JPWO2020244483A5 - - Google Patents

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JPWO2020244483A5
JPWO2020244483A5 JP2021572368A JP2021572368A JPWO2020244483A5 JP WO2020244483 A5 JPWO2020244483 A5 JP WO2020244483A5 JP 2021572368 A JP2021572368 A JP 2021572368A JP 2021572368 A JP2021572368 A JP 2021572368A JP WO2020244483 A5 JPWO2020244483 A5 JP WO2020244483A5
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血清ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異性ＩｇＧ抗体力価は、各投与後にＥＬＩＳＡを使用して決定された。図１１に示すように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２＋化合物５６のグループは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスで最高レベルの抗体産生を誘導した。中でも、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／化合物５６グループは、２０％だけの抗原で、抗体力価の１０００倍の増加を示している。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）で表されるサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。

Figure 2020244483000020
（Ｉ）
（ここで、
Figure 2020244483000021

は、単結合又は二重結合であり、
Ｗは、メチル基（Ｍｅ）、－ＣＨＯ、
Figure 2020244483000022

、－ＣＨ 2 ＯＨ、又は－ＣＨ 3 であり、
Ｖは、Ｈ又はＯＨであり、
Ｙは、ＣＨ 2 、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｑは、ＣＨ 2 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、又はＣ＝Ｎ－ＯＭｅであり、
Ｘは、ＣＨ 2 、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｓ－、又はＯ－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｒは、環状又は非環状のものであって、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリール脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アルキルオキシ脂肪族、及びアリールオキシ脂肪族からなる群から選ばれる任意に置換された部分ものであるか、又はＣ 1 ～Ｃ 18 脂肪族、５～１０員アリール脂肪族、独立に窒素、酸素又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール脂肪族、並びに独立に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクリル脂肪族からなる群から選ばれる任意に置換された部分であり、
Ｒ 1 は、独立に、水素であるか、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であるか、又は単糖構造を有する炭水化物であり、
Ｚは、線状もしくは分岐状のオリゴ糖、又はアミン、アミド、アシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式脂肪族及びヘテロシクリルからなる群から選ばれる任意に置換された基である。）
〔２〕Ｒは、ヘテロ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アルキルオキシ脂肪族、又はアリールオキシ脂肪族である、前記〔１〕に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。
〔３〕Ｚは、線状四糖又は線状三糖であり、一つ目の糖残基は、Ｙに直接に連結する、前記〔１〕に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。
〔４〕Ｗは、ＣＨＯであり、Ｖは、ＯＨである、前記〔１〕に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。
〔５〕Ｑは、Ｃ＝Ｏであり、Ｘは、－ＮＨ－である、前記〔１〕に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。
〔６〕Ｑは、ＣＨ 2 であり、Ｘは、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）である、前記〔１〕に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。
〔７〕Ｒは、アルキル、例えば、ドデシル、メチル、ヘキシル、オクタデシル、エチル、プロピル、ペンチルなどである、前記〔２〕に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020244483000023

〔８〕下記の結構を有する、前記〔１〕に記載のサポニン共役体。
Figure 2020244483000024

〔９〕抗原と、前記〔１〕に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩とを含む、ワクチン組成物。
〔１０〕付加のアジュバントをさらに含む、前記〔９〕のワクチン組成物。
〔１１〕薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含む、前記〔９〕のワクチン組成物。
〔１２〕前記抗原は、細菌性抗原、ウイルス関連抗原及び腫瘍関連抗原からなる群から選ばれる、前記〔９〕のワクチン組成物。
〔１３〕前記細菌性抗原は、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、パラ百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ボレリアブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉｓ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．）、クラミジアトラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉｓ）、クラミジア肺炎（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍｓ）、マイコプラズマニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、緑色連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ）、エンテロコッカスフェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ナイセリア淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、腸チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ）、ペスト菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｐｅｓｔｉｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、コリネバクテリウムジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、レプトスプリア属（Ｌｅｐｔｏｓｐｒｉａ ｓｐｐ．）、軟性下疳菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、ヘモフィルスインフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．）、エールリヒア属（Ｅｒｌｉｃｈｉａ ｓｐｐ．）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐｐ．）及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる細菌に関連する抗原である、前記〔１２〕に記載のワクチン組成物。
〔１４〕前記ウイルス関連抗原は、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エプスタインバーウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス（ｖａｒｉｃｅｌｌ－ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ）、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、αウイルス、フラビウイルス、ブンヤウイルス、狂犬病ウイルス、アレナウイルス、フィロウイルス、ＨＩＶ１、ＨＩＶ２、ＨＴＬＶ－１、ＨＴＬＶ－ＩＩ、ＦｅＬＶ、ウシＬＶ、ＦｅＩＶ、イヌジステンパーウイルス、イヌ感染性肝炎ウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ鼻気管炎ウイルス、ＴＧＥウイルス、口蹄疫ウイルス、コロナウイルス、デング熱ウイルス、ファビウイルス及びそれらの組み合わせでからなる群から選ばれるウイルスに関連する抗原である、前記〔１２〕に記載のワクチン組成物。
〔１５〕前記腫瘍関連抗原は、殺された腫瘍細胞及びその溶解物（ｌｙｓａｔｅ）、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３及びそれらのペプチド断片、ヒト絨毛性ゴナドトロピン及びそのペプチド断片、癌胎児性抗原及びそのペプチド断片、αフェトプロテイン及びそのペプチド断片、膵臓癌胎児性抗原及びそのペプチド断片、前立腺特異的抗原及びそのペプチド断片、ＭＵＣ－１及びそのペプチド断片、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３、ＣＡ１９－９、ＣＡ５４９、ＣＡ１９５及びそれらのペプチド断片、前立腺特異的膜抗原及びそのペプチド断片、扁平上皮癌抗原及びそのペプチド断片、卵巣ガン抗原及びそのペプチド断片、膵臓ガン関連抗原及びそのペプチド断片、Ｈｅｒ１／ｎｅｕ及びそのペプチド断片、ｇｐ－１００及びそのペプチド断片、変異型Ｋ－ｒａｓタンパク質及びそのペプチド断片、変異型ｐ５３及びそのペプチド断片、短縮型上皮成長因子受容体、キメラタンパク質ｐ２１０ BCR-ABL 、ＳＴｎ、Ｔｎ、Ｌｅｗｉｓ x 、Ｌｅｗｉｓ y 、ＴＦ、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｇｂ３、ＫＨ－１、Ｇｌｏｂｏ－Ｈ、ＳＳＥＡ－４、並びにそれらの混合物からなる群から選ばれる抗原である、前記〔１２〕に記載のワクチン組成物。
〔１６〕１種以上の前記〔１〕に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
〔１７〕薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、前記〔１６〕に記載の医薬組成物。
〔１８〕式（ＩＩ）で表されるのサポニン共役体中間体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020244483000025
（ＩＩ）、
［ここで、
Figure 2020244483000026
は、単結合又は二重結合であり、
Ｗは、メチル基（Ｍｅ）、－ＣＨＯ、
Figure 2020244483000027

、－ＣＨ 2 ＯＲ 1 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、又はＣＨ 2 ＯＲ x であり、
Ｖは、水素又は－ＯＲ 1 であり、
Ｙは、ＣＨ 2 、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＮＨ－であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｑは、ＣＨ 2 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、又はＣ＝Ｎ－ＯＭｅであり、
Ｘは、ＣＨ 2 、－Ｏ－、－ＮＲ－、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｓ－、Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－、ＣＨ 2 、－Ｏ－、－ＮＲ－、又は－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｓ－、又はＯ－（Ｃ＝Ｏ）－であり、
Ｒ 1 は、独立に、水素であるか、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であるか、又は下記構造を有する炭水化物である。
Figure 2020244483000028

（ここで、
ａ、ｂ、及びｃは、各出現において独立に、０又は１であり、
Ｒ 0 は、独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｒ a 、Ｒ b 、Ｒ c 、及びＲ d は、各出現において独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ x であり、Ｒ x は、各出現において独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｒは、環状又は非環状のものであって、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリール脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アルキルオキシ脂肪族及びアリールオキシ脂肪族からなる群から選ばれる任意に置換された部分、又はＣ 1 ～Ｃ 18 脂肪族、５～１０員アリール脂肪族、独立に窒素、酸素又は硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール脂肪族、並びに独立に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクリル脂肪族からなる群から選ばれる任意に置換された部分である。）］
〔１９〕式（ＩＩＩ）の結構で示される化合物と、式（ＩＶ）の結構で示される化合物又はその薬学的に許容される塩とを反応させて得られる、前記〔１８〕に記載の式（ＩＩ）のサポニン共役体中間体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020244483000029
（ＩＩＩ）
［ここで、
Ｒ 1 は、独立に、水素であるか、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であるか、又は下記構造を有する炭水化物である。
Figure 2020244483000030

（ここで、
ａ、ｂ、及びｃは、各出現において独立に、０又は１であり、
Ｒ 0 は、独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｒ a 、Ｒ b 、Ｒ c 、及びＲ d は、各出現において独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ、ＯＲ x であり、Ｒ x は、各出現において独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
ＬＧは、脱離基、
Figure 2020244483000031

又は
Figure 2020244483000032

である。）］
Figure 2020244483000033
（ＩＶ）
［ここで、
Figure 2020244483000034

は、単結合又は二重結合であり、
Ｗは、メチル基（Ｍｅ）、－ＣＨＯ、
Figure 2020244483000035

、－ＣＨ 2 ＯＲ、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、
Ｖは、水素又は－ＯＲ 1 であり、
Ｙは、ＣＨ 2 、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、－ＮＨ－、－Ｓ－であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｒ、Ｒ x 又はＲ 1 は、独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタル、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基である。］ Serum SARS-CoV-2-specific IgG antibody titers were determined using ELISA after each dose. As shown in Figure 11, the SARS-CoV-2+ Compound 56 group induced the highest level of antibody production in C57BL/6 mice. Among them, the SARS-CoV-2/Compound 56 group shows a 1000-fold increase in antibody titers with only 20% antigen.
Another aspect of the present invention may be as follows.
[1] A saponin conjugate represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2020244483000020
(I)
(here,
Figure 2020244483000021

is a single or double bond,
W is a methyl group (Me), -CHO,
Figure 2020244483000022

, —CH 2 OH, or —CH 3 ,
V is H or OH;
Y is CH 2 , —O—, —S—, —NR—, or —NH—;
Q is CH 2 , C═O, C═N—OH, or C═N—OMe;
X is CH 2 , —O—, —NR—, —NH—(C═O)—, —S—, or O—(C═O)—;
R is cyclic or acyclic and includes acyl, aliphatic, heteroaliphatic, aryl, arylaliphatic, cycloaliphatic, heterocycloaliphatic, heteroarylaliphatic, alkyloxyaliphatic, and optionally substituted moieties selected from the group consisting of aryloxyaliphatic ; The group consisting of 5- to 10-membered heteroarylaliphatics having up to 4 heteroatoms, and 4- to 7-membered heterocyclylaliphatics having 1-2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. an optionally permuted moiety selected from
R 1 is independently hydrogen, an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals, esters, carbamates and carbonates, or carbohydrates having a monosaccharide structure and
Z is a linear or branched oligosaccharide or optionally substituted selected from the group consisting of amine, amido, acyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, aliphatic, heteroaliphatic, cycloaliphatic and heterocyclyl It is a base. )
[2] R is heteroaliphatic, arylaliphatic, heterocyclicaliphatic, heteroarylaliphatic, alkyloxyaliphatic, or aryloxyaliphatic, the saponin conjugate according to [1] above or its pharmaceutically acceptable salts.
[3] Z is a linear tetrasaccharide or linear trisaccharide, and the first sugar residue is directly linked to Y, the saponin conjugate of [1] or a pharmaceutically acceptable thereof Salt to be served.
[4] The saponin conjugate of [1] above, wherein W is CHO and V is OH, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[5] The saponin conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] above, wherein Q is C=O and X is -NH-.
[6] The saponin conjugate of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is CH 2 and X is OC(=O ) .
[7] The saponin conjugate of [2] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R is alkyl such as dodecyl, methyl, hexyl, octadecyl, ethyl, propyl, pentyl, and the like.
Figure 2020244483000023

[8] The saponin conjugate according to [1] above, which has the following structure.
Figure 2020244483000024

[9] A vaccine composition comprising an antigen and the saponin conjugate of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[10] The vaccine composition of [9], further comprising an additional adjuvant.
[11] The vaccine composition of [9], further comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
[12] The vaccine composition of [9] above, wherein the antigen is selected from the group consisting of bacterial antigens, virus-related antigens and tumor-related antigens.
[13] The bacterial antigen includes Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Borrelia burgdorferi, Borrelia spp.トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉｓ）、クラミジア肺炎（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍｓ）、マイコプラズマニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus), Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniaes, Streptococcus vidans, Enterococcus faecalis (Neisseria meningitidis), Neisseria gonorrhoeae, Bacillus anthracis, Salmonella spp., Salmonella typhi, Vibrio cholera, P. pestobacter, （Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、コリネバクテリウムジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、結核Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa eruginosa, Treponema spp. ), Leptospria spp., Hemophilus ducreyi, Hemophilus influenza, Escherichia coli, Shigella spp., Erlichia spp. (Rickettsia spp.) and combinations thereof.
[14] The virus-related antigen is influenza virus, parainfluenza virus, mumps virus, adenovirus, respiratory syncytial virus, Epstein-Barr virus, rhinovirus, poliovirus, coxsackievirus, echovirus, measles virus, rubella virus, varicella virus varicell-zoster virus, herpes virus, herpes simplex virus, parvovirus, cytomegalovirus, hepatitis virus, human papillomavirus, alpha virus, flavivirus, bunyavirus, rabies virus, arenavirus, filovirus, HIV1, HIV2, HTLV-1, HTLV-II, FeLV, bovine LV, FeIV, canine distemper virus, canine infectious hepatitis virus, feline calicivirus, feline rhinotracheitis virus, TGE virus, foot and mouth disease virus, coronavirus, dengue fever virus, Favi The vaccine composition of [12] above, which is an antigen associated with a virus selected from the group consisting of viruses and combinations thereof.
[15] the tumor-associated antigens include killed tumor cells and their lysates, MAGE-1, MAGE-3 and peptide fragments thereof, human chorionic gonadotropin and peptide fragments thereof, carcinoembryonic antigens and their Peptide fragments, α-fetoprotein and its peptide fragments, Pancreatic carcinoembryonic antigen and its peptide fragments, Prostate specific antigen and its peptide fragments, MUC-1 and its peptide fragments, CA125, CA15-3, CA19-9, CA549, CA195 and peptide fragments thereof, prostate-specific membrane antigen and peptide fragments thereof, squamous cell carcinoma antigens and peptide fragments thereof, ovarian cancer antigens and peptide fragments thereof, pancreatic cancer-associated antigens and peptide fragments thereof, Her1/neu and peptide fragments thereof, gp-100 and its peptide fragment, mutant K-ras protein and its peptide fragment, mutant p53 and its peptide fragment, truncated epidermal growth factor receptor, chimeric protein p210 BCR-ABL , STn, Tn, Lewis x , Lewis y , TF, GM1, GM2, GD2, GD3, Gb3, KH-1, Globo-H, SSEA-4, and the vaccine composition according to [12] above, which is an antigen selected from the group consisting of mixtures thereof .
[16] A pharmaceutical composition comprising one or more saponin conjugates or pharmaceutically acceptable salts thereof according to [1] above.
[17] The pharmaceutical composition of [16] above, further comprising a pharmaceutically acceptable excipient.
[18] A saponin conjugate intermediate represented by formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2020244483000025
(II),
[here,
Figure 2020244483000026
is a single or double bond,
W is a methyl group (Me), -CHO,
Figure 2020244483000027

, —CH 2 OR 1 , —C(O)R, or CH 2 OR x ;
V is hydrogen or -OR 1 ,
Y is CH 2 , --O--, --NR--, --NH-- or an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals, esters, carbamates and carbonates; can be,
Q is CH 2 , C═O, C═N—OH, or C═N—OMe;
X is CH 2 , -O-, -NR-, -NH-(C=O)-, -S-, O-(C=O)-, CH 2 , -O-, -NR- or - NH-(C=O)-, -S-, or O-(C=O)-,
R 1 is independently hydrogen, an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals, esters, carbamates and carbonates, or carbohydrates having the structure be.
Figure 2020244483000028

(here,
a, b, and c are independently 0 or 1 at each occurrence;
R is independently hydrogen or an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals, esters, carbamates and carbonates ;
R a , R b , R c , and R d are independently at each occurrence hydrogen, halogen, OH, OR, OR x and R x is at each occurrence independently hydrogen or alkyl an oxygen protecting group selected from the group consisting of ether, benzyl ether, silyl ether, acetal, ketal, ester, carbamate and carbonate;
R is cyclic or acyclic and includes acyl, aliphatic, heteroaliphatic, aryl, arylaliphatic, cycloaliphatic, heterocycloaliphatic, heteroarylaliphatic, alkyloxyaliphatic and aryl optionally substituted moieties selected from the group consisting of oxyaliphatic, or C 1 -C 18 aliphatic, 5-10 membered arylaliphatic, 1-4 hetero hetero independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur optionally selected from the group consisting of 5-10 membered heteroarylaliphatic having atoms and 4-7 membered heterocyclylaliphatic having 1-2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur It is the replaced part. )]
[19] The formula according to [18] above, obtained by reacting a compound represented by the formula (III) with a compound represented by the formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof The saponin conjugate intermediate of (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2020244483000029
(III)
[here,
R 1 is independently hydrogen, an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals, esters, carbamates and carbonates, or carbohydrates having the structure be.
Figure 2020244483000030

(here,
a, b, and c are independently 0 or 1 at each occurrence;
R is independently hydrogen or an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals, esters, carbamates and carbonates ;
R a , R b , R c , and R d are independently at each occurrence hydrogen, halogen, OH, OR, OR x and R x is at each occurrence independently hydrogen or alkyl an oxygen protecting group selected from the group consisting of ether, benzyl ether, silyl ether, acetal, ketal, ester, carbamate and carbonate;
LG is a leaving group;
Figure 2020244483000031

or
Figure 2020244483000032

is. )]
Figure 2020244483000033
(IV)
[here,
Figure 2020244483000034

is a single or double bond,
W is a methyl group (Me), -CHO,
Figure 2020244483000035

, —CH 2 OR, or —C(O)R,
V is hydrogen or -OR 1 ,
Y is CH 2 , --O--, --S--, --NR--, --NH--, --S-- or consists of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals, esters, carbamates and carbonates an oxygen protecting group selected from the group
R, R x or R 1 are independently hydrogen or an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals, esters, carbamates and carbonates. ]

Claims (20)

式（Ｉ）で表されるサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020244483000001
 （Ｉ）
（ここで、
Figure 2020244483000002
は、単結合又は二重結合であり、
Ｗは、メチル基（Ｍｅ）、－ＣＨＯ、
Figure 2020244483000003

、－ＣＨ 2 ＯＲ x 、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ x であり、Ｒ x は、独立に、水素であるか、又は、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート、及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｖは、－Ｈ又は－ＯＨであり、
Ｙは、－ＣＨ2 －、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－、又は－ＮＨ－であり、
Ｑは、－ＣＨ2 －、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－、又は－Ｃ（＝Ｎ－ＯＭｅ）－であり、
Ｘは、－ＣＨ2 －、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、又は－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒは、環状又は非環状のものであって、アシル、少なくとも５つの炭素原子を有する脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリール脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アルキルオキシ脂肪族、及びアリールオキシ脂肪族からなる群から選ばれる任意に置換された部分ものであるか、又はＣ 5 ～Ｃ18脂肪族、５～１０員アリール脂肪族、独立に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール脂肪族、並びに独立に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクリル脂肪族からなる群から選ばれる任意に置換された部分であるか、又は下記の構造を有し、
Figure 2020244483000004

ここで、Ｒｚは、アルキルであり、Ｘａは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり、ｎ＝１～２０であり、
Ｒ1は、独立に、水素であるか、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であるか、又は単糖構造を有する炭水化物であり、
Ｚは、水素、線状もしくは分岐状のオリゴ糖、又はアミン、アミド、アシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族、環式脂肪族及びヘテロシクリルからなる群から選ばれる任意に置換された基である。） A saponin conjugate represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2020244483000001
 (I)
(here,
Figure 2020244483000002
is a single or double bond,
W is a methyl group (Me), -CHO,
Figure 2020244483000003

, —CH 2 OR x , or —C(═O)R x , where R x is independently hydrogen or alkyl ether, benzyl ether, silyl ether, acetal, ketal, ester, carbamate, and an oxygen protecting group selected from the group consisting of carbonate ,
V is -H or -OH ,
Y is —CH 2 — , —O—, —S—, —NR—, or —NH—;
Q is -CH2- , -C ( = O )- , -C ( =N-OH )- , or -C ( =N-OMe )- ,
X is -CH 2 - , -O-, -N H -, -NH- C( =O)-, -S-, or -O - C( =O)-,
R is cyclic or acyclic, acyl, aliphatic, heteroaliphatic, aryl, arylaliphatic, cycloaliphatic, heterocycloaliphatic, heteroarylaliphatic having at least 5 carbon atoms; , alkyloxyaliphatic, and aryloxyaliphatic, or C 5 -C 18 aliphatic, 5-10 membered arylaliphatic, independently nitrogen, oxygen 5-10 membered heteroarylaliphatic having 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of and sulfur, and independently having 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur is an optionally substituted moiety selected from the group consisting of 4- to 7-membered heterocyclylaliphatic or has the structure
Figure 2020244483000004

wherein Rz is alkyl, Xa is O, NH or S, n=1-20,
R 1 is independently hydrogen, an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates, or monosaccharide structures. is a carbohydrate with
Z is optionally selected from the group consisting of hydrogen, linear or branched oligosaccharide, or amine, amido, acyl, arylalkyl, aryl, heteroaryl, aliphatic, heteroaliphatic, cycloaliphatic and heterocyclyl It is a substituted group. ) Ｒは、ヘテロ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アルキルオキシ脂肪族、又はアリールオキシ脂肪族である、請求項１に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。 2. The saponin conjugate of claim 1, or a pharmaceutically acceptable Salt that is made. Ｚは、線状四糖又は線状三糖であり、一つ目の糖残基は、Ｙに直接に連結する、請求項１に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。 2. The saponin conjugate of claim 1, wherein Z is a linear tetrasaccharide or linear trisaccharide and the first sugar residue is directly linked to Y, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｗは、－ＣＨＯであり、Ｖは、－ＯＨである、請求項１に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。 2. The saponin conjugate of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W is -CHO and V is -OH . Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｘは、－ＮＨ－である、請求項１に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。 2. The saponin conjugate of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Q is -C ( =O )- and X is -NH-. Ｑは、－ＣＨ2 －であり、Ｘは、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。 2. The saponin conjugate according to claim 1, wherein Q is -CH 2 - and X is -OC (=O) - , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒは、
Figure 2020244483000005
からなる群から選ばれ、Ｒｚは、アルキルである、請求項２に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。 R is
Figure 2020244483000005
3. The saponin conjugate of claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of and Rz is alkyl. 下記の結構を有する、請求項１に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020244483000006
 2. The saponin conjugate according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the following structure.
Figure 2020244483000006
 抗原と、請求項１に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩とを含む、ワクチン組成物。 A vaccine composition comprising an antigen and the saponin conjugate of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 付加のアジュバントをさらに含む、請求項９のワクチン組成物。 10. The vaccine composition of Claim 9, further comprising an additional adjuvant. 薬学的に許容される担体又は希釈剤をさらに含む、請求項９のワクチン組成物。 10. The vaccine composition of Claim 9, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 前記抗原は、細菌性抗原、ウイルス関連抗原及び腫瘍関連抗原からなる群から選ばれる、請求項９のワクチン組成物。 10. The vaccine composition of claim 9, wherein said antigen is selected from the group consisting of bacterial antigens, virus-associated antigens and tumor-associated antigens. 前記細菌性抗原は、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、パラ百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ボレリアブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉｓ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．）、クラミジアトラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉｓ）、クラミジア肺炎（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍｓ）、マイコプラズマニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、緑色連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ）、エンテロコッカスフェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ナイセリア淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、腸チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａ）、ペスト菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｐｅｓｔｉｓ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、コリネバクテリウムジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、レプトスプリア属（Ｌｅｐｔｏｓｐｒｉａ ｓｐｐ．）、軟性下疳菌（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、ヘモフィルスインフルエンザ（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．）、エールリヒア属（Ｅｒｌｉｃｈｉａ ｓｐｐ．）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐｐ．）及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選ばれる細菌に関連する抗原である、請求項１２に記載のワクチン組成物。 The bacterial antigen includes Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Borrelia burgdorferis, Borrelia spp., Chlamydia trachomatis ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉｓ）、クラミジア肺炎（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍｓ）、マイコプラズマニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｓ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ), Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniaes, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis (Nenococcus faecalis) ), Neisseria gonorrhoeae, Bacillus anthracis, Salmonella spp., Salmonella typhi, Vibrio cholera, Pasteurella pestis, Campylobacter ．）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、コリネバクテリウムジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ tuberculosis), Pseudomonas aerug inosa), Treponema spp. ), Leptospria spp., Hemophilus ducreyi, Hemophilus influenza, Escherichia coli, Shigella spp., Erlichia spp. (Rickettsia spp.) and any combination thereof. 前記ウイルス関連抗原は、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、アデノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、エプスタインバーウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス（ｖａｒｉｃｅｌｌ－ｚｏｓｔｅｒ ｖｉｒｕｓ）、ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、パルボウイルス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、αウイルス、フラビウイルス、ブンヤウイルス、狂犬病ウイルス、アレナウイルス、フィロウイルス、ＨＩＶ１、ＨＩＶ２、ＨＴＬＶ－１、ＨＴＬＶ－ＩＩ、ＦｅＬＶ、ウシＬＶ、ＦｅＩＶ、イヌジステンパーウイルス、イヌ感染性肝炎ウイルス、ネコカリシウイルス、ネコ鼻気管炎ウイルス、ＴＧＥウイルス、口蹄疫ウイルス、コロナウイルス、デング熱ウイルス、ファビウイルス及びそれらの任意の組み合わせでからなる群から選ばれるウイルスに関連する抗原である、請求項１２に記載のワクチン組成物。 The virus-associated antigen is influenza virus, parainfluenza virus, mumps virus, adenovirus, respiratory syncytial virus, Epstein-Barr virus, rhinovirus, poliovirus, coxsackievirus, echovirus, measles virus, rubella virus, varicella-zoster virus (varicell-zoster virus), herpesvirus, herpes simplex virus, parvovirus, cytomegalovirus, hepatitis virus, human papillomavirus, alpha virus, flavivirus, bunyavirus, rabies virus, arenavirus, filovirus, HIV1, HIV2, HTLV -1, HTLV-II, FeLV, bovine LV, FeIV, canine distemper virus, canine infectious hepatitis virus, feline calicivirus, feline rhinotracheitis virus, TGE virus, foot-and-mouth disease virus, coronavirus, dengue fever virus, favivirus and the like 13. The vaccine composition of claim 12, which is an antigen associated with a virus selected from the group consisting of any combination of 前記腫瘍関連抗原は、殺された腫瘍細胞及びその溶解物（ｌｙｓａｔｅ）、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３及びそれらのペプチド断片、ヒト絨毛性ゴナドトロピン及びそのペプチド断片、癌胎児性抗原及びそのペプチド断片、αフェトプロテイン及びそのペプチド断片、膵臓癌胎児性抗原及びそのペプチド断片、前立腺特異的抗原及びそのペプチド断片、ＭＵＣ－１及びそのペプチド断片、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３、ＣＡ１９－９、ＣＡ５４９、ＣＡ１９５及びそれらのペプチド断片、前立腺特異的膜抗原及びそのペプチド断片、扁平上皮癌抗原及びそのペプチド断片、卵巣ガン抗原及びそのペプチド断片、膵臓ガン関連抗原及びそのペプチド断片、Ｈｅｒ１／ｎｅｕ及びそのペプチド断片、ｇｐ－１００及びそのペプチド断片、変異型Ｋ－ｒａｓタンパク質及びそのペプチド断片、変異型ｐ５３及びそのペプチド断片、短縮型上皮成長因子受容体、キメラタンパク質ｐ２１０BCR-ABL、ＳＴｎ、Ｔｎ、Ｌｅｗｉｓx、Ｌｅｗｉｓy、ＴＦ、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＤ２、ＧＤ３、Ｇｂ３、ＫＨ－１、Ｇｌｏｂｏ－Ｈ、ＳＳＥＡ－４、並びにそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる抗原である、請求項１２に記載のワクチン組成物。 Said tumor-associated antigens include killed tumor cells and their lysates, MAGE-1, MAGE-3 and peptide fragments thereof, human chorionic gonadotropin and peptide fragments thereof, carcinoembryonic antigen and peptide fragments thereof, α-fetoprotein and its peptide fragments, pancreatic carcinoembryonic antigen and its peptide fragments, prostate specific antigen and its peptide fragments, MUC-1 and its peptide fragments, CA125, CA15-3, CA19-9, CA549, CA195 and their peptide fragment, prostate specific membrane antigen and its peptide fragment, squamous cell carcinoma antigen and its peptide fragment, ovarian cancer antigen and its peptide fragment, pancreatic cancer-associated antigen and its peptide fragment, Her1/neu and its peptide fragment, gp-100 and peptide fragment thereof, mutant K-ras protein and peptide fragment thereof, mutant p53 and peptide fragment thereof, truncated epidermal growth factor receptor, chimeric protein p210 BCR-ABL , STn, Tn, Lewis x , Lewis y , TF , GM1, GM2, GD2, GD3, Gb3, KH-1, Globo-H, SSEA-4, and any mixture thereof. １種以上の請求項１に記載のサポニン共役体又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising one or more saponin conjugates of claim 1 or pharmaceutically acceptable salts thereof. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。 17. The pharmaceutical composition of Claim 16, further comprising a pharmaceutically acceptable excipient. 式（ＩＩ）で表されるのサポニン共役体中間体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020244483000007
 （ＩＩ）、
［ここで、
Figure 2020244483000008
は、単結合又は二重結合であり、
Ｗは、メチル基（Ｍｅ）、－ＣＨＯ、
Figure 2020244483000009
、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ x 、又は－ＣＨ2ＯＲxであり、ここで、Ｒ x は、独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート、及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｖは、－Ｈ又は－ＯＲ x であり、
Ｙは、－ＣＨ 3 、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨＲ 5 、－ＮＨ 2 であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、ここで、Ｒ 5 は、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート、及びカーボネートからなる群から選ばれ、
Ｑは、－ＣＨ2 －、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）－、又は－Ｃ（＝Ｎ－ＯＭｅ）－であり、
Ｘは、－ＣＨ2 －、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｎ 3 であり、
Ｒ1は、独立に、水素であるか、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であるか、又は下記構造を有する炭水化物である。
Figure 2020244483000010
 ここで、
ａ、ｂ、及びｃは、各出現において独立に、０又は１であり、
Ｒ0は、独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、各出現において独立に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ、又は－ＯＲxであり、Ｒxは、各出現において独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｒは、環状又は非環状のものであって、アシル、少なくとも５つの炭素原子を有する脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、アリール脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ環式脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、アルキルオキシ脂肪族及びアリールオキシ脂肪族からなる群から選ばれる任意に置換された部分であるか、又はＣ 5 ～Ｃ18脂肪族、５～１０員アリール脂肪族、独立に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール脂肪族、並びに独立に窒素、酸素及び硫黄からなる群から選ばれる１～２個のヘテロ原子を有する４～７員ヘテロシクリル脂肪族からなる群から選ばれる任意に置換された部分である。］ A saponin conjugate intermediate of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2020244483000007
 (II),
[here,
Figure 2020244483000008
is a single or double bond,
W is a methyl group (Me), -CHO,
Figure 2020244483000009
, —C( = O)R x , or —CH 2 OR x , where R x is independently hydrogen or alkyl ether, benzyl ether, silyl ether, acetal, ketal, ester, an oxygen protecting group selected from the group consisting of carbamate and carbonate;
V is -H or -OR x ;
Y is —CH 3 , —OH, —SH , —NH R 5 , —NH 2 or consists of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates an oxygen protecting group selected from the group wherein R5 is selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals, esters, carbamates, and carbonates;
Q is -CH2- , -C ( = O )- , -C ( =N-OH )- , or -C ( =N-OMe )- ,
X is —CH 2 — , —O—, —N H —, —NH— C( =O)—, —S—, —O — C( =O)—, or —N 3 ;
R 1 is independently hydrogen, an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates, or has the structure Carbohydrates.
Figure 2020244483000010
 here,
a, b, and c are independently 0 or 1 at each occurrence;
R is independently hydrogen or an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates;
R a , R b , R c , and R d are independently at each occurrence hydrogen, halogen, —OH , —OR , or —OR x and R x is independently at each occurrence hydrogen or an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates;
R is cyclic or acyclic, acyl, aliphatic, heteroaliphatic, aryl, arylaliphatic, cycloaliphatic, heterocycloaliphatic, heteroarylaliphatic having at least 5 carbon atoms; , optionally substituted moieties selected from the group consisting of alkyloxyaliphatic and aryloxyaliphatic, or C 5 -C 18 aliphatic, 5-10 membered arylaliphatic, independently nitrogen, oxygen and sulfur. 5- to 10-membered heteroarylaliphatic having 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of and 4- having 1-2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur An optionally substituted moiety selected from the group consisting of 7-membered heterocyclylaliphatic. ] 式（ＩＩＩ）の結構で示される化合物と、式（ＩＶ）の結構で示される化合物又はその薬学的に許容される塩とを反応させて得られる、請求項１８に記載の式（ＩＩ）のサポニン共役体中間体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020244483000011
（ＩＩＩ）
［ここで、
Ｒ1は、独立に、水素であるか、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であるか、又は下記構造を有する炭水化物である。
Figure 2020244483000012
 （ここで、
ａ、ｂ、及びｃは、各出現において独立に、０又は１であり、
Ｒ0は、独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、各出現において独立に、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ、又は－ＯＲxであり、Ｒxは、各出現において独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
ＬＧは、脱離基、
Figure 2020244483000013
又は
Figure 2020244483000014
である。）］
Figure 2020244483000015
 （ＩＶ）
［ここで、
Figure 2020244483000016
は、単結合又は二重結合であり、
Ｗは、メチル基（Ｍｅ）、－ＣＨＯ、
Figure 2020244483000017
、－ＣＨ2ＯＲ x 、又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ x であり、
Ｖは、－Ｈ又は－ＯＲ x であり、
Ｙは、－ＣＨ 3 、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨＲ 5 、－ＮＨ 2 であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基であり、
Ｒ 2 、Ｒx又はＲ 5 は、独立に、水素であるか、又はアルキルエーテル、ベンジルエーテル、シリルエーテル、アセタール、ケタール、エステル、カルバメート及びカーボネートからなる群から選ばれる酸素保護基である。］ 19. The compound represented by formula (II) according to claim 18, obtained by reacting a compound represented by formula (III) with a compound represented by formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A saponin conjugate intermediate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2020244483000011
(III)
[here,
R 1 is independently hydrogen, an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates, or has the structure Carbohydrates.
Figure 2020244483000012
 (here,
a, b, and c are independently 0 or 1 at each occurrence;
R is independently hydrogen or an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates;
R a , R b , R c , and R d are independently at each occurrence hydrogen, halogen, —OH , —OR , or —OR x and R x is independently at each occurrence hydrogen or an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates;
LG is a leaving group;
Figure 2020244483000013
or
Figure 2020244483000014
is. )]
Figure 2020244483000015
 (IV)
[here,
Figure 2020244483000016
is a single or double bond,
W is a methyl group (Me), -CHO,
Figure 2020244483000017
, —CH 2 OR x , or —C( = O)R x ,
V is -H or -OR x ;
Y is —CH 3 , —O H , —S H , —N HR 5 , —NH 2 or from alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates. an oxygen protecting group selected from the group consisting of
R2 , Rx or R5 are independently hydrogen or an oxygen protecting group selected from the group consisting of alkyl ethers, benzyl ethers, silyl ethers, acetals, ketals , esters, carbamates and carbonates. . ]
Figure 2020244483000018

または
Figure 2020244483000019

である、
請求項１８に記載の式（ＩＩ）のサポニン共役体中間体又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020244483000018

or
Figure 2020244483000019

is
19. A saponin conjugate intermediate of formula (II) according to claim 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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