JPWO2020173046A5 - - Google Patents
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Description
本発明は薬物の製剤の分野に関し、具体的には、ＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物及びその製造方法に関している。 The present invention relates to the field of drug formulation, and specifically to drug compositions containing TBN, or salts or hydrates thereof, and methods for producing the same.
現在、臨床的には脳卒中を治療するための特効薬はまだなく、市場に出回っている薬物の大部分は、治療効果が低いか、毒性や副作用が大きいため、要件を満たすことができない。 Currently, clinically, there is still no specific drug to treat stroke, and most of the drugs on the market cannot meet the requirements due to low therapeutic efficacy or high toxicity and side effects.
本発明に記載されたニトロン化合物は、ＴＭＰをベースにしてその構造を修飾したニトロン化合物ＴＢＮである。その化学名は（シス）－２－メチル－Ｎ－［（３，５，６－トリメチルピラジン－２－）メチン］２－プロピルアミンオキシドであり、次の式に示される化学構造を有する。 The nitrone compound described in the present invention is TBN, a nitrone compound whose structure is modified based on TMP. Its chemical name is (cis)-2-methyl-N-[(3,5,6-trimethylpyrazine-2-)methine]2-propylamine oxide, and it has the chemical structure shown in the following formula.
ＴＢＮは血栓溶解能を維持すると同時に、抗酸化力を向上させるため、臨床的には神経変性疾患、心血管・脳血管疾患などを治療するために用いることができる。 TBN maintains thrombolytic ability and at the same time improves antioxidant power, so it can be used clinically to treat neurodegenerative diseases, cardiovascular/cerebrovascular diseases, etc.
本発明は、ＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物を提供することを目的とする。ＴＢＮは化学分野における革新的な薬物であり、完全に新しい構造を持ち、開発の見通しが良好である。 The present invention aims to provide a pharmaceutical composition comprising TBN, or a salt or hydrate thereof. TBN is an innovative drug in the field of chemistry, with a completely new structure and good prospects for development.
本発明は、
（１）有効成分ＴＢＮ又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物、及びアルカリ化剤を含んでなる錠剤コアと、
（２）前記錠剤コアの外側に位置し、遮光剤及びコーティング材を含有する腸溶層と、を含む、ＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物を提供する。
The present invention
(1) a tablet core comprising the active ingredient TBN or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and an alkalizing agent;
(2) To provide a drug composition comprising TBN, or a salt or hydrate thereof, and comprising an enteric layer located outside the tablet core and containing a light-shielding agent and a coating material.
本発明の組成物では、前記錠剤コアは、結合剤及び／又は崩壊剤及び／又は充填剤及び／又は滑剤を更に含んでもよく、前記腸溶層は、可塑剤及び／又は粘着防止剤を更に含んでもよい。 In the composition of the present invention, the tablet core may further contain a binder and/or a disintegrant and/or a filler and/or a lubricant, and the enteric layer may further contain a plasticizer and/or an anti-blocking agent. May include.
本発明の組成物では、錠剤コアと腸溶層との間には、分離層が更に設けられてもよく、更により好ましくは、分離層と腸溶層との間には、防湿層が更に設けられてもよい。 In the composition of the present invention, a separation layer may be further provided between the tablet core and the enteric layer, and even more preferably, a moisture barrier layer is further provided between the separation layer and the enteric layer. may be provided.
更に好ましくは、前記分離層はコーティング及び粘着防止剤を含む。 More preferably, the separating layer includes a coating and an antiblocking agent.
更に好ましくは、本発明に記載された腸溶層の重量増加率は０．５～２０％であり、好ましくは１～１５％であり、より好ましくは１～１１％である（錠剤コアの重量、又は分離層の存在下での錠剤コアと分離層との合計重量、又は分離層及び防湿層の存在下での錠剤コア、分離層及び防湿層の合計重量を基準にする）。 More preferably, the weight increase rate of the enteric layer according to the invention is between 0.5 and 20%, preferably between 1 and 15%, more preferably between 1 and 11% (by weight of the tablet core). , or the total weight of the tablet core and the separation layer in the presence of a separation layer, or the total weight of the tablet core, separation layer and moisture barrier layer in the presence of a separation layer and a moisture barrier layer).
更に好ましくは、本発明に記載されたアルカリ化剤は炭酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム及び炭酸マグネシウムから選択される一種又は複数種であってもよい。有効成分の安定性を向上させるために、本発明に記載されたアルカリ化剤は炭酸水素ナトリウムであることが好ましい。本発明者は、他のアルカリ化剤と比べて、炭酸水素ナトリウムが有効成分の安定性をより一層向上させることができ、特に高温高湿の条件では、その安定性効果が他のアルカリ化剤よりも著しく良好であることを見出した。 More preferably, the alkalizing agent according to the invention may be one or more selected from sodium bicarbonate, magnesium oxide and magnesium carbonate. In order to improve the stability of the active ingredient, the alkalizing agent described in the invention is preferably sodium bicarbonate. The present inventor has found that compared to other alkalizing agents, sodium bicarbonate can further improve the stability of active ingredients, and especially under high temperature and high humidity conditions, its stability effect is greater than that of other alkalizing agents. It was found that it was significantly better than
更に好ましくは、本発明では、有効成分とアルカリ化剤との重量比は、（９０～１１０）：（５～３０）であり、好ましくは（９０～１１０）：（１０～２５）である。 More preferably, in the present invention, the weight ratio of the active ingredient to the alkalizing agent is (90-110):(5-30), preferably (90-110):(10-25).
更に好ましくは、本発明に記載された遮光剤は本分野で一般的に用いられる遮光剤であってもよい。有効成分の安定性を向上させるために、本発明に記載された遮光剤は二酸化チタンである。 More preferably, the light blocking agent described in the present invention may be a light blocking agent commonly used in this field. In order to improve the stability of the active ingredient, the sunscreen agent described in the invention is titanium dioxide.
本発明では、腸溶層におけるコーティング材は、メタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ，ＨＰ－５５）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＨＧ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＬＧ）、オイドラギット Ｌ３０Ｄ－５５、オイドラギット Ｌ１００、オイドラギット ＮＥ３０Ｄのうちの一種又は複数種であってもよく、好ましくはメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ，ＨＰ－５５）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＨＧ）のうちの一種又は複数種である。 In the present invention, the coating materials in the enteric layer include methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP, HP-55), hypromellose acetate succinate (HPMCAS, AS-HG), hypromellose acetate succinate It may be one or more of the following: ester (HPMCAS, AS-LG), Eudragit L30D-55, Eudragit L100, Eudragit NE30D, preferably methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP, HP- 55) and hypromellose acetate succinate (HPMCAS, AS-HG).
更に好ましくは、本発明では、遮光剤とコーティング材との重量比は、（０．５～２．５）：（５～２０）であり、好ましくは１：（１０～２０）である。 More preferably, in the present invention, the weight ratio of the light shielding agent to the coating material is (0.5-2.5):(5-20), preferably 1:(10-20).
本発明に記載された結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンＫ３０、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンから選択される一種又は複数種であってもよく、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンＫ３０である。 The binder described in the present invention may be one or more selected from hydroxypropylcellulose, povidone K30, hydroxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, preferably hydroxypropylcellulose or It is povidone K30.
更に好ましくは、本発明では、有効成分と結合剤との重量比は、（９０～１１０）：（５～３０）であり、好ましくは（９０～１１０）：（１０～３０）である。本発明者は、結合剤の含有量がこの割合よりも低いと、錠剤コアのエッジが摩耗しやすいため、コーティングを行うことができないことを見出した。 More preferably, in the present invention, the weight ratio of active ingredient to binder is (90-110):(5-30), preferably (90-110):(10-30). The inventor has found that if the binder content is lower than this percentage, coating cannot be carried out because the edges of the tablet core are prone to wear.
本発明に記載された崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される一種又は複数種であってもよく、好ましくはクロスポビドン又はカルボキシメチルスターチナトリウムである。 The disintegrant described in the present invention may be one or more selected from crospovidone , croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, sodium hydroxypropyl starch or low substituted hydroxypropyl cellulose, preferably Crospovidone or sodium carboxymethyl starch.
更に好ましくは、本発明では、有効成分と崩壊剤との重量比は、（９０～１１０）：（３～３０）であり、好ましくは（９０～１１０）：（５～２５）である。 More preferably, in the present invention, the weight ratio of the active ingredient to the disintegrant is (90-110):(3-30), preferably (90-110):(5-25).
本発明に記載された充填剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、キシリトール、スクロース、グルコース、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム又は軽質酸化マグネシウムから選択される一種又は複数種であってもよく、好ましくはマンニトール、微結晶セルロース、ラクトース又はアルファ化デンプンのうちの一種又は複数種であり、より好ましくはマンニトール又はアルファ化デンプンである。 The fillers described in the invention are selected from mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, xylitol, sucrose, glucose, sorbitol, starch, pregelatinized starch, calcium sulfate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate or light magnesium oxide. It may be one or more kinds, preferably one or more of mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, or pregelatinized starch, and more preferably mannitol or pregelatinized starch.
更に好ましくは、本発明では、有効成分と充填剤との重量比は、（９０～１１０）：（６０～２００）であり、好ましくは（９０～１１０）：（７０～１５０）であり、より好ましくは（９０～１１０）：（７５～１４０）である。 More preferably, in the present invention, the weight ratio of the active ingredient to the filler is (90-110):(60-200), preferably (90-110):(70-150), and more preferably Preferably (90-110):(75-140).
本発明に記載された滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク粉、水添植物油、ベヘン酸グリセリル又は微粉末シリカゲルから選択される一種又は複数種であってもよく、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。 The lubricant according to the invention may be one or more selected from magnesium stearate, stearic acid, talcum powder, hydrogenated vegetable oil, glyceryl behenate or finely powdered silica gel, preferably magnesium stearate. be.
更に好ましくは、本発明では、有効成分と滑剤との重量比は、（９０～１１０）：（０．２～２）であり、好ましくは（９０～１１０）：（０．５～１．５）である。 More preferably, in the present invention, the weight ratio of the active ingredient to the lubricant is (90-110):(0.2-2), preferably (90-110):(0.5-1.5). ).
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明の錠剤コアは、有効成分ＴＢＮ又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物、アルカリ化剤、結合剤、崩壊剤、充填剤及び滑剤を含み、有効成分：アルカリ化剤：結合剤：崩壊剤：充填剤：滑剤の重量比が（９０～１１０）：（５～３０）：（５～３０）：（３～３０）：（６０～２００）：（０．２～２）であり、好ましくは（９０～１１０）：（１０～２５）：（１０～３０）：（５～２５）：（７０～１５０）：（０．５～１．５）である。 In one preferred embodiment of the invention, the tablet core of the invention comprises the active ingredient TBN or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, an alkalizing agent, a binder, a disintegrant, a filler and a lubricant. , the weight ratio of active ingredients: alkalizing agent: binder: disintegrant: filler: lubricant is (90-110): (5-30): (5-30): (3-30): (60-200) ):(0.2-2), preferably (90-110):(10-25):(10-30):(5-25):(70-150):(0.5-1 .5).
本発明では、腸溶層における可塑剤は、クエン酸トリエチル、トリエチルシトレート、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、アセチルクエン酸トリエチル、ポリソルベート－８０のうちの一種又は複数種であってもよい。好ましくは、腸溶層における遮光剤と可塑剤との重量比は、１：０．５～１０であり、好ましくは１：０．５～７である。 In the present invention, the plasticizer in the enteric layer may be one or more of triethyl citrate, triethyl citrate, PEG4000, PEG6000, acetyl triethyl citrate, and polysorbate-80. Preferably, the weight ratio of light-shielding agent to plasticizer in the enteric layer is 1:0.5-10, preferably 1:0.5-7.
本発明では、腸溶層における粘着防止剤は、タルク粉、モノステアリン酸グリセリン、微粉末シリカゲルのうちの一種又は複数種であってもよい。好ましくは、腸溶層における遮光剤と粘着防止剤との重量比は、１：０．５～１０であり、好ましくは１：０．５～５である。 In the present invention, the anti-blocking agent in the enteric layer may be one or more of talcum powder, glyceryl monostearate, and finely powdered silica gel. Preferably, the weight ratio of light-shielding agent to anti-blocking agent in the enteric layer is 1:0.5-10, preferably 1:0.5-5.
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明の腸溶層は、遮光剤、コーティング材、可塑剤及び粘着防止剤を含み、遮光剤、コーティング材、可塑剤及び粘着防止剤の重量比は上記と同様であってもよい。 In one preferred embodiment of the present invention, the enteric layer of the present invention comprises a light blocking agent, a coating material, a plasticizer and an anti-blocking agent, and the weight ratio of the light blocking agent, coating material, plasticizer and anti-blocking agent is as above. It may be the same as.
更に好ましくは、本発明に記載された分離層の重量増加率は２～１５％であり、好ましくは２～１０％である（錠剤コアの重量を基準にする）。 More preferably, the weight gain of the separating layer according to the invention is between 2 and 15%, preferably between 2 and 10% (based on the weight of the tablet core).
本発明に記載された分離層は、分離層コーティング材及び／又は粘着防止剤を含んでもよい。 The separation layer described in this invention may include a separation layer coating and/or an antiblocking agent.
本発明における分離層コーティング材はヒドロキシプロピルセルロース又はエチルセルロースのうちの一種又は複数種であってもよい。 The separation layer coating material in the present invention may be one or more of hydroxypropyl cellulose and ethyl cellulose.
本発明における分離層に用いられる粘着防止剤は、タルク粉、酸化マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、微粉末シリカゲルのうちの一種又は複数種であってもよく、好ましくはタルク粉又は酸化マグネシウムである。 The anti-blocking agent used in the separation layer in the present invention may be one or more of talcum powder, magnesium oxide, glyceryl monostearate, and finely powdered silica gel, preferably talcum powder or magnesium oxide.
本発明の１つの好ましい実施形態では、本発明における分離層は、分離層コーティング材及び粘着防止剤を含み、分離層コーティング材と粘着防止剤との重量比が（１～１０）：１であり、好ましくは（１～５）：１である。 In one preferred embodiment of the present invention, the separation layer in the present invention comprises a separation layer coating material and an anti-blocking agent, and the weight ratio of the separation layer coating material and the anti-blocking agent is (1-10):1. , preferably (1-5):1.
本発明に記載された防湿層の材料はオパドリーであり、例えばオパドリー（８１Ｗ６８０００１）又はオパドリー（２１Ｋ５８７９４）のうちの一種又は複数種である。好ましくは、防湿層の重量増加率は３～５％である（錠剤コアの重量、又は分離層の存在下での錠剤コアと分離層との合計重量を基準にする）。 The material of the moisture barrier layer according to the invention is Opadry, for example one or more of Opadry (81W680001) or Opadry (21K58794). Preferably, the weight gain of the moisture barrier layer is between 3 and 5% (based on the weight of the tablet core or, in the presence of a separating layer, the combined weight of the tablet core and separating layer).
本発明に記載された組成物は、従来技術で一般的に採用される腸溶錠の製造方法により製造することができる。本発明の１つの実施形態では、
含有成分である有効成分ＴＢＮ又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、アルカリ化剤及び／又は結合剤及び／又は崩壊剤及び／又は充填剤とを篩にかけ、そのまま混合するか、混合した後に造粒し、必要に応じて滑剤と混合し、打錠して錠剤コアを得る工程（１）と、
工程（１）の錠剤コアを４０～５０℃で腸溶層で被覆し、取り出し、ＴＢＮ腸溶錠を得る工程（２）と、
を含むＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物の製造方法を更に提供する。
The compositions described in the present invention can be manufactured by enteric-coated tablet manufacturing methods commonly employed in the prior art. In one embodiment of the invention,
The active ingredient TBN or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and the alkalizing agent and/or binder and/or disintegrant and/or filler are sieved and mixed as is, or After mixing, granulating, optionally mixing with a lubricant, and tableting to obtain a tablet core (1);
A step (2) of coating the tablet core of step (1) with an enteric layer at 40 to 50°C and taking it out to obtain a TBN enteric-coated tablet;
Further provided is a method for producing a pharmaceutical composition comprising TBN, or a salt or hydrate thereof.
本発明の工程（２）では、錠剤コアは、４０～５０℃で腸溶層で被覆される前に、まず４５～６５℃で分離コーティングで被覆され、取り出されてから、４０～５０℃で腸溶層で被覆されてもよい。 In step (2) of the invention, the tablet cores are first coated with a separating coating at 45-65°C, removed and then coated with an enteric layer at 40-50°C. It may also be coated with an enteric layer.
錠剤コア、分離層、腸溶層の構成又は重量比などは、上記と同様である。 The composition or weight ratio of the tablet core, separation layer, enteric layer, etc. are the same as above.
本発明に記載された薬物組成物の製造プロセスにおいて、本分野の通常の技術方案が詳細に記載されていない。例えば、工程（１）における造粒は、本分野における通常の乾式造粒であってもよい。また、工程（１）における混合時間は、通常の時間であってもよい。例えば本発明の１つの実施例では、混合時間は、２０～４０分である。混合方法は、ホッパーミキサーによる方法などの通常の方法を用いてもよい。 In the manufacturing process of the drug composition described in the present invention, common technical solutions in this field are not described in detail. For example, the granulation in step (1) may be the usual dry granulation in this field. Further, the mixing time in step (1) may be a normal time. For example, in one embodiment of the invention, the mixing time is 20-40 minutes. As the mixing method, a conventional method such as a method using a hopper mixer may be used.
本発明は、神経変性疾患、心血管・脳血管疾患の治療への本発明に記載されたＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物の応用を更に提供する。 The invention further provides the application of a pharmaceutical composition comprising TBN, or a salt or hydrate thereof, as described in the invention to the treatment of neurodegenerative diseases, cardiovascular and cerebrovascular diseases.
本発明に記載された神経変性疾患は、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性（脊髄）側索硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症などを含んでもよいが、それらに限定されていない。 Neurodegenerative diseases described in the present invention may include, but are not limited to, epilepsy, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic (spinal) lateral sclerosis, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, etc. .
本発明に記載された心血管・脳血管疾患は、脳卒中、心臓虚血又は再灌流、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、心肺側副血行路、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、冠状動脈性心疾患又は突然の心臓発作などを含んでもよいが、それらに限定されていない。 Cardiovascular and cerebrovascular diseases described in the present invention include stroke, cardiac ischemia or reperfusion, myocarditis, atherosclerosis, cardiopulmonary collateral circulation, respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, and coronary artery disease. May include, but are not limited to, sexual heart disease or sudden heart attack.
本発明に記載された「薬学的に許容される塩」とは、親化合物の生物学的有効性及び性質が保持されたような塩を表す。このような塩は、親化合物の遊離塩基と無機酸又は有機酸との反応により得られる、酸との塩を含む。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸及び過塩素酸などを含み、有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、カプロン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、（Ｄ）又は（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、γ－ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、桂皮酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、マンデル酸、コハク酸又はマロン酸などを含む。 A "pharmaceutically acceptable salt" as described in the present invention refers to a salt that retains the biological effectiveness and properties of the parent compound. Such salts include acid salts obtained by reaction of the free base of the parent compound with an inorganic or organic acid. Inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, perchloric acid, etc., and organic acids include acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, acrylic acid, caproic acid, cycloacid, etc. Pentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, (D) or (L) malic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, γ-hydroxybutyric acid, methoxybenzoic acid, phthalic acid, methanesulfone Acid, ethanesulfonic acid, naphthalene-1-sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, cinnamic acid, dodecyl sulfate, gluconic acid, glutamic acid, aspartic acid, stearin acids such as mandelic acid, succinic acid or malonic acid.
本発明の有益な効果は以下のとおりである。
（１）本発明に記載された薬物組成物は、有効成分の安定性を顕著に向上させることができる。
（２）本発明に記載された薬物組成物は、インビボでのＴＢＮの生物学的利用能を向上させることができ、腸溶錠は、ＴＢＮ原薬と比べて、その生物学的利用能が２倍以上増加した。
（３）本発明に記載された薬物組成物は、腸溶性コーティングの成膜性が良好であり、大規模な工業生産を実現しやすい。
The beneficial effects of the present invention are as follows.
(1) The drug composition described in the present invention can significantly improve the stability of the active ingredient.
(2) The drug composition described in the present invention can improve the bioavailability of TBN in vivo, and the enteric-coated tablet has a higher bioavailability than the TBN drug substance. It has increased more than twice.
(3) The drug composition described in the present invention has good enteric coating film-forming properties and is easy to realize large-scale industrial production.
以下の実施例は、本発明をより良く理解するためのものであり、本発明を限定するものではない。以下の実施例における実験方法は、特に説明しない限り、いずれも通常の方法である。以下の実施例で用いられる試験材料は、特に説明しない限り、いずれも通常の生化学試薬店から入手されたものである。 The following examples are provided for a better understanding of the invention and are not intended to limit it. All experimental methods in the following examples are conventional methods unless otherwise specified. All test materials used in the following examples were obtained from conventional biochemical reagent stores, unless otherwise specified.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ ７．５ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム１０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２６３５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, pregelatinized starch, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 100 g of TBN drug substance, 70 g of mannitol, 70 g of pregelatinized starch, 7.5 g of povidone K30, 5 g of crospovidone , and 10 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then 1 g of magnesium stearate was added. , they were mixed for 1 minute and then compressed into tablets. One thousand TBN tablet cores with a specification of 100 mg and an average tablet weight of 0.2635 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ ７．５ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２７３５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, pregelatinized starch, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 100 g of TBN drug substance, 70 g of mannitol, 70 g of pregelatinized starch, 7.5 g of povidone K30, 5 g of crospovidone , and 20 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then 1 g of magnesium stearate was added. , they were mixed for 1 minute and then compressed into tablets. One thousand TBN tablet cores with a specification of 100 mg and an average tablet weight of 0.2735 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、酸化マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ ７．５ｇ、クロスポビドン５ｇ、酸化マグネシウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２７３５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, pregelatinized starch, crospovidone , magnesium oxide, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. Weigh out 100 g of TBN drug substance, 70 g of mannitol, 70 g of pregelatinized starch, 7.5 g of povidone K30, 5 g of crospovidone , and 20 g of magnesium oxide, mix for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then add 1 g of magnesium stearate. They were mixed for 1 minute and then compressed into tablets. One thousand TBN tablet cores with a specification of 100 mg and an average tablet weight of 0.2735 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ ７．５ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸マグネシウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２７３５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, pregelatinized starch, crospovidone , magnesium carbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. Weigh out 100 g of TBN drug substance, 70 g of mannitol, 70 g of pregelatinized starch, 7.5 g of povidone K30, 5 g of crospovidone , and 20 g of magnesium carbonate, mix for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then add 1 g of magnesium stearate. They were mixed for 1 minute and then compressed into tablets. One thousand TBN tablet cores with a specification of 100 mg and an average tablet weight of 0.2735 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール７０ｇ、アルファ化デンプン７０ｇ、ポビドンＫ３０ １５ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２８１ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, pregelatinized starch, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. Weigh out 100 g of TBN drug substance, 70 g of mannitol, 70 g of pregelatinized starch, 15 g of povidone K30, 5 g of crospovidone , and 20 g of sodium hydrogen carbonate, mix for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then add 1 g of magnesium stearate. were mixed for 1 minute and then compressed into tablets. One thousand TBN tablet cores with a specification of 100 mg and an average tablet weight of 0.281 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール６０ｇ、アルファ化デンプン６０ｇ、ポビドンＫ３０ ３０ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム２０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が１００ｍｇで、平均錠剤重量が０．２７６ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, pregelatinized starch, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 100 g of TBN drug substance, 60 g of mannitol, 60 g of pregelatinized starch, 30 g of povidone K30, 5 g of crospovidone , and 20 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then 1 g of magnesium stearate was added. were mixed for 1 minute and then compressed into tablets. One thousand TBN tablet cores with a specification of 100 mg and an average tablet weight of 0.276 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２３１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７２ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, hydroxypropyl cellulose, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. Weigh out 300 g of TBN drug substance, 231 g of mannitol, 75 g of hydroxypropyl cellulose, 51 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate and mix for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, then add 3 g of magnesium stearate and mix them for 1 minute. The tablets were then compressed. 1000 TBN tablet cores with a specification of 300 mg and an average tablet weight of 0.72 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７２ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, hydroxypropyl cellulose, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. 300 g of TBN drug substance, 248.4 g of mannitol, 57.6 g of hydroxypropyl cellulose, 51 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed in a laboratory hopper mixer for 30 minutes, then 3 g of magnesium stearate was added and were mixed for 1 minute and then compressed into tablets. 1000 TBN tablet cores with a specification of 300 mg and an average tablet weight of 0.72 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合し、乾式造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７２ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, hydroxypropyl cellulose, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. Weigh out 300 g of TBN drug substance, 248.4 g of mannitol, 57.6 g of hydroxypropylcellulose, 51 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate, mix for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, dry granulate, and then add 3 g of magnesium stearate. were added and they were mixed for 1 minute. 1000 TBN tablet cores with a specification of 300 mg and an average tablet weight of 0.72 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２７２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム４０ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, sodium carboxymethyl starch, sodium bicarbonate, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 300 g of TBN drug substance, 272 g of mannitol, 75 g of hydroxypropyl cellulose, 40 g of sodium carboxymethyl starch, and 60 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, then 3 g of magnesium stearate was added and they were mixed into 1 The mixture was mixed for a minute and then compressed into tablets. 1000 TBN tablet cores with a specification of 300 mg and an average tablet weight of 0.75 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２７２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ、クロスポビドン４０ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７５ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. Weigh out 300 g of TBN drug substance, 272 g of mannitol, 75 g of hydroxypropylcellulose, 40 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate and mix for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, then add 3 g of magnesium stearate and mix them for 1 minute. The tablets were then compressed. 1000 TBN tablet cores with a specification of 300 mg and an average tablet weight of 0.75 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２３１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７５ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。仕様が３００ｍｇで、平均錠剤重量が０．７２ｇであるＴＢＮ錠剤コアを１０００個得た。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. Weigh out 300 g of TBN drug substance, 231 g of mannitol, 75 g of hydroxypropyl cellulose, 51 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate and mix for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, then add 3 g of magnesium stearate and mix them for 1 minute. The tablets were then compressed. 1000 TBN tablet cores with a specification of 300 mg and an average tablet weight of 0.72 g were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール６０ｇ、アルファ化デンプン６０ｇ、ポビドンＫ３０ ３０ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム１０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。 TBN drug substance, mannitol, pregelatinized starch, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. Weigh out 100 g of TBN drug substance, 60 g of mannitol, 60 g of pregelatinized starch, 30 g of povidone K30, 5 g of crospovidone , and 10 g of sodium bicarbonate, mix for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, then add 1 g of magnesium stearate, and mix them. were mixed for 1 minute and then compressed into tablets.
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が３．６２％となるようにヒドロキシプロピルセルロース４．８１ｇ、タルク粉４．８１ｇ、及び無水エタノール７０．５５ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６０％となるようにオパドリー１２．６８ｇ、純水６６．５７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が１０．６７％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート３０．７６ｇ、トリエチルシトレート２．４６ｇ、二酸化チタン１．５４ｇ、タルク粉５．４２ｇ、無水エタノール２７５．３０ｇ、純水６８．８３ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 After that, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating solution containing 4.81 g of hydroxypropyl cellulose, 4.81 g of talcum powder, and 70.55 g of absolute ethanol was added so that the weight increase rate was 3.62%. Then, a moisture-proof layer solution containing 12.68 g of Opadry and 66.57 g of pure water was added so that the weight increase rate was 4.60%. After completion of addition, 30.76 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate, 2.46 g of triethyl citrate, 1.54 g of titanium dioxide, 5.42 g of talcum powder, 275 g of absolute ethanol so that the weight gain of the enteric coating is 10.67%. .30g of pure water and 68.83g of pure water were added thereto to obtain TBN enteric-coated tablets.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、アルファ化デンプン、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール６０ｇ、アルファ化デンプン６０ｇ、ポビドンＫ３０ ３０ｇ、クロスポビドン５ｇ、炭酸水素ナトリウム１０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。 TBN drug substance, mannitol, pregelatinized starch, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. Weigh out 100 g of TBN drug substance, 60 g of mannitol, 60 g of pregelatinized starch, 30 g of povidone K30, 5 g of crospovidone , and 10 g of sodium bicarbonate, mix for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, then add 1 g of magnesium stearate, and mix them. The mixture was mixed for 1 minute and then compressed into tablets.
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が２．９５％となるようにエチルセルロース６．７３ｇ、酸化マグネシウム１．１２ｇ、及び無水エタノール１００．８９ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が３．５０％となるようにオパドリー９．５８ｇ、純水５０．３２ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が９．０８％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２５．７４ｇ、トリエチルシトレート２．０６ｇ、二酸化チタン１．２９ｇ、タルク粉４．７０ｇ、無水エタノール２３０．３３ｇ、純水５７．５８ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating liquid containing 6.73 g of ethyl cellulose, 1.12 g of magnesium oxide, and 100.89 g of absolute ethanol was added so that the weight increase rate was 2.95%. Then, a moisture-proof layer solution containing 9.58 g of Opadry and 50.32 g of pure water was added so that the weight increase rate was 3.50%. After the addition is complete, 25.74 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate, 2.06 g of triethyl citrate, 1.29 g of titanium dioxide, 4.70 g of talc powder, and 230 g of absolute ethanol are added so that the weight gain of the enteric coating is 9.08%. An enteric coating solution containing .33 g and 57.58 g of pure water was added to obtain TBN enteric coated tablets.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合して造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、ＴＢＮ錠剤コアを得た。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が１０％となるようにヒドロキシプロピルセルロース５５．６ｇ及びタルク粉１６．４ｇを配合した分離コーティング液を添加し、腸溶性コーティングの重量増加率が６％となるように実施例２４と同様に腸溶層を配合し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. Weighed 300 g of TBN drug substance, 248.4 g of mannitol, 57.6 g of hydroxypropyl cellulose, 51 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate, mixed and granulated for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then added 3 g of magnesium stearate. and mixed them for 1 minute to obtain TBN tablet cores. After that, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating solution containing 55.6 g of hydroxypropyl cellulose and 16.4 g of talcum powder was added so that the weight increase rate of the separation layer was 10%, and an enteric coating was applied. An enteric layer was blended in the same manner as in Example 24 so that the weight increase rate was 6%, and TBN enteric coated tablets were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合して造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、ＴＢＮ錠剤コアを得た。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が５％となるようにヒドロキシプロピルセルロース２７．８ｇ及びタルク粉８．２ｇを配合した分離コーティング液を添加し、腸溶性コーティングの重量増加率が６％となるように実施例２４と同様に腸溶層を配合し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. Weighed 300 g of TBN drug substance, 248.4 g of mannitol, 57.6 g of hydroxypropyl cellulose, 51 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate, mixed and granulated for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then added 3 g of magnesium stearate. and mixed them for 1 minute to obtain TBN tablet cores. After that, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating solution containing 27.8g of hydroxypropyl cellulose and 8.2g of talcum powder was added so that the weight increase rate of the separation layer was 5%. An enteric layer was blended in the same manner as in Example 24 so that the weight increase rate was 6%, and TBN enteric coated tablets were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 100 g of TBN drug substance, 100 g of mannitol, 10 g of povidone K30, 25 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, then 1 g of magnesium stearate was added and they were mixed for 1 minute. The tablets were then compressed.
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６２％となるようにオパドリー（８１Ｗ６８０００１）１４．４９ｇ、純水７６．０７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．３５％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２７．３９ｇ、トリエチルシトレート２．１９ｇ、二酸化チタン１．３７ｇ、タルク粉５．００ｇ、無水エタノール２４５．１４ｇ、純水６１．２９ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating solution containing 8.78 g of hydroxypropyl cellulose, 8.78 g of talcum powder, and 128.77 g of absolute ethanol was added so that the weight increase rate was 5.93%. Then, a moisture barrier liquid containing 14.49 g of Opadry (81W680001) and 76.07 g of pure water was added so that the weight increase rate was 4.62%. After the addition is complete, 27.39 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate, 2.19 g of triethyl citrate, 1.37 g of titanium dioxide, 5.00 g of talcum powder, and 245 g of absolute ethanol are added so that the weight gain of the enteric coating is 8.35%. An enteric coating solution containing 14 g of TBN and 61.29 g of pure water was added to obtain TBN enteric coated tablets.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 100 g of TBN drug substance, 100 g of mannitol, 10 g of povidone K30, 25 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, then 1 g of magnesium stearate was added and they were mixed for 1 minute. The tablets were then compressed.
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が２．０２％となるようにオパドリー（２１Ｋ５８７９４）６．３３ｇ、純水１４．８８ｇ、無水エタノール８４．２９ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．５６％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２７．３９ｇ、トリエチルシトレート２．１９ｇ、二酸化チタン１．３７ｇ、タルク粉５．００ｇ、無水エタノール２４５．０７ｇ、純水６１．２７ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating solution containing 8.78 g of hydroxypropyl cellulose, 8.78 g of talcum powder, and 128.77 g of absolute ethanol was added so that the weight increase rate was 5.93%. Then, a moisture barrier liquid containing 6.33 g of Opadry (21K58794), 14.88 g of pure water, and 84.29 g of absolute ethanol was added so that the weight increase rate was 2.02%. After completion of addition, 27.39 g of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, 2.19 g of triethyl citrate, 1.37 g of titanium dioxide, 5.00 g of talc powder, 245 g of absolute ethanol so that the weight gain of the enteric coating is 8.56%. .07 g of pure water and 61.27 g of pure water were added thereto to obtain TBN enteric coated tablets.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 100 g of TBN drug substance, 100 g of mannitol, 10 g of povidone K30, 25 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, then 1 g of magnesium stearate was added and they were mixed for 1 minute. The tablets were then compressed.
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６２％となるようにオパドリー１４．４９ｇ、純水７６．０７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．３５％となるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２７．３９ｇ、トリエチルシトレート２．１９ｇ、二酸化チタン１．３７ｇ、タルク粉５．００ｇ、無水エタノール２４５．１４ｇ、純水６１．２９ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating solution containing 8.78 g of hydroxypropyl cellulose, 8.78 g of talcum powder, and 128.77 g of absolute ethanol was added so that the weight increase rate was 5.93%. Then, a moisture-proof layer solution containing 14.49 g of Opadry and 76.07 g of pure water was added so that the weight increase rate was 4.62%. After the addition is complete, 27.39 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate, 2.19 g of triethyl citrate, 1.37 g of titanium dioxide, 5.00 g of talcum powder, and 245 g of absolute ethanol are added so that the weight gain of the enteric coating is 8.35%. An enteric coating solution containing 14 g of TBN and 61.29 g of pure water was added to obtain TBN enteric coated tablets.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 100 g of TBN drug substance, 100 g of mannitol, 10 g of povidone K30, 25 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, then 1 g of magnesium stearate was added and they were mixed for 1 minute. The tablets were then compressed.
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６２％となるようにオパドリー１４．４９ｇ、純水７６．０７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．６３％となるようにヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＨＧ）２８．３１ｇ、トリエチルシトレート２．２６ｇ、二酸化チタン１．４２ｇ、タルク粉５．１７ｇ、無水エタノール６３．３４ｇ、純水２５３．３７ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating solution containing 8.78 g of hydroxypropyl cellulose, 8.78 g of talcum powder, and 128.77 g of absolute ethanol was added so that the weight increase rate was 5.93%. Then, a moisture-proof layer solution containing 14.49 g of Opadry and 76.07 g of pure water was added so that the weight increase rate was 4.62%. After the addition is complete, 28.31 g of hypromellose acetate succinate (HPMCAS, AS-HG), 2.26 g of triethyl citrate, 1.42 g of titanium dioxide, so that the weight increase rate of the enteric coating is 8.63%. An enteric coating solution containing 5.17 g of talcum powder, 63.34 g of absolute ethanol, and 253.37 g of pure water was added to obtain TBN enteric-coated tablets.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 100 g of TBN drug substance, 100 g of mannitol, 10 g of povidone K30, 25 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, then 1 g of magnesium stearate was added and they were mixed for 1 minute. The tablets were then compressed.
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が５．９３％となるようにヒドロキシプロピルセルロース８．７８ｇ、タルク粉８．７８ｇ、及び無水エタノール１２８．７７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が４．６２％となるようにオパドリー１４．４９ｇ、純水７６．０７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が８．２８％となるようにヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ，ＡＳ－ＬＧ）２７．１６ｇ、トリエチルシトレート２．１７ｇ、二酸化チタン１．３６ｇ、タルク粉４．９６ｇ、無水エタノール６０．１７ｇ、純水２４３．０８ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating solution containing 8.78 g of hydroxypropyl cellulose, 8.78 g of talcum powder, and 128.77 g of absolute ethanol was added so that the weight increase rate was 5.93%. Then, a moisture-proof layer solution containing 14.49 g of Opadry and 76.07 g of pure water was added so that the weight increase rate was 4.62%. After the addition is complete, 27.16 g of hypromellose acetate succinate (HPMCAS, AS-LG), 2.17 g of triethyl citrate, 1.36 g of titanium dioxide, so that the weight increase rate of the enteric coating is 8.28%. An enteric coating solution containing 4.96 g of talcum powder, 60.17 g of absolute ethanol, and 243.08 g of pure water was added to obtain TBN enteric-coated tablets.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬１００ｇ、マンニトール１００ｇ、ポビドンＫ３０ １０ｇ、クロスポビドン２５ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム１ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, and magnesium stearate were prepared by passing them through a 40 mesh sieve. 100 g of TBN drug substance, 100 g of mannitol, 10 g of povidone K30, 25 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed for 30 minutes in a laboratory hopper mixer, then 1 g of magnesium stearate was added and they were mixed for 1 minute. The tablets were then compressed.
その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、重量増加率が４．６７％となるようにヒドロキシプロピルセルロース６．６１ｇ、タルク粉６．６１ｇ、及び無水エタノール１０１．３７ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、重量増加率が５．０７％となるようにオパドリー１５．７１ｇ、純水８２．４７ｇを配合した防湿層液を添加した。添加完了後に、腸溶性コーティングの重量増加率が７．２８％となるようにオイドラギット Ｌ１００－５５ ２３．７０ｇ、トリエチルシトレート２．３７ｇ、二酸化チタン２．３７ｇ、タルク粉１１．８５ｇ、９５％エタノール３５４．６９ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating solution containing 6.61 g of hydroxypropyl cellulose, 6.61 g of talcum powder, and 101.37 g of absolute ethanol was added so that the weight increase rate was 4.67%. Then, a moisture-proof layer solution containing 15.71 g of Opadry and 82.47 g of pure water was added so that the weight increase rate was 5.07%. 23.70 g of Eudragit L100-55, 2.37 g of triethyl citrate, 2.37 g of titanium dioxide, 11.85 g of talcum powder, 95% ethanol so that the weight gain of the enteric coating is 7.28% after the addition is complete. 354.69 g of enteric coating solution was added to obtain TBN enteric coated tablets.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、そのまま打錠した。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が５％となるようにヒドロキシプロピルセルロース２７．８ｇ及びタルク粉８．２ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、腸溶性コーティングの重量増加率が６％となるようにメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー３２．３ｇ、クエン酸トリエチル３．２ｇ、二酸化チタン３．２ｇ、タルク粉６．５ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. 300 g of TBN drug substance, 248.4 g of mannitol, 57.6 g of hydroxypropyl cellulose, 51 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed and mixed in a laboratory hopper mixer for 30 minutes, then 3 g of magnesium stearate was added and were mixed for 1 minute and then compressed into tablets. Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating liquid containing 27.8 g of hydroxypropyl cellulose and 8.2 g of talcum powder was added so that the weight increase rate of the separation layer was 5%. Add an enteric coating solution containing 32.3 g of methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, 3.2 g of triethyl citrate, 3.2 g of titanium dioxide, and 6.5 g of talc powder so that the weight increase rate of the soluble coating is 6%. Then, TBN enteric-coated tablets were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合し、ローラープレス造粒機に入れて造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、打錠した。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が５％となるようにヒドロキシプロピルセルロース２７．８ｇ及びタルク粉８．２ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、腸溶性コーティングの重量増加率が６％となるようにメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー３２．３ｇ、クエン酸トリエチル３．２ｇ、二酸化チタン３．２ｇ、タルク粉６．５ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. 300 g of TBN drug substance, 248.4 g of mannitol, 57.6 g of hydroxypropylcellulose, 51 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed, mixed for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then placed in a roller press granulator for granulation. Then 3 g of magnesium stearate were added and they were mixed for 1 minute and compressed into tablets. Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating liquid containing 27.8 g of hydroxypropyl cellulose and 8.2 g of talcum powder was added so that the weight increase rate of the separation layer was 5%. Add an enteric coating solution containing 32.3 g of methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, 3.2 g of triethyl citrate, 3.2 g of titanium dioxide, and 6.5 g of talc powder so that the weight increase rate of the soluble coating is 6%. Then, TBN enteric-coated tablets were obtained.
ＴＢＮ原薬、マンニトール、クロスポビドン、炭酸水素ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを４０メッシュの篩にかけて用意した。ＴＢＮ原薬３００ｇ、マンニトール２４８．４ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース５７．６ｇ、クロスポビドン５１ｇ、炭酸水素ナトリウム６０ｇを秤量し、実験用ホッパーミキサーにより３０分間混合し、ローラープレス造粒機に入れて造粒してから、ステアリン酸マグネシウム３ｇを添加し、それらを１分間混合し、打錠した。その後、錠剤コアを高効率コーティング機に入れ、分離層の重量増加率が５％となるようにヒドロキシプロピルセルロース２７．８ｇ及びタルク粉８．２ｇを配合した分離コーティング液を添加し、そして、腸溶性コーティングの重量増加率が３％となるようにメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー１６．２ｇ、クエン酸トリエチル１．６ｇ、二酸化チタン１．６ｇ、タルク粉３．３ｇを配合した腸溶性コーティング液を添加し、ＴＢＮ腸溶錠を得た。 TBN drug substance, mannitol, crospovidone , sodium bicarbonate, hydroxypropylcellulose, and magnesium stearate were prepared by passing through a 40 mesh sieve. 300 g of TBN drug substance, 248.4 g of mannitol, 57.6 g of hydroxypropylcellulose, 51 g of crospovidone , and 60 g of sodium bicarbonate were weighed, mixed for 30 minutes using a laboratory hopper mixer, and then placed in a roller press granulator for granulation. Then 3 g of magnesium stearate were added and they were mixed for 1 minute and compressed into tablets. Thereafter, the tablet cores were placed in a high-efficiency coating machine, and a separation coating liquid containing 27.8 g of hydroxypropyl cellulose and 8.2 g of talcum powder was added so that the weight increase rate of the separation layer was 5%. Add an enteric coating solution containing 16.2 g of methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, 1.6 g of triethyl citrate, 1.6 g of titanium dioxide, and 3.3 g of talcum powder so that the weight increase rate of the soluble coating is 3%. Then, TBN enteric-coated tablets were obtained.
性能試験：
（１）実施例１と実施例２で製造された錠剤コアをそれぞれ高湿高温の条件で１０日間放置し、その安定性を調査した。具体的な実験方法は『化学的薬物安定性研究の技術ガイドライン』を参照されたい。その結果を次の表１に示す。
performance test:
(1) The tablet cores produced in Example 1 and Example 2 were each left for 10 days under high humidity and high temperature conditions, and their stability was investigated. For specific experimental methods, please refer to "Technical Guidelines for Chemical Drug Stability Research." The results are shown in Table 1 below.
この結果から明らかなように、実施例における関連物質は、その含有量に有意な増加がなく、安定性が高い。 As is clear from this result, the content of the related substances in Examples did not significantly increase, and they were highly stable.
（２）実施例５と実施例６の処方により製造された錠剤コアについて、その性能指標を測定した。具体的な実験方法は『２０１５年版の中国薬局方製剤通則』を参照されたい。その結果を次の表２に示す。 (2) The performance indicators of the tablet cores manufactured according to the formulations of Examples 5 and 6 were measured. For specific experimental methods, please refer to the ``2015 Chinese Pharmacopoeia General Rules for Preparations''. The results are shown in Table 2 below.
この結果から明らかなように、結合剤用量の増加の崩壊時間への影響は大きくない。 As is evident from this result, increasing the binder dose does not have a significant effect on the disintegration time.
（３）実施例７と実施例９の処方により製造された錠剤コアについて、その性能指標を測定した。具体的な実験方法は『２０１５年版の中国薬局方製剤通則』を参照されたい。その結果を次の表３に示す。 (3) The performance indicators of the tablet cores manufactured according to the formulations of Examples 7 and 9 were measured. For specific experimental methods, please refer to the ``2015 Chinese Pharmacopoeia General Rules for Preparations''. The results are shown in Table 3 below.
この結果から明らかなように、本発明に記載された組成物は、そのまま打錠することにより製造されてもよく、乾式造粒により製造されてもよい。 As is clear from this result, the composition described in the present invention may be produced by tableting as it is, or may be produced by dry granulation.
（４）実施例１０～１２で製造された錠剤コアについて、その崩壊時間を測定した。具体的な実験方法は『２０１５年版の中国薬局方製剤通則』を参照されたい。その結果を次の表４に示す。 (4) The disintegration time of the tablet cores produced in Examples 10 to 12 was measured. For specific experimental methods, please refer to the ``2015 Chinese Pharmacopoeia General Rules for Preparations''. The results are shown in Table 4 below.
この結果から明らかなように、すべて薬用の要件を満たすことができる。 As is clear from these results, all of them can meet the requirements for medicinal purposes.
（５）実施例１３で製造された腸溶錠をそれぞれ高湿高温の条件で１０日間放置し、その安定性を調査した。具体的な測定方法は性能試験（１）と同様である。その結果を次の表５に示す。 (5) The enteric-coated tablets produced in Example 13 were left for 10 days under conditions of high humidity and high temperature, and their stability was investigated. The specific measurement method is the same as in performance test (1). The results are shown in Table 5 below.
この結果から明らかなように、本発明に記載された分離層の配合成分は、腸溶錠の安定性を効果的に向上させることができる。 As is clear from this result, the ingredients of the separation layer described in the present invention can effectively improve the stability of enteric-coated tablets.
（６）実施例１５、１６におけるＴＢＮ腸溶錠について、その溶出度を測定した。具体的な実験方法は『一般経口固形製剤の溶出度試験の技術ガイドライン』を参照されたい。その結果を次の表６に示す。 (6) The degree of dissolution of the TBN enteric-coated tablets in Examples 15 and 16 was measured. For specific experimental methods, please refer to the ``Technical Guidelines for Dissolution Testing of General Oral Solid Preparations''. The results are shown in Table 6 below.
この結果から明らかなように、分離層コーティングの重量増加は、溶出に有意な影響を及ぼさない。 As is clear from this result, increasing the weight of the separating layer coating has no significant effect on elution.
（７）実施例１７、１８におけるＴＢＮ腸溶錠を、５０℃、ＲＨ７５％の条件で６０日間放置した場合、及び４０℃、ＲＨ７５％の条件で９０日間放置した場合の安定性を調査した。関連物質の測定結果を次の表７に示す。 (7) The stability of the TBN enteric-coated tablets in Examples 17 and 18 was investigated when the tablets were left at 50°C and 75% RH for 60 days and when they were left at 40°C and 75% RH for 90 days. The measurement results of related substances are shown in Table 7 below.
この結果から明らかなように、実施例１７と実施例１８のＴＢＮ腸溶錠は、いずれも高い安定性を有する。 As is clear from this result, both the TBN enteric-coated tablets of Example 17 and Example 18 have high stability.
（８）実施例１９～２２で製造された腸溶錠を、５０℃、ＲＨ７５％の条件で３０日間放置した場合、及び４０℃、ＲＨ７５％の条件で９０日間放置した場合の安定性を調査した。測定方法は性能試験（７）と同様である。測定結果を表８に示す。 (8) Investigating the stability of the enteric-coated tablets produced in Examples 19 to 22 when left at 50°C and 75% RH for 30 days and when left at 40°C and 75% RH for 90 days. did. The measurement method is the same as the performance test (7). The measurement results are shown in Table 8.
この結果から明らかなように、これらの４つの処方では、４０℃、ＲＨ７５％の条件で３ヶ月間放置した関連物質、及び５０℃、ＲＨ７５％の条件で１ヶ月間放置した関連物質は、有意な変化がなく、上記の４つの材料をＴＢＮの腸溶層のコーティング材として使用すると、安定性が高いことが分かる。 As is clear from these results, in these four formulations, the related substances left for 3 months at 40°C and 75% RH, and the related substances left for 1 month at 50°C and 75% RH, had a significant It can be seen that there is no significant change and that the above four materials are highly stable when used as coating materials for the enteric layer of TBN.
（９）実施例２５で製造されたＴＢＮ腸溶錠について、その溶出度を測定した。測定方法は性能試験（６）と同様である。その結果を次の表９に示す。 (9) The degree of dissolution of the TBN enteric-coated tablet manufactured in Example 25 was measured. The measurement method is the same as the performance test (6). The results are shown in Table 9 below.
この結果から明らかなように、溶出結果が要件を満たしている。 As is clear from this result, the elution results meet the requirements.
（１０）生物学的利用能の測定：ビーグル犬におけるＴＢＮ原薬と腸溶錠の薬物動態研究
６匹のビーグル犬をランダムに３匹ずつの２つの群に分け、各実験動物に胃内投与した。ＴＢＮ原薬群への投与量は、１７５ｍｇとし、腸溶錠群への投与量は、実施例１７の配合方法により製造された仕様１７５ｍｇの腸溶錠１錠とした。異なる時点（０．０８時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間後）で血液サンプルを採取し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析により測定し、薬物濃度－時間曲線をプロットし、薬物動態パラメータを算出した。
(10) Measurement of bioavailability: Pharmacokinetic study of TBN drug substance and enteric-coated tablets in beagle dogs Six beagle dogs were randomly divided into two groups of three dogs each, and each experimental animal was administered intragastrically. did. The dose administered to the TBN drug substance group was 175 mg, and the dose administered to the enteric coated tablet group was one enteric coated tablet of specification 175 mg manufactured by the compounding method of Example 17. Blood samples were taken at different time points (0.08 h, 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 1.5 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h later) and LC - Measured by MS/MS analysis, plotting drug concentration-time curves and calculating pharmacokinetic parameters.
この結果を、表１０～表１１及び図１、図２に示した。そのデータから明らかなように、腸溶錠のビーグル犬のインビボでのＣｍａｘ平均値は、原薬のビーグル犬のインビボでのＣｍａｘの約１．６７倍であり、ＴＢＮ腸溶錠の生物学的利用能が原薬の約２．３倍程度である。 The results are shown in Tables 10 to 11 and FIGS. 1 and 2. As is clear from the data, the average in vivo C max value for enteric-coated tablets in beagle dogs is approximately 1.67 times the in vivo C max value for beagle dogs for the drug substance, and The biological availability is about 2.3 times that of the drug substance.
（１１）実施例２５に記載されている配合方法により製造されたＴＢＮ腸溶錠についての薬物動態研究
２４匹のビーグル犬（雌雄半々）をランダムに４つの群に分けた（各群にメス３匹とオス３匹がいる）。Ａ群の動物には、ＴＢＮ原薬溶液を６ｍｇ・ｋｇ－１で静脈内注射し、Ｂ群とＤ群の動物には、ＴＢＮ腸溶錠をそれぞれ１００ｍｇ・匹－１、９００ｍｇ・匹－１で胃内投与した。Ａ群に対しては、投与前と投与後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間及び２４時間後に採血し、Ｂ群とＤ群に対しては、投与前と投与後の０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間後に採血した。Ｃ群の動物には、７日間連続して毎日ＴＢＮ腸溶錠を３００ｍｇ・匹－１で胃内投与した。Ｃグループに対しては、１回目と７回目の投与前と投与後の０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間後、並びに２回目～６回目の投与前と投与後の２時間後にそれぞれ採血した。
(11) Pharmacokinetic study on TBN enteric-coated tablets manufactured by the compounding method described in Example 25 Twenty-four beagle dogs (half male and half) were randomly divided into four groups (three female and half in each group). and three males). Animals in group A were intravenously injected with TBN drug substance solution at 6 mg/kg -1 , and animals in groups B and D were injected with TBN enteric-coated tablets at 100 mg/animal -1 and 900 mg/animal -1, respectively. It was administered intragastrically. For group A, blood was collected before administration and 0.083 hours, 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours and 24 hours after administration; For Groups and Group D, blood was collected before administration and 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours after administration. Group C animals were intragastrically administered with TBN enteric-coated tablets at 300 mg/animal -1 every day for 7 consecutive days. For group C, before and 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 12 hours, and 24 hours after the first and seventh doses. , and blood samples were taken before and 2 hours after the second to sixth administrations.
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法により測定して分析し、薬物動態パラメータを算出した。 It was measured and analyzed by LC-MS/MS method and pharmacokinetic parameters were calculated.
ビーグル犬にＴＢＮを６ｍｇ・ｋｇ－１で静脈内注射により投与した後の平均終末消失半減期（ｔ１／２）は０．２９２時間であり、クリアランス（ＣＬ）は２９．１ｍＬ・ｋｇ－１・分－１であり、定常状態での見かけの分布容積（Ｖｄｓｓ）は０．５０３Ｌ・ｋｇ－１であり、薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）は３５６０ｎｇ・時間・ｍＬ－１であった。ビーグル犬にＴＢＮ腸溶錠を１００ｍｇ・匹－１、３００ｍｇ・匹－１及び９００ｍｇ・匹－１で胃内投与した後、平均ピーク到達時間（Ｔｍａｘ）はそれぞれ１．２５時間、１．８３時間及び２．５０時間であり、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）はそれぞれ４７７０ｎｇ・ｍＬ－１、１５１００ｎｇ・ｍＬ－１及び９６０００ｎｇ・ｍＬ－１であり、ＡＵＣ０－ｔはそれぞれ５４００ｎｇ・時間・ｍＬ－１、２４６００ｎｇ・時間・ｍＬ－１及び２１６０００ｎｇ・時間・ｍＬ－１であり、単位投与量の薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ－ｄｏｓｅ）はそれぞれ４２４ｎｇ・時間・ｋｇ・（ｍＬ・ｍｇ）－１、６３４ｎｇ・時間・ｋｇ・（ｍＬ・ｍｇ）－１及び１８９０ｎｇ・時間・ｋｇ・（ｍＬ・ｍｇ）－１であり、経口生物学的利用能（Ｆ）はそれぞれ７１．６％、１０７．０％及び３１９．０％であった。上記から明らかなように、ＴＢＮ腸溶錠は、ビーグル犬にインビボで速やかに経口吸収され、主に細胞外液に分布し、インビボから迅速に取り除くことができ、その生物学的利用能が投与量の増加とともに向上し、特に高投与量の群において非線形ＰＫ特性を示す。 After intravenous administration of TBN at 6 mg kg -1 to beagle dogs, the mean terminal elimination half-life (t 1/2 ) was 0.292 hours and the clearance (CL) was 29.1 mL kg -1・min −1 , the apparent volume of distribution at steady state (Vdss) is 0.503 L·kg −1 , and the area under the drug concentration-time curve (AUC 0-inf ) is 3560 ng·hr·mL −1 Met. After intragastric administration of TBN enteric-coated tablets to beagles at doses of 100 mg/mouse -1 , 300 mg/mouse -1 , and 900 mg/mouse -1 , the average time to peak (T max ) was 1.25 hours and 1.83 hours, respectively. The peak concentrations (C max ) are 4770 ng·mL −1 , 15100 ng·mL −1 and 96000 ng·mL −1 , respectively, and the AUC 0-t is 5400 ng·mL −1 respectively. , 24,600 ng·hr·mL −1 and 216,000 ng·hr·mL −1 , and the area under the drug concentration-time curve (AUC 0-t-dose ) of the unit dose is 424 ng·hr·kg·(mL·mg ) -1 , 634 ng·h·kg·(mL·mg) -1 and 1890 ng·h·kg·(mL·mg) -1 , and the oral bioavailability (F) was 71.6%, respectively. They were 107.0% and 319.0%. As is clear from the above, TBN enteric-coated tablets are rapidly orally absorbed in vivo in beagle dogs, are mainly distributed in the extracellular fluid, can be quickly cleared from in vivo, and their bioavailability is It improves with increasing dose and exhibits non-linear PK characteristics, especially in the high dose group.
ビーグル犬にＴＢＮ腸溶錠を１００ｍｇ・匹－１、３００ｍｇ・匹－１及び９００ｍｇ・匹－１の投与量で１回胃内投与した後、１００～３００ｍｇ・匹－１の投与量の範囲で、基本的に投与量相関の線形増加が見られた。３００～９００ｍｇ・匹－１の投与量の範囲で、投与量相関の線形増加よりも大きいことが見られた。したがって、１００～９００ｍｇ・匹－１の投与量の範囲で、投与量相関の線形増加よりも大きいことも見られた。 After intragastrically administering TBN enteric-coated tablets to beagles at doses of 100 mg/mouse -1 , 300 mg/mouse -1 , and 900 mg/mouse -1 , , an essentially linear dose-related increase was seen. A greater than linear dose-related increase was seen in the dose range of 300-900 mg·mouse -1 . Therefore, a larger than linear dose-related increase was also seen in the dose range of 100-900 mg·mouse −1 .
ビーグル犬にＴＢＮ腸溶錠を３００ｍｇ・匹－１で７日間連続して胃内投与した後、７回目の投与後と１回目の投与後のＡＵＣ０－ｔの比は１．５８であり、有意な薬物蓄積が認められなかった。 After intragastrically administering TBN enteric-coated tablets to beagle dogs at 300 mg/mouse -1 for 7 consecutive days, the ratio of AUC 0-t after the 7th administration and after the 1st administration was 1.58, No significant drug accumulation was observed.
ＴＢＮを静脈内投与した後、オスとメスのビーグル犬のインビボでの曝露量（Ｃ０、ＡＵＣ０－ｔ）に有意な差異はなかった。低投与量で胃内投与する場合を除き、ＴＢＮ腸溶錠が中・高投与量で胃内投与された後、オスとメスのビーグル犬での曝露量（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ）に有意な差異はなかった。 After intravenous administration of TBN, there was no significant difference in the in vivo exposure (C 0 , AUC 0-t ) of male and female beagles. Except when administered intragastrically at low doses, TBN enteric-coated tablets were administered intragastrically at medium and high doses to There were no significant differences.
Claims (23)
（２）前記錠剤コアの外側に位置し、遮光剤及びコーティング材を含有する腸溶層と
を含む薬物組成物であって、
前記腸溶層の量が、前記薬物組成物から前記腸溶層を除いた重量に対して０．５～２０％であることを特徴とする、ＴＢＮ又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物。 (1) Active ingredient (cis)-2-methyl-N-[(3,5,6-trimethylpyrazine-2-)methine]2-propylamine oxide (TBN) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a tablet core comprising a hydrate and an alkalizing agent;
(2) A drug composition comprising an enteric layer located outside the tablet core and containing a light shielding agent and a coating material,
A drug composition containing TBN or a salt or hydrate thereof, wherein the amount of the enteric layer is 0.5 to 20% based on the weight of the drug composition excluding the enteric layer. thing.
前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される一種又は複数種であり、有効成分と崩壊剤との重量比が（９０～１１０）：（３～３０）であり、
前記充填剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ラクトース、キシリトール、スクロース、グルコース、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム又は軽質酸化マグネシウムから選択される一種又は複数種であり、有効成分と充填剤との重量比が（９０～１１０）：（６０～２００）であり、
前記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク粉、水添植物油、ベヘン酸グリセリル又は微粉末シリカゲルから選択される一種又は複数種であり、有効成分と滑剤との重量比が（９０～１１０）：（０．２～２）である
ことを特徴とする、請求項４に記載の薬物組成物。 The binder is one or more selected from hydroxypropylcellulose, povidone K30, hydroxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone, and the weight ratio of the active ingredient to the binder is (90 to 110). ): (5 to 30),
The disintegrant is one or more selected from crospovidone , croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, sodium hydroxypropyl starch, or low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the weight ratio of the active ingredient to the disintegrant is (90-110): (3-30) ,
The filler is one or more selected from mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, xylitol, sucrose, glucose, sorbitol, starch, pregelatinized starch, calcium sulfate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, or light magnesium oxide. and the weight ratio of the active ingredient to the filler is (90 to 110): (60 to 200),
The lubricant is one or more selected from magnesium stearate, stearic acid, talcum powder, hydrogenated vegetable oil, glyceryl behenate, or finely powdered silica gel, and the weight ratio of the active ingredient to the lubricant is (90 to 110). ) :( 0.2~2)
The pharmaceutical composition according to claim 4 , characterized in that:
腸溶層における粘着防止剤は、タルク粉、モノステアリン酸グリセリン、微粉末シリカゲルのうちの一種又は複数種であり、腸溶層における遮光剤と粘着防止剤との重量比が１：０．５～１０であり、
前記分離層コーティング材は、ヒドロキシプロピルセルロース又はエチルセルロースのうちの一種又は複数種であり、
分離層における粘着防止剤は、タルク粉、酸化マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、微粉末シリカゲルのうちの一種又は複数種であり、分離層コーティング材と粘着防止剤との重量比が（１～１０）：１である
ことを特徴とする、請求項５に記載の薬物組成物。 The plasticizer in the enteric layer is one or more of triethyl citrate, triethyl citrate, PEG4000, PEG6000, acetyltriethyl citrate, and polysorbate-80, and the weight of the light shielding agent and plasticizer in the enteric layer is The ratio is 1:0.5 to 10,
The anti-blocking agent in the enteric layer is one or more of talcum powder, glyceryl monostearate, and finely powdered silica gel, and the weight ratio of the light shielding agent and the anti-blocking agent in the enteric layer is 1:0.5. ~10 ,
The separation layer coating material is one or more of hydroxypropyl cellulose or ethyl cellulose,
The anti-blocking agent in the separation layer is one or more of talc powder, magnesium oxide, glyceryl monostearate, and finely powdered silica gel, and the weight ratio of the separation layer coating material to the anti-blocking agent is (1 to 10). : 1
The pharmaceutical composition according to claim 5 , characterized in that :
工程（１）の錠剤コアを４０～５０℃で腸溶層で被覆し、取り出し、ＴＢＮ腸溶錠を得る工程（２）と、を含み、
工程（２）において、錠剤コアに４０～５０℃で腸溶層を被覆する前に、まず４５～６５℃で分離コーティングを被覆し、取り出してから、４０～５０℃で腸溶層を被覆する
ことを特徴とする、ＴＢＮ、又はその塩もしくは水和物を含む薬物組成物の製造方法。 The active ingredient (cis)-2-methyl-N-[(3,5,6-trimethylpyrazine-2-)methine]2-propylamine oxide (TBN) or its pharmaceutically acceptable salt or The hydrate and the alkalizing agent and/or binder and/or disintegrating agent and/or filler are sieved and mixed as is, or after mixing, granulated, mixed with a lubricant as necessary, and pounded. Step (1) of locking to obtain a tablet core;
A step (2) of coating the tablet core of step (1) with an enteric layer at 40 to 50°C and taking it out to obtain a TBN enteric-coated tablet,
In step (2), before coating the tablet core with the enteric layer at 40-50°C, first coat the separating coating at 45-65°C, take it out, and then coat the enteric layer at 40-50°C. A method for producing a drug composition containing TBN, or a salt or hydrate thereof, characterized in that:
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