JPWO2020213732A1 - How to test for irritable bowel syndrome - Google Patents
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Abstract
【課題】過敏性腸症候群の検査法の提供。【解決手段】被験者個人又は被験者集団（ユーザ）から得られた試料が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連するか否かの情報を提供する方法であって、以下の工程：（ａ）前記ユーザにおける腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットを生成する工程、（ｂ）前記データセットを統計処理する工程、及び（ｃ）前記処理結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する工程を含む、前記方法。【選択図】なしPROBLEM TO BE SOLVED: To provide a test method for irritable bowel syndrome. A method of providing information on whether a sample obtained from an individual subject or a population of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), the following steps: (a) said user. A step of generating a data set containing an intestinal flora profile in the above, (b) a step of statistically processing the data set, and (c) whether or not the sample is a sample related to IBS based on the processing result. The method comprising a step of providing as an index for determination. [Selection diagram] None
Description
本発明は、腸内細菌叢を利用した過敏性腸症候群の検査方法に関する。 The present invention relates to a method for testing irritable bowel syndrome using the gut microbiota.
機能性消化管障害の１つである過敏性腸症候群（Irritable Bowel Syndrome（ＩＢＳ））は、胃腸疾患の中で最も一般的な疾患であり、排便に伴う下腹部痛、下痢、便秘、交互に発症する下痢と便秘、下腹部の膨張、ガスや便中の過剰な粘液といった症状を示す。
ＩＢＳの診断基準は、現状では、このような症状ベースにより設定されている。例えば、ＩＢＳの診断には、自覚症状に基づいて診断する、いわゆるRomeIV基準が用いられる。
また、ＩＢＳを診断する方法として、サイトカインや増殖因子などのタンパク質を指標とする方法（特許文献１）、所定の核酸をバイオマーカーとする方法（特許文献２）、腸内細菌叢をバイオマーカーとする方法（特許文献３）、リファキシミンを用いる方法（特許文献４）、短鎖脂肪酸をバイオマーカーとする方法（特許文献５）などが知られている。
しかしながら、ＩＢＳに対する客観的なバイオマーカーは確立されていないため、診断の正確さは医師の診察技量に依存せざるを得ない。Irritable Bowel Syndrome (IBS), one of the functional gastrointestinal disorders, is the most common gastrointestinal disorder, with lower abdominal pain associated with defecation, diarrhea, constipation, and alternating. Symptoms include diarrhea and constipation that develop, swelling of the lower abdomen, gas and excess mucus in the stool.
The diagnostic criteria for IBS are currently set on such a symptomatic basis. For example, for the diagnosis of IBS, the so-called Rome IV standard, which diagnoses based on subjective symptoms, is used.
Further, as a method for diagnosing IBS, a method using a protein such as a cytokine or a growth factor as an index (Patent Document 1), a method using a predetermined nucleic acid as a biomarker (Patent Document 2), and an intestinal flora as a biomarker. (Patent Document 3), a method using refaximin (Patent Document 4), a method using a short-chain fatty acid as a biomarker (Patent Document 5), and the like are known.
However, since objective biomarkers for IBS have not been established, the accuracy of diagnosis must depend on the diagnostic skill of the doctor.
バイオマーカーの候補は先行研究で報告されているが、それらを利用した予測モデルは未だ確立されていない。そこで、ＩＢＳの診断を補助するバイオマーカー、及びそれを簡便に検査することが可能な検査法の開発が必要とされている。 Biomarker candidates have been reported in previous studies, but prediction models using them have not yet been established. Therefore, there is a need to develop a biomarker that assists in the diagnosis of IBS and a test method that can easily test the biomarker.
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、5,000サンプル以上の健常者の腸内細菌検査データと、当該サンプルに紐づく属性情報を格納したデータベース、さらにはＩＢＳ臨床症例の腸内細菌叢検査データと当該サンプルに紐づく属性情報を格納したデータベースを用い、これらの情報を統計解析することにより、上記課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventor has a database storing intestinal bacterial test data of more than 5,000 samples of healthy subjects, attribute information associated with the samples, and IBS clinical cases. We have found that the above-mentioned problems can be solved by statistically analyzing the intestinal bacterial flora test data and the attribute information associated with the sample, and have completed the present invention. ..
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）被験者個人又は被験者集団（ユーザ）から得られた試料が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連するか否かの情報を提供する方法であって、以下の工程：
（ａ）前記ユーザにおける腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットを生成する工程、
（ｂ）前記データセットを統計処理する工程、及び
（ｃ）前記処理結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する工程
を含む、前記方法。
（２） 被験者個人又は被験者集団（ユーザ）から得られた試料が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連するか否かの情報を提供する方法であって、以下の工程：
（ａ）ＩＢＳと関連する腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットとして予め統計処理された学習データと、ユーザから得られたデータとを対比する工程、及び
（ｂ）前記対比結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する工程
を含む、前記方法。
（３）前記データセットが、さらに、短鎖脂肪酸のデータ、ユーザの臨床データ及びユーザのアンケートデータからなる群から選ばれる少なくとも１つを含む、（１）又は（２）に記載の方法。
（４）前記腸内細菌叢プロファイルが、アドレクラウチア（Adlercreutzia）属、オドリバクター（Odoribacter）属、アリスティペス（Alistipes）属、ユーバクテリウム（Eubacterium）属、ルミノコッカス（Ruminococcus）属、アナエロスチペス（Anaerostipes）属、クロストリジウム（Clostridium）属、ヴェイロネラ（Veillonella）属、フソバクテリウム（Fusobacterium）属、ラルストニア（Ralstonia）属、トラブルシエラ（Trabulsiella）属、フィーカリバクテリウム（Faecalibacterium）属、エッゲルセラ（Eggerthella）属、ラクノバクテリウム（Lachnobacterium）属、ダイアリスター（Dialister）属、コリンセラ（Collinsella）属、及びバクテロイデス（Bacteroides）属からなる群から選択される少なくとも１つのプロファイルである、（１）〜（３）のいずれか１項に記載の方法。
（５）前記統計処理が、機械学習アルゴリズムによるものである、（１）〜（４）のいずれか１項に記載の方法。
（６）前記ＩＢＳが、便秘型、下痢型、混合型又は分類不能型のＩＢＳである、（１）〜（５）のいずれか１項に記載の方法。
（７） （１）〜（６）のいずれか１項に記載の方法により提供された情報に基づいて、ユーザから得られた試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定することを特徴とする、ＩＢＳの検査方法。
（８） （７）に記載の方法により得られた検査結果に基づいて、ＩＢＳを治療するための情報を提供する方法。
（９）被験者個人又は被験者集団（ユーザ）から得られた試料が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連するか否かの情報を提供するシステムであって、以下の手段：
（ａ）前記ユーザにおける腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットを生成する手段、
（ｂ）前記データセットを統計処理する手段、及び
（ｃ）前記処理結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する手段
を含む、前記システム。
（１０） 被験者個人又は被験者集団（ユーザ）から得られた試料が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連するか否かの情報を提供するシステムであって、以下の手段：
（ａ）ＩＢＳと関連する腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットとして予め統計処理された学習データと、ユーザから得られたデータとを対比する手段、及び
（ｂ）前記対比結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する手段
を含む、前記システム。
（１１）前記データセットが、さらに、短鎖脂肪酸のデータ、ユーザの臨床データ及びユーザのアンケートデータからなる群から選ばれる少なくとも１つを含む、（９）又は（１０）に記載のシステム。
（１２）前記腸内細菌叢プロファイルが、アドレクラウチア（Adlercreutzia）属、オドリバクター（Odoribacter）属、アリスティペス（Alistipes）属、ユーバクテリウム（Eubacterium）属、ルミノコッカス（Ruminococcus）属、アナエロスチペス（Anaerostipes）属、クロストリジウム（Clostridium）属、ヴェイロネラ（Veillonella）属、フソバクテリウム（Fusobacterium）属、ラルストニア（Ralstonia）属、トラブルシエラ（Trabulsiella）属、フィーカリバクテリウム（Faecalibacterium）属、エッゲルセラ（Eggerthella）属、ラクノバクテリウム（Lachnobacterium）属、ダイアリスター（Dialister）属、コリンセラ（Collinsella）属、及びバクテロイデス（Bacteroides）属からなる群から選択される少なくとも１つのプロファイルである、（９）〜（１１）のいずれか１項に記載のシステム。
（１３）前記統計処理が、機械学習アルゴリズムによるものである、（９）〜（１２）のいずれか１項に記載のシステム。
（１４）前記ＩＢＳが、便秘型、下痢型、混合型又は分類不能型のＩＢＳである、（９）〜（１３）のいずれか１項に記載のシステム。
（１５）（９）〜（１４）のいずれか１項に記載のシステムにより提供された情報に基づいて、ユーザから得られた試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定する手段を含む、ＩＢＳの検査システム。
（１６） （１５）に記載のシステムによりＩＢＳと関連すると判定されたユーザに対して治療方針を提供する手段を含む、ＩＢＳを治療するための情報を提供するシステム。
（１７）被験者個人又は被験者集団（ユーザ）から得られた試料が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連するか否かの情報を提供するプログラムであって、コンピュータを、以下の手段：
（ａ）前記ユーザにおける腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットを生成する手段、
（ｂ）前記データセットを統計処理する手段、及び
（ｃ）前記処理結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する手段
として機能させるための、前記プログラム。
（１８） 被験者個人又は被験者集団（ユーザ）から得られた試料が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連するか否かの情報を提供するプログラムであって、コンピュータを、以下の手段：
（ａ）ＩＢＳと関連する腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットとして予め統計処理された学習データと、ユーザから得られたデータとを対比する手段、及び
（ｂ）前記対比結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する手段
として機能させるための、前記プログラム。
（１９）前記データセットが、さらに、短鎖脂肪酸のデータ、ユーザの臨床データ及びユーザのアンケートデータからなる群から選ばれる少なくとも１つを含む、（１７）又は（１８）に記載のプログラム。
（２０）前記腸内細菌叢プロファイルが、アドレクラウチア（Adlercreutzia）属、オドリバクター（Odoribacter）属、アリスティペス（Alistipes）属、ユーバクテリウム（Eubacterium）属、ルミノコッカス（Ruminococcus）属、アナエロスチペス（Anaerostipes）属、クロストリジウム（Clostridium）属、ヴェイロネラ（Veillonella）属、フソバクテリウム（Fusobacterium）属、ラルストニア（Ralstonia）属、トラブルシエラ（Trabulsiella）属、フィーカリバクテリウム（Faecalibacterium）属、エッゲルセラ（Eggerthella）属、ラクノバクテリウム（Lachnobacterium）属、ダイアリスター（Dialister）属、コリンセラ（Collinsella）属、及びバクテロイデス（Bacteroides）属からなる群から選択される少なくとも１つのプロファイルである、（１７）〜（１９）のいずれか１項に記載のプログラム。
（２１）前記統計処理が、機械学習アルゴリズムによるものである、（１７）〜（２０）のいずれか１項に記載のプログラム。
（２２）前記ＩＢＳが、便秘型、下痢型、混合型又は分類不能型のＩＢＳである、（１７）〜（２１）のいずれか１項に記載のプログラム。
（２３）コンピュータを、（１７）〜（２２）のいずれか１項に記載のプログラムにより提供された情報に基づいて、ユーザから得られた試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定する手段として機能させるための、ＩＢＳの検査プログラム。
（２４）コンピュータを、（２３）に記載のプログラムによりＩＢＳと関連すると判定されたユーザに対して治療方針を提供する手段として機能させるための、ＩＢＳを治療するための情報を提供するプログラム。
（２５） （１７）〜（２４）のいずれか１項に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。That is, the present invention is as follows.
(1) A method for providing information on whether or not a sample obtained from an individual subject or a group of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), and the following steps:
(A) A step of generating a dataset containing an intestinal flora profile in the user.
The method comprising (b) statistically processing the data set and (c) providing the processing result as an index for determining whether or not the sample is associated with IBS.
(2) A method for providing information on whether or not a sample obtained from an individual subject or a group of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), and the following steps:
(A) The step of comparing the training data pre-statistically processed as a data set including the gut microbiota profile associated with IBS with the data obtained from the user, and (b) the comparison result, the sample The method comprising the step of providing as an index for determining whether or not the sample is associated with IBS.
(3) The method according to (1) or (2), wherein the dataset further comprises at least one selected from the group consisting of short chain fatty acid data, user clinical data and user questionnaire data.
(4) The intestinal flora profile is: Adlercreutzia, Odoribacter, Alistipes, Eubacterium, Ruminococcus, Anaerostipes ( Anaerostipes, Clostridium, Veillonella, Fusobacterium, Ralstonia, Trabulsiella, Faecalibacterium, Eggerthella, At least one profile selected from the group consisting of the genera Lachnobacterium, Dialister, Collinsella, and Bacteroides, of (1)-(3). The method according to any one item.
(5) The method according to any one of (1) to (4), wherein the statistical processing is based on a machine learning algorithm.
(6) The method according to any one of (1) to (5), wherein the IBS is a constipation type, diarrhea type, mixed type or unclassifiable IBS.
(7) Based on the information provided by the method according to any one of (1) to (6), it is determined whether or not the sample obtained from the user is a sample related to IBS. A characteristic IBS inspection method.
(8) A method for providing information for treating IBS based on the test results obtained by the method according to (7).
(9) A system for providing information on whether or not a sample obtained from an individual subject or a group of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), and the following means:
(A) Means for generating a dataset containing an intestinal flora profile in the user,
The system comprising (b) means for statistically processing the data set and (c) means for providing the processing result as an index for determining whether or not the sample is associated with IBS.
(10) A system for providing information on whether or not a sample obtained from an individual subject or a group of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), and the following means:
The sample compares the learning data pre-statistically processed as a dataset containing the gut microbiota profile associated with IBS with the data obtained from the user, and (b) the comparison result. The system comprising means provided as an index for determining whether or not the sample is associated with IBS.
(11) The system according to (9) or (10), wherein the dataset further comprises at least one selected from the group consisting of short chain fatty acid data, user clinical data and user questionnaire data.
(12) The intestinal flora profile is: Adlercreutzia, Odoribacter, Alistipes, Eubacterium, Ruminococcus, Anaerostipes (12). Anaerostipes, Clostridium, Veillonella, Fusobacterium, Ralstonia, Trabulsiella, Faecalibacterium, Eggerthella, At least one profile selected from the group consisting of the genera Lachnobacterium, Dialister, Collinsella, and Bacteroides, according to (9) to (11). The system according to any one item.
(13) The system according to any one of (9) to (12), wherein the statistical processing is based on a machine learning algorithm.
(14) The system according to any one of (9) to (13), wherein the IBS is a constipation type, diarrhea type, mixed type or unclassifiable IBS.
(15) A means for determining whether or not the sample obtained from the user is a sample related to IBS based on the information provided by the system according to any one of (9) to (14). Including IBS inspection system.
(16) A system that provides information for treating IBS, including means for providing a treatment policy to a user determined to be associated with IBS by the system according to (15).
(17) A program that provides information on whether a sample obtained from an individual subject or a population of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), using a computer as the following means:
(A) Means for generating a dataset containing an intestinal flora profile in the user,
(B) To function as a means for statistically processing the data set, and (c) as a means for providing the processing result as an index for determining whether or not the sample is a sample related to IBS. The program.
(18) A program that provides information on whether a sample obtained from an individual subject or a population of subjects (users) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), using a computer as the following means:
The sample compares the learning data pre-statistically processed as a dataset containing the gut microbiota profile associated with IBS with the data obtained from the user, and (b) the comparison result. The program for functioning as a means provided as an index for determining whether or not the sample is associated with IBS.
(19) The program according to (17) or (18), wherein the dataset further comprises at least one selected from the group consisting of short chain fatty acid data, user clinical data and user questionnaire data.
(20) The intestinal flora profile is: Adlercreutzia, Odoribacter, Alistipes, Eubacterium, Ruminococcus, Anaerostipes (20). Anaerostipes, Clostridium, Veillonella, Fusobacterium, Ralstonia, Trabulsiella, Faecalibacterium, Eggerthella, At least one profile selected from the group consisting of the genera Lachnobacterium, Dialister, Collinsella, and Bacteroides, (17)-(19). The program described in any one item.
(21) The program according to any one of (17) to (20), wherein the statistical processing is based on a machine learning algorithm.
(22) The program according to any one of (17) to (21), wherein the IBS is a constipation type, diarrhea type, mixed type or unclassifiable IBS.
(23) The computer determines whether or not the sample obtained from the user is a sample related to IBS based on the information provided by the program according to any one of (17) to (22). IBS inspection program to function as a means of doing so.
(24) A program that provides information for treating IBS so that the computer functions as a means for providing a treatment policy to a user determined to be associated with IBS by the program according to (23).
(25) A computer-readable recording medium on which the program according to any one of (17) to (24) is recorded.
本発明により、ＩＢＳリスクを予測することが可能となり、当該予測を行うためのアプリケーション開発、及びコンパニオン診断医療機器の臨床開発に有用である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to predict IBS risk, which is useful for the development of applications for making the prediction and the clinical development of companion diagnostic medical devices.
本発明は、被験者由来の試料が所定の腸内細菌プロファイルを有する場合にＩＢＳと関連するという知見に基づいて完成された発明であり、ＩＢＳと関連するか否かの情報を提供する方法、ＩＢＳの検査方法、ＩＢＳを治療するための情報を提供する方法等に関する。 The present invention is an invention completed based on the finding that a sample derived from a subject is associated with IBS when it has a predetermined gut microbiota profile, and is a method for providing information on whether or not it is associated with IBS, IBS. The present invention relates to a method for examining IBS, a method for providing information for treating IBS, and the like.
１．ＩＢＳと関連するか否かの情報を提供する方法
本発明の第一の態様は、被験者個人又は被験者集団（ユーザ）から得られた試料が過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連するか否かの情報を提供する方法であり、以下の工程を含む。
（ａ）前記ユーザにおける腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットを生成する工程、
（ｂ）前記データセットを統計処理する工程、及び
（ｃ）前記処理結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する工程。1. 1. Method of Providing Information on Whether or Not It Is Related to IBS The first aspect of the present invention is whether or not a sample obtained from an individual subject or a group of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS). It is a method of providing information and includes the following steps.
(A) A step of generating a dataset containing an intestinal flora profile in the user.
(B) A step of statistically processing the data set, and (c) a step of providing the processing result as an index for determining whether or not the sample is a sample related to IBS.
（１）データセットの生成
本発明において、まず、被験者の腸内細菌叢プロファイルに関するヒト常在細菌データ及びアンケートデータを取得する。被験者の数は２人以上であれば特に限定されるものではないが、統計的に有意な差異又は傾向が出る程度に十分な数であることが好ましい。ヒト常在細菌は、例えばヒトから採取された糞便サンプルから得ることができるが、大腸内視鏡検査による腸管粘膜等から採取することもできる。ヒト常在細菌データは、公知の任意の手法により取得することができ、例えば市販のキット（Mykinso（登録商標））などを使用することができる。(1) Data set generation In the present invention, first, human indigenous bacterial data and questionnaire data regarding the subject's gut microbiota profile are acquired. The number of subjects is not particularly limited as long as it is two or more, but it is preferable that the number is sufficient to cause a statistically significant difference or tendency. Human indigenous bacteria can be obtained from, for example, fecal samples collected from humans, but can also be collected from the intestinal mucosa or the like by colonoscopy. Human indigenous bacterial data can be obtained by any known method, for example, a commercially available kit (Mykinso®) or the like can be used.
アンケートデータは、種々の質問に対する各被験者からの回答のデータである。アンケートは、被験者の病歴に関する質問や、糞便サンプル採取前の数日間に何を食べたのか、食事の内容に関する質問などを含む。アンケートは、糞便サンプル採取後に所定の期間（例えば数週間〜数ヶ月）空けて別途行うようにしてもよいし、他のアンケートと同時に行うようにしてもよい。アンケートを回収した後は、回答内容の全て又は一部を適宜重み付け等しながら数値化し、データベースに記憶させておく。 Questionnaire data is data of answers from each subject to various questions. The questionnaire includes questions about the subject's medical history, what they ate in the days prior to stool sampling, and questions about the content of their diet. The questionnaire may be conducted separately after a predetermined period (for example, several weeks to several months) after the stool sample is collected, or may be conducted at the same time as other questionnaires. After collecting the questionnaire, all or part of the answer contents are quantified while being appropriately weighted and stored in the database.
また本発明においては、被験者から採取された試料から短鎖脂肪酸濃度を算出することによって、短鎖脂肪酸データセットを生成することもできる。短鎖脂肪酸は、炭素数６以下の脂肪酸であり、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、カプロン酸、乳酸、コハク酸が含まれる。短鎖脂肪酸は、ヒトの大腸において、食物繊維やオリゴ糖を腸内細菌が発酵することにより生成される。生成された短鎖脂肪酸の大部分は大腸粘膜組織から吸収され、上皮細胞の増殖、粘液の分泌、水又はミネラルの吸収のためのエネルギー源として利用される。さらに、一部は血流に乗って全身に運ばれ、肝臓、筋肉、腎臓等の組織でエネルギー源や脂肪を合成する材料として利用される。従って、短鎖脂肪酸濃度は、糞便サンプル、血液サンプルなどの生体材料を用いて測定及び算出することができる。 In the present invention, a short-chain fatty acid data set can also be generated by calculating the short-chain fatty acid concentration from a sample collected from a subject. The short-chain fatty acid is a fatty acid having 6 or less carbon atoms, and includes acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, butyric acid, isovaleric acid, valeric acid, caproic acid, lactic acid, and succinic acid. Short-chain fatty acids are produced by intestinal bacteria fermenting dietary fiber and oligosaccharides in the human large intestine. Most of the short-chain fatty acids produced are absorbed from the mucosal tissue of the large intestine and used as an energy source for epithelial cell proliferation, mucus secretion, and water or mineral absorption. In addition, part of it is carried throughout the body through the bloodstream and used as a material for synthesizing energy sources and fat in tissues such as the liver, muscles, and kidneys. Therefore, the short-chain fatty acid concentration can be measured and calculated using biomaterials such as stool samples and blood samples.
さらに本発明においては、上記データのほかに補足データセットを利用することができる。補足データセットは、ＩＢＳ診断に関連する臨床情報であることが好ましく、そのような情報として、例えば臨床研究由来のデータ、あるいは診療カルテから得られる現在又は過去の医療データなどが挙げられる。
上記補足データセットは、後述の統計処理（実施例では統計的機械学習）プロセスにおいて訓練及び検証するサブデータセットとして使用され得る。Further, in the present invention, a supplementary data set can be used in addition to the above data. The supplemental dataset is preferably clinical information related to IBS diagnosis, and such information includes, for example, data derived from clinical research, current or past medical data obtained from medical charts, and the like.
The supplementary dataset can be used as a sub-dataset to be trained and validated in the statistical processing (statistical machine learning in the examples) process described below.
（２）データセットの統計処理
データセットの統計処理は、腸内細菌叢の組成サブセット及び補足データセットに基づいてＩＢＳ状態を有する対象又はグループを特徴付けるためのプロセスを実行するように機能する。この場合、上記データセットのうち、ＩＢＳを判定又は予測するために変数重要度の高い菌叢データを計算により選択し、ＩＢＳ特徴菌叢データベースを構築する。(2) Statistical processing of datasets Statistical processing of datasets functions to perform processes for characterizing subjects or groups with IBS status based on compositional subsets of gut microbiota and supplemental datasets. In this case, from the above data set, bacterial flora data having a high variable importance is selected by calculation in order to determine or predict IBS, and an IBS characteristic flora database is constructed.
計算方法は、例えば統計的アルゴリズム、機械学習アルゴリズム、人工知能、バイオインフォマティクス方法などを用いる。例えば、Wilcox-test、ANOVA検定、Logistic回帰アルゴリズム、ランダムフォレスト、ニューラルネットワークなどを単独で、又は適宜組み合わせることにより実施することができる。組合せは、同一の方法を複数回反復させる態様であっても、別の方法を組み合わせる態様であってもよい。
特徴菌叢データベースの構築には、予め、専門家の視点から医学生物学的に説明可能な変数（例えば例えば文献情報において疾患との関連が実証されている菌種）を選択し、説明不可能なノイズ（例えば文献情報において腸内常在菌としての報告が少ない菌種）を除外しておくこともできる。As the calculation method, for example, a statistical algorithm, a machine learning algorithm, artificial intelligence, a bioinformatics method, or the like is used. For example, Wilcox-test, ANOVA test, Logistic regression algorithm, random forest, neural network, etc. can be performed alone or in combination as appropriate. The combination may be a mode in which the same method is repeated a plurality of times, or a mode in which different methods are combined.
Characteristics In constructing a flora database, variables that can be medically and biologically explained from an expert's point of view (for example, bacterial species whose association with disease has been demonstrated in literature information) are selected in advance and cannot be explained. It is also possible to exclude various noises (for example, bacterial species that are rarely reported as indigenous bacteria in the intestine in the literature information).
（３）ＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標
本発明においては、上記のとおり統計処理された結果を、ＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する。すなわち、上記の通り構築されたＩＢＳ特徴菌叢データベースは、被験者由来の試料のデータを照合して当該試料がＩＢＳと関連するか否かを判定するための指標となる。(3) Index for determining whether or not the sample is related to IBS In the present invention, the index for determining whether or not the result of statistical processing as described above is a sample related to IBS. Provided as. That is, the IBS characteristic flora database constructed as described above serves as an index for collating the data of the sample derived from the subject and determining whether or not the sample is associated with IBS.
判定に際しては、以下の属に属する細菌叢プロファイルと類似性が高い検査結果である場合には、ＩＢＳと関連すると言える。
アドレクラウチア（Adlercreutzia）属、オドリバクター（Odoribacter）属、アリスティペス（Alistipes）属、ユーバクテリウム（Eubacterium）属、ルミノコッカス（Ruminococcus）属、アナエロスチペス（Anaerostipes）属、クロストリジウム（Clostridium）属、ヴェイロネラ（Veillonella）属、フソバクテリウム（Fusobacterium）属、ラルストニア（Ralstonia）属、トラブルシエラ（Trabulsiella）属、フィーカリバクテリウム（Faecalibacterium）属、エッゲルセラ（Eggerthella）属、ラクノバクテリウム（Lachnobacterium）属、ダイアリスター（Dialister）属、コリンセラ（Collinsella）属、及びバクテロイデス（Bacteroides）属からなる群から選択される少なくとも１つのプロファイルIn the determination, if the test result is highly similar to the bacterial flora profile belonging to the following genera, it can be said that it is related to IBS.
Adlercreutzia, Odoribacter, Alistipes, Eubacterium, Ruminococcus, Anaerostipes, Clostridium, Veronera (Veillonella), Fusobacterium, Ralstonia, Trabulsiella, Faecalibacterium, Eggerthella, Lachnobacterium, Diaryster At least one profile selected from the group consisting of the genera (Dialister), Collinsella, and Bacteroides.
「ＩＢＳと関連する」とは、ＩＢＳであることが例えば60％〜100％の確率、例えば80％、90％、95％、98％、99％、又は100％の確率でＩＢＳであるリスクがある、又はＩＢＳであると診断できるという意味に使用される。但し、本発明では上記確率の数値に限定されるものではない。 "Related to IBS" means that there is a 60% to 100% chance of being IBS, such as 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, or 100% of the risk of being IBS. It is used to mean that it can be diagnosed as having or IBS. However, the present invention is not limited to the numerical value of the above probability.
また本発明においては、事前にＩＢＳであることが診断された患者由来のサンプル及び健常者サンプルを用いて統計解析しておいて、これを訓練データとして判定予測モデルのために利用することができる。この場合、新規の未知のデータを用いて予測性能を指標として最良の判定アルゴリズムを絞り込む。すなわち、訓練データに用いなかった新規の未知のデータに対する予測性能を指標として最良の性能を示すアルゴリズムを探索する。 Further, in the present invention, statistical analysis can be performed using a sample derived from a patient diagnosed with IBS and a sample of a healthy person in advance, and this can be used as training data for a judgment prediction model. .. In this case, the best determination algorithm is narrowed down using the prediction performance as an index using new unknown data. That is, the algorithm that shows the best performance is searched by using the prediction performance for new unknown data that was not used for the training data as an index.
ところで、本発明においては、予め規定された数の被験者（１次母標本）において統計解析処理を行い、ＩＢＳ判定項目とユーザデータとの間の相関関係を調べ、その結果をデータベース（DB）に記憶させておく。従って、新たに個人（一人）又は集団（複数人）の被験者の検査又は判定を行う場合、上記複数の被験者由来のデータ又は訓練データを母標本データ（学習データ）として、当該個人又は集団の被験者のデータが、データベースに記憶させておいた母標本のデータ（統計処理された結果）のどこに位置するか又は当てはまるかを対比することによって、当該個人又は集団の被験者に対するＩＢＳを判定することができる。この場合は、学習データと後述の判定部で特定された特徴と、新たな被験者の試料又はデータとを対比することにより判定する。判定結果は、被験者のデータがIBSと関連するか否かの情報となる。なお、上記個人又は集団被験者のデータを母標本の値に組み込み、再度統計解析処理した後、当該個人又は集団被験者が母標本のどこに位置するかを調べるようにしてもよい。 By the way, in the present invention, statistical analysis processing is performed on a predetermined number of subjects (primary mother samples), the correlation between the IBS determination item and the user data is investigated, and the result is stored in a database (DB). Remember it. Therefore, when a new individual (one person) or group (plural) subjects are inspected or judged, the data or training data derived from the plurality of subjects is used as the mother sample data (learning data), and the individual or group subject is used. The IBS for the individual or group of subjects can be determined by comparing where the data of the mother sample (statistically processed result) stored in the database is located or applicable. .. In this case, the learning data is determined by comparing the features specified by the determination unit described later with the sample or data of a new subject. The judgment result is information on whether or not the subject's data is related to IBS. In addition, the data of the individual or group subject may be incorporated into the value of the mother sample, and after statistical analysis processing is performed again, the location of the individual or group subject in the mother sample may be investigated.
従って、本発明の第一の別の態様は、被験者個人又は被験者集団（ユーザ）から得られた試料がＩＢＳと関連するか否かの情報を提供する方法であり、以下の工程を含む。
（ａ）ＩＢＳと関連する腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットとして予め統計処理された学習データと、ユーザから得られたデータとを対比する工程、及び
（ｂ）前記対比結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する工程。
上記処理は、後述のＩＢＳの検査方法、及びＩＢＳを治療するための情報を提供する方法にも適用できる。Therefore, another aspect of the present invention is a method of providing information on whether or not a sample obtained from an individual subject or a group of subjects (users) is associated with IBS, and includes the following steps.
(A) The step of comparing the training data pre-statistically processed as a data set including the gut microbiota profile associated with IBS with the data obtained from the user, and (b) the comparison result, the sample A step provided as an index for determining whether or not the sample is related to IBS.
The above process can also be applied to the IBS test method described below and the method of providing information for treating IBS.
２．ＩＢＳの検査方法
本発明の第二の態様は、前記方法により提供された情報に基づいて、ユーザから得られた試料がＩＢＳであるか否かを判定することを特徴とする、ＩＢＳの検査方法である。
例えば、前記のとおり特徴付けられた菌叢組成と補足データに基づいて、被験者由来の試料のＩＢＳ状態を判定する。
判定作業は、前記と同様に、例えば統計的アルゴリズム、機械学習アルゴリズム、人工知能、バイオインフォマティクス方法等の計算方法を採用することができる。2. IBS Inspection Method A second aspect of the present invention is an IBS inspection method, which comprises determining whether or not a sample obtained from a user is IBS based on the information provided by the method. Is.
For example, the IBS status of a sample from a subject is determined based on the flora composition and supplementary data characterized as described above.
As the determination work, for example, a calculation method such as a statistical algorithm, a machine learning algorithm, artificial intelligence, or a bioinformatics method can be adopted in the same manner as described above.
ここで、ＩＢＳは、特徴付けられた菌叢データベースに基づいて、便秘型、下痢型、混合型又は分類不能型のタイプに分けることができる。
各タイプの診断基準はROME IV診断基準を適用することができる（Drossman DA, Chang L, Chey WD, Kellow J, Tack J, Whitehead WE The Rome IV Committees. Rome IV functional gastrointestinal disorders - disorders of gut-brain interaction. I. Raleigh, NC: The Rome Foundation; 2016. ）。Here, IBS can be divided into constipation type, diarrhea type, mixed type or unclassifiable type based on the characterized flora database.
ROME IV diagnostic criteria can be applied to each type of diagnostic criteria (Drossman DA, Chang L, Chey WD, Kellow J, Tack J, Whitehead WE The Rome IV Committees. Rome IV functional gastrointestinal disorders --diseases of gut-brain interaction. I. Raleigh, NC: The Rome Foundation; 2016.).
３．ＩＢＳを治療するための情報提供方法
本発明の第三の態様は、前記検査結果に基づいて、ＩＢＳを治療するための情報を提供する方法に関する。
すなわち、上記特徴付けプロセスで生成したＩＢＳ判定結果に基づいて、対象の細菌叢の組成的特徴の崩壊又は偏りを平衡状態にシフトさせることができる治療法の情報を提供する。治療法は、プロバイオティック療法、認知行動療法、理学療法、及び食事療法のうちの１つ又は複数を含む治療法から選択することができる。3. 3. Information Providing Method for Treating IBS A third aspect of the present invention relates to a method for providing information for treating IBS based on the test results.
That is, based on the IBS determination result generated in the above characterization process, information on a therapeutic method capable of shifting the disruption or bias of the compositional characteristics of the target bacterial flora to an equilibrium state is provided. Therapies can be selected from treatments that include one or more of probiotic therapy, cognitive behavioral therapy, physiotherapy, and diet therapy.
４．本発明の情報提供システム、検査システム又は判定システム、及びプログラム
次に、図面を用いて本発明の一実施形態に係るシステム及びプログラムに関して以下説明する。
図１は、本発明の実施形態に係る情報処理装置１０を含むＩＢＳ検査又は判定システム１の概略構成図である。なお、以下では被験者集団又は被験者個人を「ユーザ」として説明する。4. The information providing system, the inspection system or the determination system, and the program of the present invention Next, the system and the program according to the embodiment of the present invention will be described below with reference to the drawings.
FIG. 1 is a schematic configuration diagram of an IBS inspection or
情報処理装置１０は、ＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ、及び入出力インターフェースなどを備えたサーバー型コンピュータである。情報処理装置１０は、インターネット又はＬＡＮなどのネットワーク２０を介して、複数のユーザ機器３０ａ〜３０ｎ（総称して「ユーザ機器３０」とする。）と通信可能に接続されている。
The
情報処理装置１０は、調査対象とする又は着目するユーザ（「対象ユーザ」という。）の腸内細菌叢プロファイルに関するヒト常在細菌データ、短鎖脂肪酸データ及びアンケートデータ（これらを総称して「基本データ」という）、並びに臨床研究由来のデータ及び診療カルテから得られる医療データ（これらを総称して「補足データ」という）を取得する。そして、情報処理装置１０は、基本データ及び補足データを抽出して、ＩＢＳ状態を有する対象又はグループを特徴付けるためのプロセスを実行し、腸内細菌情報データベース及びＩＢＳ関連情報データベースを構築する。そして、構築されたデータベースに基づき、対象ユーザのサンプルがＩＢＳに関連するものであるかを判定する。さらに、情報処理装置１０は、ユーザのＩＢＳ判定結果を、ユーザ機器３０に送信し、出力する。
The
ユーザ機器３０は、情報の入力手段や表示手段などを備えたコンピュータ、又はスマートフォン若しくはタブレットなどの機器であり、ネットワーク２０を介して情報処理装置１０と通信可能に接続される。ユーザ機器３０は、ブラウザ又はアプリケーションなどを通じて、情報処理装置１０から受信した各種情報をディスプレイ上に表示したり、情報処理装置１０に送る情報を入力するためのインターフェースを提供する。
The user device 30 is a device such as a computer, a smartphone, or a tablet provided with information input means, display means, and the like, and is communicably connected to the
情報処理システム１には、ユーザの糞便や血液等の生体試料から採取される腸内細菌や短鎖脂肪酸を検査し、その情報（基本データ及び補足データ）を提供する検査機関４０が含まれていてもよい。情報処理装置１０は、ユーザの識別情報と関連付けられた当該ユーザのヒト腸内細菌等に関する情報（基本データ及び補足データ）を検査機関４０からネットワーク２０を介して取得する。なお、情報処理装置１０は、ネットワーク２０を介さずに検査機関４０から基本データを直接取得するようにしてもよい。また、基本データが検査機関４０からユーザ機器３０に送られる場合には、情報処理装置１０は、ユーザ機器３０から基本データ及び補足データを取得するようにしてもよい。さらに、検査機関４０と情報処理装置１０とは同じ機関に属するものであってもよいし、それぞれ別の機関に属するものであってもよい。
The
情報処理装置１０は、ＲＯＭに記憶された又はＲＡＭに置かれたプログラムとＣＰＵとが協働するなどして実現される機能部として、情報取得部１０１、ＩＢＳ特徴生成部１０２、判定パラメータ設定部１０３、計算部１０４、及び判定部１０５を含む。また、情報処理装置１０は、ＲＯＭ又はＲＡＭに設けられた記憶部１１０を備え、記憶部１１０は、基本データ情報データベース（ＤＢ）１１１、補足データ情報データベース（ＤＢ）１１２、及び特徴量・判定パラメータデータベース（ＤＢ）１１３を含む。
The
情報取得部１０１は、ネットワーク２０を介してユーザ機器３０及び／又は検査機関４０から各種情報を取得し、記憶部１１０に記憶させる。ユーザ機器３０及び／又は検査機関４０から受信する情報には、基本データ及び補足データの情報、例えばユーザの腸内細菌データ、ユーザに対する質問（アンケート）への回答に関する情報（アンケートデータ）、臨床研究由来のデータ、診療カルテから得られる現在又は過去の医療データ、及びユーザ識別情報（ユーザの氏名、生年月日、住所、電話番号、ユーザが使用するメールアドレス、又はユーザに設定されたＩＤ等）などが含まれる。なお、ユーザ識別情報には当該ユーザが使用するユーザ機器３０の識別子が含まれていてもよい。
The
情報取得部１０１は、ユーザの基本データ情報を受信すると、ユーザ識別情報と関連付けて基本データ情報ＤＢ１１１に記憶させる。基本データ情報ＤＢ１１１には、複数のユーザから集められた腸内細菌叢データ、短鎖脂肪酸データ及びアンケートデータが含まる。また、情報取得部１０１は、ユーザの補足データ情報を受信すると、ユーザ識別情報と関連付けて補足データ情報ＤＢ１１２に記憶させる。補足データ情報ＤＢ１１２には、このようにしてユーザから集めたＩＢＳに関連する情報が記憶されている。
When the
特徴量・判定パラメータＤＢ１１３には、ＩＢＳ特徴生成部１０２及び判定パラメータ設定部１０３により特徴を抽出する統計解析処理により得られた情報が記憶されている。当該情報は、統計解析処理の対象となったユーザ母標本の構成員及び構成員の数に応じて変わるものであるため、これらを識別する情報と関連付けて記憶されている。統計解析処理は、計算部１０４で行われる。
The feature amount / judgment parameter DB 113 stores information obtained by statistical analysis processing for extracting features by the IBS
ユーザに提供される質問（アンケート）は、ユーザの氏名、年齢、身長、体重、ＢＭＩ値、家族構成、仕事の種類、生活環境、運動頻度、睡眠充足度、食事習慣、体質、病歴、採便時の健康状態、採便時の薬歴、及び採便時の精神状態に関する情報が含まれていてもよい。
アンケートデータについては、情報処理装置１０からユーザ機器３０に質問（アンケート）に関する情報を送信し、ユーザ機器３０から当該質問への回答に関する情報を情報取得部１０１が受信するようにしてもよいし、検査機関４０にてアンケートデータを扱う場合には、情報取得部１０１は、検査機関４０からアンケートデータを取得するようにしてもよい。The questions (questionnaire) provided to the user are the user's name, age, height, weight, BMI value, family structure, work type, living environment, exercise frequency, sleep sufficiency, dietary habits, constitution, medical history, and stool collection. It may include information about the health condition at the time, the medication history at the time of stool collection, and the mental condition at the time of stool collection.
Regarding the questionnaire data, the
判定部１０５は、抽出された特徴量及び判定パラメータに基づいて、ＩＢＳと関連するか否かの判断を行い、結果を特徴量・判定パラメータＤＢ１１３に蓄積する。本発明においては、ＩＢＳと関連するか否かの判断は、正解率（％）、ＲＯＣ曲線、ＡＵＣ等により評価することができる。
The
図２ａ及び図２ｂは、本実施形態に係る情報処理装置１０による処理フローチャートである。
まず、図２ａに示す本実施形態を説明する。
ステップＳ２０１ａにおいて、情報処理装置１０の情報取得部１０１がユーザから基本データセットであるヒト腸内細菌データ、短鎖脂肪酸データ及びアンケートデータを取得し、ステップ２０２ａでは、被験者の母集団に関連する生物学的サンプルの集合セットの各々について、前記取得したヒト腸内細菌データ、短鎖脂肪酸データ及びアンケートデータを基本データ情報ＤＢ１１１に記憶させ、基本データセットを生成する。2a and 2b are processing flowcharts by the
First, the present embodiment shown in FIG. 2a will be described.
In step S201a, the
また、ステップ２０３ａでは、情報取得部１０１がユーザから補足データセットを取得し、補足データ情報ＤＢ１１２に記憶させる（Ｓ２０１ａ）。補足データセットは、ＩＢＳ診断に関連する臨床情報であり、ステップ２０３ａでは関連する追加の情報を取得する。この情報は、次のステップ２０４ａで実行されるＩＢＳ特徴付けプロセスにおいて、訓練データ及び検証するサブデータセットとして使用される。
Further, in
ステップＳ２０４ａは、基本データセット及び補足データセットに基づいて、ＩＢＳ状態を有する対象又はグループを特徴づける。またステップＳ２０４ａは、被験者のグループに特徴的な腸内細菌叢を示すとして、被験者を判定する。 Step S204a characterizes an object or group with IBS status based on the basic and supplemental datasets. Further, step S204a determines the subject as showing the intestinal flora characteristic of the group of subjects.
判定に際しては、以下の属に属する細菌叢プロファイルを指標とすることができる。
アドレクラウチア（Adlercreutzia）属、オドリバクター（Odoribacter）属、アリスティペス（Alistipes）属、ユーバクテリウム（Eubacterium）属、ルミノコッカス（Ruminococcus）属、アナエロスチペス（Anaerostipes）属、クロストリジウム（Clostridium）属、ヴェイロネラ（Veillonella）属、フソバクテリウム（Fusobacterium）属、ラルストニア（Ralstonia）属、トラブルシエラ（Trabulsiella）属、フィーカリバクテリウム（Faecalibacterium）属、エッゲルセラ（Eggerthella）属、ラクノバクテリウム（Lachnobacterium）属、ダイアリスター（Dialister）属、コリンセラ（Collinsella）属、及びバクテロイデス（Bacteroides）属からなる群から選択される少なくとも１つのプロファイルIn the determination, the bacterial flora profile belonging to the following genera can be used as an index.
Adlercreutzia, Odoribacter, Alistipes, Eubacterium, Ruminococcus, Anaerostipes, Clostridium, Veronera (Veillonella), Fusobacterium, Ralstonia, Trabulsiella, Faecalibacterium, Eggerthella, Lachnobacterium, Diaryster At least one profile selected from the group consisting of the genera (Dialister), Collinsella, and Bacteroides.
ステップＳ２０５ａでは、ステップＳ２０４ａの特徴付け及び判定プロセスで生成した判定結果を出力し、通知する。 In step S205a, the determination result generated in the characterization and determination process of step S204a is output and notified.
ここで、対象ユーザは、ＩＢＳ特徴を抽出するのに用いたユーザ母標本に含まれる者であってもよいし、当該ユーザ母標本に含まれない新規なユーザ（一個人又は集団）であってもよい。ステップＳ２０５ａにおいて、ＩＢＳ判定結果出力プログラムは、対象ユーザがどのようなＩＢＳを有するか又はリスクがあるかの判定結果に応じて、当該対象ユーザに対する結果を生成し、対象ユーザのユーザ機器３０に送信する。 Here, the target user may be a person included in the user mother sample used for extracting the IBS feature, or a new user (one individual or a group) not included in the user mother sample. Good. In step S205a, the IBS determination result output program generates a result for the target user according to the determination result of what kind of IBS the target user has or has a risk, and transmits the result to the user device 30 of the target user. To do.
次に、図２ｂに示す本実施形態を説明する。
ＩＢＳと関連する腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットとして予め統計処理された学習データと、ユーザから得られたデータとを対比する態様の場合は、以下の通りである。Next, the present embodiment shown in FIG. 2b will be described.
In the case of comparing the learning data pre-statistically processed as a data set including the gut microbiota profile associated with IBS with the data obtained from the user, it is as follows.
この実施形態では、ステップＳ２０４ａの特徴付け及び判定プロセスで生成した学習済みデータ、及びそれにより構築されたアルゴリズム（IBS特徴生成部１０２により特定され記憶されたアルゴリズム）を、予め統計処理された学習データとしてデータベースに記憶する。他方、ＩＢＳの有無の判定を希望する新規ユーザのデータセットデータベースを構築する（ステップ２０１ｂ、２０２ｂ、２０３ｂ）。この新たに構築されたデータベースから抽出されたデータと、前記記憶された学習データとを比較し、新規ユーザからのデータが、ＩＢＳの特徴を有するか否かを判定する（ステップＳ２０４ｂ）。ＩＢＳの特徴を有すると判定された場合は、判定結果を生成、出力する（ステップＳ２０５ｂ）。判定結果出力後、後述のステップＳ２０６ｂ、Ｓ２０７ｂの処理を行う。ＩＢＳの特徴を有さないと判定された場合は、処理を終了する。なお、ＩＢＳの特徴を有さないと判定された場合でも、判定結果出力ステップ（図示しない）により判定結果を出力してもよい。 In this embodiment, the trained data generated in the characterization and determination process of step S204a and the algorithm constructed thereby (the algorithm specified and stored by the IBS feature generation unit 102) are statistically processed in advance. Stored in the database as. On the other hand, a dataset database of new users who wish to determine the presence or absence of IBS is constructed (steps 201b, 202b, 203b). The data extracted from the newly constructed database is compared with the stored learning data, and it is determined whether or not the data from the new user has the characteristics of IBS (step S204b). If it is determined that it has the characteristics of IBS, the determination result is generated and output (step S205b). After the determination result is output, the processes of steps S206b and S207b described later are performed. If it is determined that it does not have the characteristics of IBS, the process is terminated. Even if it is determined that the IBS does not have the characteristics, the determination result may be output by the determination result output step (not shown).
図１ａ及びｂに示す実施形態において、ステップＳ２０６ａ及びＳ２０６ｂは、治療アドバイス分類／生成プログラムであり、Ｓ２０４ａ及びＳ２０４ｂの特徴付けプロセスで生成したＩＢＳ判定結果に基づいて、対象のマイクロバイオーム組成的特徴の崩壊、偏りを平衡状態にシフトさせることができる療法（例えばプロバイオティックベースの治療法）を識別する。治療法は、プロバイオティック療法、認知行動療法、理学療法、運動療法、薬物療法（例えばセロトニン３受容体拮抗薬、消化管運動調整薬等）、及び食事療法のうちの１つ又は複数を含む治療法から選択される。 In the embodiments shown in FIGS. 1a and 1b, steps S206a and S206b are treatment advice classification / generation programs of the microbiota compositional features of interest based on the IBS determination results generated by the characterization process of S204a and S204b. Identify therapies that can shift disintegration, bias to equilibrium (eg, probiotic-based therapies). Therapies include one or more of probiotic therapy, cognitive-behavioral therapy, physiotherapy, exercise therapy, drug therapy (eg, serotonin 3 receptor antagonists, gastrointestinal motility regulators, etc.), and diet therapy. Selected from treatment methods.
ステップＳ２０７ａ及びＳ２０７ｂは、ＩＢＳ治療アドバイス出力プログラムであり、ステップＳ２０６ａ及びＳ２０６ｂのプログラムで選択したＩＢＳ治療アドバイスを出力する。
選択される治療の具体例としては、ＩＢＳを有する対象に代表される特定の細菌（又は他の微生物）に特異的なプロバイオティクスの１つ以上の細菌種を使用することを含み、特定の細菌の個体数を増加させることを目的とする。すなわち、マイクロバイオームに基づく治療は、使用される細菌種によって標的とされない細菌集団の相対存在量を減少させるために使用され得る。
但し、ステップＳ２０６ａ及びＳ２０６ｂ並びにステップＳ２０７ａ及びＳ２０７ｂは任意ステップであり、省略することも、必要に応じて適宜処理することもできる。Steps S207a and S207b are IBS treatment advice output programs, and output the IBS treatment advice selected in the programs of steps S206a and S206b.
Specific examples of treatments selected include the use of one or more bacterial species of probiotics specific for a particular bacterium (or other microorganism) represented by a subject having IBS. The purpose is to increase the population of bacteria. That is, microbiome-based therapies can be used to reduce the relative abundance of bacterial populations that are not targeted by the bacterial species used.
However, steps S206a and S206b and steps S207a and S207b are optional steps and can be omitted or appropriately processed as necessary.
４．コンピュータ読み取り可能な記録媒体
本発明のプログラムは、コンピュータ読み取り可能な記録媒体又はコンピュータに接続しうる記憶手段に保存することができる。本発明のプログラムを含有するコンピュータ用記録媒体又は記憶手段も本発明に含まれる。記録媒体又は記憶手段としては、磁気的媒体（フレキシブルディスク、ハードディスクなど）、光学的媒体（CD、DVDなど）、磁気光学的媒体、フラッシュメモリーなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。4. Computer-readable recording medium The program of the present invention can be stored in a computer-readable recording medium or a storage means that can be connected to a computer. A computer recording medium or storage means containing the program of the present invention is also included in the present invention. Examples of the recording medium or storage means include, but are not limited to, a magnetic medium (flexible disk, hard disk, etc.), an optical medium (CD, DVD, etc.), a magneto-optical medium, a flash memory, and the like. ..
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の範囲はこれらの実施例により限定されるものではない。Examples Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples.
反復モデルによるＩＢＳ特徴量抽出
反復特徴量選択には、再帰的特徴量削減（recursive feature elimination: RFE）を利用した。すなわち、反復モデルでは、すべての特徴量から開始してモデル１を作り、モデル１で最も重要度が低い特徴量を削除してモデル２を作り、この過程を事前に定めた特徴量の数、パラメーターに到達するまで繰り返した。IBS feature extraction by iterative model Recursive feature elimination (RFE) was used for iterative feature selection. That is, in the iterative model,
（１）ＩＢＳ菌叢学習による特徴量削減
以下の条件でRFEをFL123データ（IBS患者と健常者の菌叢を比較検討した多施設症例対象研究で収集したデータ）に適用した。
A. 属性数の集合｛5, 10, 15, 20}
B. サンプル数
FL123データ合計111名（26-81歳、平均54.4歳）
健常者(HC)：26名
ＩＢＳ：85名
便秘型(C)： 27名
下痢型(D)： 33名
混合型(M)： 22名
不明型(U)： 3名
C. リサンプリング方法： 10分割クロスバリデーション
D. 予測アルゴリズム： ランダムフォレスト(1) Reduction of features by IBS flora learning RFE was applied to FL123 data (data collected in a multicenter case study comparing the flora of IBS patients and healthy subjects) under the following conditions.
A. Set of number of attributes {5, 10, 15, 20}
B. Number of samples
FL123 data total 111 people (26-81 years old, average 54.4 years old)
Healthy subjects (HC): 26 IBS: 85 Constipation type (C): 27 Diarrhea type (D): 33 Mixed type (M): 22 Unknown type (U): 3
C. Resampling method: 10-fold cross-validation
D. Prediction algorithm: Random forest
結果を表１に示す
ランダムフォレストを10回学習した結果、正解率が最良であったモデルは、特徴菌が5つであり、検証用データに対する正解率は約0.91であった。
As a result of learning the
専門家知識の利用
本実施例では、特徴量選択に、専門家知識を利用した。
（１）ＩＢＳ菌叢学習による特徴量選択（専門家知識の利用）
(a)ＩＢＳと関連する菌について報告されている文献情報
上記文献情報は、以下の基準で選択した。
情報源：Disbiome
検索式：[irritable bowel syndrome] OR [functional gastrointestinal disorder]Utilization of expert knowledge In this example, expert knowledge was used for feature quantity selection.
(1) Feature selection by IBS flora learning (use of expert knowledge)
(a) Literature information reported on IBS-related bacteria The above literature information was selected based on the following criteria.
Source: Disbiome
Search formula: [irritable bowel syndrome] OR [functional gastrointestinal disorder]
(b) 除外菌、環境由来菌
Halomonas菌などは、社内の腸内細菌データベースにおいて検出率が少なく、腸内常在細菌ではないと判断して除外した。(b) Excluded bacteria, environment-derived bacteria
Halomonas and other bacteria were excluded because they were not detected as indigenous bacteria in the intestine because the detection rate was low in the in-house intestinal bacteria database.
（２）ＩＢＳ菌叢学習のための不均衡データの補正
不均衡データとは、データセットに含まれるインスタンスのクラスが占める割合が均一にならないことを指す。一般に、特段の工夫をせずに分類モデルを生成すると少数派の分類精度が低くなることが知られている。本発明の場合においても、ＩＢＳデータと健常者データとは不均衡データになっている。そこで、健常者データのアップサンプリング（少ないデータを増やすこと）を実施した。
正例（IBS患者）：負例（健常者）の比率は、日本の有病率（15％、約566名）に近づけた。(2) Correction of imbalanced data for IBS flora learning Imbalanced data means that the proportion of instance classes included in the dataset is not uniform. In general, it is known that if a classification model is generated without any special ingenuity, the classification accuracy of the minority will be low. Even in the case of the present invention, the IBS data and the healthy person data are unbalanced data. Therefore, we performed upsampling of healthy person data (increasing less data).
The ratio of positive cases (IBS patients): negative cases (healthy persons) approached the prevalence rate in Japan (15%, about 566 patients).
（３）ＩＢＳ菌叢学習用の新データセット構築
菌種割当後の段階で、環境由来菌種を除いた菌種データで相対占有率を再計算した。
均衡（正例、負例）データセットを作り、正例：負例の比率は、日本の有病率（15％、約566名）に近づけた。(3) Construction of a new data set for IBS flora learning At the stage after bacterial species allocation, the relative occupancy rate was recalculated using bacterial species data excluding environment-derived bacterial species.
An equilibrium (positive and negative) dataset was created, and the ratio of positive: negative cases was close to the prevalence of Japan (15%, about 566 people).
最終解析
本実施例では、次元削減、機械学習アルゴリズムのパイプライン構築、及び専門家知識利用による予測モデルを構築した。
すべての特徴量から開始してモデル１を作り、モデルベース変数削減手法を用いて専門家知識利用により最適化したモデル２を構築した。
そして、変数削減に用いたアルゴリズムとは別の学習アルゴリズムによるモデル３を用いて予測精度を検証した。
特徴量の削減には、Lassoロジスティック回帰分析に加えて専門家知識を利用した。
不均衡データについては、アップサンプリングにより均衡データセットを利用した。Final analysis In this example, a prediction model was constructed by reducing dimensions, constructing a pipeline of machine learning algorithms, and utilizing expert knowledge.
Then, the prediction accuracy was verified using Model 3 by a learning algorithm different from the algorithm used for variable reduction.
Expert knowledge was used in addition to Lasso logistic regression analysis to reduce features.
For unbalanced data, the balanced dataset was used by upsampling.
（１）教師なし統計的機械学習によるクラスタリング
全特徴量（OTUレベル）のunweighted Unifrac距離を用いて、健常者菌叢から一定以上の距離を示すＩＢＳクラスタを特定した。
結果を図３に示す。図３において、灰丸が健常者、黒丸がＩＢＳ群である。
図３より健常者菌叢との非類似度が高いIBSサブグループが存在することが示された。(1) Clustering by unsupervised statistical machine learning Using the unweighted Unifrac distance of all features (OTU level), IBS clusters showing a certain distance or more from the bacterial flora of healthy subjects were identified.
The results are shown in FIG. In FIG. 3, gray circles are healthy subjects and black circles are IBS groups.
From FIG. 3, it was shown that there is an IBS subgroup having a high degree of dissimilarity with the flora of healthy subjects.
（２）教師あり統計的機械学習によるIBS判別特徴量抽出
教師あり統計的機械学習による特徴量の抽出結果を表２に示す。
表２に示す菌種は、ＩＢＳ判定に使用できる菌種を表す。
これらの菌を使用したときのランダムフォレストモデルで構築した予測モデルの予測性能はAUROCで評価し、AUROC=0.8424であった。The bacterial species shown in Table 2 represent bacterial species that can be used for IBS determination.
The predictive performance of the predictive model constructed with the random forest model when these bacteria were used was evaluated by AUROC, and AUROC = 0.8424.
（３）教師あり統計的機械学習による予測モデル構築
教師あり統計的機械学習による予測モデル構築結果を表３に示す。
表３の結果は、特徴量を15まで削減することにより予測性能が最大化することを示す。従って、被験者は感度0.40％、特異度0.89の精度でＩＢＳを判定可能となる。この時の予測性能をROC曲線で表現したものが図4である。 The results in Table 3 show that the prediction performance is maximized by reducing the features to 15. Therefore, the subject can determine IBS with an accuracy of 0.40% sensitivity and 0.89 specificity. Figure 4 shows the prediction performance at this time expressed by the ROC curve.
（４）IBS特徴量による再クラスタリング
特徴となる15種類の菌を主成分分析した座標上に全サンプルを3次元プロットした結果を図５に示す。
図５は、健常者とＩＢＳ患者の分布を示す。図５において、灰丸は健常者、黒丸はＩＢＳ群である。健常者はグラフのPC1正方向に集まっているのに対し、ＩＢＳ患者はグラフのPC1負方向とPC２負方向に集まっていることが示されている。(4) Reclustering by IBS features Figure 5 shows the results of three-dimensional plotting of all samples on the coordinates of the principal component analysis of 15 types of bacteria that are the features.
FIG. 5 shows the distribution of healthy subjects and IBS patients. In FIG. 5, gray circles are healthy subjects and black circles are IBS groups. It is shown that healthy subjects are gathered in the PC1 positive direction of the graph, while IBS patients are gathered in the PC1 negative direction and PC2 negative direction of the graph.
Claims (25)
（ａ）前記ユーザにおける腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットを生成する工程、
（ｂ）前記データセットを統計処理する工程、及び
（ｃ）前記処理結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する工程
を含む、前記方法。A method of providing information on whether a sample obtained from an individual subject or a population of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), the following steps:
(A) A step of generating a dataset containing an intestinal flora profile in the user.
The method comprising (b) statistically processing the data set and (c) providing the processing result as an index for determining whether or not the sample is associated with IBS.
（ａ）ＩＢＳと関連する腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットとして予め統計処理された学習データと、ユーザから得られた腸内細菌叢プロファイルを含むデータとを対比する工程、及び
（ｂ）前記対比結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する工程
を含む、前記方法。A method of providing information on whether a sample obtained from an individual subject or a population of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), the following steps:
(A) A step of comparing the training data pre-statistically processed as a data set including the intestinal flora profile associated with IBS with the data including the intestinal flora profile obtained from the user, and (b) the above. The method comprising the step of providing the comparison result as an index for determining whether or not the sample is a sample associated with IBS.
（ａ）前記ユーザにおける腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットを生成する手段、
（ｂ）前記データセットを統計処理する手段、及び
（ｃ）前記処理結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する手段
を含む、前記システム。A system that provides information on whether a sample obtained from an individual subject or a population of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), the following means:
(A) Means for generating a dataset containing an intestinal flora profile in the user,
The system comprising (b) means for statistically processing the data set and (c) means for providing the processing result as an index for determining whether or not the sample is associated with IBS.
（ａ）ＩＢＳと関連する腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットとして予め統計処理された学習データと、ユーザから得られた腸内細菌叢プロファイルを含むデータとを対比する手段、及び
（ｂ）前記対比結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する手段
を含む、前記システム。A system that provides information on whether a sample obtained from an individual subject or a population of subjects (user) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), the following means:
(A) Means for comparing the training data pre-statistically processed as a data set containing the intestinal flora profile associated with IBS with the data including the intestinal flora profile obtained from the user, and (b) the above. The system comprising means for providing a comparison result as an index for determining whether the sample is a sample associated with IBS.
（ａ）前記ユーザにおける腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットを生成する手段、
（ｂ）前記データセットを統計処理する手段、及び
（ｃ）前記処理結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する手段
として機能させるための、前記プログラム。A program that provides information on whether a sample obtained from an individual subject or a population of subjects (users) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), using a computer as the following means:
(A) Means for generating a dataset containing an intestinal flora profile in the user,
(B) To function as a means for statistically processing the data set, and (c) as a means for providing the processing result as an index for determining whether or not the sample is a sample related to IBS. The program.
（ａ）ＩＢＳと関連する腸内細菌叢プロファイルを含むデータセットとして予め統計処理された学習データと、ユーザから得られた腸内細菌叢プロファイルを含むデータとを対比する手段、及び
（ｂ）前記対比結果を、前記試料がＩＢＳと関連する試料であるか否かを判定するための指標として提供する手段
として機能させるための、前記プログラム。A program that provides information on whether a sample obtained from an individual subject or a population of subjects (users) is associated with irritable bowel syndrome (IBS), using a computer as the following means:
(A) Means for comparing the training data pre-statistically processed as a data set containing the intestinal flora profile associated with IBS with the data including the intestinal flora profile obtained from the user, and (b) the above. The program for allowing the comparison result to function as a means of providing the sample as an index for determining whether or not the sample is an IBS-related sample.
Applications Claiming Priority (3)
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