JPWO2020186207A5 - - Google Patents
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Description
参考文献
特許および特許出願を含むがこれらに限定されない、本明細書および本明細書の実施例で引用されるすべての刊行物および参考文献は、あたかも個々の刊行物または参考文献が、完全に記載されるように参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのように、それらの全体が参照により組み込まれる。この出願が優先権を主張する任意の特許出願もまた、刊行物および参考文献について上述した方法で、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
カプシド不含閉端ＤＮＡ（ｃｅＤＮＡ）ベクターであって、
隣接する逆位末端反復（ＩＴＲ）間の少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列を含み、少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、少なくとも１つのＦＶＩＩＩタンパク質をコードし、少なくとも１つのＦＶＩＩＩタンパク質をコードする前記少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、表１のいずれかの配列と少なくとも８５％の同一性を有する配列から選択される、カプシド不含閉端ＤＮＡ（ｃｅＤＮＡ）ベクター。
(項目２)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、表９の配列と少なくとも８５％の同一性を有する配列から選択される核酸配列を含む、項目１に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目３)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、配列番号２１０と少なくとも８５％同一である核酸配列を含む、項目１または２に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目４)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、配列番号２１４と少なくとも８５％同一である核酸配列を含む、項目１または２に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目５)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、少なくとも１つのＦＶＩＩＩタンパク質をコードする前記少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む、項目１～４のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目６)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、エンハンサーを含む、項目１～５のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目７)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、５’ＵＴＲおよび／またはイントロン配列を含む、項目１～６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目８)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、３’ＵＴＲ配列を含む、項目１～７のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目９)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、少なくとも１つのポリＡ配列を含む、項目１～８のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１０)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列に作動可能に連結された少なくとも１つのプロモーターを含む、項目１～９のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１１)
少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、ｃＤＮＡである、項目１～１０のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１２)
少なくとも１つのＩＴＲが、機能的末端分解部位およびＲｅｐ結合部位を含む、項目１～１１のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１３)
前記ＩＴＲの一方または両方が、パルボウイルス、ディペンドウイルス、およびアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）から選択されるウイルスに由来する、項目１～１２のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１４)
前記隣接するＩＴＲが、対称または非対称である、項目１～１３のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１５)
前記隣接するＩＴＲが、対称または実質的に対称である、項目１４に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１６)
前記隣接するＩＴＲが、非対称である、項目１４に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１７)
前記ＩＴＲの一方または両方が野生型であるか、または前記ＩＴＲの両方が野生型である、項目１～１６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１８)
前記隣接するＩＴＲが、異なるウイルス血清型に由来する、項目１～１７のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目１９)
前記隣接するＩＴＲが、表２に示されるウイルス血清型の対に由来する、項目１～１８のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２０)
前記ＩＴＲの一方または両方が、表３、表５Ａ、表５Ｂ、または表６の配列から選択される配列を含む、項目１～１９のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２１)
前記ＩＴＲの少なくとも一方が、野生型ＡＡＶ ＩＴＲ配列から、前記ＩＴＲの全体的な三次元立体構造に影響を与える欠失、付加、または置換によって変更されている、項目１～２０のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２２)
前記ＩＴＲの一方または両方が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、およびＡＡＶ１２から選択されるＡＡＶ血清型に由来する、項目１～２１のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２３)
前記ＩＴＲの一方または両方が、合成のものである、項目１～２２のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２４)
前記ＩＴＲの一方もしくは両方が野生型ＩＴＲでないか、または前記ＩＴＲの両方が野生型でない、項目１～２３のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２５)
前記ＩＴＲの一方または両方が、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、Ｃ、Ｃ’、Ｄ、およびＤ’から選択されるＩＴＲ領域のうちの少なくとも１つにおける欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～２４のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２６)
前記欠失、挿入、および／または置換が、通常は前記Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、Ｃ、またはＣ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、項目２５に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２７)
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～２６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２８)
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の全部または一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～２６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目２９)
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成されるステムループ構造の一部、ならびに／または通常は前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／または置換によって修飾されている、項目１～２６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目３０)
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムループ構造を含む、項目１～２９のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目３１)
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムおよび２つのループを含む、項目１～３０のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目３２)
前記ＩＴＲの一方または両方が、通常は前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムおよび単一のループを含む、項目１～３１のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目３３)
両方のＩＴＲが、前記ＩＴＲが互いに対して反転されたときに全体的な三次元対称性をもたらすような様式で変更されている、項目１～３２のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目３４)
前記ＩＴＲの一方または両方が、表３、５Ａ、５Ｂ、および６の配列から選択される配列を含む、項目１～３３のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目３５)
少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、少なくとも１つの調節スイッチの制御下にある、項目１～３４のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目３６)
少なくとも１つの調節スイッチが、バイナリ調節スイッチ、小分子調節スイッチ、パスコード調節スイッチ、核酸ベース調節スイッチ、転写後調節スイッチ、放射線制御または超音波制御の調節スイッチ、低酸素媒介調節スイッチ、炎症反応調節スイッチ、剪断活性化調節スイッチ、およびキルスイッチから選択される、項目３５に記載のｃｅＤＮＡベクター。
(項目３７)
細胞内でＦＶＩＩＩタンパク質を発現する方法であって、前記細胞を項目１～３６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクターと接触させることを含む、方法。
(項目３８)
前記細胞が、光受容体またはＲＰＥ細胞である、項目３７に記載の方法。
(項目３９)
前記細胞が、インビトロまたはインビボにある、項目３７または３８に記載の方法。
(項目４０)
前記少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、真核細胞での発現のためにコドン最適化される、項目３７～３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目４１)
前記少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、表１に示されるいずれかの配列と少なくとも８５％の同一性を有する配列である、項目３７～４０のいずれか一項に記載の方法。
(項目４２)
血友病Ａを有する対象を治療する方法であって、項目１～３６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクターを前記対象に投与することを含み、少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、少なくとも１つのＦＶＩＩＩタンパク質をコードする、方法。
(項目４３)
前記対象の血清中のＦＶＩＩＩのレベルが、対照と比較して、前記ｃｅＤＮＡベクターを投与された対象において増加される、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
前記ＦＶＩＩＩのレベルの増加が、前記対照と比較して、約４０％より大きい、項目４３に記載の方法。
(項目４５)
前記少なくとも１つの異種ヌクレオチド配列が、表１に示されるいずれかの配列と少なくとも８５％の同一性を有する配列である、項目４２に記載の方法。
(項目４６)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、光受容細胞、もしくはＲＰＥ細胞、またはそれらの両方に投与される、項目４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
(項目４７)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、光受容細胞、もしくはＲＰＥ細胞、またはそれらの両方において前記ＦＶＩＩＩタンパク質を発現する、項目４２～４６のいずれか一項に記載の方法。
(項目４８)
前記ｃｅＤＮＡベクターが、網膜下注射、脈絡膜上注射、または硝子体内注射のうちのいずれか１つ以上によって投与される、項目４２～４７のいずれか一項に記載の方法。
(項目４９)
項目１～３６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクターを含む、薬学的組成物。
(項目５０)
項目１～３６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクターを含有する、細胞。
(項目５１)
前記細胞が、光受容細胞、もしくはＲＰＥ細胞、またはそれらの両方である、項目５０に記載の細胞。
(項目５２)
項目１～３６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクターおよび脂質を含む、組成物。
(項目５３)
前記脂質が、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）である、項目５２に記載の組成物。
(項目５４)
項目１～３６のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター、項目４９に記載の薬学的組成物、項目５０もしくは５１に記載の細胞、または項目５２もしくは５３に記載の組成物を含む、キット。
REFERENCES All publications and references, including but not limited to patents and patent applications, cited in this specification and examples herein are fully incorporated as if each individual publication or reference were cited in full. are incorporated by reference in their entireties as if specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference as if written. Any patent application to which this application claims priority is also incorporated herein by reference in the manner described above for publications and references.
The present invention provides, for example, the following items.
(Item 1)
A capsid-free closed-end DNA (ceDNA) vector comprising:
at least one heterologous nucleotide sequence between adjacent inverted terminal repeats (ITRs), said at least one heterologous nucleotide sequence encoding at least one FVIII protein, said at least one heterologous nucleotide sequence encoding at least one FVIII protein A capsid-free closed-end DNA (ceDNA) vector whose nucleotide sequence is selected from sequences having at least 85% identity to any of the sequences in Table 1.
(Item 2)
2. The ceDNA vector of item 1, wherein said ceDNA vector comprises a nucleic acid sequence selected from sequences having at least 85% identity with the sequences of Table 9.
(Item 3)
3. The ceDNA vector of items 1 or 2, wherein said ceDNA vector comprises a nucleic acid sequence that is at least 85% identical to SEQ ID NO:210.
(Item 4)
3. The ceDNA vector of items 1 or 2, wherein said ceDNA vector comprises a nucleic acid sequence that is at least 85% identical to SEQ ID NO:214.
(Item 5)
5. The ceDNA vector of any one of items 1-4, wherein said ceDNA vector comprises a promoter operably linked to said at least one heterologous nucleotide sequence encoding at least one FVIII protein.
(Item 6)
6. The ceDNA vector of any one of items 1-5, wherein the ceDNA vector comprises an enhancer.
(Item 7)
7. The ceDNA vector according to any one of items 1 to 6, wherein said ceDNA vector comprises a 5'UTR and/or intronic sequences.
(Item 8)
8. The ceDNA vector of any one of items 1-7, wherein said ceDNA vector comprises a 3'UTR sequence.
(Item 9)
9. The ceDNA vector of any one of items 1-8, wherein said ceDNA vector comprises at least one poly A sequence.
(Item 10)
10. The ceDNA vector of any one of items 1-9, wherein said ceDNA vector comprises at least one promoter operably linked to at least one heterologous nucleotide sequence.
(Item 11)
11. The ceDNA vector of any one of items 1-10, wherein at least one heterologous nucleotide sequence is a cDNA.
(Item 12)
12. The ceDNA vector of any one of items 1-11, wherein at least one ITR comprises a functional terminal resolution site and a Rep binding site.
(Item 13)
13. The ceDNA vector of any one of items 1-12, wherein one or both of said ITRs are derived from a virus selected from parvovirus, dependovirus and adeno-associated virus (AAV).
(Item 14)
14. The ceDNA vector of any one of items 1-13, wherein said flanking ITRs are symmetrical or asymmetrical.
(Item 15)
15. The ceDNA vector of item 14, wherein said flanking ITRs are symmetrical or substantially symmetrical.
(Item 16)
15. The ceDNA vector of item 14, wherein said flanking ITRs are asymmetric.
(Item 17)
17. The ceDNA vector of any one of items 1-16, wherein one or both of said ITRs are wild-type, or both of said ITRs are wild-type.
(Item 18)
18. The ceDNA vector of any one of items 1-17, wherein said flanking ITRs are derived from different viral serotypes.
(Item 19)
19. The ceDNA vector of any one of items 1-18, wherein said flanking ITRs are derived from pairs of viral serotypes shown in Table 2.
(Item 20)
20. The ceDNA vector of any one of items 1-19, wherein one or both of said ITRs comprises a sequence selected from the sequences of Table 3, Table 5A, Table 5B or Table 6.
(Item 21)
21. Any one of items 1-20, wherein at least one of said ITRs has been altered from a wild-type AAV ITR sequence by a deletion, addition or substitution affecting the overall three-dimensional conformation of said ITR. The ceDNA vector described in .
(Item 22)
Any of items 1-21, wherein one or both of said ITRs are from an AAV serotype selected from AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, and AAV12. 1. The ceDNA vector according to item 1.
(Item 23)
23. The ceDNA vector of any one of items 1-22, wherein one or both of said ITRs are synthetic.
(Item 24)
24. The ceDNA vector of any one of items 1-23, wherein one or both of said ITRs are not wild-type ITRs, or both of said ITRs are not wild-type.
(Item 25)
one or both of said ITRs are deleted, inserted and/or substituted in at least one of the ITR regions selected from A, A', B, B', C, C', D and D' 25. The ceDNA vector of any one of items 1-24, which is modified by
(Item 26)
item, wherein said deletion, insertion and/or substitution results in deletion of all or part of the stem-loop structure normally formed by said A, A', B, B', C, or C' regions 25. The ceDNA vector according to 25 above.
(Item 27)
wherein one or both of said ITRs are modified by deletion, insertion and/or substitution resulting in deletion of all or part of the stem-loop structure normally formed by said B and B' regions 27. The ceDNA vector according to any one of 1-26.
(Item 28)
wherein one or both of said ITRs are modified by deletion, insertion and/or substitution resulting in deletion of all or part of the stem-loop structure normally formed by said C and C' regions. 27. The ceDNA vector according to any one of 1-26.
(Item 29)
one or both of said ITRs lacking part of the stem-loop structure normally formed by said B and B' regions and/or part of the stem-loop structure normally formed by said C and C' regions 27. The ceDNA vector according to any one of items 1 to 26, which is modified by deletion, insertion and/or substitution resulting in a deletion.
(Item 30)
In a region in which one or both of the ITRs usually contain a first stem-loop structure formed by the B and B' regions and a second stem-loop structure formed by the C and C' regions, 30. The ceDNA vector of any one of items 1-29, comprising a single stem-loop structure.
(Item 31)
In a region in which one or both of the ITRs usually contain a first stem-loop structure formed by the B and B' regions and a second stem-loop structure formed by the C and C' regions, 31. The ceDNA vector of any one of items 1-30, comprising a single stem and two loops.
(Item 32)
In a region in which one or both of the ITRs usually contain a first stem-loop structure formed by the B and B' regions and a second stem-loop structure formed by the C and C' regions, 32. The ceDNA vector of any one of items 1-31, comprising a single stem and a single loop.
(Item 33)
33. The ceDNA vector of any one of items 1-32, wherein both ITRs are altered in such a manner as to result in an overall three-dimensional symmetry when said ITRs are flipped with respect to each other.
(Item 34)
34. The ceDNA vector of any one of items 1-33, wherein one or both of said ITRs comprises a sequence selected from the sequences of Tables 3, 5A, 5B and 6.
(Item 35)
35. The ceDNA vector of any one of items 1-34, wherein at least one heterologous nucleotide sequence is under the control of at least one regulatory switch.
(Item 36)
the at least one regulatory switch is a binary regulatory switch, a small molecule regulatory switch, a passcode regulatory switch, a nucleic acid-based regulatory switch, a post-transcriptional regulatory switch, a radiation-controlled or ultrasound-controlled regulatory switch, a hypoxia-mediated regulatory switch, an inflammatory response regulation 36. The ceDNA vector of item 35, selected from switches, shear-activated regulatory switches, and kill switches.
(Item 37)
37. A method of expressing a FVIII protein in a cell, comprising contacting said cell with a ceDNA vector according to any one of items 1-36.
(Item 38)
38. The method of item 37, wherein the cells are photoreceptor or RPE cells.
(Item 39)
39. The method of item 37 or 38, wherein said cell is in vitro or in vivo.
(Item 40)
40. The method of any one of items 37-39, wherein said at least one heterologous nucleotide sequence is codon optimized for expression in a eukaryotic cell.
(Item 41)
41. The method of any one of items 37-40, wherein said at least one heterologous nucleotide sequence is a sequence having at least 85% identity with any of the sequences shown in Table 1.
(Item 42)
37. A method of treating a subject with hemophilia A, comprising administering to said subject the ceDNA vector of any one of items 1-36, wherein at least one heterologous nucleotide sequence comprises at least one A method encoding a FVIII protein.
(Item 43)
43. The method of item 42, wherein the level of FVIII in the subject's serum is increased in the subject administered the ceDNA vector compared to controls.
(Item 44)
44. The method of item 43, wherein the increase in FVIII levels is greater than about 40% compared to the control.
(Item 45)
43. The method of item 42, wherein said at least one heterologous nucleotide sequence is a sequence having at least 85% identity with any of the sequences shown in Table 1.
(Item 46)
46. The method of any one of items 42-45, wherein the ceDNA vector is administered to photoreceptor cells, or RPE cells, or both.
(Item 47)
47. The method of any one of items 42-46, wherein said ceDNA vector expresses said FVIII protein in photoreceptor cells, or RPE cells, or both.
(Item 48)
48. The method of any one of items 42-47, wherein the ceDNA vector is administered by any one or more of subretinal injection, suprachoroidal injection, or intravitreal injection.
(Item 49)
A pharmaceutical composition comprising the ceDNA vector according to any one of items 1-36.
(Item 50)
A cell containing the ceDNA vector according to any one of items 1-36.
(Item 51)
51. The cell of item 50, wherein said cell is a photoreceptor cell, or an RPE cell, or both.
(Item 52)
A composition comprising the ceDNA vector of any one of items 1-36 and a lipid.
(Item 53)
53. The composition of item 52, wherein said lipid is a lipid nanoparticle (LNP).
(Item 54)
A kit comprising the ceDNA vector of any one of items 1-36, the pharmaceutical composition of item 49, the cell of item 50 or 51, or the composition of item 52 or 53.
Claims (37)
隣接する逆位末端反復（ＩＴＲ）間に位置付けられた少なくとも１つの核酸配列を含み、前記少なくとも１つの核酸配列が、少なくとも１つの第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）タンパク質をコードし、前記少なくとも１つのＦＶＩＩＩタンパク質をコードする前記少なくとも１つの核酸配列が、表１に示される配列からなる群から選択される配列と少なくとも８５％の同一性を有する、カプシド不含閉端ＤＮＡ（ｃｅＤＮＡ）ベクター。 A capsid-free closed-end DNA (ceDNA) vector comprising:
at least one nucleic acid sequence positioned between adjacent inverted terminal repeats (ITRs), said at least one nucleic acid sequence encoding at least one factor VIII (FVIII ) protein, said at least one FVIII protein wherein said at least one nucleic acid sequence encoding has at least 85% identity with a sequence selected from the group consisting of the sequences shown in Table 1.
エンハンサー；
５’ＵＴＲおよび／もしくはイントロン配列；
３’ＵＴＲ配列；ならびに／または
少なくとも１つのポリＡ配列
を含む、先行の請求項のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。 The ceDNA vector is
enhancer ;
5'UTR and/or intron sequences;
3'UTR sequence; and/or
at least one poly A sequence
The ceDNA vector according to any one of the preceding claims, comprising
前記隣接するＩＴＲが、対称もしくは実質的に対称である；
前記隣接するＩＴＲが、非対称である；および／または
前記隣接するＩＴＲの一方が野生型であるか、もしくは前記隣接するＩＴＲの両方が野生型である、
先行の請求項のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。 said adjacent ITRs are symmetrical or asymmetrical ;
said adjacent ITRs are symmetrical or substantially symmetrical;
said adjacent ITRs are asymmetric; and/or
one of said flanking ITRs is wild-type, or both said flanking ITRs are wild-type;
ceDNA vector according to any one of the preceding claims.
前記隣接するＩＴＲの少なくとも一方が、野生型ＡＡＶ ＩＴＲ配列から、前記ＩＴＲの全体的な三次元立体構造に影響を与える欠失、付加、もしくは置換によって変更されている；
前記隣接するＩＴＲの一方もしくは両方が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、およびＡＡＶ１２からなる群から選択されるＡＡＶ血清型に由来する；
前記隣接するＩＴＲの一方もしくは両方が、合成のものである；ならびに／または
前記隣接するＩＴＲの一方が野生型ＩＴＲでないか、もしくは前記隣接するＩＴＲの両方が野生型でない、
先行の請求項のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。 one or both of said flanking ITRs comprise a sequence selected from the group consisting of the sequences shown in Table 3, Table 5A, Table 5B, and Table 6;
at least one of said flanking ITRs is altered from a wild-type AAV ITR sequence by a deletion, addition, or substitution that affects the overall three-dimensional conformation of said ITR;
one or both of said flanking ITRs are from an AAV serotype selected from the group consisting of AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, and AAV12;
one or both of said flanking ITRs are synthetic; and/or
one of said flanking ITRs is not a wild-type ITR, or both of said flanking ITRs are not wild-type;
ceDNA vector according to any one of the preceding claims.
前記隣接するＩＴＲの一方もしくは両方が、前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の全部もしくは一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／もしくは置換によって修飾されている；
前記隣接するＩＴＲの一方もしくは両方が、前記ＢおよびＢ’領域によって形成されるステムループ構造の一部、ならびに／もしくは通常は前記ＣおよびＣ’領域によって形成されるステムループ構造の一部の欠失をもたらす、欠失、挿入、および／もしくは置換によって修飾されている；
前記隣接するＩＴＲの一方もしくは両方が、前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムループ構造を含む；
前記隣接するＩＴＲの一方もしくは両方が、前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムおよび２つのループを含む；ならびに／または
前記隣接するＩＴＲの一方もしくは両方が、前記ＢおよびＢ’領域によって形成される第１のステムループ構造と、前記ＣおよびＣ’領域によって形成される第２のステムループ構造とを含む領域に、単一のステムおよび単一のループを含む、
先行の請求項のいずれか一項に記載のｃｅＤＮＡベクター。 one or both of said flanking ITRs are modified by deletion, insertion and/ or substitution resulting in the deletion of all or part of the stem-loop structure formed by said B and B'regions;
one or both of said flanking ITRs have been modified by deletion, insertion and/or substitution resulting in deletion of all or part of the stem-loop structure formed by said C and C'regions;
one or both of said flanking ITRs lack part of the stem-loop structure formed by said B and B' regions and/or part of the stem-loop structure normally formed by said C and C' regions. modified by deletions, insertions, and/or substitutions that result in deletions;
in a region in which one or both of the adjacent ITRs contain a first stem-loop structure formed by the B and B' regions and a second stem-loop structure formed by the C and C' regions, contains a single stem-loop structure;
in a region in which one or both of the adjacent ITRs contain a first stem-loop structure formed by the B and B' regions and a second stem-loop structure formed by the C and C' regions, comprising a single stem and two loops; and/or
in a region in which one or both of the adjacent ITRs contain a first stem-loop structure formed by the B and B' regions and a second stem-loop structure formed by the C and C' regions, containing a single stem and a single loop,
ceDNA vector according to any one of the preceding claims.
前記ＦＶＩＩＩのレベルの増加が、前記対照と比較して、約４０％より大きい、
請求項２６に記載の薬学的組成物。 the level of FVIII in the serum of said subject is increased in a subject administered said ceDNA vector compared to a control ; and/or
the increase in the level of FVIII is greater than about 40% compared to the control;
27. A pharmaceutical composition according to claim 26 .
A ceDNA vector according to any one of the preceding claims , a pharmaceutical composition according to claim 32 , a cell according to claim 33 or 34 , or a composition and use according to claim 35 or 36. kit, including instructions for
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