JPWO2020247576A5 - - Google Patents

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次に、開発した治療薬の抗転移活性を末期の肺転移において調べた。図8Aに示されるように、腫瘍細胞の静脈内注射後、マウスに4回の用量の治療薬の投与を1日おきに受けさせ、最初の用量は移植の1週間後（7日目に）投与した。個々のマウスの生物発光画像（図8B）および肺転移の増殖曲線（図8C）によれば、薬物ナノ粒子単独の使用では、肺転移の進行の有意な抑止はもたらされなかった。しかしながら、赤血球上で自己集合している薬物ナノ粒子（ELeCt）では肺転移の進行を遅らせることができたが、早期転移モデルの場合ほど著しくはなかった。具体的には、赤血球上で自己集合している薬物ナノ粒子での処置を受けた7匹のマウスのうち2匹は、腫瘍移植後16日目まで完全に肺転移なしのままであった。図8Dに示す全肺転移量データにより、ナノ粒子単独の使用より良好な便乗薬物ナノ粒子の有効性が確認された。特に、腫瘍移植後16日目、便乗薬物ナノ粒子は、転移部の増殖の抑止に関して2.4倍良好な有効性を示した。16日目、肺を摘出し、肺上の表面転移結節を計数した。図8Eに示す表面結節データは、生物発光を用いて評価した生物発光転移量データと整合する。表面結節の低減における2.3倍良好な有効性は、薬物ナノ粒子を赤血球に自己集合させることによって得られた。マウスの肺のH＆E解析によってこの結果を確認した（図10）。また、図8Fに示す体重変化データおよび図11に示すH＆E解析データにより、いずれの処置も有意な毒性とは関連していないことが示された。動物の生存期間の延長に関する治療薬の有効性を評価するための別個の試験を実施した。図8Gに示されるように、早期転移モデルとは異なり、薬物ナノ粒子単独の使用では、なんら生存度の有益性はもたらされなかった。しかしながら、赤血球上で自己集合している薬物ナノ粒子を用いた処置（ELeCt）では、動物の生存度が有意に改善され、生存期間の中央値が28.5日間から37日間に延びた。特に、便乗薬物ナノ粒子の投与を受けた8匹のマウスのうち1匹は少なくとも48日間、生存し続けた。
Next, the anti-metastatic activity of the developed therapeutic agent was investigated in end-stage lung metastases. As shown in FIG. 8A, following intravenous injection of tumor cells, mice received four doses of treatment every other day, the first dose being administered one week after implantation (on day 7). dosed. Bioluminescence images of individual mice (FIG. 8B) and lung metastasis growth curves (FIG. 8C) showed that the use of drug nanoparticles alone did not result in significant arrest of lung metastasis progression. However, drug nanoparticles self-assembling on erythrocytes (ELeCt) were able to slow the progression of lung metastasis, but not as significantly as in the early metastasis model. Specifically, 2 out of 7 mice treated with drug nanoparticles self-assembling on red blood cells remained completely lung metastasis-free up to 16 days after tumor implantation. The total lung metastatic burden data shown in Figure 8D confirmed the efficacy of the opportunistic drug nanoparticles better than the use of nanoparticles alone. Notably, 16 days after tumor implantation, the opportunistic drug nanoparticles showed 2.4 times better efficacy in inhibiting metastasis growth. On day 16, lungs were excised and surface metastatic nodules on lungs were counted. The surface nodule data shown in Figure 8E are consistent with the bioluminescence transfer volume data assessed using bioluminescence. A 2.3-fold better efficacy in reducing surface nodules was obtained by self-assembling drug nanoparticles into red blood cells. H&E analysis of mouse lungs confirmed this result (Fig. 10). Also, the weight change data shown in FIG. 8F and the H&E analysis data shown in FIG. 11 indicated that neither treatment was associated with significant toxicity. A separate study was conducted to assess the effectiveness of therapeutic agents in prolonging animal survival. As shown in Figure 8G , unlike the early metastasis model, the use of drug nanoparticles alone did not confer any viability benefit. However, treatment with drug nanoparticles self-assembling on red blood cells (ELeCt) significantly improved animal survival, extending median survival from 28.5 days to 37 days. Notably, 1 out of 8 mice that received opportunistic drug nanoparticles remained alive for at least 48 days.

EASIによって局所エフェクター細胞の浸潤がもたらされ、これにより転移の進行および生存度の改善有意に抑止された
転移部位でのケモカイン勾配の回復によって誘起されるインサイチュー免疫応答を評価するため、本発明者らは、種々の処置後の肺転移巣内の免疫細胞をプロファイリングするための試験を実施した（図18A）。CXCL10は、特定の類型の免疫細胞、例えばすべて抗腫瘍応答に有利であるTh1 CD4、エフェクターCD8およびNK細胞に対する強力な化学誘引物質である11,36～38。図43Aに示されるように、EASIにより、対照（生理食塩水）と比べて全CD4細胞の1.4倍の増加がもたらされた。さらに、本発明者らにより、EASIによって処置された肺転移巣では生理食塩水群との比較において有意に多い（2.2倍の増加）IFN-γ＋Th1 CD4細胞が観察された（図18B～18C）。肺転移巣内の全CD8 T細胞は、種々の処置群間で有意に異ならなかった（図43B）。しかしながら、EASIでは、その他の群と比べてIFN-γ＋CD8細胞の浸潤（1.8～2.0倍の増加）およびグランザイムB＋CD8細胞の浸潤（1.6～2.2倍の増加）が有意に向上した（図18D～18G）。適応免疫細胞の他に、本発明者らにより、EASIによって、自然免疫細胞（NK細胞）の浸潤が有意に変化することもまた観察された。EASIによって対照群および他の処置群と比べて1.4～1.8倍高いNK細胞浸潤が得られた。上記の免疫細胞プロファイリングデータにより、EASIによって可能となった免疫回復によって肺転移巣内へのエフェクター免疫細胞の浸潤が有意に向上することが明白に示された。具体的には、Th1 CD4細胞は、IFN-γおよびTNF-αなどの1型サイトカインを分泌し、腫瘍の免疫学的制御に有利な炎症促進性環境を維持する39,40。エフェクターCD8細胞およびNK細胞は、がん細胞の直接的な細胞傷害性死滅を推進する主要な寄与因子である41,42。さらに、他の器官での免疫プロファイリング（図44A～44B）により、他の器官、例えば肝臓および脾臓の試験した免疫細胞は、肺のものと比べてEASIによる影響は少ないことが示された。さらに、免疫細胞の浸潤の改善により、肺転移巣内のサイトカインプロフィールが有意に調節された。EASI群における炎症性サイトカインレベルは概ね対照群および他の処置群より高かった（図32）。特に、対照および他の処置と比べて、EASIにより有意に高いIFN-γおよびTNF-αの濃度がもたらされた（図18L,18M）。より興味深いことには、EASI群におけるCXCL10ケモカインの濃度もまた、他の群より顕著に高く、成功裡の免疫回復がさらに確認された。 EASI led to local effector cell infiltration, which significantly inhibited metastatic progression and improved survival. We conducted a study to profile immune cells within lung metastases after various treatments (Fig. 18A). CXCL10 is a potent chemoattractant for certain types of immune cells, such as Th1 CD4, effector CD8 and NK cells, all of which favor anti-tumor responses 11,36-38 . As shown in Figure 43A, EASI resulted in a 1.4-fold increase in total CD4 cells compared to control (saline). Furthermore, we observed significantly more (2.2-fold increase) IFN-γ+ Th1 CD4 cells in EASI-treated pulmonary metastases compared to the saline group (FIGS. 18B- 18C ). . Total CD8 T cells within lung metastases did not differ significantly between the various treatment groups (Fig. 43B). However, EASI significantly improved IFN-γ + CD8 cell infiltration (1.8- to 2.0-fold increase) and Granzyme B + CD8 cell infiltration (1.6- to 2.2-fold increase) compared to other groups (Figures 18D-18G). . Besides adaptive immune cells, we also observed that EASI significantly altered the infiltration of innate immune cells (NK cells). EASI resulted in 1.4- to 1.8-fold higher NK cell infiltration compared to control and other treatment groups. The above immune cell profiling data clearly demonstrated that EASI-enabled immune recovery significantly enhanced the infiltration of effector immune cells into pulmonary metastases. Specifically, Th1 CD4 cells secrete type 1 cytokines such as IFN-γ and TNF-α and maintain a pro-inflammatory environment that favors tumor immunological control 39,40 . Effector CD8 cells and NK cells are major contributors driving the direct cytotoxic killing of cancer cells 41,42 . Furthermore, immune profiling in other organs (FIGS. 44A-44B) showed that tested immune cells in other organs, such as liver and spleen, were less affected by EASI than those in the lung. Moreover, improved immune cell infiltration significantly modulated the cytokine profile within lung metastases. Inflammatory cytokine levels in the EASI group were generally higher than the control and other treatment groups (Figure 32). Notably, EASI resulted in significantly higher levels of IFN-γ and TNF-α compared to controls and other treatments (FIGS. 18L, 18M). More interestingly, the concentration of CXCL10 chemokine in the EASI group was also significantly higher than the other groups, further confirming the successful immune recovery.

Claims (59)

a. 赤血球、および
b. 該赤血球の細胞表面上に位置する、PLGAと少なくとも1種の治療剤とを含む粒子
を含む、改変細胞組成物。 a. Red blood cells, and
b. A modified cell composition comprising particles comprising PLGA and at least one therapeutic agent located on the cell surface of said red blood cells. 前記PLGAが、少なくとも50:50またはLがそれより多いL:G比を含む、請求項1記載の組成物。 2. The composition of claim 1, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of at least 50:50 or L is greater. 前記PLGAが、約50:50のL:G比を含む、請求項2記載の組成物。 3. The composition of claim 2, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 50:50. 前記PLGAが、約85:15のL:G比を含む、請求項2記載の組成物。 3. The composition of claim 2, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 85:15. 前記PLGAが、約65:35のL:G比を含む、請求項2記載の組成物。 3. The composition of claim 2, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 65:35. 前記PLGAが、エステル末端および/または酸末端を含む、請求項1～5のいずれか一項記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein said PLGA comprises an ester end and/or an acid end. 前記PLGAが、エステル末端を含む、請求項1～6のいずれか一項記載の組成物。 The composition of any one of claims 1-6, wherein the PLGA comprises an ester end. 前記PLGAが、酸末端を含む、請求項1～6のいずれか一項記載の組成物。 The composition of any one of claims 1-6, wherein the PLGA comprises acid termini. 前記PLGAが、約50:50のL:G比およびエステル末端を含む、請求項2記載の組成物。 3. The composition of claim 2, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 50:50 and an ester end. 前記PLGAが、約50:50のL:G比および酸末端を含む、請求項2記載の組成物。 3. The composition of claim 2, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 50:50 and acid ends. 前記PLGAが、約85:15のL:G比およびエステル末端を含む、請求項2記載の組成物。 3. The composition of claim 2, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 85:15 and an ester end. 前記PLGAが、約65:35のL:G比および酸末端を含む、請求項2記載の組成物。 3. The composition of claim 2, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 65:35 and acid ends. 前記PLGAが、約50:50のL:G比およびエステル末端を含み、これにより前記治療剤が脾臓および/または心臓を標的とする、請求項1～8のいずれか一項記載の組成物。 9. The composition of any one of claims 1-8, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 50:50 and an ester terminus whereby said therapeutic agent targets the spleen and/or heart. 前記PLGAが、約50:50のL:G比および酸末端を含み、これにより前記治療剤が脾臓および/または肺を標的とする、請求項1～8のいずれか一項記載の組成物。 9. The composition of any one of claims 1-8, wherein the PLGA comprises an L:G ratio of about 50:50 and acid termini, thereby targeting the therapeutic agent to the spleen and/or lung. 前記PLGAが、約85:15のL:G比およびエステル末端を含み、これにより前記治療剤が腎臓および/または肺を標的とする、請求項1～8のいずれか一項記載の組成物。 9. The composition of any one of claims 1-8, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 85:15 and an ester terminus whereby said therapeutic agent targets the kidney and/or lung. 前記PLGAが、約65:35のL:G比および酸末端を含み、これにより前記治療剤が、肺、心臓、および/または腎臓を標的とする、請求項1～8のいずれか一項記載の組成物。 9. The method of any one of claims 1-8, wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 65:35 and acid termini whereby said therapeutic agent targets the lung, heart and/or kidney. composition. 前記PLGAが、50超:50のL:G比を含み、これにより前記治療剤が肺および/または腎臓を標的とする、請求項1～8のいずれか一項記載の組成物。 9. The composition of any one of claims 1-8, wherein the PLGA comprises an L:G ratio greater than 50:50, whereby the therapeutic agent targets the lung and/or kidney. 前記PLGAが、85未満:15のL:G比およびエステル末端を含み、これにより前記治療剤が脾臓を標的とする、請求項1～8のいずれか一項記載の組成物。 9. The composition of any one of claims 1-8, wherein the PLGA comprises an L:G ratio of less than 85:15 and ester ends, thereby targeting the therapeutic agent to the spleen. 前記少なくとも1種の治療剤が、
化学療法剤、抗原、ステロイド、免疫抑制剤、免疫賦活剤、ウイルス、小分子、ペプチド、核酸、およびケモカイン
から選択される、請求項1～18のいずれか一項記載の組成物。 The at least one therapeutic agent is
19. The composition of any one of claims 1-18, wherein the composition is selected from chemotherapeutic agents, antigens, steroids, immunosuppressants, immunostimulants, viruses, small molecules, peptides, nucleic acids, and chemokines. 前記少なくとも1種の化学療法剤が、
ドキソルビシン、カンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキサート、またはそれらの組み合わせ
からなる群より選択される、請求項19記載の組成物。 wherein said at least one chemotherapeutic agent is
20. The composition of claim 19, selected from the group consisting of doxorubicin, camptothecin, paclitaxel, docetaxel, 5-fluorouracil, gemcitabine, methotrexate, or combinations thereof. 前記治療剤が、3×108個の赤血球あたり少なくとも100μgの濃度で存在する、請求項1～20のいずれか一項記載の組成物。 21. The composition of any one of claims 1-20, wherein the therapeutic agent is present at a concentration of at least 100 μg per 3×10 8 red blood cells. 前記治療剤が、3×108個の赤血球あたり少なくとも150μgの濃度で存在する、請求項1～21のいずれか一項記載の組成物。 22. The composition of any one of claims 1-21, wherein the therapeutic agent is present at a concentration of at least 150 μg per 3×10 8 red blood cells. 前記治療剤が、3×108個の赤血球あたり少なくとも200μgの濃度で存在する、請求項1～22のいずれか一項記載の組成物。 23. The composition of any one of claims 1-22, wherein the therapeutic agent is present at a concentration of at least 200 μg per 3×10 8 red blood cells. 前記治療剤が、3×108個の赤血球あたり少なくとも250μgの濃度で存在する、請求項1～23のいずれか一項記載の組成物。 24. The composition of any one of claims 1-23, wherein the therapeutic agent is present at a concentration of at least 250 μg per 3×10 8 red blood cells. 前記ポリマー粒子の直径が約100 nm～約10μmである、請求項1～24のいずれか一項記載の組成物。 The composition of any one of claims 1-24, wherein the polymer particles have a diameter of from about 100 nm to about 10 µm. 前記ポリマー粒子の直径が約100 nm～約1μmである、請求項1～24のいずれか一項記載の組成物。 The composition of any one of claims 1-24, wherein the polymer particles have a diameter of from about 100 nm to about 1 µm. 前記ポリマー粒子が、1種または複数種の細胞接着分子をさらに含む、請求項1～26のいずれか一項記載の組成物。 27. The composition of any one of claims 1-26, wherein the polymer particles further comprise one or more cell adhesion molecules. 前記1種または複数種の細胞接着分子が、前記粒子の表面の一領域に局在している、請求項27記載の組成物。 28. The composition of claim 27, wherein said one or more cell adhesion molecules are localized to a region of the surface of said particle. 前記細胞接着分子が、
赤血球細胞上の分子に特異的に結合する抗体試薬、赤血球細胞上の分子に特異的に結合するペプチド、細胞接着性ポリマー、細胞接着性高分子電解質、および赤血球細胞上の受容体に対するリガンド
からなる群より選択される、請求項27～28のいずれか一項記載の組成物。 wherein the cell adhesion molecule is
It consists of an antibody reagent that specifically binds to a molecule on red blood cells, a peptide that specifically binds to a molecule on red blood cells, a cell-adhesive polymer, a cell-adhesive polyelectrolyte, and a ligand for a receptor on red blood cells. 29. The composition according to any one of claims 27-28, selected from the group. 前記細胞接着性高分子電解質が、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸-アルデヒド、および/またはポリ（アリルアミン）塩酸塩を含む、請求項29記載の組成物。 30. The composition of claim 29, wherein said cell-adhesive polyelectrolyte comprises hyaluronic acid, hyaluronic acid-aldehyde, and/or poly(allylamine) hydrochloride. 前記ヒアルロン酸が、アルデヒド基を含むように修飾されている、請求項30記載の組成物。 31. The composition of claim 30, wherein said hyaluronic acid has been modified to contain aldehyde groups. 前記細胞接着性ポリマーが、ポリフェノールまたは金属-ポリフェノール錯体である、請求項29記載の組成物。 30. The composition of claim 29, wherein said cell adhesion polymer is a polyphenol or metal-polyphenol complex. 対象の細胞に治療剤を送達する方法における使用のための請求項1～32のいずれか一項記載の組成物であって、該方法が、請求項1～32のいずれか一項記載の組成物を該対象に投与する工程を含む、組成物。 33. A composition according to any one of claims 1 to 32 for use in a method of delivering a therapeutic agent to cells of a subject, said method comprising a composition according to any one of claims 1 to 32. administering an agent to said subject. 前記細胞が、がん細胞であり、前記治療剤が、化学療法剤、ケモカイン、または免疫賦活剤（例えば、IFN類、IFN-γ、TNFα、TGF-β、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-10、IL-13、IL-2、IL-12、IL-15、およびIL-27、ならびに他の免疫賦活性アンタゴニスト、例えばCpG ODN、イミキモド、レシキモド（R848）、モノホスホリルリピドA（MPLA）およびポリ（I:C））である、請求項33記載の組成物。 The cells are cancer cells, and the therapeutic agent is a chemotherapeutic agent, a chemokine, or an immunostimulant (e.g., IFNs, IFN-γ, TNFα, TGF-β, IL-1β, IL-6, IL -4, IL-10, IL-13, IL-2, IL-12, IL-15, and IL-27, and other immunostimulatory antagonists such as CpG ODN, imiquimod, resiquimod (R848), monophosphoryl lipids A(MPLA) and poly( I :C)). それを必要とする対象において、がんおよび/または腫瘍を処置する方法における使用のための請求項1～32のいずれか一項記載の組成物であって、該方法が、請求項1～32のいずれか一項記載の組成物を該対象に投与する工程を含む、組成物。 A composition according to any one of claims 1-32 for use in a method of treating cancer and/or a tumor in a subject in need thereof, said method comprising administering to said subject a composition according to any one of Claims 1 to 3. 前記治療剤が、化学療法剤またはケモカインである、請求項35記載の組成物。 36. The composition of claim 35 , wherein said therapeutic agent is a chemotherapeutic agent or chemokine. 前記対象の肺内にがん細胞が存在し、かつ/または前記対象が肺がんを有する、請求項35～36のいずれか一項記載の組成物。 37. The composition of any one of claims 35-36 , wherein cancer cells are present in the lungs of said subject and/or said subject has lung cancer. 前記PLGAが、約65:35のL:G比および酸末端を含む、請求項37記載の組成物。 38. The composition of claim 37 , wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 65:35 and acid ends. 前記対象の腎臓内にがん細胞が存在し、かつ/または前記対象が腎臓がんを有する、請求項35～38のいずれか一項記載の組成物。 39. The composition of any one of claims 35-38 , wherein cancer cells are present in the kidney of the subject and/or the subject has kidney cancer. 前記PLGAが、約85:15のL:G比およびエステル末端を含む、請求項39記載の組成物。 40. The composition of claim 39 , wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 85:15 and an ester end. 前記PLGAが、約65:35のL:G比および酸末端を含む、請求項39記載の組成物。 40. The composition of claim 39 , wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 65:35 and acid ends. 前記PLGAが、50超:50のL:G比を含む、請求項33～41のいずれか一項記載の組成物。 42. The composition of any one of claims 33-41 , wherein said PLGA comprises an L:G ratio greater than 50:50. 前記方法が、放射線療法または少なくとも1つの化学療法を前記対象に施す工程をさらに含む、請求項33～42のいずれか一項記載の組成物。 The composition of any one of claims 33-42 , wherein said method further comprises administering radiation therapy or at least one chemotherapy to said subject. それを必要とする対象において免疫応答を賦活化する方法における使用のための請求項1～32のいずれか一項記載の組成物であって、該方法が、請求項1～32のいずれか一項記載の組成物を該対象に投与する工程を含み、前記治療剤が、抗原、免疫賦活剤、またはケモカインである、組成物。 33. A composition according to any one of claims 1-32 for use in a method of stimulating an immune response in a subject in need thereof, said method comprising A composition comprising administering to said subject the composition of claim, wherein said therapeutic agent is an antigen, an immunostimulatory agent, or a chemokine. 前記免疫応答が局所化される、請求項44記載の組成物。 45. The composition of claim 44 , wherein said immune response is localized. 前記治療剤が抗原であり、前記PGLAが、a）約50:50のL:G比およびエステル末端、b）約50:50のL:G比および酸末端、またはc）85未満:15のL:G比およびエステル末端を含む、請求項44～45のいずれか一項記載の組成物。 The therapeutic agent is an antigen and the PGLA is a) an L:G ratio of about 50:50 and ester ends, b) an L:G ratio of about 50:50 and acid ends, or c) less than 85:15 46. The composition of any one of claims 44-45 , comprising an L:G ratio and an ester end. それを必要とする対象において免疫応答を低減または抑制する方法における使用のための請求項1～32のいずれか一項記載の組成物であって、該方法が、請求項1～32のいずれか一項記載の組成物を該対象に投与する工程を含み、前記治療剤が免疫調節剤（例えば、IL-4）またはステロイドである、組成物。 33. A composition according to any one of claims 1 to 32 for use in a method of reducing or suppressing an immune response in a subject in need thereof, said method comprising any of A composition comprising administering the composition of claim 1 to said subject, wherein said therapeutic agent is an immunomodulatory agent (eg, IL-4) or a steroid. 前記免疫応答が局所化される、請求項47記載の組成物。 48. The composition of claim 47 , wherein said immune response is localized. 前記対象が、肺における免疫応答を必要としている、請求項47～48のいずれか一項記載の組成物。 49. The composition of any one of claims 47-48 , wherein said subject is in need of an immune response in the lung. 前記対象が、急性肺損傷の処置を必要としている、請求項47～49のいずれか一項記載の組成物。 50. The composition of any one of claims 47-49 , wherein the subject is in need of treatment for acute lung injury. 前記治療剤が、ステロイドまたはIL-4である、請求項47～50のいずれか一項記載の組成物。 51. The composition of any one of claims 47-50 , wherein said therapeutic agent is a steroid or IL-4. 前記PLGAが、50超:50のL:G比を含む、請求項47～51のいずれか一項記載の組成物。 52. The composition of any one of claims 47-51 , wherein said PLGA comprises an L:G ratio greater than 50:50. 前記PLGAが、約65:35のL:G比および酸末端を含む、請求項47～51のいずれか一項記載の組成物。 52. The composition of any one of claims 47-51 , wherein said PLGA comprises an L:G ratio of about 65:35 and acid ends. 治療上有効な量の前記組成物が投与される、請求項33～53のいずれか一項記載の組成物。 54. The composition of any one of claims 33-53 , wherein a therapeutically effective amount of said composition is administered. 投与される前記治療剤の用量が、遊離形態で投与される場合に対象に投与される量の50％以下である、請求項33～53のいずれか一項記載の組成物。 54. The composition of any one of claims 33-53 , wherein the dose of said therapeutic agent administered is 50% or less of the amount administered to a subject when administered in free form. 投与される前記治療剤の用量が、遊離形態で投与される場合に対象に投与される量の40％以下である、請求項33～53のいずれか一項記載の組成物。 54. The composition of any one of claims 33-53 , wherein the dose of said therapeutic agent administered is 40% or less of the amount administered to a subject when administered in free form. 投与される前記治療剤の用量が、遊離形態で投与される場合に対象に投与される量の30％以下である、請求項33～53のいずれか一項記載の組成物。 54. The composition of any one of claims 33-53 , wherein the dose of said therapeutic agent administered is 30% or less of the amount administered to a subject when administered in free form. 投与される前記治療剤の用量が、遊離形態で投与される場合に対象に投与される量の20％以下である、請求項33～53のいずれか一項記載の組成物。 54. The composition of any one of claims 33-53 , wherein the dose of said therapeutic agent administered is 20% or less of the amount administered to a subject when administered in free form. 投与される前記治療剤の用量が、遊離形態で投与される場合に対象に投与される量の10％以下である、請求項33～53のいずれか一項記載の組成物。 54. The composition of any one of claims 33-53 , wherein the dose of said therapeutic agent administered is 10% or less of the amount administered to a subject when administered in free form.
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