JPWO2020198323A5 - - Google Patents

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JPWO2020198323A5
JPWO2020198323A5 JP2021557342A JP2021557342A JPWO2020198323A5 JP WO2020198323 A5 JPWO2020198323 A5 JP WO2020198323A5 JP 2021557342 A JP2021557342 A JP 2021557342A JP 2021557342 A JP2021557342 A JP 2021557342A JP WO2020198323 A5 JPWO2020198323 A5 JP WO2020198323A5
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acceptable salt
compound
cycloalkyl
alkyl
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Figure 2020198323000055
Figure 2020198323000056
Figure 2020198323000057
Figure 2020198323000058
Figure 2020198323000059
（付記）
（付記１）
式I:
Figure 2020198323000060
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Figure 2020198323000061
 は二重結合又は単結合であり、
Arは場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、1つ、2つ又は3つの任意選択の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル及び場合により置換されているC2～C6アルケニルから独立に選択され、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
X1及びX2はそれぞれ独立に、CH又はNであり、
Y1は(CH2)n若しくはC(O)であり、但しY2若しくはY3がC(O)である場合、Y1はC(O)であり得ず、
Y2はCH2、C(O)、S、SO2、O若しくはNRaであり、但し
Y1若しくはY3がC(O)である場合はY2はC(O)であり得ず、
Figure 2020198323000062
 は単結合であり、
Y3はCH2若しくはC(O)であり、但し
Y1若しくはY2がC(O)である場合はY3はC(O)であり得ず、
Figure 2020198323000063
 は単結合であり、又は
Y2及びY3はCHであり、
Figure 2020198323000064
 は二重結合であり、
ZはCH2、O、S又はNHであり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは1又は2である]。
（付記２）
式Ia:
Figure 2020198323000065
 の構造を有する、付記1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３）
式Ib:
Figure 2020198323000066
 の構造を有する、付記1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４）
式II:
Figure 2020198323000067
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Figure 2020198323000068
 は、各場合において独立に、二重結合又は単結合であり、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルであり、
WはC(Rb)又はC(O)であり、但しWがC(O)である場合、VはNHであり、WとVとの間の
Figure 2020198323000069
 は単結合であり、
VはCH、NH又はNであり、但しVがCH又はNである場合、WはC(Rb)であり、WとVとの間の
Figure 2020198323000070
 は二重結合であり、
X1及びX2はそれぞれ独立に、CH又はNであり、
Y1は(CH2)n若しくはC(O)であり、但しY2若しくはY3がC(O)である場合、Y1はC(O)であり得ず、
Y2はCH2、C(O)、S、SO2、O若しくはNRaであり、但し
Y1若しくはY3がC(O)である場合はY2はC(O)であり得ず、
Y2とY3との間の
Figure 2020198323000071
 は単結合であり、
Y3はCH2若しくはC(O)であり、但し
Y1若しくはY2がC(O)である場合はY3はC(O)であり得ず、
Y2とY3との間の
Figure 2020198323000072
 は単結合であり、又は
Y2及びY3はCHであり、Y2とY3との間の
Figure 2020198323000073
 は二重結合であり、
ZはCH2、O、S又はNHであり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルであり、
RbはH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは1又は2である]。
（付記５）
式IIa:
Figure 2020198323000074
 の構造を有する、付記4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記６）
式IIb:
Figure 2020198323000075
 の構造を有する、付記4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記７）
式III:
Figure 2020198323000076
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Arは場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、1つ、2つ又は3つの任意選択の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル及び場合により置換されているC2～C6アルケニルから独立に選択され、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
X1及びX2はそれぞれ独立に、CH又はNであり、
Y2はCH2、S、O又はN(Ra)であり、
ZはCH2、O、S又はNHであり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルであり、
mは0、1、2又は3である]。
（付記８）
式IIIa:
Figure 2020198323000077
 の構造を有する、付記7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記９）
式IIIb:
Figure 2020198323000078
 の構造を有する、付記7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１０）
式IV:
Figure 2020198323000079
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルであり、
X1及びX2はそれぞれ独立に、CH又はNであり、
VはCH又はNであり、
Y2はCH2、S、O又はN(Ra)であり、
ZはCH2、O、S又はNHであり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルであり、
RbはH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルである]。
（付記１１）
式IVa:
Figure 2020198323000080
 の構造を有する、付記7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１２）
式IVb:
Figure 2020198323000081
 の構造を有する、付記7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１３）
式V:
Figure 2020198323000082
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルであり、
X2はCH又はNであり、
Y2はCH2、S、O又はN(Ra)であり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルである]
であって、化合物が約100nM以下のPRMT5 IC50を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１４）
表4の薬物耐性細胞株に対する約60%以下の平均パーセントの最大効果を有する、付記13に記載の化合物。
（付記１５）
表4の薬物感受性細胞株に対する約60%以上の平均パーセントの最大効果を有する、付記13又は14に記載の化合物。
（付記１６）
式Va:
Figure 2020198323000083
 の構造を有する、付記13に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１７）
式Vb:
Figure 2020198323000084
 の構造を有する、付記13に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記１８）
X1がCHである、付記1、4、7又は10のいずれか一項に記載の化合物。
（付記１９）
X2がCHである、付記1から17のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２０）
X2がNである、付記1から17のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２１）
VがNである、付記4、5、6、10、11又は12のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２２）
RbがCl又はNH2である、付記4、5、6、10、11又は12のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２３）
RbがNH2である、付記4、5、6、10、11又は12のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２４）
ZがCH2である、付記1から12又は18から23のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２５）
Y2がN(H)である、付記1から24のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２６）
Y2がOである、付記1から24のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２７）
R1がCl又はNH2である、付記1から26のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２８）
R1がNH2である、付記1から26のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２９）
R2がCl又はBrである、付記4から6又は10から28のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３０）
R2がBrである、付記4から6又は10から28のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３１）
X1がCHであり、X2がCHであり、VがNであり、RbがNH2であり、ZがCH2であり、Y2がN(H)であり、R1がCl又はNH2であり、R2がBrである、付記4から7のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３２）
X1がCHであり、X2がCHであり、VがNであり、RbがNH2であり、ZがCH2であり、Y2がN(H)又はOであり、R1がCl又はNH2であり、R2がBrである、付記10に記載の化合物。
（付記３３）
Figure 2020198323000085
Figure 2020198323000086
Figure 2020198323000087
Figure 2020198323000088
Figure 2020198323000089
Figure 2020198323000090
Figure 2020198323000091
Figure 2020198323000092
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３４）
Figure 2020198323000093
Figure 2020198323000094
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３５）
Figure 2020198323000095
 から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３６）
Figure 2020198323000096
 から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３７）
Figure 2020198323000097
 から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３８）
Figure 2020198323000098
 から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３９）
Figure 2020198323000099
 から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４０）
Figure 2020198323000100
 から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４１）
Figure 2020198323000101
 から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４２）
Figure 2020198323000102
 から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４３）
Figure 2020198323000103
Figure 2020198323000104
Figure 2020198323000105
Figure 2020198323000106
Figure 2020198323000107
Figure 2020198323000108
Figure 2020198323000109
Figure 2020198323000110
Figure 2020198323000111
Figure 2020198323000112
Figure 2020198323000113
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４４）
Figure 2020198323000114
Figure 2020198323000115
Figure 2020198323000116
Figure 2020198323000117
Figure 2020198323000118
Figure 2020198323000119
Figure 2020198323000120
Figure 2020198323000121
Figure 2020198323000122
Figure 2020198323000123
Figure 2020198323000124
Figure 2020198323000125
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４５）
Figure 2020198323000126
Figure 2020198323000127
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４６）
Figure 2020198323000128
Figure 2020198323000129
Figure 2020198323000130
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記４７）
表2から選択される化合物。
（付記４８）
付記1から47のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
（付記４９）
対象におけるPRMT5の発現の増加を特徴とする疾患を処置する方法であって、そのような処置の必要性が認識された対象に、有効量の付記1から47のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
（付記５０）
疾患が、がん、代謝性疾患及び血液疾患から選択される、付記49に記載の方法。
（付記５１）
疾患ががんである、付記49又は50に記載の方法。
（付記５２）
がんが、癌腫(例えば子宮内膜、膀胱、乳房、結腸の癌腫(例えば、結腸直腸癌、例えば結腸腺癌及び結腸腺腫))、肉腫(例えばカポジ肉腫、骨肉腫、間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫など)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば腺癌、小細胞肺がん及び非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば膵外分泌癌)、胃、子宮頸部、甲状腺、鼻、頭頸部、前立腺、及び皮膚(例えば扁平上皮癌)、ヒト乳がん(例えば原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳がん、乳房の浸潤性管腺癌、非類内膜乳がん)、家族性黒色腫、黒色腫、リンパ系統の造血器腫瘍(例えば白血病、急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫)、並びに骨髄系統の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫、精上皮腫、奇形癌、色素性乾皮症、網膜芽細胞腫、角化棘細胞腫、並びに甲状腺濾胞がんから選択される、付記51に記載の方法。
（付記５３）
がんが、結腸直腸がん、頭頸部がん、膵臓がん、肉腫、黒色腫、骨髄腫、リンパ腫、肺がん(非小細胞肺がん及び小細胞肺がんを含む)、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、腎臓がん、膀胱がん、並びに急性骨髄性白血病から選択される、付記51又は52に記載の方法。
（付記５４）
がんが、結腸直腸がん、頭頸部がん、膵臓がん、肉腫、黒色腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺がん、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、胃がん、膀胱がん、及び急性骨髄性白血病から選択される、付記53に記載の方法。
（付記５５）
細胞においてPRMT5を阻害する方法であって、PRMT5が細胞において阻害されるように、細胞を、付記1から47のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法。
（付記５６）
細胞ががん細胞である、付記55に記載の方法。
（付記５７）
細胞の増殖が阻害される、細胞死が誘導される、又はその両方が生じる、付記55又は56に記載の方法。
Figure 2020198323000055
Figure 2020198323000056
Figure 2020198323000057
Figure 2020198323000058
Figure 2020198323000059
(Appendix)
(Appendix 1)
Formula I:
Figure 2020198323000060
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
Figure 2020198323000061
 is a double bond or a single bond,
Ar is optionally substituted aryl or heteroaryl, and the 1, 2 or 3 optional substituents are halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N (R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , -N(R a ) 2 , -O(R a ), C3 - C6 cycloalkyl, C3 independently selected from -C7 heterocyclyl, optionally substituted C1 - C4 alkyl and optionally substituted C2 - C6 alkenyl;
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
X 1 and X 2 are each independently CH or N;
Y 1 is (CH 2 ) n or C(O), provided that if Y 2 or Y 3 is C(O), Y 1 cannot be C(O);
Y2 is CH2 , C(O), S, SO2 , O or NRa , with the proviso that
Y2 cannot be C(O) if Y1 or Y3 is C(O);
Figure 2020198323000062
 is a single bond and
Y3 is CH2 or C(O), provided that
Y3 cannot be C(O) if Y1 or Y2 is C(O);
Figure 2020198323000063
 is a single bond, or
Y2 and Y3 are CH;
Figure 2020198323000064
 is a double bond and
Z is CH2 , O, S or NH;
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 1 or 2].
(Appendix 2)
Formula Ia:
Figure 2020198323000065
 A compound according to Appendix 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure
(Appendix 3)
Formula Ib:
Figure 2020198323000066
 A compound according to Appendix 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure
(Appendix 4)
Formula II:
Figure 2020198323000067
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
Figure 2020198323000068
 is independently in each case a double bond or a single bond,
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
R2 is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl,
W is C(R b ) or C(O), provided that if W is C(O) then V is NH and
Figure 2020198323000069
 is a single bond and
V is CH, NH or N, provided that if V is CH or N, then W is C(R b ) and
Figure 2020198323000070
 is a double bond and
X 1 and X 2 are each independently CH or N;
Y 1 is (CH 2 ) n or C(O), provided that if Y 2 or Y 3 is C(O), Y 1 cannot be C(O);
Y2 is CH2 , C(O), S, SO2 , O or NRa , with the proviso that
Y2 cannot be C(O) if Y1 or Y3 is C(O);
between Y2 and Y3
Figure 2020198323000071
 is a single bond and
Y3 is CH2 or C(O), provided that
Y3 cannot be C(O) if Y1 or Y2 is C(O);
between Y2 and Y3
Figure 2020198323000072
 is a single bond, or
Y2 and Y3 are CH, and between Y2 and Y3
Figure 2020198323000073
 is a double bond and
Z is CH2 , O, S or NH;
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
R b is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl,
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 1 or 2].
(Appendix 5)
Formula IIa:
Figure 2020198323000074
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to Appendix 4, having the structure
(Appendix 6)
Formula IIb:
Figure 2020198323000075
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to Appendix 4, having the structure
(Appendix 7)
Formula III:
Figure 2020198323000076
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
Ar is optionally substituted aryl or heteroaryl, and the 1, 2 or 3 optional substituents are halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N (R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , -N(R a ) 2 , -O(R a ), C3 - C6 cycloalkyl, C3 independently selected from -C7 heterocyclyl, optionally substituted C1 - C4 alkyl and optionally substituted C2 - C6 alkenyl;
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
X 1 and X 2 are each independently CH or N;
Y 2 is CH 2 , S, O or N(R a );
Z is CH2 , O, S or NH;
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
m is 0, 1, 2 or 3].
(Appendix 8)
Formula IIIa:
Figure 2020198323000077
 A compound according to Appendix 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure
(Appendix 9)
Formula IIIb:
Figure 2020198323000078
 A compound according to Appendix 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure
(Appendix 10)
Formula IV:
Figure 2020198323000079
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
R2 is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl,
X 1 and X 2 are each independently CH or N;
V is CH or N,
Y 2 is CH 2 , S, O or N(R a );
Z is CH2 , O, S or NH;
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
R b is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl].
(Appendix 11)
Formula IVa:
Figure 2020198323000080
 A compound according to Appendix 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure
(Appendix 12)
Formula IVb:
Figure 2020198323000081
 A compound according to Appendix 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure
(Appendix 13)
Formula V:
Figure 2020198323000082
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
R2 is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl,
X 2 is CH or N,
Y 2 is CH 2 , S, O or N(R a );
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl]
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a PRMT5 IC50 of about 100 nM or less.
(Appendix 14)
14. The compound of Supplement 13, having an average percent maximal effect of about 60% or less against the drug-resistant cell lines of Table 4.
(Appendix 15)
15. A compound according to Supplementary Note 13 or 14, having an average percent maximal effect of about 60% or greater against the drug-sensitive cell lines of Table 4.
(Appendix 16)
Formula Va:
Figure 2020198323000083
 A compound according to Appendix 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure of
(Appendix 17)
Formula Vb:
Figure 2020198323000084
 A compound according to Appendix 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure of
(Appendix 18)
11. The compound of any one of clauses 1, 4, 7 or 10, wherein X1 is CH.
(Appendix 19)
18. The compound of any one of clauses 1-17, wherein X2 is CH.
(Appendix 20)
18. The compound of any one of clauses 1-17, wherein X2 is N.
(Appendix 21)
13. A compound according to any one of clauses 4, 5, 6, 10, 11 or 12, wherein V is N.
(Appendix 22)
13. A compound according to any one of clauses 4, 5, 6, 10, 11 or 12, wherein Rb is Cl or NH2 .
(Appendix 23)
13. A compound according to any one of clauses 4, 5, 6, 10, 11 or 12, wherein Rb is NH2 .
(Appendix 24)
24. The compound of any one of Clauses 1-12 or 18-23, wherein Z is CH2 .
(Appendix 25)
25. The compound of any one of clauses 1-24, wherein Y2 is N(H).
(Appendix 26)
25. The compound of any one of clauses 1-24, wherein Y2 is O.
(Appendix 27)
27. The compound according to any one of clauses 1 to 26, wherein R1 is Cl or NH2 .
(Appendix 28)
27. The compound according to any one of clauses 1 to 26, wherein R1 is NH2 .
(Appendix 29)
29. The compound of any one of clauses 4-6 or 10-28, wherein R2 is Cl or Br.
(Appendix 30)
29. The compound of any one of clauses 4-6 or 10-28, wherein R2 is Br.
(Appendix 31)
X 1 is CH, X 2 is CH, V is N, R b is NH 2 , Z is CH 2 , Y 2 is N(H), R 1 is Cl or 8. A compound according to any one of clauses 4 to 7, wherein NH2 and R2 is Br.
(Appendix 32)
X 1 is CH, X 2 is CH, V is N, R b is NH 2 , Z is CH 2 , Y 2 is N(H) or O, R 1 is 11. The compound of Clause 10, wherein Cl or NH2 and R2 is Br.
(Appendix 33)
Figure 2020198323000085
Figure 2020198323000086
Figure 2020198323000087
Figure 2020198323000088
Figure 2020198323000089
Figure 2020198323000090
Figure 2020198323000091
Figure 2020198323000092
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 34)
Figure 2020198323000093
Figure 2020198323000094
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 35)
Figure 2020198323000095
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 36)
Figure 2020198323000096
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 37)
Figure 2020198323000097
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 38)
Figure 2020198323000098
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 39)
Figure 2020198323000099
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 40)
Figure 2020198323000100
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 41)
Figure 2020198323000101
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 42)
Figure 2020198323000102
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 43)
Figure 2020198323000103
Figure 2020198323000104
Figure 2020198323000105
Figure 2020198323000106
Figure 2020198323000107
Figure 2020198323000108
Figure 2020198323000109
Figure 2020198323000110
Figure 2020198323000111
Figure 2020198323000112
Figure 2020198323000113
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 44)
Figure 2020198323000114
Figure 2020198323000115
Figure 2020198323000116
Figure 2020198323000117
Figure 2020198323000118
Figure 2020198323000119
Figure 2020198323000120
Figure 2020198323000121
Figure 2020198323000122
Figure 2020198323000123
Figure 2020198323000124
Figure 2020198323000125
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 45)
Figure 2020198323000126
Figure 2020198323000127
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 46)
Figure 2020198323000128
Figure 2020198323000129
Figure 2020198323000130
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 47)
A compound selected from Table 2.
(Appendix 48)
48. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of appendices 1 to 47 and a pharmaceutically acceptable diluent or excipient.
(Appendix 49)
48. A method of treating a disease characterized by increased expression of PRMT5 in a subject, comprising administering an effective amount of a compound according to any one of Appendices 1 to 47 to a subject in a recognized need for such treatment or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Appendix 50)
49. The method of paragraph 49, wherein the disease is selected from cancer, metabolic disease and hematologic disease.
(Appendix 51)
51. The method of appendix 49 or 50, wherein the disease is cancer.
(Appendix 52)
the cancer is carcinoma (e.g. endometrial, bladder, breast, colon carcinoma (e.g. colorectal cancer, e.g. colon adenocarcinoma and colon adenoma)), sarcoma (e.g. Kaposi's sarcoma, osteosarcoma, tumor of mesenchymal origin, fibrosarcoma or rhabdomyosarcoma), kidney, epidermis, liver, lung (e.g. adenocarcinoma, small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), esophagus, gallbladder, ovary, pancreas (e.g. pancreatic exocrine carcinoma), stomach, uterus Neck, thyroid, nose, head and neck, prostate, and skin (e.g. squamous cell carcinoma), human breast cancer (e.g. primary breast tumor, node-negative breast cancer, invasive ductal carcinoma of the breast, non-endometrioid breast cancer) , familial melanoma, melanoma, hematopoietic malignancies of the lymphoid lineage (e.g., leukemia, acute lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma (e.g., diffuse large B-cell lymphoma), T cell lymphoma, multiple myeloma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, pilocytic cell lymphoma, and Burkitt's lymphoma), and hematopoietic malignancies of the myeloid lineage, such as acute and chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, promyelocytic leukemia, tumors of the central or peripheral nervous system, such as astrocytoma, neuroblastoma, glioma or schwannoma, seminiferoma, teratocarcinoma, xeroderma pigmentosum, retinoblastoma, keratosis 52. The method of paragraph 51, which is selected from acanthoma and follicular thyroid carcinoma.
(Appendix 53)
Cancer is colorectal cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, sarcoma, melanoma, myeloma, lymphoma, lung cancer (including non-small cell lung cancer and small cell lung cancer), breast cancer, ovarian cancer, liver cancer 53. The method of paragraph 51 or 52, wherein the method is selected from cancer, gastric cancer, endometrial cancer, kidney cancer, bladder cancer, and acute myelogenous leukemia.
(Appendix 54)
Cancer is colorectal cancer, head and neck cancer, pancreatic cancer, sarcoma, melanoma, myeloma, lymphoma, non-small cell lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, liver cancer, stomach cancer, bladder cancer, and 54. The method of paragraph 53, which is selected from acute myelogenous leukemia.
(Appendix 55)
48. A method of inhibiting PRMT5 in a cell, comprising contacting the cell with a compound according to any one of Appendices 1 to 47, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such that PRMT5 is inhibited in the cell. method including.
(Appendix 56)
56. The method of paragraph 55, wherein the cells are cancer cells.
(Appendix 57)
57. The method of paragraphs 55 or 56, wherein cell proliferation is inhibited, cell death is induced, or both occur.

Claims (27)

式I:
Figure 2020198323000001
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Figure 2020198323000002
 は二重結合又は単結合であり、
Arは場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、1つ、2つ又は3つの任意選択の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル及び場合により置換されているC2～C6アルケニルから独立に選択され、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
X1及びX2はそれぞれ独立に、CH又はNであり、
Y1は(CH2)n若しくはC(O)であり、但しY2若しくはY3がC(O)である場合、Y1はC(O)であり得ず、
Y2はCH2、C(O)、S、SO2、O若しくはNRaであり、但し
Y1若しくはY3がC(O)である場合はY2はC(O)であり得ず、
Figure 2020198323000003
 は単結合であり、
Y3はCH2若しくはC(O)であり、但し
Y1若しくはY2がC(O)である場合はY3はC(O)であり得ず、
Figure 2020198323000004
 は単結合であり、又は
Y2及びY3はCHであり、
Figure 2020198323000005
 は二重結合であり、
ZはCH2、O、S又はNHであり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは1又は2である]。 Formula I:
Figure 2020198323000001
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
Figure 2020198323000002
 is a double bond or a single bond,
Ar is optionally substituted aryl or heteroaryl, and the 1, 2 or 3 optional substituents are halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N (R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , -N(R a ) 2 , -O(R a ), C3 - C6 cycloalkyl, C3 independently selected from -C7 heterocyclyl, optionally substituted C1 - C4 alkyl and optionally substituted C2 - C6 alkenyl;
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
X 1 and X 2 are each independently CH or N;
Y 1 is (CH 2 ) n or C(O), provided that if Y 2 or Y 3 is C(O), Y 1 cannot be C(O);
Y2 is CH2 , C(O), S, SO2 , O or NRa , with the proviso that
Y2 cannot be C(O) if Y1 or Y3 is C(O);
Figure 2020198323000003
 is a single bond and
Y3 is CH2 or C(O), provided that
Y3 cannot be C(O) if Y1 or Y2 is C(O);
Figure 2020198323000004
 is a single bond, or
Y2 and Y3 are CH;
Figure 2020198323000005
 is a double bond and
Z is CH2 , O, S or NH;
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 1 or 2]. 式Ia:
Figure 2020198323000006
 の構造を有する、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 Formula Ia:
Figure 2020198323000006
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 1, having the structure 式II:
Figure 2020198323000007
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Figure 2020198323000008
 は、各場合において独立に、二重結合又は単結合であり、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルであり、
WはC(Rb)又はC(O)であり、但しWがC(O)である場合、VはNHであり、WとVとの間の
Figure 2020198323000009
 は単結合であり、
VはCH、NH又はNであり、但しVがCH又はNである場合、WはC(Rb)であり、WとVとの間の
Figure 2020198323000010
 は二重結合であり、
X1及びX2はそれぞれ独立に、CH又はNであり、
Y1は(CH2)n若しくはC(O)であり、但しY2若しくはY3がC(O)である場合、Y1はC(O)であり得ず、
Y2はCH2、C(O)、S、SO2、O若しくはNRaであり、但し
Y1若しくはY3がC(O)である場合はY2はC(O)であり得ず、
Y2とY3との間の
Figure 2020198323000011
 は単結合であり、
Y3はCH2若しくはC(O)であり、但し
Y1若しくはY2がC(O)である場合はY3はC(O)であり得ず、
Y2とY3との間の
Figure 2020198323000012
 は単結合であり、又は
Y2及びY3はCHであり、Y2とY3との間の
Figure 2020198323000013
 は二重結合であり、
ZはCH2、O、S又はNHであり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルであり、
RbはH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルであり、
mは0、1、2又は3であり、
nは1又は2である]。 Formula II:
Figure 2020198323000007
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
Figure 2020198323000008
 is independently in each case a double bond or a single bond,
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
R2 is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl,
W is C(R b ) or C(O), provided that if W is C(O) then V is NH and
Figure 2020198323000009
 is a single bond and
V is CH, NH or N, provided that if V is CH or N, then W is C(R b ) and
Figure 2020198323000010
 is a double bond and
X 1 and X 2 are each independently CH or N;
Y 1 is (CH 2 ) n or C(O), provided that if Y 2 or Y 3 is C(O), Y 1 cannot be C(O);
Y2 is CH2 , C(O), S, SO2 , O or NRa , with the proviso that
Y2 cannot be C(O) if Y1 or Y3 is C(O);
between Y2 and Y3
Figure 2020198323000011
 is a single bond and
Y3 is CH2 or C(O), provided that
Y3 cannot be C(O) if Y1 or Y2 is C(O);
between Y2 and Y3
Figure 2020198323000012
 is a single bond, or
Y2 and Y3 are CH, and between Y2 and Y3
Figure 2020198323000013
 is a double bond and
Z is CH2 , O, S or NH;
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
R b is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl,
m is 0, 1, 2 or 3;
n is 1 or 2]. 式IIa:
Figure 2020198323000014
 の構造を有する、請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 Formula IIa:
Figure 2020198323000014
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 3, having the structure 式III:
Figure 2020198323000015
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
Arは場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、1つ、2つ又は3つの任意選択の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル及び場合により置換されているC2～C6アルケニルから独立に選択され、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
X1及びX2はそれぞれ独立に、CH又はNであり、
Y2はCH2、S、O又はN(Ra)であり、
ZはCH2、O、S又はNHであり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルであり、
mは0、1、2又は3である]。 Formula III:
Figure 2020198323000015
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
Ar is optionally substituted aryl or heteroaryl, and the 1, 2 or 3 optional substituents are halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N (R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , -N(R a ) 2 , -O(R a ), C3 - C6 cycloalkyl, C3 independently selected from -C7 heterocyclyl, optionally substituted C1 - C4 alkyl and optionally substituted C2 - C6 alkenyl;
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
X 1 and X 2 are each independently CH or N;
Y 2 is CH 2 , S, O or N(R a );
Z is CH2 , O, S or NH;
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
m is 0, 1, 2 or 3]. 式IIIa:
Figure 2020198323000016
 の構造を有する、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 Formula IIIa:
Figure 2020198323000016
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 5 , having the structure 式IV:
Figure 2020198323000017
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルであり、
X1及びX2はそれぞれ独立に、CH又はNであり、
VはCH又はNであり、
Y2はCH2、S、O又はN(Ra)であり、
ZはCH2、O、S又はNHであり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルであり、
RbはH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルである]。 Formula IV:
Figure 2020198323000017
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
R2 is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl,
X 1 and X 2 are each independently CH or N;
V is CH or N,
Y 2 is CH 2 , S, O or N(R a );
Z is CH2 , O, S or NH;
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
R b is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl]. 式IVa:
Figure 2020198323000018
 の構造を有する、請求項7に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 Formula IVa:
Figure 2020198323000018
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 7, having the structure 式V:
Figure 2020198323000019
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R1はH、ハロゲン、C1～C4アルキル、C2～C4アルケニル、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル又はN(Ra)2であり、
R2はH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、-C(O)NH2、-C(O)N(Ra)2、-C(O)O(Ra)、-C(O)Ra、-N(Ra)2、-O(Ra)、C3～C6シクロアルキル、C3～C7ヘテロシクリル、場合により置換されているC1～C4アルキル又は場合により置換されているC2～C6アルケニルであり、
X2はCH又はNであり、
Y2はCH2、S、O又はN(Ra)であり、
Raは、各場合において独立に、H、C1～C4アルキル又はC3～C6シクロアルキルである]
であって、化合物が約100nM以下のPRMT5 IC50を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩。 Formula V:
Figure 2020198323000019
 A compound having the structure of or a pharmaceutically acceptable salt thereof
[In the formula,
R 1 is H, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl or N(R a ) 2 can be,
R2 is H, halogen, hydroxyl, cyano, -C(O) NH2 , -C(O)N(R a ) 2 , -C(O)O(R a ), -C(O)R a , —N(R a ) 2 , —O(R a ), C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 7 heterocyclyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkyl or optionally substituted C 2 - C6 alkenyl,
X 2 is CH or N,
Y 2 is CH 2 , S, O or N(R a );
R a is independently at each occurrence H, C 1 -C 4 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl]
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound has a PRMT5 IC50 of about 100 nM or less. 表4の薬物耐性細胞株に対する約60%以下の平均パーセントの最大効果を有し、及び/又は表4の薬物感受性細胞株に対する約60%以上の平均パーセントの最大効果を有する、請求項9に記載の化合物。 9. Having an average percent maximal effect of about 60% or less against the drug-resistant cell lines of Table 4 and/or having an average percent maximal effect of about 60% or more against the drug-sensitive cell lines of Table 4. The compound described in . 式Va:
Figure 2020198323000020
 の構造を有する、請求項9に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 Formula Va:
Figure 2020198323000020
 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to claim 9 , having the structure X1がCHである、請求項1、3、5又は7のいずれか一項に記載の化合物。 8. The compound of any one of claims 1, 3, 5 or 7 , wherein X1 is CH. X2がCHである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 12. The compound of any one of claims 1-11 , wherein X2 is CH. VがNである、請求項3、4、7、又は8のいずれか一項に記載の化合物。 9. The compound of any one of claims 3, 4, 7, or 8 , wherein V is N. RbがNH2である、請求項3、4、7、又は8のいずれか一項に記載の化合物。 9. The compound of any one of claims 3, 4, 7, or 8, wherein Rb is NH2 . ZがCH2である、請求項1から8又は12から15のいずれか一項に記載の化合物。 16. The compound of any one of claims 1-8 or 12-15 , wherein Z is CH2 . Y2がN(H)である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。 17. The compound of any one of claims 1-16 , wherein Y2 is N(H). Y2がOである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。 17. The compound of any one of claims 1-16 , wherein Y2 is O. R1がCl又はNH2である、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物。 19. A compound according to any one of claims 1 to 18 , wherein R1 is Cl or NH2 . R2がBrである、請求項3から4又は7から19のいずれか一項に記載の化合物。 20. The compound of any one of claims 3-4 or 7-19 , wherein R2 is Br.
Figure 2020198323000021
Figure 2020198323000022
Figure 2020198323000023
Figure 2020198323000024
Figure 2020198323000025
Figure 2020198323000026
Figure 2020198323000027
Figure 2020198323000028
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020198323000021
Figure 2020198323000022
Figure 2020198323000023
Figure 2020198323000024
Figure 2020198323000025
Figure 2020198323000026
Figure 2020198323000027
Figure 2020198323000028
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2020198323000029
Figure 2020198323000030
Figure 2020198323000031
Figure 2020198323000032
Figure 2020198323000033
Figure 2020198323000034
Figure 2020198323000035
Figure 2020198323000036
Figure 2020198323000037
Figure 2020198323000038
Figure 2020198323000039
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020198323000029
Figure 2020198323000030
Figure 2020198323000031
Figure 2020198323000032
Figure 2020198323000033
Figure 2020198323000034
Figure 2020198323000035
Figure 2020198323000036
Figure 2020198323000037
Figure 2020198323000038
Figure 2020198323000039
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2020198323000040
Figure 2020198323000041
Figure 2020198323000042
Figure 2020198323000043
Figure 2020198323000044
Figure 2020198323000045
Figure 2020198323000046
Figure 2020198323000047
Figure 2020198323000048
Figure 2020198323000049
Figure 2020198323000050
Figure 2020198323000051
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020198323000040
Figure 2020198323000041
Figure 2020198323000042
Figure 2020198323000043
Figure 2020198323000044
Figure 2020198323000045
Figure 2020198323000046
Figure 2020198323000047
Figure 2020198323000048
Figure 2020198323000049
Figure 2020198323000050
Figure 2020198323000051
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure 2020198323000052
Figure 2020198323000053
Figure 2020198323000054
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Figure 2020198323000052
Figure 2020198323000053
Figure 2020198323000054
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。 25. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-24 and a pharmaceutically acceptable diluent or excipient. PRMT5の発現の増加を特徴とする疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。 25. Use of a compound according to any one of claims 1 to 24 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof , in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases characterized by increased expression of P RMT5. 疾患が、がん、代謝性疾患及び血液疾患から選択され、
がんが、癌腫(例えば子宮内膜、膀胱、乳房、結腸の癌腫(例えば、結腸直腸癌、例えば結腸腺癌及び結腸腺腫))、肉腫(例えばカポジ肉腫、骨肉腫、間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫など)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば腺癌、小細胞肺がん及び非小細胞肺癌)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば膵外分泌癌)、胃、子宮頸部、甲状腺、鼻、頭頸部、前立腺、及び皮膚(例えば扁平上皮癌)、ヒト乳がん(例えば原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳がん、乳房の浸潤性管腺癌、非類内膜乳がん)、家族性黒色腫、黒色腫、リンパ系統の造血器腫瘍(例えば白血病、急性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫)、並びに骨髄系統の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫、精上皮腫、奇形癌、色素性乾皮症、網膜芽細胞腫、角化棘細胞腫、並びに甲状腺濾胞がんから選択される、請求項26に記載の使用。 the disease is selected from cancer, metabolic disease and hematological disease ;
the cancer is carcinoma (e.g. endometrial, bladder, breast, colon carcinoma (e.g. colorectal cancer, e.g. colon adenocarcinoma and colon adenoma)), sarcoma (e.g. Kaposi's sarcoma, osteosarcoma, tumor of mesenchymal origin, fibrosarcoma or rhabdomyosarcoma), kidney, epidermis, liver, lung (e.g. adenocarcinoma, small cell lung cancer and non-small cell lung cancer), esophagus, gallbladder, ovary, pancreas (e.g. pancreatic exocrine carcinoma), stomach, uterus Neck, thyroid, nose, head and neck, prostate, and skin (e.g. squamous cell carcinoma), human breast cancer (e.g. primary breast tumor, node-negative breast cancer, invasive ductal carcinoma of the breast, non-endometrioid breast cancer) , familial melanoma, melanoma, hematopoietic malignancies of the lymphoid lineage (e.g., leukemia, acute lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma (e.g., diffuse large B-cell lymphoma), T cell lymphoma, multiple myeloma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, pilocytic cell lymphoma, and Burkitt's lymphoma), and hematopoietic malignancies of the myeloid lineage, such as acute and chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, promyelocytic leukemia, tumors of the central or peripheral nervous system, such as astrocytoma, neuroblastoma, glioma or schwannoma, seminiferoma, teratocarcinoma, xeroderma pigmentosum, retinoblastoma, keratosis 27. Use according to claim 26 , selected from acanthoma and thyroid follicular carcinoma .
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