JPWO2020214740A5 - - Google Patents

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JPWO2020214740A5
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Claims (27)

構造式2a；
Figure 2020214740000001
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩
(式中：
XはO(酸素)またはS(硫黄)のいずれかであり；
Z1はNまたはCR4であり、Z2はNまたはCR5であり、Z3はNまたはCR6であり、Z4はNまたはCR7であり、Z5はNまたはCR8であり、Z6はNまたはCであり、Z7はNまたはCであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7の2つ以下はNであり；
R2はORO、N(RN)2またはSRSであり；
ROはH、CN、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオまたはカルボニルアミノであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルカノイルは任意に、O、SもしくはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)、またはホスフェート部分により中断され；
RSはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
各RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分であり；
R3aは水素、重水素、シアノまたはC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R3は、重水素、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、C1-C6アシル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR10(n=0～2、R10はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR10は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR11(n=0～2、R11はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR11は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
R1およびR1aは一緒になって、=NRbを形成し、ここでRbはH、C1-C6アルキル、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ(-O-アルキル)、C1-C6アシルオキシ、アミノもしくはC1-C6アシルであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=CRbRcを形成し、ここでRbおよびRcは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、アルコキシ(-O-アルキル)、チオアルコキシ(-S-アルキル)、シアノ(-CN)もしくはアミノであり、R2は、好ましくは、=Oであり得、R3は、好ましくは、-ORであり得、ここでRはHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1およびR1aは一緒になって、=O、=NORaもしくは=Sを形成し、R2およびR3は、好ましくは、それぞれ独立して、-ORもしくは-NRaRbであり得、ここでR、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アシルであるか、または
R1およびR1aは、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、フリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオ、ハロチオカルボニルチオおよび-S(O)nR12(n=0～2、R12はSに直接結合する)からなる群より選択され、ここでR12は、水素、重水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルコキシ、ハロチオアルコキシ、アルカノイル、ハロアルカノイル、チオアルカノイル、ハロチオアルカノイル、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、カルボニルチオ、ハロカルボニルチオ、チオカルボニルオキシ、ハロチオカルボニルオキシ、チオカルボニルチオおよびハロチオカルボニルチオからなる群より選択され；
該化合物は、R2/R3/R3aで置換される炭素でエナンチオマー的に純粋であり、任意に隣接するR基は一緒になって、3～12員の環を形成し得る)。 Structural Formula 2a;
Figure 2020214740000001
or a pharmaceutically acceptable salt thereof
(in the formula:
X is either O (oxygen) or S (sulfur);
Z 1 is N or CR 4 , Z 2 is N or CR 5 , Z 3 is N or CR 6 , Z 4 is N or CR 7 , Z 5 is N or CR 8 , Z6 is N or C and Z7 is N or C, wherein no more than two of Z1 , Z2 , Z3 , Z4 , Z5 , Z6 and Z7 are N;
R 2 is OR O , N(R N ) 2 or SRS ;
R O is H, CN, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkanoyl, carbonyloxy, carbonylthio or carbonylamino, where alkyl, alkenyl, alkynyl or alkanoyl is optionally O, S or NR, where NR can be N-C1-C6 alkyl, or interrupted by a phosphate moiety;
R S is H, CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkanoyl, carbonyloxy, carbonylthio, carbonylamino or phosphate moieties;
each R N is H, CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkanoyl, carbonyloxy, carbonylthio, carbonylamino, or a phosphate moiety;
R 3a is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, cyano or C1-C6 alkyl;
R3 is deuterium, cyano, formyl, furyl, nitro, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, C1 - C6 acyl, acyloxy, alkoxy, haloalkoxy, thioalkoxy, halothioalkoxy, alkanoyl, haloalkanoyl, thioalkanoyl, halothioalkanoyl, carboxy, carbonyloxy, halocarbonyloxy, carbonylthio, halocarbonylthio, thiocarbonyloxy, halothiocarbonyloxy, thiocarbonylthio, halothiocarbonylthio and -S(O ) n R 10 (n=0-2, R 10 is directly attached to S), wherein R 10 is hydrogen, deuterium, halo, amino, hydroxy, thiol, cyano, formyl, Alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, acyloxy, alkoxy, haloalkoxy, thioalkoxy, halothioalkoxy, alkanoyl, haloalkanoyl, thioalkanoyl, halothioalkanoyl, carboxy, carbonyloxy, halocarbonyloxy, carbonyl selected from the group consisting of thio, halocarbonylthio, thiocarbonyloxy, halothiocarbonyloxy, thiocarbonylthio and halothiocarbonylthio;
R4 , R5 , R6 , R7 , R8 and R9 are each independently hydrogen, deuterium, halo, amino, hydroxy, cyano, formyl, furyl, nitro, alkyl, haloalkyl, alkenyl, halo alkenyl, alkynyl, haloalkynyl, acyloxy, alkoxy, haloalkoxy, thioalkoxy, halothioalkoxy, alkanoyl, haloalkanoyl, thioalkanoyl, halothioalkanoyl, carboxy, carbonyloxy, halocarbonyloxy, carbonylthio, halocarbonylthio, thio is selected from the group consisting of carbonyloxy, halothiocarbonyloxy, thiocarbonylthio, halothiocarbonylthio and -S(O) n R 11 (n=0-2, R 11 is directly attached to S), wherein R11 is hydrogen, deuterium, halo, amino, hydroxy, thiol, cyano, formyl, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, acyloxy, alkoxy, haloalkoxy, thioalkoxy, halothioalkoxy, alkanoyl , haloalkanoyl, thioalkanoyl, halothioalkanoyl, carboxy, carbonyloxy, halocarbonyloxy, carbonylthio, halocarbonylthio, thiocarbonyloxy, halothiocarbonyloxy, thiocarbonylthio and halothiocarbonylthio ;
R 1 and R 1a together form =NR b where R b is H, C 1 -C 6 alkyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy(-O-alkyl), C 1 - C6 acyloxy, amino or C1 - C6 acyl, R2 may preferably be =O and R3 may preferably be -OR where R is H or C1- is C6 alkyl, or
R 1 and R 1a together form =CR b R c , where R b and R c are each independently H, C 1 -C 6 alkyl, alkoxy(-O-alkyl) , thioalkoxy (-S-alkyl), cyano (-CN) or amino, R2 may preferably be =O, R3 may preferably be -OR, where R is is H or C1 - C6 alkyl, or
R 1 and R 1a together form =O, =NOR a or =S, and R 2 and R 3 can preferably each independently be -OR or -NR a R b , where R, R a and R b are each independently H, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 acyl, or
R 1 and R 1a are each independently hydrogen, deuterium, halo, amino, hydroxy, cyano, formyl, furyl, nitro, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, acyloxy, alkoxy, halo alkoxy, thioalkoxy, halothioalkoxy, alkanoyl, haloalkanoyl, thioalkanoyl, halothioalkanoyl, carboxy, carbonyloxy, halocarbonyloxy, carbonylthio, halocarbonylthio, thiocarbonyloxy, halothiocarbonyloxy, thiocarbonylthio, selected from the group consisting of halothiocarbonylthio and -S(O) n R 12 (n=0-2, R 12 is directly attached to S), wherein R 12 is hydrogen, deuterium, halo, amino , hydroxy, thiol, cyano, formyl, alkyl, haloalkyl, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, acyloxy, alkoxy, haloalkoxy, thioalkoxy, halothioalkoxy, alkanoyl, haloalkanoyl, thioalkanoyl, halothioalkanoyl, carboxy , carbonyloxy, halocarbonyloxy, carbonylthio, halocarbonylthio, thiocarbonyloxy, halothiocarbonyloxy, thiocarbonylthio and halothiocarbonylthio;
The compounds are enantiomerically pure at the carbons substituted with R 2 /R 3 /R 3a and optionally adjacent R groups can be taken together to form a 3-12 membered ring). R4、R5、R6およびR7のそれぞれが水素である、請求項１記載の化合物。 2. The compound of claim 1 , wherein each of R4 , R5 , R6 and R7 is hydrogen. R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つがF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7の他のものが水素である、請求項１記載の化合物。 2. The compound of claim 1 , wherein at least one of R4 , R5 , R6 and R7 is F, Cl or Br and the others of R4 , R5 , R6 and R7 are hydrogen. . F、ClまたはBrが、インドール環炭素5、6または7にある、請求項３記載の化合物。 4. A compound according to claim 3 , wherein F, Cl or Br is at carbon 5, 6 or 7 of the indole ring. R2がヒドロキシル、アミノまたはメトキシであり、R3がアルキル、アリール、ニトロまたはシアノである、請求項１～４いずれか記載の化合物。 A compound according to any one of claims 1 to 4 , wherein R2 is hydroxyl , amino or methoxy and R3 is alkyl, aryl, nitro or cyano. R3a およびR 9 が、各々独立して水素である、請求項１～５いずれか記載の化合物。 6. The compound of any of claims 1-5 , wherein R3a and R9 are each independently hydrogen. 構造式8aもしくは構造式8b
Figure 2020214740000002
(式中、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択され；
Roは水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 Structural Formula 8a or Structural Formula 8b
Figure 2020214740000002
(wherein R4 , R5 , R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and halo;
R o is hydrogen, deuterium, alkyl, aryl or acyl; R N is H, CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkanoyl, carbonyloxy, carbonylthio, carbonylamino or phosphate moieties)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 構造式8cもしくは構造式8d
Figure 2020214740000003
(式中、R4、R5、R6およびR7はそれぞれ独立して、水素およびハロからなる群より選択され；
Roは水素、重水素、アルキル、アリールまたはアシルであり；RNはH、CN、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカノイル、カルボニルオキシ、カルボニルチオ、カルボニルアミノまたはホスフェート部分である)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 Structural Formula 8c or Structural Formula 8d
Figure 2020214740000003
(wherein R4 , R5 , R6 and R7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and halo;
R o is hydrogen, deuterium, alkyl, aryl or acyl; R N is H, CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, alkanoyl, carbonyloxy, carbonylthio, carbonylamino or phosphate moieties)
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. RoがH、アルキルまたはアシルである、請求項７または８記載の化合物。 9. A compound according to claim 7 or 8 , wherein R o is H , alkyl or acyl . Roが置換もしくは非置換のC1-C6アシルであり、置換または非置換のC1-C6アシルが、任意にO、SもしくはNR(ここでNRはN-C1-C6アルキルであり得る)により中断される置換のC2、C3、C4、C5またはC6アシルであり得、置換基がハロ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはホスホネート部分である、請求項７または８記載の化合物。 R o is substituted or unsubstituted C 1 -C 6 acyl, substituted or unsubstituted C 1 -C 6 acyl is optionally O, S or NR (where NR is N-C1-C6 alkyl may be C 2 , C 3 , C 4 , C 5 or C 6 acyl of the substitution interrupted by ) and the substituent is halo, carboxyl, amino, hydroxyl, alkoxy or phosphonate moieties Item 9. A compound according to Item 7 or 8 . R4、R5、R6およびR7の少なくとも1つがF、ClまたはBrであり、R4、R5、R6およびR7の他のものが水素である、請求項７～１０いずれか記載の化合物。 At least one of R4 , R5 , R6 and R7 is F, Cl or Br and the others of R4 , R5 , R6 and R7 are hydrogen . Compound as described. R5がFまたはClであり、R4、R6およびR7が水素である、請求項７～１０いずれか記載の化合物。 A compound according to any one of claims 7 to 10 , wherein R 5 is F or Cl and R 4 , R 6 and R 7 are hydrogen. R6がFまたはClであり、R4、R5およびR7が水素である、請求項７～１０いずれか記載の化合物。 A compound according to any one of claims 7 to 10 , wherein R 6 is F or Cl and R 4 , R 5 and R 7 are hydrogen. R7がFまたはClであり、R4、R5およびR6が水素である、請求項７～１０いずれか記載の化合物。 A compound according to any one of claims 7 to 10 , wherein R 7 is F or Cl and R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen. R5およびR6がFまたはClであり、R4およびR7が水素である、請求項７～１０いずれか記載の化合物。 A compound according to any one of claims 7 to 10 , wherein R 5 and R 6 are F or Cl and R 4 and R 7 are hydrogen. R5およびR7がFまたはClであり、R4およびR6が水素である、請求項７～１０いずれか記載の化合物。 A compound according to any one of claims 7 to 10 , wherein R 5 and R 7 are F or Cl and R 4 and R 6 are hydrogen. R6およびR7がFまたはClであり、R4およびR5が水素である、請求項７～１０いずれか記載の化合物。 A compound according to any one of claims 7 to 10 , wherein R 6 and R 7 are F or Cl and R 4 and R 5 are hydrogen. R4、R5、R6およびR7のそれぞれが水素である、請求項７～１０いずれか記載の化合物。 A compound according to any one of claims 7 to 10 , wherein each of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is hydrogen. 構造
Figure 2020214740000004
または
Figure 2020214740000005
を有する化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩。 structure
Figure 2020214740000004
or
Figure 2020214740000005
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 構造
Figure 2020214740000006
または
Figure 2020214740000007
を有する化合物あるいはその薬学的に許容され得る塩。 structure
Figure 2020214740000006
or
Figure 2020214740000007
or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 請求項１～２０いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-20 and a pharmaceutically acceptable carrier. 免疫系の刺激または調節を必要とする患者において免疫系を刺激または調節するための請求項２１記載の医薬組成物。 22. A pharmaceutical composition according to claim 21 for stimulating or modulating the immune system in a patient in need thereof. 化合物が患者においてIL-21レベルを減少させる、請求項２２記載の医薬組成物。 23. The pharmaceutical composition of claim 22 , wherein the compound reduces IL-21 levels in the patient. 患者が癌を有する、請求項２２または２３記載の医薬組成物。 24. The pharmaceutical composition according to claim 22 or 23 , wherein the patient has cancer. 癌の治療を必要とする患者において癌を治療するための請求項２１記載の医薬組成物。 22. The pharmaceutical composition of claim 21 for treating cancer in a patient in need of cancer treatment. 癌が、リンパ腫、白血病、骨髄腫、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、軟部組織癌、神経膠腫および頭頸部癌からなる群より選択される、請求項２５記載の医薬組成物。 Cancer is lymphoma, leukemia, myeloma, prostate cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, breast cancer, skin cancer, colorectal cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, bladder cancer, soft tissue cancer, nerve cancer 26. The pharmaceutical composition of claim 25 , selected from the group consisting of glioma and head and neck cancer. 該治療が患者に別の癌治療剤を投与することをさらに含む、請求項２５または２６記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition of claim 25 or 26 , wherein said treatment further comprises administering to the patient another cancer therapeutic agent.
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