JPWO2020163365A5 - - Google Patents

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Claims (34)

ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択した少なくとも２つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる遺伝子調節システムを含む改変免疫エフェクター細胞であって、
前記少なくとも２つの内在性遺伝子の前記発現及び／または前記機能の低下によって、前記免疫エフェクター細胞のエフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。 A modified immune effector cell comprising a gene regulatory system capable of reducing the expression and/or function of at least two endogenous target genes selected from SOCS1 , ZC3H12A and PTPN2 ,
Said modified immune effector cell, wherein said reduced expression and/or said reduced function of said at least two endogenous genes enhances the effector function of said immune effector cell. 前記少なくとも２つの標的遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａである、請求項１に記載の改変免疫エフェクター細胞。 2. The engineered immune effector cell of claim 1, wherein said at least two target genes are SOCSl and ZC3H12A. 前記遺伝子調節システムが、（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素タンパク質または（ｉｉｉ）核酸分子及び酵素タンパク質を含み、
必要に応じて、前記遺伝子調節システムが、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡから選択した核酸分子を含む；または
必要に応じて、前記遺伝子調節システムが、酵素タンパク質を含み、前記酵素タンパク質が、前記内在性遺伝子のうちの１つ以上における標的配列に特異的に結合するように操作されている；または
必要に応じて、前記タンパク質が、転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたはメガヌクレアーゼである、
請求項１または２に記載の改変免疫エフェクター細胞。 said gene regulatory system comprises (i) a nucleic acid molecule, (ii) an enzymatic protein or (iii) a nucleic acid molecule and an enzymatic protein;
optionally, said gene regulatory system comprises a nucleic acid molecule selected from siRNA, shRNA, microRNA (miR), antago-miR or antisense RNA; or
Optionally, said gene regulatory system comprises an enzymatic protein, said enzymatic protein engineered to specifically bind to a target sequence in one or more of said endogenous genes; or
optionally said protein is a transcriptional activator-like effector nuclease (TALEN), a zinc finger nuclease or a meganuclease ;
3. The modified immune effector cell of claim 1 or 2 . 前記遺伝子調節システムが、核酸分子及び酵素タンパク質を含み、前記核酸分子が、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）分子であり、前記酵素タンパク質が、Ｃａｓタンパク質またはＣａｓオルソログであり、
必要に応じて、前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質であり、必要に応じて、前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを２つ含み、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質である；または
必要に応じて、前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを１つ含み、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体である；または
必要に応じて、前記Ｃａｓタンパク質が、不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）であり、前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節できる異種タンパク質と結合し、必要に応じて、前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン、メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、
請求項３に記載の改変免疫エフェクター細胞。 said gene regulatory system comprises a nucleic acid molecule and an enzymatic protein, said nucleic acid molecule being a guide RNA (gRNA) molecule, said enzymatic protein being a Cas protein or a Cas orthologue;
Optionally, said Cas protein is a Cas9 protein, optionally said Cas protein is a wild-type Cas protein comprising two enzymatically active domains and capable of inducing double-stranded DNA breaks. ;or
Optionally, said Cas protein is a Cas nickase mutant that contains one enzymatically active domain and is capable of inducing single-stranded DNA breaks; or
Optionally, said Cas protein is an inactive Cas protein (dCas) and binds to a heterologous protein capable of regulating expression of said one or more endogenous target genes, optionally said heterologous protein is , MAX interacting protein 1 (MXI1), Kruppel-associated box (KRAB) domain, methyl-CpG binding protein 2 (MECP2) and mSin34-ligating domain (SID4X);
4. The modified immune effector cell of claim 3 . 前記少なくとも２つの内在性遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記遺伝子調節システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子であって、表３及び表４に示されている一連のゲノム座標のうちのいずれか１つによって定義される核酸配列と相補的なターゲティングドメイン配列を含む前記ｇＲＮＡ分子と、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子であって、表７及び表８に示されている一連のゲノム座標のうちのいずれか１つによって定義される核酸配列と相補的なターゲティングドメイン配列を含む前記ｇＲＮＡ分子を含む；または
前記少なくとも２つの内在性遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記遺伝子調節システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子であって、表３及び表４に示されている一連のゲノム座標のうちのいずれか１つによって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む前記ｇＲＮＡと、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子であって、表７及び表８に示されている一連のゲノム座標のうちのいずれか１つによって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む前記ｇＲＮＡを含む；または
前記少なくとも２つの内在性遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記遺伝子調節システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子であって、配列番号７～１５１からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む前記ｇＲＮＡ分子と、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子であって、配列番号２０８～２３０、配列番号３７６～８１２または配列番号３７６～５７５からなる群から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む前記ｇＲＮＡ分子を含む；または
前記少なくとも２つの内在性遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記遺伝子調節システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子であって、配列番号７～１５１からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む前記ｇＲＮＡ分子と、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子であって、配列番号２０８～２３０、配列番号３７６～８１２または配列番号３７６～５７５からなる群から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む前記ｇＲＮＡ分子を含む、
請求項４に記載の改変免疫エフェクター細胞。 wherein said at least two endogenous genes are SOCS1 and ZC3H12A, said gene regulatory system is at least one gRNA molecule targeting said SOCS1, and a set of genomic coordinates shown in Tables 3 and 4. and at least one gRNA molecule targeting said ZC3H12A, shown in Tables 7 and 8. said gRNA molecule comprising a targeting domain sequence complementary to a nucleic acid sequence defined by any one of a set of genomic coordinates ; or
wherein said at least two endogenous genes are SOCS1 and ZC3H12A, said gene regulatory system is at least one gRNA molecule targeting said SOCS1, and a set of genomic coordinates shown in Tables 3 and 4. and at least one gRNA molecule targeting said ZC3H12A, shown in Tables 7 and 8. said gRNA comprising a targeting domain sequence that binds to a nucleic acid sequence defined by any one of a set of genomic coordinates; or
said at least two endogenous genes are SOCS1 and ZC3H12A, and said gene regulatory system is at least one gRNA molecule targeting said SOCS1, a target DNA sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 7-151. and at least one gRNA molecule targeting said ZC3H12A selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 208-230, SEQ ID NOs: 376-812 or SEQ ID NOs: 376-575 said gRNA molecule comprising a targeting domain sequence that binds to a targeted DNA sequence; or
wherein said at least two endogenous genes are SOCS1 and ZC3H12A and said gene regulatory system is at least one gRNA molecule targeting said SOCS1 by a nucleic acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOS: 7-151. said gRNA molecule comprising a targeting domain sequence encoded and at least one gRNA molecule targeting said ZC3H12A selected from the group consisting of SEQ ID NOs:208-230, SEQ ID NOs:376-812 or SEQ ID NOs:376-575 said gRNA molecule comprising a targeting domain sequence encoded by the nucleic acid sequence of
5. The modified immune effector cell of claim 4 . 前記少なくとも２つの内在性遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記遺伝子調節システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子であって、表３及び表４に示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列と相補的である約１９～３０個のヌクレオチドを含む前記ｓｉＲＮＡ分子または前記ｓｈＲＮＡ分子と、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子であって、表７及び表８に示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列と相補的である約１９～３０個のヌクレオチドを含む前記ｓｉＲＮＡ分子または前記ｓｈＲＮＡ分子を含む；または
前記少なくとも２つの内在性遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記遺伝子調節システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子であって、表３及び表４に示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む前記ｓｉＲＮＡ分子または前記ｓｈＲＮＡ分子と、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子であって、表７及び表８に示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む前記ｓｉＲＮＡ分子または前記ｓｈＲＮＡ分子を含む；または
前記少なくとも２つの内在性遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記遺伝子調節システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡであって、配列番号７～１５１からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む前記ｓｉＲＮＡまたは前記ｓｈＲＮＡと、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡであって、配列番号２０８～２３０、配列番号３７６～８１２または配列番号３７６～５７５からなる群から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む前記ｓｉＲＮＡまたは前記ｓｈＲＮＡを含む、
請求項３に記載の改変免疫エフェクター細胞。 wherein said at least two endogenous genes are SOCS1 and ZC3H12A and said gene regulatory system is at least one siRNA molecule or shRNA molecule targeting said SOCS1, wherein the sequences shown in Tables 3 and 4. said siRNA molecule or said shRNA molecule comprising about 19-30 nucleotides complementary to an RNA sequence encoded by a DNA sequence defined by the genomic coordinates of and at least one siRNA molecule targeting said ZC3H12A or an shRNA molecule comprising about 19-30 nucleotides complementary to an RNA sequence encoded by a DNA sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 7 and 8; or comprising said shRNA molecule ; or
wherein said at least two endogenous genes are SOCS1 and ZC3H12A and said gene regulatory system is at least one siRNA molecule or shRNA molecule targeting said SOCS1, wherein the sequences shown in Tables 3 and 4. said siRNA or shRNA molecule comprising about 19-30 nucleotides that bind to an RNA sequence encoded by a DNA sequence defined by the genomic coordinates of and at least one siRNA or shRNA molecule that targets said ZC3H12A said siRNA molecule or said shRNA molecule comprising about 19-30 nucleotides that binds to an RNA sequence encoded by a DNA sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 7 and 8 contains; or
said at least two endogenous genes are SOCS1 and ZC3H12A, said gene regulatory system is at least one siRNA or shRNA targeting said SOCS1, a DNA sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 7-151. and at least one siRNA or shRNA targeting said ZC3H12A, wherein SEQ ID NOs: 208-230, SEQ ID NO: 376 ~812 or said shRNA comprising about 19-30 nucleotides that bind to an RNA sequence encoded by a DNA sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs:376-575;
4. The modified immune effector cell of claim 3 . 前記少なくとも２つの内在性遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記遺伝子調節システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのＴＡＬＥＮ、ジンクフィンガーまたはメガヌクレアーゼタンパク質であって、表３及び表４に示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する前記ＴＡＬＥＮ、前記ジンクフィンガーまたは前記メガヌクレアーゼタンパク質と、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのＴＡＬＥＮ、ジンクフィンガーまたはメガヌクレアーゼタンパク質であって、表７及び表８に示されている一連のゲノム座標によって定義される標的ＤＮＡ配列に結合する前記ＴＡＬＥＮ、前記ジンクフィンガーまたは前記メガヌクレアーゼタンパク質を含む；または
前記少なくとも２つの内在性遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記遺伝子調節システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのＴＡＬＥＮ、ジンクフィンガーまたはメガヌクレアーゼタンパク質であって、配列番号７～１５１から選択したＤＮＡ配列に結合する前記ＴＡＬＥＮ、前記ジンクフィンガーまたは前記メガヌクレアーゼタンパク質と、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのＴＡＬＥＮ、ジンクフィンガーまたはメガヌクレアーゼタンパク質であって、配列番号２０８～２３０、配列番号３７６～８１２または配列番号３７６～５７５から選択したＤＮＡ配列に結合する前記ＴＡＬＥＮ、前記ジンクフィンガーまたは前記メガヌクレアーゼタンパク質を含む、
請求項３に記載の改変免疫エフェクター細胞。 wherein said at least two endogenous genes are SOCS1 and ZC3H12A and said gene regulatory system is at least one TALEN, zinc finger or meganuclease protein targeting said SOCS1, shown in Tables 3 and 4. said TALEN, said zinc finger or said meganuclease protein that binds to a target DNA sequence defined by a set of genomic coordinates, and at least one TALEN, zinc finger or meganuclease protein that targets said ZC3H12A, said TALEN, said zinc finger or said meganuclease protein that binds to a target DNA sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 7 and 8 ; or
said at least two endogenous genes are SOCS1 and ZC3H12A, and said gene regulatory system is at least one TALEN, zinc finger or meganuclease protein targeting said SOCS1, selected from SEQ ID NOs: 7-151 said TALEN, said zinc finger or said meganuclease protein that binds to a DNA sequence and at least one TALEN, zinc finger or meganuclease protein that targets said ZC3H12A, comprising: SEQ ID NOs: 208-230; SEQ ID NOs: 376-812 or said TALEN, said zinc finger or said meganuclease protein that binds to a DNA sequence selected from SEQ ID NOS: 376-575;
4. The modified immune effector cell of claim 3 . 前記遺伝子調節システムが、前記免疫エフェクター細胞に、トランスフェクション、トランスダクション、エレクトロポレーションまたはマイクロフルイディクスデバイスによる細胞膜の物理的破壊によって導入されており、必要に応じて、前記遺伝子調節システムが、前記システムの、１つ以上の構成成分をコードするポリヌクレオチド、タンパク質またはリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体として導入されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。 The gene regulatory system has been introduced into the immune effector cells by transfection, transduction, electroporation, or physical disruption of cell membranes with a microfluidics device, and optionally the gene regulatory system is introduced into the immune effector cells by 8. The modified immune effector cell of any one of claims 1-7 , which is introduced as a polynucleotide, protein or ribonucleoprotein (RNP) complex encoding one or more components of the system. ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２からなる群から選択した少なくとも２つの内在性遺伝子の発現及び／または機能が低下された改変免疫エフェクター細胞であって、前記少なくとも２つの内在性遺伝子の前記発現及び／または前記機能の低下によって、エフェクター機能が増強される、前記改変免疫エフェクター細胞。 A modified immune effector cell having reduced expression and/or function of at least two endogenous genes selected from the group consisting of SOCS1 , ZC3H12A and PTPN2 , wherein said expression and/or function of said at least two endogenous genes. Said modified immune effector cell, wherein the reduction in the effector function is enhanced. ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択した少なくとも２つの内在性遺伝子に不活性化変異を含む、改変免疫エフェクター細胞であって、必要に応じて、前記不活性化変異が、前記２つ以上の内在性遺伝子のゲノム配列内の１つ以上のヌクレオチドの欠失、置換または挿入を含み、必要に応じて、前記欠失が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の部分欠失または完全欠失であり、必要に応じて、前記不活性化変異が、フレームシフト変異であり、必要に応じて、前記不活性化変異によって、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能が低下する、改変免疫エフェクター細胞。 A modified immune effector cell comprising inactivating mutations in at least two endogenous genes selected from SOCS1 , ZC3H12A and PTPN2 , optionally wherein said inactivating mutations are in said two or more endogenous genes. optionally, wherein said deletion is a partial or complete deletion of said two or more endogenous target genes; Optionally, the inactivating mutation is a frameshift mutation, and optionally the inactivating mutation reduces expression and/or function of the two or more endogenous target genes. immune effector cells . ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択した少なくとも２つの内在性標的遺伝子の核酸阻害剤を少なくとも２つコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチドを含む改変免疫エフェクター細胞であって、必要に応じて、前記少なくとも２つの核酸阻害剤が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させ、必要に応じて、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の前記発現を、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下させる、または前記２つ以上の内在性標的遺伝子の機能を、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％低下させる、改変免疫エフェクター細胞。 A modified immune effector cell comprising one or more exogenous polynucleotides encoding at least two nucleic acid inhibitors of at least two endogenous target genes selected from SOCS1 , ZC3H12A and PTPN2 , optionally said at least two nucleic acid inhibitors reduce expression and/or function of said two or more endogenous target genes, optionally reducing said expression of said two or more endogenous target genes to unmodified immune effector cells; or reduce the function of said two or more endogenous target genes by at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80% or at least 90% compared to control immune effector cells A modified immune effector cell that is reduced by at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least 80% or at least 90% compared to the cell or control immune effector cell. 前記少なくとも２つの標的遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａである、請求項９～１１のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。 The modified immune effector cell of any one of claims 9-11 , wherein said at least two target genes are SOCS1 and ZC3H12A. 前記不活性化変異または前記核酸阻害剤が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の前記発現を実質的に阻害する、または前記不活性化変異または前記核酸阻害剤が、前記２つ以上の内在性標的遺伝子の機能を実質的に阻害し、必要に応じて、前記不活性化変異または前記核酸阻害剤が、前記改変免疫エフェクター細胞の、１つ以上のエフェクター機能を増強し、必要に応じて、前記１つ以上のエフェクター機能を、非改変免疫エフェクター細胞またはコントロールの免疫エフェクター細胞と比べて増強する、請求項１２に記載の改変免疫エフェクター細胞。 Said inactivating mutation or said nucleic acid inhibitor substantially inhibits said expression of said two or more endogenous target genes; optionally, said inactivating mutation or said nucleic acid inhibitor enhances one or more effector functions of said modified immune effector cell; 13. The modified immune effector cell of claim 12 , which enhances said one or more effector functions relative to an unmodified immune effector cell or a control immune effector cell. 前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ＮＫＴ細胞または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。 14. The modified immune effector cell of any one of claims 1-13 , wherein said immune effector cell is a T cell, natural killer (NK) cell, NKT cell or tumor infiltrating lymphocyte (TIL). 免疫活性化分子を発現する外来性導入遺伝子をさらに含み、必要に応じて、前記免疫活性化分子が、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、活性化ペプチド、抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されている、請求項１～１４のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。 further comprising an exogenous transgene expressing an immunostimulatory molecule, optionally wherein said immunostimulatory molecule is from the group consisting of cytokines, chemokines, co-stimulatory molecules, activating peptides, antibodies or antigen-binding fragments thereof. 15. The modified immune effector cell of any one of claims 1-14 , which is selected . 前記エフェクター機能が、細胞増殖性、細胞生存能、腫瘍への浸潤性、細胞傷害性、抗腫瘍免疫応答性及び／または疲弊耐性から選択されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。 16. The method according to any one of claims 1 to 15 , wherein said effector function is selected from cell proliferation, cell viability, tumor invasiveness, cytotoxicity, anti-tumor immunoresponsiveness and/or exhaustion resistance. A modified immune effector cell as described. 前記細胞の表面に提示された操作免疫受容体をさらに含み、必要に応じて、前記操作免疫受容体が、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、または必要に応じて、前記操作免疫受容体が、操作Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞。 Further comprising an engineered immunoreceptor displayed on the surface of said cell, optionally wherein said engineered immunoreceptor is a chimeric antigen receptor (CAR) comprising an antigen binding domain, a transmembrane domain and an intracellular signaling domain. ), or optionally, said engineered immune receptor is an engineered T cell receptor (TCR) . 前記操作免疫受容体が、標的細胞の表面に発現した抗原に特異的に結合でき、前記抗原が、腫瘍関連抗原である、請求項１７に記載の改変免疫エフェクター細胞。 18. The engineered immune effector cell of claim 17 , wherein said engineered immune receptor is capable of specifically binding to an antigen expressed on the surface of a target cell, said antigen being a tumor-associated antigen. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物であって、必要に応じて、少なくとも１×１０ ４ 個、１×１０ ５ 個、１×１０ ６ 個、１×１０ ７ 個、１×１０ ８ 個、１×１０ ９ 個、１×１０ １０ 個、１×１０ １１ 個またはこれを上回る数の改変免疫エフェクター細胞を含み、必要に応じて、薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、組成物。 A composition comprising the modified immune effector cells of any one of claims 1-18 , optionally comprising at least 1 x 104 , 1 x 105 , 1 x 106 , 1 x 10 7 , 1 x 10 8 , 1 x 10 9 , 1 x 10 10 , 1 x 10 11 or more modified immune effector cells, optionally pharmaceutically A composition comprising an acceptable carrier or diluent . ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択した、細胞内の少なくとも２つの内在性標的遺伝子の発現を低下させることができる遺伝子調節システムであって、（ｉ）核酸分子、（ｉｉ）酵素タンパク質、または（ｉｉｉ）核酸分子及び酵素タンパク質を含み、必要に応じて、前記少なくとも２つの標的遺伝子が、ＳＯＣＳ１及びＺＣ３Ｈ１２Ａである、前記遺伝子調節システム。 A gene regulatory system capable of reducing expression of at least two endogenous target genes in a cell selected from SOCS1 , ZC3H12A and PTPN2 , comprising: (i) a nucleic acid molecule; (ii) an enzymatic protein; or (iii) Said gene regulatory system comprising a nucleic acid molecule and an enzymatic protein, optionally wherein said at least two target genes are SOCS1 and ZC3H12A . 少なくとも２つのガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）核酸分子及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含み、必要に応じて、前記システムが、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子、及びＣａｓエンドヌクレアーゼを含み；
必要に応じて、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子が、表３及び表４に示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列と相補的なターゲティングドメイン配列を含み、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子が、表７及び表８に示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列と相補的なターゲティングドメイン配列を含む；または
必要に応じて、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子が、表３及び表４に示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子が、表７及び表８に示されている一連のゲノム座標によって定義される核酸配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む；または
前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子が、配列番号７～１５１から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含み、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子が、配列番号２０８～２３０、配列番号３７６～８１２または配列番号３７６～５７５から選択した標的ＤＮＡ配列に結合するターゲティングドメイン配列を含む；または
前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子が、配列番号７～１５１から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子が、配列番号２０８～２３０、配列番号３７６～８１２または配列番号３７６～５７５から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、
請求項２０に記載の遺伝子調節システム。 comprising at least two guide RNA (gRNA) nucleic acid molecules and a Cas endonuclease, optionally said system comprises at least one gRNA molecule targeting said SOCS1, at least one gRNA molecule targeting said ZC3H12A , and a Cas endonuclease;
Optionally, said at least one gRNA molecule targeting SOCS1 comprises a targeting domain sequence complementary to a nucleic acid sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 3 and 4, wherein said ZC3H12A at least one gRNA molecule targeting comprises a targeting domain sequence complementary to a nucleic acid sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 7 and 8; or
Optionally, said at least one gRNA molecule targeting SOCS1 comprises a targeting domain sequence that binds to a nucleic acid sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 3 and 4, wherein said ZC3H12A is at least one targeted gRNA molecule comprises a targeting domain sequence that binds to a nucleic acid sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 7 and 8; or
said at least one gRNA molecule targeting SOCS1 comprises a targeting domain sequence that binds to a target DNA sequence selected from SEQ ID NOS:7-151; 230, SEQ ID NOS: 376-812 or SEQ ID NOS: 376-575, comprising a targeting domain sequence that binds to a target DNA sequence; or
said at least one gRNA molecule targeting SOCS1 comprises a targeting domain sequence encoded by a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOS: 7-151, and said at least one gRNA molecule targeting ZC3H12A comprises 230, SEQ ID NOs:376-812 or SEQ ID NOs:376-575, comprising a targeting domain sequence encoded by a nucleic acid sequence selected from
21. The gene regulatory system of claim 20 . 前記Ｃａｓタンパク質が、Ｃａｓ９タンパク質であり、
必要に応じて、前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを２つ含むとともに、二本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができる野生型Ｃａｓタンパク質である；または
必要に応じて、前記Ｃａｓタンパク質が、酵素活性ドメインを１つ含むとともに、一本鎖ＤＮＡ切断を誘導することができるＣａｓニッカーゼ変異体である；または
必要に応じて、前記Ｃａｓタンパク質が、不活性型Ｃａｓタンパク質（ｄＣａｓ）であり、前記１つ以上の内在性標的遺伝子の発現を調節できる異種タンパク質と結合し、必要に応じて、前記異種タンパク質が、ＭＡＸ相互作用タンパク質１（ＭＸＩ１）、Ｋｒｕｐｐｅｌ関連ボックス（ＫＲＡＢ）ドメイン及びｍＳｉｎ３ ４連結ドメイン（ＳＩＤ４Ｘ）からなる群から選択されている、
請求項２１に記載の遺伝子調節システム。 the Cas protein is a Cas9 protein,
Optionally, said Cas protein is a wild-type Cas protein that contains two enzymatically active domains and is capable of inducing double-stranded DNA breaks; or
Optionally, said Cas protein is a Cas nickase mutant containing one enzymatically active domain and capable of inducing single-stranded DNA breaks; or
Optionally, said Cas protein is an inactive Cas protein (dCas) and binds to a heterologous protein capable of regulating expression of said one or more endogenous target genes, optionally said heterologous protein is , MAX interacting protein 1 (MXI1), Kruppel-associated box (KRAB) domain and mSin34-linked domain (SID4X);
22. The gene regulatory system of claim 21 . 前記システムが、少なくとも２つの核酸分子を含み、前記少なくとも２つの核酸分子が、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲ）、アンタゴｍｉＲまたはアンチセンスＲＮＡから選択され、必要に応じて、前記システムが、ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのガイドｓｉＲＮＡ分子またはガイドｓｈＲＮＡ分子、及びＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子を含み、
必要に応じて、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表３及び表４に示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列と相補的である約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表７及び表８に示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列と相補的である約１９～３０個のヌクレオチドを含む；または
必要に応じて、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、表３及び表４に示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子またはｓｈＲＮＡ分子が、約１９～３０個のヌクレオチドを含み、表７及び表８に示されている一連のゲノム座標によって定義されるＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する；または
必要に応じて、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号７～１５１から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含み、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡが、配列番号２０８～２３０、配列番号３７６～８１２または配列番号３７６～５７５から選択したＤＮＡ配列によってコードされるＲＮＡ配列に結合する約１９～３０個のヌクレオチドを含む、
請求項２０に記載の遺伝子調節システム。 Said system comprises at least two nucleic acid molecules, wherein said at least two nucleic acid molecules are selected from siRNA, shRNA, microRNA (miR), antago-miR or antisense RNA ; optionally said system comprises SOCS1 and at least one siRNA or shRNA molecule that targets ZC3H12A;
Optionally, said at least one siRNA or shRNA molecule targeting SOCS1 is complementary to an RNA sequence encoded by a DNA sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 3 and 4. at least one siRNA or shRNA molecule targeting said ZC3H12A comprising about 19-30 nucleotides of is encoded by a DNA sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 7 and 8 contains about 19-30 nucleotides that are complementary to the RNA sequence of the target; or
Optionally, said at least one siRNA or shRNA molecule targeting SOCS1 binds to an RNA sequence encoded by a DNA sequence defined by a set of genomic coordinates shown in Tables 3 and 4. wherein said at least one siRNA or shRNA molecule targeting ZC3H12A comprises about 19-30 nucleotides, wherein said set of genomic coordinates comprises about 19-30 nucleotides and is shown in Tables 7 and 8; binds to an RNA sequence encoded by a DNA sequence defined by; or
Optionally, said at least one siRNA or shRNA targeting SOCS1 comprises about 19-30 nucleotides that bind to an RNA sequence encoded by a DNA sequence selected from SEQ ID NOS: 7-151, and said ZC3H12A about 19-30 nucleotides that bind to an RNA sequence encoded by a DNA sequence selected from SEQ ID NOs: 208-230, SEQ ID NOs: 376-812, or SEQ ID NOs: 376-575 including
21. The gene regulatory system of claim 20 . 前記遺伝子調節システムが、酵素タンパク質を含み、前記酵素タンパク質が、前記内在性遺伝子のうちの１つ以上における標的配列に特異的に結合するように操作され、必要に応じて、前記システムが、ＤＮＡ結合ドメイン及び酵素ドメインを含むタンパク質を含み、ジンクフィンガーヌクレアーゼ及び転写アクチベーター様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）から選択されている、請求項２３に記載の遺伝子調節システム。 said gene regulatory system comprising an enzymatic protein, said enzymatic protein engineered to specifically bind to a target sequence in one or more of said endogenous genes; 24. A gene regulatory system according to claim 23 , comprising a protein comprising a binding domain and an enzymatic domain and selected from zinc finger nucleases and transcription activator-like effector nucleases (TALENs). 前記遺伝子調節システムが、第１の標的遺伝子を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ、第２の標的遺伝子を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ、及びＣａｓエンドヌクレアーゼタンパク質をコードする１つ以上のベクターを含み、
前記第１の標的遺伝子が、ＳＯＣＳ１であり、前記ＳＯＣＳ１を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡが、配列番号７～１５１から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含み、
前記第２の標的遺伝子が、ＺＣ３Ｈ１２Ａであり、前記ＺＣ３Ｈ１２Ａを標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡが、配列番号２０８～２３０、配列番号３７６～８１２または配列番号３７６～５７５から選択した核酸配列によってコードされるターゲティングドメイン配列を含む、
請求項２０～２２のいずれか１項に記載の遺伝子調節システム。 said gene regulation system comprising at least one gRNA targeting a first target gene, at least one gRNA targeting a second target gene, and one or more vectors encoding a Cas endonuclease protein;
said first target gene is SOCS1 and said at least one gRNA targeting SOCS1 comprises a targeting domain sequence encoded by a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs: 7-151;
said second target gene is ZC3H12A, and at least one gRNA targeting said ZC3H12A is encoded by a nucleic acid sequence selected from SEQ ID NOs: 208-230, SEQ ID NOs: 376-812 or SEQ ID NOs: 376-575 containing a targeting domain sequence,
Gene regulatory system according to any one of claims 20-22 . 請求項２０～２５のいずれか１項に記載の遺伝子調節システムを含むキット。 A kit comprising the gene regulatory system of any one of claims 20-25 . 複数のｇＲＮＡ分子を含む組成物であって、前記複数のｇＲＮＡ分子が、第１の標的遺伝子を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子と、第２の標的遺伝子を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子を含み、前記第１の標的遺伝子及び前記第２の標的遺伝子が、ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択されている、前記組成物。 A composition comprising a plurality of gRNA molecules, wherein the plurality of gRNA molecules comprises at least one gRNA molecule that targets a first target gene and at least one gRNA molecule that targets a second target gene. wherein said first target gene and said second target gene are selected from SOCS1 , ZC3H12A and PTPN2 . 複数のｇＲＮＡ分子をコードするポリヌクレオチド分子であって、前記複数のｇＲＮＡ分子が、第１の標的遺伝子を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子と、第２の標的遺伝子を標的とする少なくとも１つのｇＲＮＡ分子を含み、前記第１の標的遺伝子及び前記第２の標的遺伝子が、ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択されている、前記ポリヌクレオチド分子。 A polynucleotide molecule encoding a plurality of gRNA molecules, wherein said plurality of gRNA molecules comprises at least one gRNA molecule targeting a first target gene and at least one gRNA molecule targeting a second target gene wherein said first target gene and said second target gene are selected from SOCS1 , ZC3H12A and PTPN2 . 改変免疫エフェクター細胞の作製方法であって、
遺伝子調節システムを免疫エフェクター細胞に導入することであって、前記遺伝子調節システムが、ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択した少なくとも２つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる前記導入することであって、前記遺伝子調節システムが、請求項２０～２５のいずれか１項から選択した遺伝子調節システムであり、必要に応じて、ＣＡＲ及びＴＣＲから選択した操作免疫受容体をコードするポリヌクレオチド配列を導入することをさらに含む；または
免疫エフェクター細胞における少なくとも２つの内在性標的遺伝子に不活性化変異を導入することであって、前記少なくとも２つの内在性標的遺伝子が、ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択される前記導入することを含む；または
免疫エフェクター細胞における少なくとも２つの内在性標的遺伝子の核酸阻害剤を少なくとも２つコードする１つ以上の外因性ポリヌクレオチドを導入することであって、前記少なくとも２つの内在性標的遺伝子が、ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択される前記導入することを含む、
前記方法。 A method of producing an engineered immune effector cell comprising:
introducing a gene regulatory system into the immune effector cells, said introduction being capable of reducing the expression and/or function of at least two endogenous target genes selected from SOCS1 , ZC3H12A and PTPN2 . wherein said gene regulatory system is a gene regulatory system selected from any one of claims 20 to 25, and optionally a polyisocyanate encoding an engineered immune receptor selected from CAR and TCR. further comprising introducing a nucleotide sequence; or
introducing inactivating mutations into at least two endogenous target genes in immune effector cells, wherein said at least two endogenous target genes are selected from SOCS1, ZC3H12A and PTPN2; or
introducing one or more exogenous polynucleotides encoding at least two nucleic acid inhibitors of at least two endogenous target genes in immune effector cells, wherein said at least two endogenous target genes are SOCS1, ZC3H12A and PTPN2.
the aforementioned method. 治療の必要な対象の疾患または障害の治療のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物、または請求項１９に記載の組成物であって、
必要に応じて、前記疾患または障害が、細胞増殖性障害、炎症性障害または感染症である；または
必要に応じて、前記疾患または障害が、がんまたはウイルス感染症であり、必要に応じて、前記がんが、白血病、リンパ腫または固形腫瘍から選択され、必要に応じて、前記固形腫瘍が、メラノーマ、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍、または肺腫瘍もしくは肺転移であり、必要に応じて、前記がんが、ＰＤ１耐性またはＰＤ１非感受性のがんであり、必要に応じて、前記対象が以前に、ＰＤ１阻害剤またはＰＤＬ１阻害剤による治療を受けたことがある、
組成物。 A composition comprising the modified immune effector cells of any one of claims 1 to 18 or a composition of claim 19 for the treatment of a disease or disorder of a subject in need thereof, ,
optionally said disease or disorder is a cell proliferative disorder, an inflammatory disorder or an infectious disease; or
Optionally, said disease or disorder is cancer or viral infection, optionally said cancer is selected from leukemia, lymphoma or solid tumor, optionally said solid tumor is melanoma, pancreatic tumor, bladder tumor, or lung tumor or lung metastasis, optionally said cancer is a PD1-resistant or PD1-insensitive cancer, optionally said subject has previously had PD1 have been treated with inhibitors or PDL1 inhibitors,
composition . 前記改変免疫エフェクター細胞が、前記対象に対して自家である、請求項３０に記載の組成物。 31. The composition of claim 30 , wherein said modified immune effector cells are autologous to said subject. 前記対象が、前記改変免疫エフェクター細胞またはその組成物の投与前に、リンパ球除去を行ったことがない、請求項３０または３１に記載の組成物。 32. The composition of claim 30 or 31 , wherein said subject has never undergone lymphocyte depletion prior to administration of said modified immune effector cells or composition thereof. がん細胞の殺傷方法における使用のための、
請求項１～１８のいずれか１項に記載の改変免疫エフェクター細胞を含む組成物、または請求項１９に記載の組成物であって、前記方法が、前記がん細胞を前記組成物に暴露することを含み、
前記改変免疫エフェクター細胞に暴露すると、改変していない免疫エフェクター細胞に暴露する場合と比べて、前記がん細胞の殺傷性が増大し、必要に応じて、前記暴露が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの暴露である、前記組成物。 for use in methods of killing cancer cells,
A composition comprising the modified immune effector cells of any one of claims 1-18 , or a composition of claim 19 , wherein said method comprises exposing said cancer cells to said composition including doing
Exposure to said modified immune effector cells increases killing of said cancer cells compared to exposure to unmodified immune effector cells, and optionally said exposure is in vitro, in vivo or The composition, which is an ex vivo exposure . 免疫エフェクター細胞の、１つ以上のエフェクター機能の増強方法であって、前記方法が、遺伝子調節システムを前記免疫エフェクター細胞に導入することを含み、前記遺伝子調節システムが、ＳＯＣＳ１、ＺＣ３Ｈ１２Ａ及びＰＴＰＮ２から選択した少なくとも２つの内在性標的遺伝子の発現及び／または機能を低下させることができる、前記方法。 1. A method of enhancing one or more effector functions of an immune effector cell, said method comprising introducing into said immune effector cell a gene regulatory system, said gene regulatory system selected from SOCS1 , ZC3H12A and PTPN2 . said method, wherein the expression and/or function of said at least two endogenous target genes can be reduced.
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