YISSGTTNIY (SEQ ID NO: 70), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence SGYYGQSLDY (SEQ ID NO: 133 starting at position 99 and ending at position 108) or SGYYGSSLDY (SEQ ID NO: 134 starting at position 99 and ending at position 108), and ii. an antigen binding protein comprising an LC variable region comprising an LC CDR1 comprising the amino acid sequence KSSQSLFNSGNQRNYLT (SEQ ID NO:82), an LC CDR2 comprising the amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO:79), and an LC CDR3 comprising the amino acid sequence QNVYIYPLT (SEQ ID NO:83);
y.
i. a HC variable region comprising HC CDR1 comprising the amino acid sequence GFTFSSFGMH (SEQ ID NO: 69), HC CDR2 comprising the amino acid sequence YISSGTTNIY (SEQ ID NO: 70), and HC CDR3 comprising the amino acid sequence SGYYGQSLDY (SEQ ID NO: 133 starting at position 99 and ending at position 108) or SGYYGSSLDY (SEQ ID NO: 134 starting at position 99 and ending at position 108), and ii. LC variable comprising LC CDR1 comprising amino acid sequence KSSQSLFQSGNQRNYLT (SEQ ID NO: 135 starting at position 24 and ending at position 40) or KSSQSLFSSGNQRNYLT (SEQ ID NO: 132 starting at position 24 and ending at position 40), LC CDR2 comprising amino acid sequence WASTRES (SEQ ID NO: 79), and LC CDR3 comprising amino acid sequence QNVYIYPLT (SEQ ID NO: 83) An antigen binding protein containing a region.
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