JPWO2020188081A5 - - Google Patents

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また、本発明の融合タンパク質を、上述の状態の治療法において用いてもよい。同様に、本発明の融合タンパク質を、上述の状態の治療において使用するための薬剤の製造法において、用いてもよい。
非限定的に本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
単量体性融合タンパク質であって：
（ｉ）ＣＣＮファミリータンパク質のトロンボスポンジン１型リピート（ＴＳＰ－１）相同ドメインの少なくとも部分に対応するポリペプチド；
（ｉｉ）（ｉ）のアミノ酸配列にＮ末端またはＣ末端で融合した単量体性融合パートナー；および
（ｉｉｉ）随意に、（ｉ）のポリペプチドおよび（ｉｉ）の単量体性融合パートナーの間のペプチドリンカー
を含み、
（ｉ）のポリペプチドが長さ４０～６０アミノ酸であり、そして配列番号３７または２～６より選択されるアミノ酸配列、あるいは配列番号３７または２～６より選択される配列に少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、配列番号３７または２～６より選択される前記配列中のシステイン残基のすべてが保存されており、
そして（ｉｉ）の単量体性融合パートナーおよび（ｉｉｉ）のペプチドリンカーが、ＣＣＮファミリータンパク質のＩＧＦ結合タンパク質相同ドメイン、フォン・ヴィルブランド因子Ｃ型リピート相同ドメイン、またはシステイン・ノット・ドメインではないか、またはこうしたドメインを含まない
前記単量体性融合タンパク質。
［態様２］
（ｉ）のポリペプチドが長さ４４～５７アミノ酸である、態様１の融合タンパク質。
［態様３］
（ｉ）のポリペプチドが：
（ａ）配列番号１または８～１２より選択されるアミノ酸配列；あるいは
（ｂ）配列番号１または８～１２より選択される配列に少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列；あるいは
（ｃ）（ａ）または（ｂ）のアミノ酸配列の部分であって、それぞれ、配列番号３７、６、２、３、４もしくは５の、またはそれぞれ、配列番号３７、６、２、３、４もしくは５より選択される配列に少なくとも８０％の配列同一性を有する配列の、少なくとも４４アミノ酸配列を含む、前記部分
を含むか、あるいはこれらからなる、態様１または態様２の融合タンパク質。
［態様４］
前記ポリペプチドが、配列番号３７または２～６より選択されるアミノ酸配列、あるいは配列番号３７または２～６より選択される配列に少なくとも８０％の配列同一性を有する配列からなる、態様１～３のいずれか一項の融合タンパク質。
［態様５］
（ｉｉｉ）のペプチドリンカーが５０を超えないアミノ酸を含む、態様１～４のいずれか一項の融合タンパク質。
［態様６］
（ｉ）のポリペプチドが、配列番号３７または２～６、あるいは配列番号１または８～１２より選択される前記配列の２位に対応する位でアラニン残基を含む、態様１～５のいずれか一項の融合タンパク質。
［態様７］
態様１～６のいずれか一項の融合タンパク質であって、（ｉ）のアミノ酸配列が、配列番号７、３８、４２～４６または４７～５１より選択されるアミノ酸配列、あるいはこれらの配列に少なくとも８０％の配列同一性を持つ配列を含み、該タンパク質が、配列番号７、３８、４２～４６または４７～５１の前記配列の２位に対応する位でアラニン残基を含む、前記融合タンパク質。
［態様８］
前記単量体性融合パートナーが、血清アルブミン、トランスフェリン、およびヒトＩｇＧの単量体性Ｆｃ断片からなる群より選択される、態様１～７のいずれか一項の融合タンパク質。
［態様９］
ヒトＩｇＧの前記単量体性Ｆｃ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４の単量体性Ｆｃ断片である、態様８の融合タンパク質。
［態様１０］
単量体性Ｆｃ断片がアグリコシル化されている、態様８または態様９の融合タンパク質。
［態様１１］
単量体性Ｆｃ断片が、安定化ジスルフィド架橋および／またはプロテアーゼ安定化突然変異を含む、態様８～１０のいずれか一項の融合タンパク質。
［態様１２］
単量体性Ｆｃ断片が免疫エフェクター機能を持たない、態様８～１１のいずれか一項の融合タンパク質。
［態様１３］
（ｉ）のアミノ酸配列および単量体性融合パートナーの間のペプチドリンカーが、配列番号２０～２５、３９、５７、６３、６５または６７、あるいはこれらに８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、態様１～１２のいずれか一項の融合タンパク質。
［態様１４］
融合タンパク質が、配列番号８４、８５、８８、８９、９７、９８、１０２、１０３、１０６、１０７、１１０、および１１１、あるいはこれらに８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、態様１～８のいずれか一項の融合タンパク質。
［態様１５］
態様１～１４のいずれか一項に定義するような単量体性融合タンパク質をコードする、ＤＮＡ分子。
［態様１６］
シグナル配列をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、態様１５のＤＮＡ分子。
［態様１７］
配列番号３４、３５、３６、８６、８７、９０、９１、９９、１００、１０４、１０５、１０８、１０９、１１２または１１３に示すようなヌクレオチド配列、あるいは前記配列いずれかと少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、態様１５または１６のＤＮＡ分子。
［態様１８］
態様１５～１７のいずれか一項に定義するようなＤＮＡ分子を含む、発現ベクター。
［態様１９］
態様１８に定義するようなベクターを含む、宿主細胞。
［態様２０］
療法において使用するための、態様１～１４のいずれか一項記載の融合タンパク質。
［態様２１］
４ドメインＣＣＮファミリータンパク質に起因する細胞シグナル伝達および細胞生理学的機能を阻害するかまたは相殺することによって、障害を治療するかまたは防止する際に使用するための、態様１～１４のいずれか一項記載の融合タンパク質。
［態様２２］
線維症、または線維症を示す任意の状態の治療または防止において使用するための、態様１～１４、２０または２１のいずれか一項記載の融合タンパク質。
［態様２３］
癌の治療において使用するための、態様１～１４、または２０～２２のいずれか一項記載の融合タンパク質。
［態様２４］
配列番号７、３８、４２～４６、４７～５１に示すようなアミノ酸配列、あるいはこれらに少なくとも８０％の配列同一性を持つ配列を含むかあるいはこうした配列からなる、長さ４０～６０アミノ酸のタンパク質であって、配列番号７、３８、４２～４６、４７～５１の前記配列の２位に対応する位でアラニン残基を含み、そして前記配列中のシステイン残基のすべてが保存されている、前記タンパク質。 The fusion proteins of the invention may also be used in methods of treatment for the conditions mentioned above. Similarly, the fusion proteins of the invention may be used in methods of manufacturing medicaments for use in treating the conditions mentioned above.
The present invention includes, but is not limited to, the following aspects.
[Aspect 1]
A monomeric fusion protein comprising:
(i) a polypeptide corresponding to at least a portion of the thrombospondin type 1 repeat (TSP-1) homology domain of a CCN family protein;
(ii) a monomeric fusion partner fused N-terminally or C-terminally to the amino acid sequence of (i); and (iii) optionally, a polypeptide of (i) and a monomeric fusion partner of (ii). containing a peptide linker between
the polypeptide of (i) is 40-60 amino acids in length and is an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 37 or 2-6, or a sequence that is at least 80% of a sequence selected from SEQ ID NOs: 37 or 2-6 all of the cysteine residues in said sequences selected from SEQ ID NOs: 37 or 2-6 are conserved, including sequences with identity;
and (ii) the monomeric fusion partner and (iii) the peptide linker are the IGF-binding protein homology domain, the von Willebrand factor C-type repeat homology domain, or the cysteine knot domain of the CCN family protein. , or said monomeric fusion protein that does not contain such a domain.
[Aspect 2]
The fusion protein of embodiment 1, wherein the polypeptide of (i) is 44-57 amino acids in length.
[Aspect 3]
The polypeptide of (i) is:
(a) an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 1 or 8-12; or (b) an amino acid sequence having at least 80% sequence identity to a sequence selected from SEQ ID NOs: 1 or 8-12; or (c) A portion of the amino acid sequence of (a) or (b) of SEQ ID NO: 37, 6, 2, 3, 4 or 5, respectively, or from SEQ ID NO: 37, 6, 2, 3, 4, or 5, respectively 3. The fusion protein of aspect 1 or aspect 2, comprising, or consisting of, said portion comprising at least a 44 amino acid sequence of a sequence having at least 80% sequence identity to the selected sequence.
[Aspect 4]
Embodiments 1-3, wherein said polypeptide consists of an amino acid sequence selected from SEQ ID NO:37 or 2-6, or a sequence having at least 80% sequence identity to a sequence selected from SEQ ID NO:37 or 2-6 The fusion protein of any one of
[Aspect 5]
The fusion protein of any one of aspects 1-4, wherein the peptide linker of (iii) comprises no more than 50 amino acids.
[Aspect 6]
Any of aspects 1-5, wherein the polypeptide of (i) comprises an alanine residue at a position corresponding to position 2 of said sequence selected from SEQ ID NOs: 37 or 2-6, or SEQ ID NOs: 1 or 8-12. or one fusion protein.
[Aspect 7]
7. The fusion protein of any one of aspects 1-6, wherein the amino acid sequence of (i) is selected from SEQ ID NOS: 7, 38, 42-46 or 47-51, or at least Said fusion protein comprising a sequence with 80% sequence identity, said protein comprising an alanine residue at a position corresponding to position 2 of said sequence of SEQ ID NO: 7, 38, 42-46 or 47-51.
[Aspect 8]
8. The fusion protein of any one of aspects 1-7, wherein said monomeric fusion partner is selected from the group consisting of serum albumin, transferrin, and a monomeric Fc fragment of human IgG.
[Aspect 9]
9. The fusion protein of aspect 8, wherein said monomeric Fc fragment of human IgG is a monomeric Fc fragment of IgG1, IgG2 or IgG4.
[Aspect 10]
10. The fusion protein of aspect 8 or aspect 9, wherein the monomeric Fc fragment is aglycosylated.
[Aspect 11]
11. The fusion protein of any one of aspects 8-10, wherein the monomeric Fc fragment comprises stabilizing disulfide bridges and/or protease stabilizing mutations.
[Aspect 12]
12. The fusion protein of any one of aspects 8-11, wherein the monomeric Fc fragment has no immune effector function.
[Aspect 13]
the peptide linker between the amino acid sequence of (i) and the monomeric fusion partner is from SEQ ID NOS: 20-25, 39, 57, 63, 65 or 67, or an amino acid sequence having 80% sequence identity thereto; 13. The fusion protein of any one of aspects 1-12, having an amino acid sequence selected from the group consisting of:
[Aspect 14]
the fusion protein is selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 84, 85, 88, 89, 97, 98, 102, 103, 106, 107, 110, and 111, or amino acid sequences having 80% sequence identity thereto; 9. The fusion protein of any one of aspects 1-8, wherein the fusion protein has an amino acid sequence of
[Aspect 15]
A DNA molecule encoding a monomeric fusion protein as defined in any one of aspects 1-14.
[Aspect 16]
16. The DNA molecule of embodiment 15, further comprising a nucleotide sequence encoding a signal sequence.
[Aspect 17]
a nucleotide sequence as set forth in SEQ ID NO: 34, 35, 36, 86, 87, 90, 91, 99, 100, 104, 105, 108, 109, 112 or 113, or at least 80% sequence identity to any of said sequences 17. The DNA molecule of embodiment 15 or 16, comprising a nucleotide sequence having
[Aspect 18]
An expression vector comprising a DNA molecule as defined in any one of aspects 15-17.
[Aspect 19]
A host cell comprising a vector as defined in aspect 18.
[Aspect 20]
15. A fusion protein according to any one of aspects 1-14 for use in therapy.
[Aspect 21]
15. Any one of aspects 1-14 for use in treating or preventing a disorder by inhibiting or counteracting cell signaling and cell physiology resulting from a 4-domain CCN family protein The described fusion protein.
[Aspect 22]
22. A fusion protein according to any one of aspects 1-14, 20 or 21 for use in the treatment or prevention of fibrosis, or any condition indicative of fibrosis.
[Aspect 23]
A fusion protein according to any one of aspects 1-14 or 20-22 for use in the treatment of cancer.
[Aspect 24]
A protein of 40-60 amino acids in length comprising or consisting of an amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 7, 38, 42-46, 47-51, or a sequence having at least 80% sequence identity thereto comprising an alanine residue at a position corresponding to position 2 of said sequences of SEQ ID NOS: 7, 38, 42-46, 47-51, and wherein all of the cysteine residues in said sequences are conserved; Said protein.

Claims (24)

単量体性融合タンパク質であって：
（ｉ）ＣＣＮファミリータンパク質のトロンボスポンジン１型リピート（ＴＳＰ－１）相同ドメインの少なくとも部分に対応するポリペプチド；
（ｉｉ）（ｉ）のアミノ酸配列にＮ末端またはＣ末端で融合した単量体性融合パートナー；および
（ｉｉｉ）随意に、（ｉ）のポリペプチドおよび（ｉｉ）の単量体性融合パートナーの間のペプチドリンカー
を含み、
（ｉ）のポリペプチドが長さ４０～６０アミノ酸であり、そして配列番号３７または２～６より選択されるアミノ酸配列、あるいは配列番号３７または２～６より選択される配列に少なくとも８０％の配列同一性を有する配列を含み、配列番号３７または２～６より選択される前記配列中のシステイン残基のすべてが保存されており、
そして（ｉｉ）の単量体性融合パートナーおよび（ｉｉｉ）のペプチドリンカーが、ＣＣＮファミリータンパク質のＩＧＦ結合タンパク質相同ドメイン、フォン・ヴィルブランド因子Ｃ型リピート相同ドメイン、またはシステイン・ノット・ドメインではないか、またはこうしたドメインを含まない
前記単量体性融合タンパク質。 A monomeric fusion protein comprising:
(i) a polypeptide corresponding to at least a portion of the thrombospondin type 1 repeat (TSP-1) homology domain of a CCN family protein;
(ii) a monomeric fusion partner fused N-terminally or C-terminally to the amino acid sequence of (i); and (iii) optionally, a polypeptide of (i) and a monomeric fusion partner of (ii). containing a peptide linker between
the polypeptide of (i) is 40-60 amino acids in length and is an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 37 or 2-6, or a sequence that is at least 80% of a sequence selected from SEQ ID NOs: 37 or 2-6 all of the cysteine residues in said sequences selected from SEQ ID NOs: 37 or 2-6 are conserved, including sequences with identity;
and (ii) the monomeric fusion partner and (iii) the peptide linker are the IGF-binding protein homology domain, the von Willebrand factor C-type repeat homology domain, or the cysteine knot domain of the CCN family protein. , or said monomeric fusion protein that does not contain such a domain. （ｉ）のポリペプチドが長さ４４～５７アミノ酸である、請求項１の融合タンパク質。 2. The fusion protein of claim 1, wherein the polypeptide of (i) is 44-57 amino acids in length. （ｉ）のポリペプチドが：
（ａ）配列番号１または８～１２より選択されるアミノ酸配列；あるいは
（ｂ）配列番号１または８～１２より選択される配列に少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列；あるいは
（ｃ）（ａ）または（ｂ）のアミノ酸配列の部分であって、それぞれ、配列番号３７、６、２、３、４もしくは５の、またはそれぞれ、配列番号３７、６、２、３、４もしくは５より選択される配列に少なくとも８０％の配列同一性を有する配列の、少なくとも４４アミノ酸配列を含む、前記部分
を含むか、あるいはこれらからなる、請求項１または請求項２の融合タンパク質。 The polypeptide of (i) is:
(a) an amino acid sequence selected from SEQ ID NOs: 1 or 8-12; or (b) an amino acid sequence having at least 80% sequence identity to a sequence selected from SEQ ID NOs: 1 or 8-12; or (c) A portion of the amino acid sequence of (a) or (b) of SEQ ID NO: 37, 6, 2, 3, 4 or 5, respectively, or from SEQ ID NO: 37, 6, 2, 3, 4, or 5, respectively 3. The fusion protein of claim 1 or claim 2, comprising, comprising, or consisting of said portion comprising at least a 44 amino acid sequence of a sequence having at least 80% sequence identity to the selected sequence. 前記ポリペプチドが、配列番号３７または２～６より選択されるアミノ酸配列、あるいは配列番号３７または２～６より選択される配列に少なくとも８０％の配列同一性を有する配列からなる、請求項１～３のいずれか一項の融合タンパク質。 Claims 1-, wherein said polypeptide consists of an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 37 or 2-6, or a sequence having at least 80% sequence identity to a sequence selected from SEQ ID NO: 37 or 2-6. 4. The fusion protein of any one of 3. （ｉｉｉ）のペプチドリンカーが５０を超えないアミノ酸を含む、請求項１～４のいずれか一項の融合タンパク質。 5. The fusion protein of any one of claims 1-4, wherein the peptide linker of (iii) comprises no more than 50 amino acids. （ｉ）のポリペプチドが、配列番号３７または２～６、あるいは配列番号１または８～１２より選択される前記配列の２位に対応する位でアラニン残基を含む、請求項１～５のいずれか一項の融合タンパク質。 6. The method of claims 1-5, wherein the polypeptide of (i) comprises an alanine residue at a position corresponding to position 2 of said sequence selected from SEQ ID NOs: 37 or 2-6, or SEQ ID NOs: 1 or 8-12. The fusion protein of any one. 請求項１～６のいずれか一項の融合タンパク質であって、（ｉ）のアミノ酸配列が、配列番号７、３８、４２～４６または４７～５１より選択されるアミノ酸配列、あるいはこれらの配列に少なくとも８０％の配列同一性を持つ配列を含み、該タンパク質が、配列番号７、３８、４２～４６または４７～５１の前記配列の２位に対応する位でアラニン残基を含む、前記融合タンパク質。 7. The fusion protein of any one of claims 1-6, wherein the amino acid sequence of (i) is an amino acid sequence selected from SEQ ID NOS: 7, 38, 42-46 or 47-51, or said fusion protein comprising a sequence having at least 80% sequence identity, said protein comprising an alanine residue at a position corresponding to position 2 of said sequence of SEQ ID NOs: 7, 38, 42-46 or 47-51 . 前記単量体性融合パートナーが、血清アルブミン、トランスフェリン、およびヒトＩｇＧの単量体性Ｆｃ断片からなる群より選択される、請求項１～７のいずれか一項の融合タンパク質。 8. The fusion protein of any one of claims 1-7, wherein said monomeric fusion partner is selected from the group consisting of serum albumin, transferrin, and a monomeric Fc fragment of human IgG. ヒトＩｇＧの前記単量体性Ｆｃ断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４の単量体性Ｆｃ断片である、請求項８の融合タンパク質。 9. The fusion protein of claim 8, wherein said monomeric Fc fragment of human IgG is a monomeric Fc fragment of IgG1, IgG2 or IgG4. 単量体性Ｆｃ断片がアグリコシル化されている、請求項８または請求項９の融合タンパク質。 10. The fusion protein of claim 8 or claim 9, wherein the monomeric Fc fragment is aglycosylated. 単量体性Ｆｃ断片が、安定化ジスルフィド架橋および／またはプロテアーゼ安定化突然変異を含む、請求項８～１０のいずれか一項の融合タンパク質。 11. The fusion protein of any one of claims 8-10, wherein the monomeric Fc fragment comprises stabilizing disulfide bridges and/or protease stabilizing mutations. 単量体性Ｆｃ断片が免疫エフェクター機能を持たない、請求項８～１１のいずれか一項の融合タンパク質。 12. The fusion protein of any one of claims 8-11, wherein the monomeric Fc fragment has no immune effector function. （ｉ）のアミノ酸配列および単量体性融合パートナーの間のペプチドリンカーが、配列番号２０～２５、３９、５７、６３、６５または６７、あるいはこれらに８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１～１２のいずれか一項の融合タンパク質。 the peptide linker between the amino acid sequence of (i) and the monomeric fusion partner is from SEQ ID NOS: 20-25, 39, 57, 63, 65 or 67, or an amino acid sequence having 80% sequence identity thereto; 13. The fusion protein of any one of claims 1-12, having an amino acid sequence selected from the group consisting of: 融合タンパク質が、配列番号８４、８５、８８、８９、９７、９８、１０２、１０３、１０６、１０７、１１０、および１１１、あるいはこれらに８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１～８のいずれか一項の融合タンパク質。 the fusion protein is selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 84, 85, 88, 89, 97, 98, 102, 103, 106, 107, 110, and 111, or amino acid sequences having 80% sequence identity thereto; 9. The fusion protein of any one of claims 1-8, wherein the fusion protein has an amino acid sequence of 請求項１～１４のいずれか一項に定義するような単量体性融合タンパク質をコードする、ＤＮＡ分子。 A DNA molecule encoding a monomeric fusion protein as defined in any one of claims 1-14. シグナル配列をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１５のＤＮＡ分子。 16. The DNA molecule of Claim 15, further comprising a nucleotide sequence encoding a signal sequence. 配列番号３４、３５、３６、８６、８７、９０、９１、９９、１００、１０４、１０５、１０８、１０９、１１２または１１３に示すようなヌクレオチド配列、あるいは前記配列いずれかと少なくとも８０％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む、請求項１５または１６のＤＮＡ分子。 a nucleotide sequence as set forth in SEQ ID NO: 34, 35, 36, 86, 87, 90, 91, 99, 100, 104, 105, 108, 109, 112 or 113, or at least 80% sequence identity to any of said sequences 17. The DNA molecule of claim 15 or 16, comprising a nucleotide sequence having 請求項１５～１７のいずれか一項に定義するようなＤＮＡ分子を含む、発現ベクター。 An expression vector comprising a DNA molecule as defined in any one of claims 15-17. 請求項１８に定義するようなベクターを含む、宿主細胞。 A host cell comprising a vector as defined in claim 18. 療法において使用するための、請求項１～１４のいずれか一項記載の融合タンパク質を含む薬学的組成物。 A pharmaceutical composition comprising the fusion protein of any one of claims 1-14 for use in therapy. ４ドメインＣＣＮファミリータンパク質に起因する細胞シグナル伝達および細胞生理学的機能を阻害するかまたは相殺することによって、障害を治療するかまたは防止する際に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項記載の融合タンパク質を含む薬学的組成物。 15. Any one of claims 1-14 for use in treating or preventing disorders by inhibiting or counteracting cell signaling and cell physiological functions attributed to 4-domain CCN family proteins. A pharmaceutical composition comprising the fusion protein according to paragraph. 線維症、または線維症を示す任意の状態の治療または防止において使用するための、請求項１～１４、２０または２１のいずれか一項記載の融合タンパク質を含む薬学的組成物。 22. A pharmaceutical composition comprising a fusion protein according to any one of claims 1-14, 20 or 21 for use in the treatment or prevention of fibrosis, or any condition indicative of fibrosis. 癌の治療において使用するための、請求項１～１４、または２０～２２のいずれか一項記載の融合タンパク質を含む薬学的組成物。 A pharmaceutical composition comprising a fusion protein according to any one of claims 1-14 or 20-22 for use in the treatment of cancer. 配列番号７、３８、４２～４６、４７～５１に示すようなアミノ酸配列、あるいはこれらに少なくとも８０％の配列同一性を持つ配列を含むかあるいはこうした配列からなる、長さ４０～６０アミノ酸のタンパク質であって、配列番号７、３８、４２～４６、４７～５１の前記配列の２位に対応する位でアラニン残基を含み、そして前記配列中のシステイン残基のすべてが保存されている、前記タンパク質。 A protein of 40-60 amino acids in length comprising or consisting of an amino acid sequence as set forth in SEQ ID NO: 7, 38, 42-46, 47-51, or a sequence having at least 80% sequence identity thereto comprising an alanine residue at a position corresponding to position 2 of said sequences of SEQ ID NOs: 7, 38, 42-46, 47-51, and wherein all of the cysteine residues in said sequences are conserved; Said protein.
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