JPWO2020154437A5 - - Google Patents
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Claims (15)
薬物、ならびに
前記抗体を前記薬物に連結し、かつ第１の切断可能な部分および前記第１の切断可能な部分の切断を妨害する第２の切断可能な部分を含む切断可能なリンカー
を含む、コンジュゲート。 antibody,
a drug; and a cleavable linker comprising a first cleavable moiety and a second cleavable moiety that links the antibody to the drug and prevents cleavage of the first cleavable moiety. Conjugate.
のコンジュゲートであり、式中、
ＺはＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換されたアルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、またはＲ２およびＲ３は環状連結されて５もしくは６員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
各Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換されたアルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、
各Ｒ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、および置換されたアルキニルから独立して選択され、
各Ｒ６は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、
ｋは１～１０の整数であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換されたアルキルアミド、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから選択され、
Ｌ１は第１のリンカーであり、
Ｌ２は第２のリンカーであり、
Ｗ１は前記薬物であり、かつ
Ｗ２は前記抗体であり、
Ｌ１、Ｒ６またはＲ７のうちの１つは前記第２の切断可能な部分を含む、
請求項１に記載のコンジュゲート。 The conjugate has the formula (I):
is a conjugate of, where
Z is CR4 or N;
R 1 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cyclo selected from alkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl;
R2 and R3 are hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, carboxyl, carboxylester, acyl , acyloxy, acylamino, aminoacyl, alkylamido, substituted alkylamido, sulfonyl, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cyclo each independently selected from alkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl, or R 2 and R 3 may be cyclically linked to form a 5- or 6-membered heterocyclyl;
Each R4 is hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, carboxyl, carboxylester, acyl , acyloxy, acylamino, aminoacyl, alkylamido, substituted alkylamido, sulfonyl, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cyclo independently selected from alkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl;
each R5 is independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, and substituted alkynyl;
Each R6 is alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl , heterocyclyl, and substituted heterocyclyl;
k is an integer from 1 to 10,
R7 is hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, carboxyl, carboxylester, acyl, selected from acyloxy, acylamino, aminoacyl, alkylamido, substituted alkylamido, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl; ,
L 1 is the first linker,
L2 is a second linker,
W 1 is said drug, and W 2 is said antibody,
one of L 1 , R 6 or R 7 comprises said second cleavable moiety;
The conjugate of claim 1.
前記コンジュゲートが、式（Ｉａ）：
［式中、
Ｒ６’またはＲ６’’のうちの１つは前記第２の切断可能な部分を含み、かつＲ６’およびＲ６’’のうちの他方は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから選択され、
前記第２の切断可能な部分が、グリコシドを含む酵素的に切断可能な部分である。］
のコンジュゲートであるか；
（ｉｉ）前記コンジュゲートが、式（Ｉｂ）：
のコンジュゲートであるか；
（ｉｉｉ）前記コンジュゲートが、式（Ｉｃ）：
のコンジュゲートであるか；
（ｉｖ）ｋが２であり、かつ
前記コンジュゲートが、式（Ｉｄ）：
［式中、
Ｒ６’およびＲ６’’は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、かつ
Ｒ７は前記第２の切断可能な部分を含み、
前記第２の切断可能な部分が、グリコシドを含む酵素的に切断可能な部分である。］
のコンジュゲートであるか；
（ｖ）前記コンジュゲートが、式（Ｉｅ）：
のコンジュゲートであるか、；
（ｖｉ）ｋが２であり、かつ
前記コンジュゲートが、式（Ｉｆ）：
［式中、
Ｒ６’およびＲ６’’は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、かつ
Ｒ８は前記第２の切断可能な部分を含む。］
のコンジュゲートであるか；または
（ｖｉｉ）
前記コンジュゲートが、式（Ｉｇ）：
のコンジュゲートである、請求項２に記載のコンジュゲート。 (i) k is 2, and the conjugate is of formula (Ia):
[In the formula,
One of R 6′ or R 6″ contains said second cleavable moiety and the other of R 6′ and R 6″ is alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl;
The second cleavable moiety is an enzymatically cleavable moiety that includes a glycoside. ]
is a conjugate of
(ii) said conjugate is of formula (Ib):
is a conjugate of
(iii) said conjugate is of formula (Ic):
is a conjugate of
(iv) k is 2, and the conjugate is of the formula (Id):
[In the formula,
R 6′ and R 6″ are alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, is independently selected from substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl, and R comprises said second cleavable moiety ;
The second cleavable moiety is an enzymatically cleavable moiety that includes a glycoside. ]
is a conjugate of
(v) said conjugate is of formula (Ie):
is a conjugate of
(vi) k is 2, and the conjugate has the formula (If):
[In the formula,
R 6′ and R 6″ are alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, is independently selected from substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl, and R 8 comprises said second cleavable moiety. ]
is a conjugate of; or (vii)
The conjugate has the formula (Ig):
3. The conjugate of claim 2, which is a conjugate of
を含む、化合物。 A compound comprising a cleavable linker for linking an antibody to a drug, wherein said cleavable linker prevents cleavage of said first cleavable moiety and said second cleavable moiety. A compound comprising a cleavable portion of
（ｉｉ）前記第１の切断可能な部分が化学的に切断可能な部分であり、かつ前記第２の切断可能な部分が酵素的に切断可能な部分であるか；
（ｉｉｉ）前記第１の切断可能な部分が第１の酵素的に切断可能な部分であり、かつ前記第２の切断可能な部分が第２の酵素的に切断可能な部分であるか；
（ｉｖ）前記第１の切断可能な部分が第１の酵素的に切断可能な部分であり、かつ前記第２の切断可能な部分が第２の酵素的に切断可能な部分であり、前記第１の酵素的に切断可能な部分が第１のペプチドを含み、かつ前記第２の酵素的に切断可能な部分が第２のペプチドを含むか；または
（ｖ）前記第１の切断可能な部分が第１の酵素的に切断可能な部分であり、かつ前記第２の切断可能な部分が第２の酵素的に切断可能な部分であり、前記第１の酵素的に切断可能な部分がペプチドを含み、かつ前記第２の酵素的に切断可能な部分がグリコシドを含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたは請求項４に記載の化合物。 (i) said first cleavable moiety is an enzymatically cleavable moiety and said second cleavable moiety is a chemically cleavable moiety;
(ii) said first cleavable moiety is a chemically cleavable moiety and said second cleavable moiety is an enzymatically cleavable moiety;
(iii) said first cleavable moiety is a first enzymatically cleavable moiety and said second cleavable moiety is a second enzymatically cleavable moiety;
(iv) said first cleavable moiety is a first enzymatically cleavable moiety and said second cleavable moiety is a second enzymatically cleavable moiety; one enzymatically cleavable moiety comprises a first peptide and said second enzymatically cleavable moiety comprises a second peptide; or (v) said first cleavable moiety is a first enzymatically cleavable moiety, and said second enzymatically cleavable moiety is a second enzymatically cleavable moiety, and said first enzymatically cleavable moiety is a peptide and said second enzymatically cleavable moiety comprises a glycoside.
の化合物であり、式中、
ＺはＣＲ４またはＮであり、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換されたアルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、またはＲ２およびＲ３は環状連結されて５もしくは６員のヘテロシクリルを形成していてもよく、
各Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換されたアルキルアミド、スルホニル、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、
各Ｒ５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、
各Ｒ６は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、
ｋは１～１０の整数であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルアミド、置換されたアルキルアミド、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから選択され、
Ｌ１は第１のリンカーであり、
Ｌ２は第２のリンカーであり、かつ
Ｗ１は薬物であり、
Ｌ１、Ｒ６またはＲ７のうちの１つは前記第２の切断可能な部分を含む、
請求項４に記載の化合物。 The compound has the formula (II):
is a compound of the formula
Z is CR4 or N;
R2 and R3 are hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, carboxyl, carboxylester, acyl , acyloxy, acylamino, aminoacyl, alkylamido, substituted alkylamido, sulfonyl, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cyclo each independently selected from alkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl, or R 2 and R 3 may be cyclically linked to form a 5- or 6-membered heterocyclyl;
Each R4 is hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, carboxyl, carboxylester, acyl , acyloxy, acylamino, aminoacyl, alkylamido, substituted alkylamido, sulfonyl, thioalkoxy, substituted thioalkoxy, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cyclo independently selected from alkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl;
Each R5 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted independently selected from cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl;
Each R6 is alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl , heterocyclyl, and substituted heterocyclyl;
k is an integer from 1 to 10,
R7 is hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted alkoxy, amino, substituted amino, carboxyl, carboxylester, acyl, selected from acyloxy, acylamino, aminoacyl, alkylamido, substituted alkylamido, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl; ,
L 1 is the first linker,
L2 is a second linker and W1 is a drug;
one of L 1 , R 6 or R 7 comprises said second cleavable moiety;
A compound according to claim 4 .
前記化合物が、式（ＩＩａ）：
［式中、
Ｒ６’またはＲ６’’のうちの１つは前記第２の切断可能な部分を含み、かつＲ６’およびＲ６’’のうちの他方は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから選択され、
前記第２の切断可能な部分が、グリコシドを含む酵素的に切断可能な部分である。］
の化合物であるか；
（ｉｉ）前記化合物が、式（ＩＩｂ）：
の化合物であるか；
（ｉｖ）前記化合物が、式（ＩＩｃ）：
の化合物であるか；
（ｖ）ｋが２であり、かつ
前記化合物が、式（ＩＩｄ）：
［式中、
Ｒ６’およびＲ６’’は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、かつ
Ｒ７は前記第２の切断可能な部分を含み、
前記第２の切断可能な部分が、グリコシドを含む酵素的に切断可能な部分である。］
の化合物であるか；
（ｖｉ）前記化合物が、式（ＩＩｅ）：
の化合物であるか；
（ｖｉｉ）ｋが２であり、かつ
前記化合物が、式（ＩＩｆ）：
［式中、
Ｒ６’およびＲ６’’は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択され、かつ
Ｒ８は前記第２の切断可能な部分を含む。］
の化合物であるか；または
（ｖｉｉｉ）前記化合物が、式（ＩＩｇ）：
の化合物である、請求項６に記載の化合物。 (i) k is 2, and the compound is of formula (IIa):
[In the formula,
One of R 6′ or R 6″ contains said second cleavable moiety and the other of R 6′ and R 6″ is alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl;
The second cleavable moiety is an enzymatically cleavable moiety that includes a glycoside. ]
is a compound of
(ii) said compound is of formula (IIb):
is a compound of
(iv) said compound is of formula (IIc):
is a compound of
(v) k is 2, and the compound is of formula (IId):
[In the formula,
R 6′ and R 6″ are alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, is independently selected from substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl, and R comprises said second cleavable moiety ;
The second cleavable moiety is an enzymatically cleavable moiety that includes a glycoside. ]
is a compound of
(vi) said compound is of formula (IIe):
is a compound of
(vii) k is 2, and the compound is of formula (IIf):
[In the formula,
R 6′ and R 6″ are alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, is independently selected from substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl, and R 8 comprises said second cleavable moiety. ]
or (viii) said compound is of formula (IIg):
7. The compound of claim 6, which is a compound of
－（Ｔ１－Ｖ１）ａ－（Ｔ２－Ｖ２）ｂ－（Ｔ３－Ｖ３）ｃ－（Ｔ４－Ｖ４）ｄ－
を含み、式中、
ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、共有結合、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換された（
Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および
置換されたヘテロシクリル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｍ－、４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィド、およびエステルからそれぞれ独立して選択され、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールであり、かつＡＡはアミノ酸残基であり、各ｗは１～２０の整数であり、各ｎは１～３０の整数であり、各ｐは１～２０の整数であり、かつ各ｍは１～１２の整数であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－および－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｑは１～６の整数であり、
各Ｒ１３は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから独立して選択され、かつ
各Ｒ１５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択される、
請求項２または３に記載のコンジュゲートまたは請求項６または７に記載の化合物。 L 1 is
- (T 1 - V 1 ) a - (T 2 - V 2 ) b - (T 3 - V 3 ) c - (T 4 - V 4 ) d -
including, where
a, b, c and d are each independently 0 or 1;
T 1 , T 2 , T 3 and T 4 are covalent bonds, (C 1 -C 12 )alkyl, substituted (
C 1 -C 12 )alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl, (EDA) w , (PEG) n , (AA) p , —(CR 13 OH) m —, 4-amino-piperidine (4AP), acetal groups, hydrazines, disulfides, and esters, EDA is an ethylenediamine moiety, and PEG is polyethylene glycol, and AA is an amino acid residue, each w is an integer from 1 to 20, each n is an integer from 1 to 30, each p is an integer from 1 to 20, and each m is an integer from 1 to 12,
V 1 , V 2 , V 3 and V 4 are a covalent bond, -CO-, -NR 15 -, -NR 15 (CH 2 ) q -, -NR 15 (C 6 H 4 )-, -CONR 15 - , -NR 15 CO-, -C(O)O-, -OC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO 2 -, -SO 2 NR 15 -, - each independently selected from the group consisting of NR 15 SO 2 — and —P(O)OH—, each q being an integer from 1 to 6;
each R 13 is independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, and substituted aryl; and each R 15 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, independently of alkynyl, substituted alkynyl, carboxyl, carboxylester, acyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl selected,
A conjugate according to claim 2 or 3 or a compound according to claim 6 or 7.
－（Ｔ５－Ｖ５）ｅ－（Ｔ６－Ｖ６）ｆ－（Ｔ７－Ｖ７）ｇ－（Ｔ８－Ｖ８）ｈ－
を含み、式中、
ｅ、ｆ、ｇおよびｈはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｔ５、Ｔ６、Ｔ７およびＴ８は、共有結合、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換された（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｍ－、４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、ジスルフィド、およびエステルからそれぞれ独立して選択され、ＥＤＡはエチレンジアミン部分であり、ＰＥＧはポリエチレングリコールであり、かつＡＡはアミノ酸残基であり、各ｗは１～２０の整数であり、各ｎは１～３０の整数であり、各ｐは１～２０の整数であり、かつ
各ｍは１～１２の整数であり、
Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７およびＶ８は、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ
５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－および－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群からそれぞれ独立して選択され、各ｑは１～６の整数であり、
各Ｒ１３は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから独立して選択され、かつ
各Ｒ１５は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリルから独立して選択される、
請求項２、３または８に記載のコンジュゲートまたは請求項６～８のいずれか１項に記載の化合物。 L2 is
−(T 5 −V 5 ) e −(T 6 −V 6 ) f −(T 7 −V 7 ) g −(T 8 −V 8 ) h −
including, where
e, f, g and h are each independently 0 or 1;
T 5 , T 6 , T 7 and T 8 are covalent bonds, (C 1 -C 12 )alkyl, substituted (C 1 -C 12 )alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl, (EDA) w , (PEG) n , (AA) p , —(CR 13 OH) m —, 4-amino-piperidine ( 4AP), acetal groups, hydrazines, disulfides, and esters, EDA is an ethylenediamine moiety, PEG is a polyethylene glycol, and AA is an amino acid residue, each w being from 1 to 20; is an integer, each n is an integer from 1 to 30, each p is an integer from 1 to 20, and each m is an integer from 1 to 12;
V 5 , V 6 , V 7 and V 8 are a covalent bond, -CO-, -NR 15 -, -NR 15 (CH 2 ) q -, -NR 15 (C 6 H 4 )-, -CONR 15 - , —NR 15 CO—, —C(O)O—, —OC(O)—, —O—, —S—, —S ( O)—, —SO 2 —, —SO NR
each independently selected from the group consisting of 5 -, -NR 15 SO 2 - and -P(O)OH-, each q being an integer from 1 to 6;
each R 13 is independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, and substituted aryl; and each R 15 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, independently of alkynyl, substituted alkynyl, carboxyl, carboxylester, acyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl selected,
A conjugate according to claims 2, 3 or 8 or a compound according to any one of claims 6-8.
択され、
Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４が、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、および置換されたヘテロシクリル、（ＥＤＡ）ｗ、（ＰＥＧ）ｎ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、置換された（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（ＡＡ）ｐ、－（ＣＲ１３ＯＨ）ｍ－、４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）、アセタール基、ヒドラジン、およびエステルからそれぞれ独立して選択され、かつ
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４が、共有結合、－ＣＯ－、－ＮＲ１５－、－ＮＲ１５（ＣＨ２）ｑ－、－ＮＲ１５（Ｃ６Ｈ４）－、－ＣＯＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＣＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲ１５－、－ＮＲ１５ＳＯ２－、および－Ｐ（Ｏ）ＯＨ－からなる群からそれぞれ独立して選択され、
（ＰＥＧ）ｎが
であり、ｎが１～３０の整数であり、
ＥＤＡが、以下の構造：
を有するエチレンジアミン部分であり、ｙが１～６の整数であり、かつｒが０または１であり、
４－アミノ－ピペリジン（４ＡＰ）が
であり、
各Ｒ１２およびＲ１５が、水素、アルキル、置換されたアルキル、ポリエチレングリコール部分、アリールおよび置換されたアリールから独立して選択され、任意の２個の隣接するＲ１２基が環状連結されてピペラジニル環を形成していてもよく、かつ
Ｒ１３が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、および置換されたアリールから選択される、
請求項９に記載のコンジュゲートまたは請求項９に記載の化合物。 T 1 is selected from (C 1 -C 12 )alkyl and substituted (C 1 -C 12 )alkyl;
T 2 , T 3 , and T 4 are aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and substituted heterocyclyl, (EDA) w , ( PEG) n , (C 1 -C 12 )alkyl, substituted (C 1 -C 12 )alkyl, (AA) p , —(CR 13 OH) m —, 4-amino-piperidine (4AP), acetal group , hydrazine, and esters, and V 1 , V 2 , V 3 and V 4 are each independently selected from a covalent bond, —CO—, —NR 15 —, —NR 15 (CH 2 ) q —, — NR 15 (C 6 H 4 )—, —CONR 15 —, —NR 15 CO—, —C(O)O—, —OC(O)—, —O—, —S—, —S(O)— , —SO 2 —, —SO 2 NR 15 —, —NR 15 SO 2 —, and —P(O)OH—, each independently selected from the group consisting of
(PEG) n is
and n is an integer from 1 to 30,
EDA has the following structure:
wherein y is an integer from 1 to 6 and r is 0 or 1;
4-amino-piperidine (4AP) is
and
Each R 12 and R 15 is independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, polyethylene glycol moieties, aryl and substituted aryl, and any two adjacent R 12 groups are cyclically linked to piperazinyl optionally forming a ring, and R 13 is selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, aryl, and substituted aryl;
10. A conjugate according to claim 9 or a compound according to claim 9.
Ｔ２が４ＡＰであり、かつＶ２が共有結合であり、
Ｔ３が（ＰＥＧ）ｎであり、かつＶ３が－ＣＯ－であり、かつ
ｄが０であるか；
（ｉｉ）Ｔ１が（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルであり、かつＶ１が－ＣＯ－であり、
Ｔ２が４ＡＰであり、かつＶ２が共有結合であり、
Ｔ３が（ＰＥＧ）ｎであり、かつＶ３が－ＣＯＮＨ－であり、かつ
Ｔ４がアリールまたは置換されたアリールであり、かつＶ４が－ＣＯ－であるか；または
（ｉｉｉ）Ｔ５が共有結合であり、かつＶ５が－ＣＯ－であり、かつ
ｆ、ｇおよびｈが０である、
請求項８から１０のいずれか１項に記載のコンジュゲートまたは請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物。 (i) T 1 is (C 1 -C 12 )alkyl and V 1 is —CO—;
T2 is 4AP and V2 is a covalent bond;
T 3 is (PEG) n and V 3 is -CO- and d is 0;
(ii) T 1 is (C 1 -C 12 )alkyl and V 1 is —CO—;
T2 is 4AP and V2 is a covalent bond;
T 3 is (PEG) n and V 3 is -CONH- and T 4 is aryl or substituted aryl and V 4 is -CO-; or (iii) T 5 is a covalent bond, and V5 is -CO-, and f, g and h are 0,
A conjugate according to any one of claims 8-10 or a compound according to any one of claims 8-10.
薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a conjugate according to any one of claims 1-3, 5 and 8-12 and a pharmaceutically acceptable excipient.
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