本明細書において使用した用語および記載は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲を限定することは意図しない。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
それを必要とする対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、前記対象に医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記医薬組成物がＣｈｋ１阻害剤を含み、前記投与するステップを行うと、前記Ｃｈｋ１阻害剤が前記対象における線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化のレベルを対照と比較して少なくとも約５％低減させる、方法。
（項目２）
前記対照が、前記Ｃｈｋ１阻害剤を投与されなかった対照の対象における線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化のレベルである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記対照が、前記Ｃｈｋ１阻害剤を投与するステップの前の前記対象における線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化のレベルである、項目１に記載の方法。
（項目４）
線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化の前記レベルが、線維芽細胞をＴＧＦ－βによって処置した後のアルファ平滑筋アクチンの発現を定量することによって決定されるものである、項目１に記載の方法。
（項目５）
線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化の前記レベルが、線維芽細胞をＴＧＦ－βと接触させること、前記線維芽細胞を、アルファ平滑筋アクチンを特異的に染色する試薬によって染色すること、およびハイコンテント解析を実行してアルファ平滑筋アクチン誘導のパーセント阻害を決定することによって決定されるものである、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記Ｃｈｋ１阻害剤が、チアゾール化合物でも、複素環式ウレア化合物でも、複素環式チオウレア化合物でも、アニリノピペラジン化合物でもない、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＣＣＴ－２４５７３７である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＶＥＲ－２５０８４０である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＡＢ－ＩｓｏＧ（イソグラヌラチミド）である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＡＺＤ－７７６２である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＣＣＴ－２４４７４７である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＣＨＫ１－Ａである、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＧＮＥ－９００である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＭＫ８７７６である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＰＦ－４７７７３６である、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がラブセルチブである、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＧＤＣ－０４２５である、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＳＡＲ０２０１０６である、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＶ－１５８４１１である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＸＬ－８４４である、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＡＲＲＹ５７５である、項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＣＡＳＣ－５７８である、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＬＹ－２８８００７０である、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がプレキサセルチブである、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＧＤＣ－０５７５である、項目１に記載の方法。
（項目２６）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＢＭＬ－２７７である、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＣＣＴ－２４１５３３である、項目１に記載の方法。
（項目２８）
前記対象が哺乳動物である、項目１に記載の方法。
（項目２９）
前記対象がヒトである、項目１に記載の方法。
（項目３０）
前記医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３１）
前記医薬組成物が単位剤形で投与される、項目１に記載の方法。
（項目３２）
前記対象に追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３３）
前記医薬組成物が追加の治療剤をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記追加の治療剤がニンテダニブを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記追加の治療剤がピルフェニドンを含む、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記追加の治療剤が免疫調節剤を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
前記Ｃｈｋ１阻害剤がＣｈｋ１を約１０μＭ未満のＩＣ５０で阻害する、項目１に記載の方法。
（項目３８）
前記治療有効量が約１μｇ～約１グラムである、項目１に記載の方法。
（項目３９）
前記治療有効量が約０．１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである、項目１に記載の方法。
（項目４０）
前記医薬組成物が経口投与される、項目１に記載の方法。
（項目４１）
前記医薬組成物が静脈内投与される、項目１に記載の方法。
（項目４２）
前記医薬組成物が吸入を介して投与される、項目１に記載の方法。
（項目４３）
前記医薬組成物が鼻腔内投与される、項目１に記載の方法。
（項目４４）
前記医薬組成物が局所投与される、項目１に記載の方法。
（項目４５）
前記医薬組成物が皮下投与される、項目１に記載の方法。
（項目４６）
前記医薬組成物が経粘膜投与される、項目１に記載の方法。
（項目４７）
前記医薬組成物が腹腔内投与される、項目１に記載の方法。
（項目４８）
前記医薬組成物が筋肉内投与される、項目１に記載の方法。
（項目４９）
前記Ｃｈｋ１阻害剤が前記医薬組成物中でプロドラッグ形態である、項目１に記載の方法。
（項目５０）
それを必要とする対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、前記対象に医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記医薬組成物がＣｈｋ１阻害剤を含み、前記投与するステップを行うと、前記Ｃｈｋ１阻害剤が前記対象における線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化のレベルを対照と比較して少なくとも約５％低減させる、方法。
（項目５１）
それを必要とする対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、前記対象に医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記医薬組成物がＣｈｋ１阻害剤を含み、前記投与するステップを行うと、前記Ｃｈｋ１阻害剤が前記対象の肺におけるコラーゲン沈着を、前記Ｃｈｋ１阻害剤を投与されなかった対照の対象と比較して少なくとも約５％低減させる、方法。
（項目５２）
それを必要とする対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、前記対象に医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記医薬組成物がＣｈｋ１阻害剤を含み、前記投与するステップを行うと、前記Ｃｈｋ１阻害剤が前記対象の肺におけるマクロファージのサイトカイン発現を対照と比較して少なくとも約５％低減させる、方法。
（項目５３）
それを必要とする対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、前記対象に医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記医薬組成物がＣｈｋ１阻害剤を含み、前記投与するステップを行うと、前記Ｃｈｋ１阻害剤が前記対象の肺におけるマクロファージの線維化促進性メディエーター発現を対照と比較して少なくとも約５％低減させる、方法。
（項目５４）
それを必要とする対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、前記対象に医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記医薬組成物がＣｈｋ１阻害剤を含み、前記投与するステップを行うと、前記Ｃｈｋ１阻害剤が前記対象の肺における上皮細胞の老化関連遺伝子発現を対照と比較して少なくとも約５％低減させる、方法。
（項目５５）
それを必要とする対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、前記対象に医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記医薬組成物がＣｈｋ１阻害剤を含み、前記投与するステップを行うと、対照と比較して、前記Ｃｈｋ１阻害剤が、前記対象におけるマクロファージの活性化マーカー発現を少なくとも約５％低減させ、
前記対象における線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化のレベルを少なくとも約５％低減させ、前記対象の肺におけるコラーゲン沈着を少なくとも約５％低減させ、前記対象の肺におけるマクロファージのサイトカイン発現を少なくとも約５％低減させ、前記対象の肺におけるマクロファージの線維化促進性メディエーター発現を少なくとも約５％低減させ、前記対象の肺における上皮細胞の老化関連遺伝子発現を少なくとも約５％低減させ、前記対照が前記Ｃｈｋ１阻害剤を投与されなかった対照の対象である、方法。
（項目５６）
それを必要とする対象における特発性肺線維症（ＩＰＦ）を処置する方法であって、前記対象に医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含み、前記医薬組成物がＣｈｋ１阻害剤を含み、前記Ｃｈｋ１阻害剤が、チアゾール化合物でも、複素環式ウレア化合物でも、複素環式チオウレア化合物でも、アニリノピペラジン化合物でもない、方法。
（項目５７）
マクロファージの活性化を低減させる方法であって、細胞の集団をＣｈｋ１阻害剤と接触させるステップを含み、細胞の前記集団が前記マクロファージを含み、細胞の前記集団を前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させると、前記マクロファージが、前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させなかったマクロファージによる活性化マーカーの発現レベルより少なくとも約５％低い活性化マーカーの発現レベルを示す、方法。
（項目５８）
線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化を低減させる方法であって、細胞の集団をＣｈｋ１阻害剤と接触させるステップを含み、細胞の前記集団が前記線維芽細胞を含み、細胞の前記集団を前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させると、前記線維芽細胞が、前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させなかった線維芽細胞によるアルファ平滑筋アクチンの発現レベルより少なくとも約５％低いアルファ平滑筋アクチンの発現レベルを示す、方法。
（項目５９）
コラーゲン沈着を低減させる方法であって、組織をＣｈｋ１阻害剤と接触させるステップを含み、前記組織を前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させると、前記組織が、前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させなかった組織と比較して少なくとも約５％低いレベルのコラーゲン沈着の指標を示す、方法。
（項目６０）
サイトカインのレベルを低減させる方法であって、細胞の集団をＣｈｋ１阻害剤と接触させるステップを含み、細胞の前記集団がマクロファージを含み、細胞の前記集団を前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させると、前記マクロファージが、前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させなかったマクロファージによって産生される前記サイトカインのレベルより少なくとも約５％低いレベルの前記サイトカインを産生する、方法。
（項目６１）
線維化促進性メディエーターのレベルを低減させる方法であって、細胞の集団をＣｈｋ１阻害剤と接触させるステップを含み、細胞の前記集団がマクロファージを含み、細胞の前記集団を前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させると、前記マクロファージが、前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させなかったマクロファージによって産生される前記線維化促進性メディエーターのレベルより少なくとも約５％低いレベルの前記線維化促進性メディエーターを産生する、方法。
（項目６２）
細胞の老化を低減させる方法であって、細胞の集団をＣｈｋ１阻害剤と接触させるステップを含み、細胞の前記集団が上皮細胞を含み、細胞の前記集団を前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させると、前記上皮細胞が、前記Ｃｈｋ１阻害剤と接触させなかった上皮細胞によって発現される老化関連遺伝子のレベルより少なくとも約５％低いレベルの老化関連遺伝子を発現する、方法。
The terms and descriptions used herein are for the purpose of describing particular embodiments only and are not intended to limit the scope of the invention.
In certain embodiments, for example, the following are provided:
(Item 1)
1. A method of treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising a Chkl inhibitor , wherein upon performing the administering step, the Chkl inhibitor reduces the level of fibroblast differentiation into myofibroblasts in the subject by at least about 5% compared to a control.
(Item 2)
The method of item 1, wherein said control is the level of differentiation of fibroblasts into myofibroblasts in a control subject who was not administered said Chk1 inhibitor.
(Item 3)
The method of item 1, wherein the control is the level of fibroblast to myofibroblast differentiation in the subject prior to administering the Chk1 inhibitor.
(Item 4)
2. The method of claim 1, wherein said level of differentiation of fibroblasts to myofibroblasts is determined by quantifying the expression of alpha smooth muscle actin after treating the fibroblasts with TGF-β. the method of.
(Item 5)
said level of differentiation of fibroblasts to myofibroblasts is determined by contacting fibroblasts with TGF-β; staining said fibroblasts with a reagent that specifically stains alpha smooth muscle actin; and performing high content analysis to determine percent inhibition of alpha smooth muscle actin induction.
(Item 6)
The method of item 1, wherein the Chk1 inhibitor is not a thiazole compound, a heterocyclic urea compound, a heterocyclic thiourea compound, or an anilinopiperazine compound.
(Item 7)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is CCT-245737.
(Item 8)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is VER-250840.
(Item 9)
The method of item 1, wherein the Chk1 inhibitor is AB-IsoG (isogranulatimide).
(Item 10)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is AZD-7762.
(Item 11)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is CCT-244747.
(Item 12)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is CHK1-A.
(Item 13)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is GNE-900.
(Item 14)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is MK8776.
(Item 15)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is PF-477736.
(Item 16)
2. The method of item 1, wherein the Chk1 inhibitor is ravsertib.
(Item 17)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is GDC-0425.
(Item 18)
The method of item 1, wherein the Chk1 inhibitor is SAR020106.
(Item 19)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is V-158411.
(Item 20)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is XL-844.
(Item 21)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is ARRY575.
(Item 22)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is CASC-578.
(Item 23)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is LY-2880070.
(Item 24)
2. The method of item 1, wherein the Chk1 inhibitor is Plexasertib.
(Item 25)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is GDC-0575.
(Item 26)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is BML-277.
(Item 27)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is CCT-241533.
(Item 28)
The method of item 1, wherein the subject is a mammal.
(Item 29)
The method of item 1, wherein the subject is a human.
(Item 30)
The method of item 1, wherein said pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
(Item 31)
The method of item 1, wherein said pharmaceutical composition is administered in unit dosage form.
(Item 32)
2. The method of item 1, further comprising administering an additional therapeutic agent to said subject.
(Item 33)
The method of item 1, wherein said pharmaceutical composition further comprises an additional therapeutic agent.
(Item 34)
33. The method of item 32, wherein said additional therapeutic agent comprises nintedanib.
(Item 35)
33. The method of item 32, wherein said additional therapeutic agent comprises pirfenidone.
(Item 36)
33. The method of item 32, wherein said additional therapeutic agent comprises an immunomodulatory agent.
(Item 37)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor inhibits Chk1 with an IC50 of less than about 10 μM.
(Item 38)
2. The method of item 1, wherein said therapeutically effective amount is from about 1 μg to about 1 gram.
(Item 39)
The method of item 1, wherein said therapeutically effective amount is from about 0.1 μg/kg to about 100 mg/kg.
(Item 40)
2. The method of item 1, wherein the pharmaceutical composition is administered orally.
(Item 41)
The method of item 1, wherein the pharmaceutical composition is administered intravenously.
(Item 42)
The method of item 1, wherein the pharmaceutical composition is administered via inhalation.
(Item 43)
2. The method of item 1, wherein the pharmaceutical composition is administered intranasally.
(Item 44)
The method of item 1, wherein the pharmaceutical composition is administered topically.
(Item 45)
The method of item 1, wherein the pharmaceutical composition is administered subcutaneously.
(Item 46)
The method of item 1, wherein the pharmaceutical composition is administered transmucosally.
(Item 47)
The method of item 1, wherein the pharmaceutical composition is administered intraperitoneally.
(Item 48)
A method according to item 1, wherein the pharmaceutical composition is administered intramuscularly.
(Item 49)
The method of item 1, wherein said Chk1 inhibitor is in prodrug form in said pharmaceutical composition.
(Item 50)
1. A method of treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising a Chkl inhibitor , wherein upon performing the administering step, the Chkl inhibitor reduces the level of fibroblast differentiation into myofibroblasts in the subject by at least about 5% compared to a control.
(Item 51)
1. A method of treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising a Chkl inhibitor , wherein upon performing the administering step, the Chkl inhibitor reduces collagen deposition in the lungs of the subject by at least about 5% compared to a control subject not administered the Chkl inhibitor.
(Item 52)
1. A method of treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising a Chkl inhibitor , wherein upon performing the administering step, the Chkl inhibitor reduces macrophage cytokine expression in the lung of the subject by at least about 5% compared to controls.
(Item 53)
1. A method of treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising a Chkl inhibitor , wherein upon performing the administering step, the Chkl inhibitor reduces macrophage profibrotic mediator expression in the lung of the subject by at least about 5% compared to a control.
(Item 54)
1. A method of treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising a Chkl inhibitor , wherein upon performing the administering step, the Chkl inhibitor reduces senescence-related gene expression in epithelial cells in the lung of the subject by at least about 5% compared to a control.
(Item 55)
1. A method of treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising a Chkl inhibitor wherein said Chk1 inhibitor reduces macrophage activation marker expression in said subject by at least about 5%, as compared to a control, upon said administering;
reducing the level of fibroblast to myofibroblast differentiation in said subject by at least about 5%; reducing collagen deposition in the lung of said subject by at least about 5%; reducing macrophage cytokine expression in the lung of said subject by at least about 5%; reduces macrophage profibrotic mediator expression in the lung of said subject by at least about 5%; reduces epithelial cell senescence-related gene expression in the lung of said subject by at least about 5%; A method, wherein the subject is a control subject that was not administered the Chk1 inhibitor.
(Item 56)
1. A method of treating idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) in a subject in need thereof comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition, said pharmaceutical composition comprising a Chkl inhibitor , the method wherein said Chkl inhibitor is not a thiazole compound, a heterocyclic urea compound, a heterocyclic thiourea compound, or an anilinopiperazine compound.
(Item 57)
1. A method of reducing macrophage activation, comprising contacting a population of cells with a Chkl inhibitor, wherein said population of cells comprises said macrophages, and contacting said population of cells with said Chkl inhibitor, The method, wherein said macrophages exhibit a level of activation marker expression that is at least about 5% lower than the level of activation marker expression by macrophages that have not been contacted with said Chk1 inhibitor.
(Item 58)
1. A method of reducing differentiation of fibroblasts to myofibroblasts comprising contacting a population of cells with a Chkl inhibitor, wherein said population of cells comprises said fibroblasts, said population of cells comprising When contacted with the Chk1 inhibitor, the fibroblasts exhibit a level of alpha smooth muscle actin expression that is at least about 5% lower than the level of alpha smooth muscle actin expression by fibroblasts that have not been contacted with the Chk1 inhibitor. ,Method.
(Item 59)
A method of reducing collagen deposition, comprising contacting tissue with a Chk1 inhibitor, wherein contacting said tissue with said Chk1 inhibitor causes said tissue to compare to tissue not contacted with said Chk1 inhibitor. at least about 5% lower level of collagen deposition.
(Item 60)
1. A method of reducing levels of cytokines comprising contacting a population of cells with a Chkl inhibitor, wherein said population of cells comprises macrophages, and contacting said population of cells with said Chkl inhibitor causes said macrophages to produces a level of said cytokine that is at least about 5% lower than the level of said cytokine produced by macrophages not contacted with said Chk1 inhibitor.
(Item 61)
A method of reducing levels of profibrotic mediators, comprising contacting a population of cells with a Chk1 inhibitor, wherein said population of cells comprises macrophages, and wherein said population of cells is contacted with said Chk1 inhibitor. and said macrophages produce levels of said profibrotic mediator that are at least about 5% lower than levels of said profibrotic mediator produced by macrophages that have not been contacted with said Chk1 inhibitor.
(Item 62)
A method of reducing cellular senescence comprising contacting a population of cells with a Chk1 inhibitor, wherein said population of cells comprises epithelial cells, and upon contacting said population of cells with said Chk1 inhibitor, said The method, wherein the epithelial cells express levels of senescence-associated genes at least about 5% lower than levels of senescence-associated genes expressed by epithelial cells not contacted with said Chk1 inhibitor.