JPWO2020172559A5 - - Google Patents
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Description
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４７，５９４～４７，６１９に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ＡＴＸＮ３ ＹＡＣトランスジェニックマウスモデルにおける脳幹組織中のＡＴＸＮ３ ＲＮＡの最低７１％の減少を達成する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脳幹組織中のＡＴＸＮ３ ＲＮＡの平均７４％の減少を達成する。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脳幹組織中のＡＴＸＮ３ ＲＮＡの最大８２％の減少を達成する。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＡＴＸＮ３核酸の等長部分に対して少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様２］
１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ配列番号１１～１７２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
［態様３］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１１～１７２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、態様１または態様２に記載のオリゴマー化合物。
［態様４］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１８、１９、または２０個の結合されたヌクレオシドからなる、態様３に記載のオリゴマー化合物。
［態様５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって測定された場合、ＡＴＸＮ３核酸の等長部分に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を有する、態様１～４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様６］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の隣接する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有し、前記一部分が、
配列番号２の核酸塩基６，５９７～６，６１９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１５，６６４～１５，６８９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１９，４５１～１９，４７６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３０，４４８～３０，４７３の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３２，９４０～３２，９６１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３４，０１３～３４，０３９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３７，１５１～３７，１７２の等長部分、
配列番号２の核酸塩基４３，６４７～４３，６７４の等長部分、
配列番号２の核酸塩基４６，３８９～４６，４１１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基４６，７４８～４６，７８５の等長部分、または
配列番号２の核酸塩基４７，５９４～４７，６１９の等長部分に対して相補的である、態様１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様７］
前記ＡＴＸＮ３核酸が、配列番号１、２、または３のうちのいずれかの核酸塩基配列を有する、態様１～６のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
［態様８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾糖部分を含む、態様１～７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの二環式糖部分を含む、態様８～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１０］
前記二環式糖部分が４’－２’架橋を有し、前記４’－２’架橋が－ＣＨ２－Ｏ－及び－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－から選択される、態様９に記載のオリゴマー化合物。
［態様１１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの非二環式修飾糖部分を含む、態様８に記載のオリゴマー化合物。
［態様１２］
前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分のうちのいずれかである、態様１１に記載のオリゴマー化合物。
［態様１３］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシドが、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分を含む非二環式修飾糖部分を含む、態様１２に記載のオリゴマー化合物。
［態様１４］
各修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分である、態様１２に記載のオリゴマー化合物。
［態様１５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの糖代替物を含む、態様８～１２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１６］
前記糖代替物が、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＰＮＡ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡのうちのいずれかである、態様１５に記載のオリゴマー化合物。
［態様１７］
前記修飾オリゴヌクレオチドがギャップマーまたは改変ギャップマーである、態様１～１２及び１５～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～６個の結合された５’ヌクレオシドからなる５’領域と、
６～１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１～５個の結合された３’ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む糖モチーフを有し、前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、態様１～１２及び１５～１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様１９］
前記修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分である、態様１８に記載のオリゴマー化合物。
［態様２０］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
各々２’－ＭＯＥ糖部分を含む１～６個の結合された５’ヌクレオシドからなる５’領域と、
各々２’－ＭＯＥ糖部分を含む１～５個の結合された３’ヌクレオシドからなる３’領域と、
６～１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、を含む糖モチーフを有し、前記中央領域ヌクレオシドのうちの１つが２’－Ｏ－メチル糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの残りが各々２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、態様１～１２及び１５～１７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２１］
前記中央領域が（５’から３’に）以下の式：（Ｎｄ）（Ｎｙ）（Ｎｄ）ｎを有し、式中、Ｎｙが２’－Ｏ－メチル糖部分を含むヌクレオシドであり、Ｎｄが各々２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであり、ｎが１０である、態様２０に記載のオリゴマー化合物。
［態様２２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様１～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２３］
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、態様２２に記載のオリゴマー化合物。
［態様２４］
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様２２または態様２３に記載のオリゴマー化合物。
［態様２５］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様２２または態様２４に記載のオリゴマー化合物。
［態様２６］
各ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、態様２２または２４～２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様２７］
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様２３に記載のオリゴマー化合物。
［態様２８］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’から３’に）ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様１～２２または２４～２５に記載のオリゴマー化合物。
［態様２９］
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、態様１～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３０］
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、態様２９に記載のオリゴマー化合物。
［態様３１］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～２２、１２～２０、１４～２０、１６～２０、１８～２０、または１８～２２個の結合されたヌクレオシドからなる、態様１～３０のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
［態様３２］
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６、１７、１８、１９、または２０個の結合されたヌクレオシドからなる、態様１～３０のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
［態様３３］
以下の化学表記法：ＡｅｓＧｅｏ
ｍＣｅｏ
ｍＣｅｏＡｅｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＧｅｏＴｅｏＧｅｓ
ｍＣｅｓＴｅ（配列番号１１７）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、式中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
［態様３４］
以下の化学表記法：
Ｇｅｓ
ｍＣｅｏ
ｍＣｅｏＡｅｏＴｅｏＴｅｏＡｄｓＡｄｓＴｄｓ
ｍＣｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓ
ｍＣｄｓＴｄｓＧｅｏＡｅｓＡｅｓＴｅ（配列番号１３７）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、式中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
［態様３５］
以下の化学表記法：
Ｇｅｓ
ｍＣｅｏＡｅｏＴｅｏＡｅｏＴｅｏＴｄｓＧｄｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ
ｍＣｄｓＴｄｓ
ｍＣｄｓＡｅｏＴｅｓＴｅｓＴｅ（配列番号５０）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、式中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
［態様３６］
前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、態様１～３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３７］
前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、態様１～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３８］
コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、態様１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様３９］
前記コンジュゲート基が１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、態様３８に記載のオリゴマー化合物。
［態様４０］
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、態様３８または態様３９に記載のオリゴマー化合物。
［態様４１］
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、態様３８に記載のオリゴマー化合物。
［態様４２］
前記コンジュゲートリンカーが１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、態様３８に記載のオリゴマー化合物。
［態様４３］
前記コンジュゲート基が前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、態様３８～４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様４４］
前記コンジュゲート基が前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、態様３８～４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様４５］
末端基を含む、態様１～３６または３８～４４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様４６］
前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、態様１～４１または４３～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
［態様４７］
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド、
［態様４８］
ナトリウム塩またはカリウム塩である、態様４７に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［態様４９］
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチド。
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチド、
［態様５１］
ナトリウム塩またはカリウム塩である、態様５０に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［態様５２］
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチド。
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチド、
［態様５４］
ナトリウム塩またはカリウム塩である、態様５３に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［態様５５］
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチド。
態様１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様４７～５５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される希釈剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
［態様５７］
薬学的に許容される希釈剤を含み、前記薬学的に許容される希釈剤が人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）またはＰＢＳである、態様５６に記載の薬学的組成物。
［態様５８］
前記薬学的組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）から本質的になる、態様５７に記載の薬学的組成物。
［態様５９］
前記薬学的組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳから本質的になる、態様５７に記載の薬学的組成物。
［態様６０］
態様５６～５９のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記キラル濃縮集団。
［態様６１］
前記集団が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様６０に記載のキラル濃縮集団。
［態様６２］
前記集団が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様６０に記載のキラル濃縮集団。
［態様６３］
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に特定の独立して選択された立体化学的配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様６０に記載のキラル濃縮集団。
［態様６４］
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて、または各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様６３に記載のキラル濃縮集団。
［態様６５］
前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）配置を有し、かつ残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々に（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様６３に記載のキラル濃縮集団。
［態様６６］
前記集団が、５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３個の隣接するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様６３に記載のキラル濃縮集団。
［態様６７］
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合が全てステレオランダムである、態様４７～５５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団。
［態様６８］
細胞におけるアタキシン３の発現を減少させる方法であって、前記細胞を、態様１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様４７～５５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドと接触させることを含む、前記方法。
［態様６９］
アタキシン３ＲＮＡレベルが低下する、態様６８に記載の方法。
［態様７０］
アタキシン３タンパク質レベルが低下する、態様６８～６９のいずれかに記載の方法。
［態様７１］
前記細胞がインビトロに存在する、態様６８～６９のいずれかに記載の方法。
［態様７２］
前記細胞が動物に存在する、態様６８～６９のいずれかに記載の方法。
［態様７３］
動物に、態様５６～５９のいずれかに記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［態様７４］
前記動物がヒトである、態様７３に記載の方法。
［態様７５］
ＡＴＸＮ３に関連する疾患を治療する方法であって、ＡＴＸＮ３に関連する疾患を有するか、またはそれを発症するリスクのある個体に、態様５６～５９に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与し、それにより、前記ＡＴＸＮ３に関連する疾患を治療することを含む、前記方法。
［態様７６］
前記ＡＴＸＮ３に関連する疾患が神経変性疾患である、態様７５に記載の方法。
［態様７７］
前記神経変性疾患がＳＣＡ３である、態様７６に記載の方法。
［態様７８］
前記神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される、態様７６に記載の方法。
［態様７９］
前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成である、態様７７に記載の方法。
［態様８０］
前記薬学的組成物が中枢神経系または全身に投与される、態様７３～７９のいずれかに記載の方法。
［態様８１］
前記薬学的組成物が中枢神経系及び全身に投与される、態様８０に記載の方法。
［態様８２］
前記薬学的組成物が、髄腔内、全身、皮下、または筋肉内のうちのいずれかに投与される、態様７３～７９のいずれかに記載の方法。
［態様８３］
細胞におけるアタキシン３の発現を減少させるための、態様１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物または態様４７～５５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの使用。
［態様８４］
アタキシン３ＲＮＡレベルが低下する、態様８３に記載の使用。
［態様８５］
アタキシン３タンパク質レベルが低下する、態様８３に記載の使用。
In certain embodiments, a modified oligonucleotide complementary to nucleobases 47,594-47,619 of SEQ ID NO:2 reduces ATXN3 RNA in brainstem tissue in an ATXN3 YAC transgenic mouse model by at least 71%. to achieve In certain embodiments, the modified oligonucleotides achieve an average 74% reduction in ATXN3 RNA in brainstem tissue. In certain embodiments, modified oligonucleotides achieve up to 82% reduction of ATXN3 RNA in brainstem tissue.
Non-limiting, the present invention includes the following aspects.
[Aspect 1]
An oligomeric compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-50 linked nucleosides, wherein the nucleobase sequence of said modified oligonucleotide is at least 90% complementary to an isometric portion of the ATXN3 nucleic acid, said Said oligomeric compound, wherein the modified oligonucleotide comprises at least one modification selected from modified sugar moieties and modified internucleoside linkages.
[Aspect 2]
consisting of 12-50 linked nucleosides and at least 8, at least 9, at least 10, at least 11, at least 12, at least 13, at least 14, at least any of the nucleobase sequences of SEQ ID NOS: 11-172 An oligomeric compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, or 20 contiguous nucleobases, wherein said modified oligonucleotide comprises a modified sugar moiety and Said oligomeric compound comprising at least one modification selected from modified internucleoside linkages.
[Aspect 3]
said modified oligonucleotide consists of 15, 16, 17, 18, 19, or 20 linked nucleosides and is at least 15, at least 16, at least 17 of any of the nucleobase sequences of SEQ ID NOS: 11-172; , at least 18, at least 19, or 20 contiguous nucleobases.
[Aspect 4]
4. The oligomeric compound of aspect 3, wherein said modified oligonucleotide consists of 18, 19, or 20 linked nucleosides.
[Aspect 5]
said modified oligonucleotide has a nucleobase sequence that is at least 90%, at least 95%, or 100% complementary to an isometric portion of an ATXN3 nucleic acid when measured over the entire nucleobase sequence of said modified oligonucleotide; An oligomeric compound according to any one of aspects 1-4.
[Aspect 6]
The modified oligonucleotide has at least 8, at least 9, at least 10, at least 11, at least 12, at least 13, at least 14, at least 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, or 20 contiguous nucleobases. has a nucleobase sequence comprising a portion of
an isometric portion of nucleobases 6,597 to 6,619 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 15,664 to 15,689 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 19,451 to 19,476 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 30,448 to 30,473 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 32,940 to 32,961 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 34,013 to 34,039 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 37,151 to 37,172 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 43,647 to 43,674 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 46,389 to 46,411 of SEQ ID NO:2;
any of aspects 1-5, which is complementary to an isometric portion of nucleobases 46,748 to 46,785 of SEQ ID NO:2, or an isometric portion of nucleobases 47,594 to 47,619 of SEQ ID NO:2 The oligomeric compound according to claim 1.
[Aspect 7]
7. The oligomeric compound of any one of aspects 1-6, wherein said ATXN3 nucleic acid has the nucleobase sequence of any of SEQ ID NOs: 1, 2, or 3.
[Aspect 8]
8. The oligomeric compound of any of aspects 1-7, wherein said modified oligonucleotide comprises at least one modified sugar moiety.
[Aspect 9]
An oligomeric compound according to any of aspects 8-10, wherein said modified oligonucleotide comprises at least one bicyclic sugar moiety.
[Aspect 10]
10. According to aspect 9, wherein said bicyclic sugar moiety has a 4′-2′ bridge, said 4′-2′ bridge being selected from —CH 2 —O— and —CH(CH 3 )—O—. oligomeric compounds of.
[Aspect 11]
9. The oligomeric compound of aspect 8, wherein said modified oligonucleotide comprises at least one non-bicyclic modified sugar moiety.
[Aspect 12]
12. The oligomeric compound of aspect 11, wherein said non-bicyclic modified sugar moieties are either 2'-MOE sugar moieties or 2'-OMe sugar moieties.
[Aspect 13]
13. The oligomeric compound of aspect 12, wherein each modified nucleoside of said modified oligonucleotide comprises a non-bicyclic modified sugar moiety comprising a 2'-MOE sugar moiety or a 2'-OMe sugar moiety.
[Aspect 14]
13. An oligomeric compound according to aspect 12, wherein each modified sugar moiety is a 2'-MOE sugar moiety.
[Aspect 15]
13. The oligomeric compound of any of aspects 8-12, wherein said modified oligonucleotide comprises at least one sugar substitute.
[Aspect 16]
16. The oligomeric compound of aspect 15, wherein said sugar substitute is any of morpholinos, modified morpholinos, PNA, THP, and F-HNA.
[Aspect 17]
An oligomeric compound according to any of aspects 1-12 and 15-16, wherein said modified oligonucleotide is a gapmer or modified gapmer.
[Aspect 18]
The modified oligonucleotide is
a 5' region consisting of 1-6 linked 5'nucleosides;
a central region consisting of 6-10 linked central region nucleosides;
a 3′ region consisting of 1-5 linked 3′ nucleosides, each of said 5′ region nucleosides and each of said 3′ region nucleosides comprising a modified sugar moiety; An oligomeric compound according to any of aspects 1-12 and 15-17, wherein each of the region nucleosides comprises a 2'-β-D-deoxyribosyl sugar moiety.
[Aspect 19]
19. The oligomeric compound of aspect 18, wherein said modified sugar moiety is a 2'-MOE sugar moiety.
[Aspect 20]
The modified oligonucleotide is
a 5' region consisting of 1-6 linked 5' nucleosides each comprising a 2'-MOE sugar moiety;
a 3′ region consisting of 1-5 linked 3′ nucleosides each comprising a 2′-MOE sugar moiety;
a central region consisting of 6-10 linked central region nucleosides, one of said central region nucleosides comprising a 2′-O-methyl sugar moiety, and An oligomeric compound according to any of aspects 1-12 and 15-17, wherein the remainder each comprise a 2'-β-D-deoxyribosyl sugar moiety.
[Aspect 21]
a nucleoside wherein said central region has (5′ to 3′) the following formula: (N d )(N y )(N d ) n wherein N y comprises a 2′-O-methyl sugar moiety and each N d is a nucleoside comprising a 2′-β-D-deoxyribosyl sugar moiety and n is ten.
[Aspect 22]
22. The oligomeric compound of any of aspects 1-21, wherein said modified oligonucleotide comprises at least one modified internucleoside linkage.
[Aspect 23]
23. The oligomeric compound of aspect 22, wherein each internucleoside linkage of said modified oligonucleotide is a modified internucleoside linkage.
[Aspect 24]
24. An oligomeric compound according to aspect 22 or aspect 23, wherein at least one internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
[Aspect 25]
25. The oligomeric compound of aspect 22 or aspect 24, wherein said modified oligonucleotide comprises at least one phosphodiester internucleoside linkage.
[Aspect 26]
An oligomeric compound according to any of aspects 22 or 24-25, wherein each internucleoside linkage is either a phosphodiester internucleoside linkage or a phosphorothioate internucleoside linkage.
[Aspect 27]
24. An oligomeric compound according to aspect 23, wherein each internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
[Aspect 28]
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５'から３'に）ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、
s is a phosphorothioate internucleoside linkage,
An oligomeric compound according to aspects 1-22 or 24-25, wherein o is a phosphodiester internucleoside linkage.
[Aspect 29]
29. The oligomeric compound of any of aspects 1-28, wherein said modified oligonucleotide comprises at least one modified nucleobase.
[Aspect 30]
30. The oligomeric compound of embodiment 29, wherein said modified nucleobase is 5-methylcytosine.
[Aspect 31]
31. Any one of aspects 1-30, wherein the modified oligonucleotide consists of 12-22, 12-20, 14-20, 16-20, 18-20, or 18-22 linked nucleosides. oligomeric compounds of.
[Aspect 32]
31. The oligomeric compound of any one of aspects 1-30, wherein said modified oligonucleotide consists of 16, 17, 18, 19, or 20 linked nucleosides.
[Aspect 33]
The following chemical notation: A es Geo m C eo m C eo A es Ads T ds Ads T ds T ds T ds T ds Ads T ds Ads G ds Geo T eo Ges m C es Te ( An oligomeric compound comprising a modified oligonucleotide according to SEQ ID NO: 117), wherein
A is an adenine nucleobase,
mC is a 5-methylcytosine nucleobase,
G is a guanine nucleobase;
T is a thymine nucleobase;
e is a 2′-MOE sugar moiety,
d is a 2′-β-D-deoxyribosyl sugar moiety,
s is a phosphorothioate internucleoside linkage,
Said oligomeric compound, wherein o is a phosphodiester internucleoside linkage.
[Aspect 34]
The following chemical notation:
According to ( SEQ ID NO : 137 ) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ An oligomeric compound comprising a modified oligonucleotide, wherein
A is an adenine nucleobase,
mC is a 5-methylcytosine nucleobase,
G is a guanine nucleobase;
T is a thymine nucleobase;
e is a 2′-MOE sugar moiety,
d is a 2′-β-D-deoxyribosyl sugar moiety,
s is a phosphorothioate internucleoside linkage,
Said oligomeric compound, wherein o is a phosphodiester internucleoside linkage.
[Aspect 35]
The following chemical notation:
Modifications according to Gesm Ceo Aeo Teo Aeo Teo T ds G ds G ds T ds T ds T ds T ds m C ds T ds m C ds A eo T es T es Te ( SEQ ID NO: 50) An oligomeric compound comprising an oligonucleotide, wherein
A is an adenine nucleobase,
mC is a 5-methylcytosine nucleobase,
G is a guanine nucleobase;
T is a thymine nucleobase;
e is a 2′-MOE sugar moiety,
d is a 2′-β-D-deoxyribosyl sugar moiety,
s is a phosphorothioate internucleoside linkage,
Said oligomeric compound, wherein o is a phosphodiester internucleoside linkage.
[Aspect 36]
36. An oligomeric compound according to any of aspects 1-35, wherein said oligomeric compound is a single stranded oligomeric compound.
[Aspect 37]
37. An oligomeric compound according to any of aspects 1-36, consisting of said modified oligonucleotide.
[Aspect 38]
38. An oligomeric compound according to any of aspects 1-37, comprising a conjugate group comprising a conjugate moiety and a conjugate linker.
[Aspect 39]
39. An oligomeric compound according to aspect 38, wherein said conjugate group comprises a GalNAc cluster comprising 1-3 GalNAc ligands.
[Aspect 40]
40. An oligomeric compound according to aspect 38 or aspect 39, wherein said conjugate linker consists of a single bond.
[Aspect 41]
39. An oligomeric compound according to aspect 38, wherein said conjugate linker is cleavable.
[Aspect 42]
39. An oligomeric compound according to aspect 38, wherein said conjugate linker comprises 1-3 linker nucleosides.
[Aspect 43]
43. The oligomeric compound of any of aspects 38-42, wherein said conjugate group is attached to said modified oligonucleotide at the 5' end of said modified oligonucleotide.
[Aspect 44]
43. The oligomeric compound of any of aspects 38-42, wherein said conjugate group is attached to said modified oligonucleotide at the 3' end of said modified oligonucleotide.
[Aspect 45]
An oligomeric compound according to any of aspects 1-36 or 38-44, comprising a terminal group.
[Aspect 46]
An oligomeric compound according to any of aspects 1-41 or 43-45, wherein said oligomeric compound does not comprise a linker nucleoside.
[Aspect 47]
modified oligonucleotides according to the following chemical structures,
[Aspect 48]
48. A modified oligonucleotide according to aspect 47, which is a sodium or potassium salt.
[Aspect 49]
Modified oligonucleotides according to the formula below.
modified oligonucleotides according to the formula:
[Aspect 51]
51. A modified oligonucleotide according to aspect 50, which is a sodium or potassium salt.
[Aspect 52]
Modified oligonucleotides according to the formula below.
modified oligonucleotides according to the formula:
[Aspect 54]
54. A modified oligonucleotide according to aspect 53, which is a sodium or potassium salt.
[Aspect 55]
Modified oligonucleotides according to the formula below.
A pharmaceutical composition comprising an oligomeric compound according to any of aspects 1-46 or a modified oligonucleotide according to any of aspects 47-55 and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
[Aspect 57]
57. The pharmaceutical composition according to aspect 56, comprising a pharmaceutically acceptable diluent, wherein said pharmaceutically acceptable diluent is artificial CSF (aCSF) or PBS.
[Aspect 58]
58. The pharmaceutical composition according to aspect 57, wherein said pharmaceutical composition consists essentially of said modified oligonucleotide and artificial CSF (aCSF).
[Aspect 59]
58. The pharmaceutical composition according to aspect 57, wherein said pharmaceutical composition consists essentially of said modified oligonucleotide and PBS.
[Aspect 60]
60. A chirally enriched population of modified oligonucleotides according to any of aspects 56-59, wherein said population is enriched for modified oligonucleotides comprising at least one particular phosphorothioate internucleoside linkage having a particular stereochemical configuration. said chiral enriched population.
[Aspect 61]
61. A chiral enriched population according to aspect 60, wherein said population is enriched for modified oligonucleotides comprising at least one particular phosphorothioate internucleoside linkage having the (Sp) configuration.
[Aspect 62]
61. A chiral enriched population according to aspect 60, wherein said population is enriched for modified oligonucleotides comprising at least one particular phosphorothioate internucleoside linkage having the (Rp) configuration.
[Aspect 63]
61. A chirally enriched population according to aspect 60, wherein said population is enriched for modified oligonucleotides having specific, independently selected stereochemical configurations at each phosphorothioate internucleoside linkage.
[Aspect 64]
64. Chiral enrichment according to aspect 63, wherein the population is enriched for modified oligonucleotides having a (Sp) configuration at each phosphorothioate internucleoside linkage or for modified oligonucleotides having a (Rp) configuration at each phosphorothioate internucleoside linkage. group.
[Aspect 65]
64. According to aspect 63, wherein said population is enriched for modified oligonucleotides having a (Rp) configuration on one particular phosphorothioate internucleoside linkage and a (Sp) configuration on each of the remaining phosphorothioate internucleoside linkages. chiral enriched population of .
[Aspect 66]
64. Chiral according to aspect 63, wherein said population is enriched for modified oligonucleotides having at least three adjacent phosphorothioate internucleoside linkages in the 5' to 3' direction in the Sp configuration, Sp configuration, and Rp configuration. enriched population.
[Aspect 67]
56. A population of modified oligonucleotides according to any of aspects 47-55, wherein all of said phosphorothioate internucleoside linkages of said modified oligonucleotides are stereorandom.
[Aspect 68]
56. A method of decreasing expression of ataxin 3 in a cell comprising contacting said cell with an oligomeric compound according to any of aspects 1-46 or a modified oligonucleotide according to any of aspects 47-55. , said method.
[Aspect 69]
69. The method of aspect 68, wherein ataxin3 RNA levels are decreased.
[Aspect 70]
70. The method of any of aspects 68-69, wherein ataxin 3 protein levels are reduced.
[Aspect 71]
70. The method of any of aspects 68-69, wherein said cell is in vitro.
[Aspect 72]
70. The method of any of aspects 68-69, wherein said cell is in an animal.
[Aspect 73]
60. A method comprising administering to an animal a pharmaceutical composition according to any of aspects 56-59.
[Aspect 74]
74. The method of aspect 73, wherein said animal is a human.
[Aspect 75]
60. A method of treating a disease associated with ATXN3, comprising administering to an individual having or at risk of developing a disease associated with ATXN3 a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition according to aspects 56-59. and thereby treating a disease associated with said ATXN3.
[Aspect 76]
76. The method of aspect 75, wherein said ATXN3-associated disease is a neurodegenerative disease.
[Aspect 77]
77. The method of aspect 76, wherein said neurodegenerative disease is SCA3.
[Aspect 78]
77. The method of aspect 76, wherein at least one symptom or feature of said neurodegenerative disease is ameliorated.
[Aspect 79]
78. The method of aspect 77, wherein said symptoms or features are ataxia, neuropathy, and aggregate formation.
[Aspect 80]
80. The method of any of aspects 73-79, wherein said pharmaceutical composition is administered to the central nervous system or systemically.
[Aspect 81]
81. The method of aspect 80, wherein the pharmaceutical composition is administered to the central nervous system and systemically.
[Aspect 82]
80. The method of any of aspects 73-79, wherein the pharmaceutical composition is administered either intrathecally, systemically, subcutaneously, or intramuscularly.
[Aspect 83]
Use of an oligomeric compound according to any of aspects 1-46 or a modified oligonucleotide according to any of aspects 47-55 for decreasing expression of ataxin 3 in a cell.
[Aspect 84]
84. Use according to aspect 83, wherein ataxin3 RNA levels are reduced.
[Aspect 85]
84. Use according to aspect 83, wherein ataxin 3 protein levels are reduced.
Claims (15)
配列番号２の核酸塩基３０，４４８～３０，４７３の等長部分、
配列番号２の核酸塩基６，５９７～６，６１９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１５，６６４～１５，６８９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１９，４５１～１９，４７６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３２，９４０～３２，９６１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３４，０１３～３４，０３９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基３７，１５１～３７，１７２の等長部分、
配列番号２の核酸塩基４３，６４７～４３，６７４の等長部分、
配列番号２の核酸塩基４６，３８９～４６，４１１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基４６，７４８～４６，７８５の等長部分、または
配列番号２の核酸塩基４７，５９４～４７，６１９の等長部分に対して相補的である；
ならびに／あるいは、
ｂ）前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１１７、１１～１１６もしくは１１８～１７２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む；
ならびに／あるいは、
ｃ）前記修飾オリゴヌクレオチドが、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１１７、１１～１１６もしくは１１８～１７２の核酸塩基配列のうちのいずれかの少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または２０個の隣接する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、任意に、前記修飾オリゴヌクレオチドが、１８、１９、または２０個の結合されたヌクレオシドからなる；
ならびに／あるいは、
ｄ）前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって測定された場合、ＡＴＸＮ３核酸の等長部分に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的な核酸塩基配列を有する；
ならびに／あるいは、
ｅ）前記ＡＴＸＮ３核酸が、配列番号１、２、または３のうちのいずれかの核酸塩基配列を有する、
請求項１に記載のオリゴマー化合物。 a) said modified oligonucleotide comprises at least 8, at least 9, at least 10, at least 11, at least 12, at least 13, at least 14, at least 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, or 20 contiguous having a nucleobase sequence comprising a portion of a nucleobase, said portion comprising:
an isometric portion of nucleobases 30,448 to 30,473 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 6,597 to 6,619 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 15,664 to 15,689 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 19,451 to 19,476 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 32,940 to 32,961 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 34,013 to 34,039 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 37,151 to 37,172 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 43,647 to 43,674 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 46,389 to 46,411 of SEQ ID NO:2;
an isometric portion of nucleobases 46,748 to 46,785 of SEQ ID NO:2, or
complementary to an isometric portion of nucleobases 47,594 to 47,619 of SEQ ID NO:2;
and/or
b) said modified oligonucleotide is at least 8, at least 9, at least 10, at least 11, at least 12, at least 13, at least 14 of any of the nucleobase sequences of SEQ ID NOs: 117, 11-116 or 118-172; having a nucleobase sequence comprising at least 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, or 20 contiguous nucleobases, wherein said modified oligonucleotide is selected from modified sugar moieties and modified internucleoside linkages comprising at least one modification;
and/or
c) said modified oligonucleotide consists of 15, 16, 17, 18, 19, or 20 linked nucleosides and is of any of the nucleobase sequences of SEQ ID NOs : 117, 11-116 or 118-172 Optionally, said modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising at least 15, at least 16, at least 17, at least 18, at least 19, or 20 contiguous nucleobases comprises 18, 19, or 20 contiguous nucleobases. consisting of nucleosides ;
and/or
d) said modified oligonucleotide has a nucleobase sequence that is at least 90%, at least 95%, or 100% complementary to an isometric portion of an ATXN3 nucleic acid when measured over the entire nucleobase sequence of said modified oligonucleotide; have;
and/or
e) said ATXN3 nucleic acid has the nucleobase sequence of any of SEQ ID NOs: 1, 2, or 3;
2. The oligomeric compound of claim 1 .
あるいは、
ｂ）前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの非二環式修飾糖部分を含む、任意に、前記非二環式修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分のうちのいずれかである、
さらに任意に、ｉ）前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシドが、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分を含む非二環式修飾糖部分を含む；または、ｉｉ）各修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分である；
ならびに／あるいは、
ｃ）前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの糖代替物を含む、任意に、前記糖代替物が、モルホリノ、修飾モルホリノ、ＰＮＡ、ＴＨＰ、及びＦ－ＨＮＡのうちのいずれかである、
請求項１または請求項２に記載のオリゴマー化合物。 a) said modified oligonucleotide comprises at least one modified sugar moiety, optionally said modified oligonucleotide comprises at least one bicyclic sugar moiety, further optionally said bicyclic sugar moiety is 4'-2 'bridge, said 4'-2' bridge being selected from -CH2 -O- and -CH( CH3 )-O-;
or,
b) said modified oligonucleotide comprises at least one non-bicyclic modified sugar moiety, optionally said non-bicyclic modified sugar moiety is either a 2'-MOE sugar moiety or a 2'-OMe sugar moiety is
Further optionally, i) each modified nucleoside of said modified oligonucleotide comprises a non-bicyclic modified sugar moiety comprising a 2'-MOE sugar moiety or a 2'-OMe sugar moiety ; or ii) each modified sugar moiety comprises is a 2'-MOE sugar moiety ;
and/or
c) said modified oligonucleotide comprises at least one sugar substitute, optionally said sugar substitute is any of morpholino, modified morpholino, PNA, THP and F-HNA;
3. An oligomeric compound according to claim 1 or claim 2 .
ならびに／あるいは、
ｂ）前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～６個の結合された５’ヌクレオシドからなる５’領域と、
６～１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
１～５個の結合された３’ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む糖モチーフを有し、前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、任意に、前記修飾糖部分が２’－ＭＯＥ糖部分である；
ならびに／あるいは、
ｃ）前記修飾オリゴヌクレオチドが、
各々２’－ＭＯＥ糖部分を含む１～６個の結合された５’ヌクレオシドからなる５’領域と、
各々２’－ＭＯＥ糖部分を含む１～５個の結合された３’ヌクレオシドからなる３’領域と、
６～１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、を含む糖モチーフを有し、前記中央領域ヌクレオシドのうちの１つが２’－Ｏ－メチル糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの残りが各々２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、任意に、前記中央領域が（５’から３’に）以下の式：（Ｎｄ）（Ｎｙ）（Ｎｄ）ｎを有し、式中、Ｎｙが２’－Ｏ－メチル糖部分を含むヌクレオシドであり、Ｎｄが各々２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドであり、ｎが１０である、
請求項１～３のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。 a) said modified oligonucleotide is a gapmer or a modified gapmer ;
and/or
b) said modified oligonucleotide is
a 5' region consisting of 1-6 linked 5'nucleosides;
a central region consisting of 6-10 linked central region nucleosides;
a 3′ region consisting of 1-5 linked 3′ nucleosides, each of said 5′ region nucleosides and each of said 3′ region nucleosides comprising a modified sugar moiety; each of the region nucleosides comprises a 2'-β-D-deoxyribosyl sugar moiety, optionally said modified sugar moiety is a 2'-MOE sugar moiety ;
and/or
c) said modified oligonucleotide is
a 5' region consisting of 1-6 linked 5' nucleosides each comprising a 2'-MOE sugar moiety;
a 3′ region consisting of 1-5 linked 3′ nucleosides each comprising a 2′-MOE sugar moiety;
a central region consisting of 6-10 linked central region nucleosides, one of said central region nucleosides comprising a 2′-O-methyl sugar moiety, and Optionally, said central region (5′ to 3′) has the following formula: (N d )(N y )(N d ) n , the remainder each comprising a 2′-β-D-deoxyribosyl sugar moiety. wherein N y is a nucleoside containing a 2′-O-methyl sugar moiety, N d is a nucleoside each containing a 2′-β-D-deoxyribosyl sugar moiety, and n is 10;
An oligomeric compound according to any one of claims 1-3 .
ａ）前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、さらに任意に、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；
および／または、
ｂ）少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である；
および／または、
ｃ）前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む；
および／または、
ｄ）各ヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合のいずれかである、
前記オリゴマー化合物。 5. The oligomeric compound of any one of claims 1-4, wherein said modified oligonucleotide comprises at least one modified internucleoside linkage, and optionally
a) each internucleoside linkage of said modified oligonucleotide is a modified internucleoside linkage , further optionally each internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage;
and/or
b) at least one internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage ;
and/or
c) said modified oligonucleotide comprises at least one phosphodiester internucleoside linkage ;
and/or
d) each internucleoside linkage is either a phosphodiester internucleoside linkage or a phosphorothioate internucleoside linkage,
said oligomeric compound.
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である；
ならびに／あるいは、
ｂ）前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、任意に、前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである；
ならびに／あるいは、
ｃ）前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～２２、１２～２０、１４～２０、１６～２０、１８～２０、または１８～２２個の結合されたヌクレオシドからなる；
ならびに／あるいは、
ｄ）前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６、１７、１８、１９、または２０個の結合されたヌクレオシドからなる、
請求項１～５のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。 ａ）前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５'から３'に）ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、及びｓｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、式中、
s is a phosphorothioate internucleoside linkage,
o is a phosphodiester internucleoside linkage ;
and/or
b) said modified oligonucleotide comprises at least one modified nucleobase, optionally said modified nucleobase is 5-methylcytosine ;
and/or
c) said modified oligonucleotide consists of 12-22, 12-20, 14-20, 16-20, 18-20, or 18-22 linked nucleosides ;
and/or
d) said modified oligonucleotide consists of 16, 17, 18, 19, or 20 linked nucleosides,
An oligomeric compound according to any one of claims 1-5 .
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物；
または、
以下の化学表記法：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏＡｅｏＴｅｏＴｅｏＡｄｓＡｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＧｅｏＡｅｓＡｅｓＴｅ（配列番号１３７）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、式中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物；
または、
以下の化学表記法：
Ｇｅｓ ｍＣｅｏＡｅｏＴｅｏＡｅｏＴｅｏＴｄｓＧｄｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＡｅｏＴｅｓＴｅｓＴｅ（配列番号５０）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、式中、
Ａがアデニン核酸塩基であり、
ｍＣが５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇがグアニン核酸塩基であり、
Ｔがチミン核酸塩基であり、
ｅが２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓがホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
ｏがホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。 The following chemical notation: A es Geo m C eo m C eo A es Ads T ds Ads T ds T ds T ds T ds Ads T ds Ads G ds Geo T eo Ges m C es Te ( An oligomeric compound comprising a modified oligonucleotide according to SEQ ID NO: 117), wherein
A is an adenine nucleobase,
mC is a 5-methylcytosine nucleobase,
G is a guanine nucleobase;
T is a thymine nucleobase;
e is a 2′-MOE sugar moiety,
d is a 2′-β-D-deoxyribosyl sugar moiety,
s is a phosphorothioate internucleoside linkage,
said oligomeric compound, wherein o is a phosphodiester internucleoside linkage ;
or,
The following chemical notation:
According to ( SEQ ID NO : 137 ) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ An oligomeric compound comprising a modified oligonucleotide, wherein
A is an adenine nucleobase,
mC is a 5-methylcytosine nucleobase,
G is a guanine nucleobase;
T is a thymine nucleobase;
e is a 2′-MOE sugar moiety,
d is a 2′-β-D-deoxyribosyl sugar moiety,
s is a phosphorothioate internucleoside linkage,
said oligomeric compound, wherein o is a phosphodiester internucleoside linkage ;
or,
The following chemical notation:
Modifications according to Gesm Ceo Aeo Teo Aeo Teo T ds G ds G ds T ds T ds T ds T ds m C ds T ds m C ds A eo T es T es Te ( SEQ ID NO : 50) An oligomeric compound comprising an oligonucleotide, wherein
A is an adenine nucleobase,
mC is a 5-methylcytosine nucleobase,
G is a guanine nucleobase;
T is a thymine nucleobase;
e is a 2′-MOE sugar moiety,
d is a 2′-β-D-deoxyribosyl sugar moiety,
s is a phosphorothioate internucleoside linkage,
Said oligomeric compound, wherein o is a phosphodiester internucleoside linkage.
ならびに／あるいは、
ｂ）前記オリゴマー化合物が前記修飾オリゴヌクレオチドからなる；
ならびに／あるいは、
ｃ）前記オリゴマー化合物がコンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、任意に、
ｉ）前記コンジュゲート基が１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む；
および／または、
ｉｉ）前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる；
および／または、
ｉｉｉ）前記コンジュゲートリンカーが切断可能である；
および／または、
ｉｖ）前記コンジュゲートリンカーが１～３個のリンカーヌクレオシドを含む；
および／または、
ｖ）前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で、もしくは、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している；
ならびに／あるいは、
ｄ）前記オリゴマー化合物が末端基を含む；
ならびに／あるいは、
ｅ）前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、
請求項１～７のいずれかに１項に記載のオリゴマー化合物。 a) said oligomeric compound is a single-stranded oligomeric compound ;
and/or
b) said oligomeric compound consists of said modified oligonucleotide ;
and/or
c) said oligomeric compound comprises a conjugate group comprising a conjugate moiety and a conjugate linker, optionally
i) said conjugate group comprises a GalNAc cluster comprising 1-3 GalNAc ligands ;
and/or
ii) said conjugate linker consists of a single bond ;
and/or
iii) said conjugate linker is cleavable ;
and/or
iv) said conjugate linker comprises 1-3 linker nucleosides ;
and/or
v) the conjugate group is attached to the modified oligonucleotide at the 5' end of the modified oligonucleotide or at the 3' end of the modified oligonucleotide ;
and/or
d) said oligomeric compound comprises a terminal group ;
and/or
e) said oligomeric compound does not contain a linker nucleoside;
An oligomeric compound according to any one of claims 1-7.
あるいは、
ｂ）以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド、
あるいは、
ｃ）以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド、
or,
b) modified oligonucleotides according to the following chemical structures:
or,
c) modified oligonucleotides according to the following chemical structures:
ｂ）以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド；
ｃ）以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド
b) modified oligonucleotides according to the following chemical structures ;
c) modified oligonucleotides according to the following chemical structures
任意に、薬学的に許容される希釈剤を含み、前記薬学的に許容される希釈剤が人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）またはＰＢＳである、
更に任意に、
ａ）前記薬学的組成物が、前記オリゴマー化合物もしくは前記修飾オリゴヌクレオチド及び人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）から本質的になる；
または、
ｂ）前記薬学的組成物が、前記オリゴマー化合物もしくは前記修飾オリゴヌクレオチド及びＰＢＳから本質的になる；
または、
ｃ）前記薬学的組成物が、前記オリゴマー化合物の集団もしくは前記修飾オリゴヌクレオチドの集団及び人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ）から本質的になる；
または、
ｄ）前記薬学的組成物が、前記オリゴマー化合物の集団もしくは前記修飾オリゴヌクレオチドの集団及びＰＢＳから本質的になる；
前記薬学的組成物。 An oligomeric compound according to any one of claims 1 to 8, a modified oligonucleotide according to any one of claims 9 to 11, a population of oligomeric compounds according to claim 12, or a claim 13. A pharmaceutical composition comprising a population of modified oligonucleotides according to 12 and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier ,
optionally comprising a pharmaceutically acceptable diluent, wherein said pharmaceutically acceptable diluent is artificial CSF (aCSF) or PBS;
Further optionally,
a) said pharmaceutical composition consists essentially of said oligomeric compound or said modified oligonucleotide and artificial CSF (aCSF) ;
or,
b) said pharmaceutical composition consists essentially of said oligomeric compound or said modified oligonucleotide and PBS ;
or,
c) said pharmaceutical composition consists essentially of said population of oligomeric compounds or said population of modified oligonucleotides and artificial CSF (aCSF);
or,
d) said pharmaceutical composition consists essentially of said population of oligomeric compounds or said population of modified oligonucleotides and PBS;
Said pharmaceutical composition.
任意に、前記ＡＴＸＮ３に関連する疾患が神経変性疾患である、
さらに任意に、
ａ）前記神経変性疾患がＳＣＡ３である；
ならびに／あるいは、
ｂ）前記神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善される；
ならびに／あるいは、
ｃ）前記症状または特徴が、運動失調、神経障害、及び凝集体形成である、
前記薬学的組成物。 14. A pharmaceutical composition according to claim 13 for treating diseases associated with ATXN3,
optionally, said ATXN3-associated disease is a neurodegenerative disease;
Further optionally,
a) said neurodegenerative disease is SCA3 ;
and/or
b) at least one symptom or feature of said neurodegenerative disease is ameliorated ;
and/or
c) said symptoms or features are ataxia, neuropathy, and aggregate formation;
Said pharmaceutical composition .
あるいは、
ｂ）前記治療が、髄腔内、全身、皮下、または筋肉内への投与を含む、
請求項１４に記載の薬学的組成物。 a) said treatment comprises central nervous system or systemic administration, optionally said treatment comprises central nervous system and systemic administration;
or,
b) said treatment comprises intrathecal, systemic, subcutaneous, or intramuscular administration;
15. A pharmaceutical composition according to claim 14 .
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