JPWO2020146819A5

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Publication number: JPWO2020146819A5
Application number: JP2021539926A
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Publication date: 2023-01-20

Description

図中、同一の参照符号は類似の要素を特定する。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも縮尺に合わせて描かれておらず、これらの要素のいくつかは、図の見易さを改善するよう任意に拡大されかつ位置決めされる。さらに、描かれる要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えることを意図するものではなく、図における認識を容易にするために選択されただけである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置を必要とする対象における骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
（項目２）
貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
（項目３）
貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含み、前記対象が、超低度、低度、または中等度の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、方法。
（項目４）
慢性疾患貧血症（ＡＣＤ）の処置を必要とする対象における慢性疾患貧血症（ＡＣＤ）を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
（項目５）
輸血頻度の低減を必要とする対象における輸血頻度を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
（項目６）
輸血依存性の低減を必要とする対象における輸血依存性を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
（項目７）
ＡＬＫ５媒介型障害を処置する方法であって、前記方法が、有効量の構造（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、前記ＡＬＫ５媒介型障害が、貧血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および慢性疾患貧血症（ＡＣＤ）から選択される、方法。
（項目８）
前記方法が、対象における１つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血された赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記対象が骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、項目２または３から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記対象が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に関連した貧血症を有する、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記対象が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に関連した輸血依存性貧血症を有する、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記対象が、単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記対象が、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
ヘモグロビンを増加させることが、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定された量と比較して、ヘモグロビンをｉ）１０ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多い量まで；またはｉｉ）１．５ｇ／ｄＬもしくはそれよりも多く増加させることと定義される、項目８から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記ヘモグロビンの増加が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記対象が輸血依存しており、輸血される赤血球単位が、構造（Ｉ）の化合物の投与前の同じ期間に輸血された赤血球単位と比較して、４単位またはそれよりも多く低減される、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記期間が８週または１２週である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
血小板を増加させることが、血小板数をｉ）３０×１０ ^９／Ｌもしくはそれよりも多く、またはｉｉ）７５×１０ ^９／Ｌもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、項目８から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記血小板の増加が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
好中球を増加させることが、好中球数をｉ）０．５×１０ ^９／Ｌもしくはそれよりも多く、またはｉｉ）１．０×１０ ^９／Ｌもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、項目８から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
好中球数の増加が、赤血球輸血がない状態で８週間または１２週間維持される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
筋芽細胞を減少させることが、筋芽細胞をｉ）骨髄細胞の５％もしくはそれよりも少なくなるように、またはｉｉ）構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して５０％もしくはそれよりも多く減少させることと定義される、項目８から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記筋芽細胞の減少が、８週間または１２週間維持される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
ヘプシジンを減少させることが、構造（Ｉ）の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、ヘプシジンを２５％またはそれよりも多く減少させることと定義される、項目８から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記方法が、前記対象の鉄の過負荷を防止することを含む、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記構造（Ｉ）の化合物が、１種またはそれより多種の薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記構造（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される酸付加塩である、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記薬学的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
有効量の１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤を投与することをさらに含む、項目１から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、１種またはそれより多種の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、細胞保護剤、またはこれらの組合せを含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サリドマイド、レナリドマイド、アザシチジン、およびデシタビンからなる群から選択される、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
前記１種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤を含む、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３３）
前記ＣＤＫ阻害剤がＣＤＫ９阻害剤である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ＣＤＫ９阻害剤が、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはそれらの組合せである、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記ＣＤＫ９阻害剤が、アルボシジブまたはそのプロドラッグである、項目３３または３４に記載の方法。
（項目３６）
アルボシジブの前記プロドラッグがホスフェートプロドラッグである、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ＭＤＳが原発性ＭＤＳである、項目１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記ＭＤＳが続発性ＭＤＳである、項目１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記ＭＤＳが高リスクＭＤＳである、項目１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記ＭＤＳが、超低リスクＭＤＳ、低リスクＭＤＳ、または中間リスクＭＤＳである、項目１、３、または７から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記ＭＤＳが超低リスクＭＤＳである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＭＤＳが低リスクＭＤＳである、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記ＭＤＳが中間リスクＭＤＳである、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記構造（Ｉ）の化合物が、維持投薬量レジメンとして投与される、項目１から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記構造（Ｉ）の化合物が、最大耐容用量または最大投与用量未満である投薬量を含む、毎日の維持投薬量レジメンで投与される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記投薬量が１０～３５０ｍｇである、項目４４または４５に記載の方法。
（項目４７）
前記投薬量が、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２１０ｍｇ、または２７０ｍｇである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記投薬量が、９０～１２０ｍｇの範囲内にある、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
ａ）負荷用量の構造（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与するステップ、および
ｂ）ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップａ～ｂを繰り返すか、または
ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造（Ｉ）の化合物を投与する、ステップ
をさらに含む、項目４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
ステップｂ）がさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記負荷用量が、２０ｍｇ～３５０ｍｇである、項目４９または５０に記載の方法。
（項目５２）
ヘモグロビンの前記所定の負荷用量閾値が、０．５ｇ／ｄＬまたはそれよりも大きい、項目４９から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、０．１ｇ／ｄＬ、０．２ｇ／ｄＬ、０．３ｇ／ｄＬ、０．４ｇ／ｄＬ、０．５ｇ／ｄＬ、またはそれよりも大きい、項目４９から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記後続の負荷用量が、ステップａで投与された負荷用量と比較して、２０％、３０％、５０％、７５％、または１００％増加する、項目４９から５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記後続の負荷用量が、１０ｍｇ増加する、項目４９から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
ｃ）維持用量を投与するステップ、
ｄ）ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返すか、または
ｉｉ）前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
をさらに含む、項目４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
ステップｄ）がさらに、前記対象から得られた血清からヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
ヘモグロビンの前記所定の維持用量閾値が、１０ｇ／ｄＬまたはそれよりも大きく、前記増加が、赤血球輸血なしに１２週にわたり維持される、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、１．５ｇ／ｄＬまたはそれよりも大きく、前記変化が、ベースライン測定から決定される、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
前記低減された維持用量が、ステップｄで投与された前記維持用量と比較して、２％、５％、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、または１００％減少する、項目５６または５７に記載の方法。
（項目６１）
ｃ）前記維持用量を投与するステップ、および
ｄ）バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返し、または
ｉｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
をさらに含む、項目４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
ステップｄ）がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目６１または６２に記載の方法。
（項目６４）
前記バイオマーカーが、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
ｃ）前記維持用量を投与するステップ、および
ｄ）バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
ｉ）前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップｃ～ｄを繰り返すか、または
ｉｉ）前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップｃ～ｄを繰り返す、ステップ
をさらに含む、項目４４から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記ステップｄ）がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目６５または６６に記載の方法。
（項目６８）
前記バイオマーカーが、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
項目１から６０のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
ａ）前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
ｂ）前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから１．５ｇ／ｄＬ増加した場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
（項目７０）
項目１から６０のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
ａ）前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
ｂ）前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが１０ｇ／ｄＬまたはそれよりも多い場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
（項目７１）
項目１から７０のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
ａ）前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
ｂ）前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造（Ｉ）の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
（項目７２）
前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン；鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体［ＳＴＲ］、および総鉄結合能［ＴＩＢＣ］から選択される血清中の鉄代謝マーカー；ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目７０に記載の方法。
（項目７３）
前記バイオマーカーが、ＣＲＰ、ＥＰＯ、ＩＬ－６、およびＴＧＦ－ベータ１から選択される血清または血漿中のサイトカイン；ならびにＰＢＭＣ中のＳＭＡＤ－１、２、３、５、および８のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記バイオマーカーが、血清中のヘプシジンである、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
ＡＬＫ５を阻害する方法であって、前記方法が、構造（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
（項目７６）
対象におけるＡＬＫ５活性を阻害するための方法であって、前記対象が、有効量の構造（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
（項目７７）
ＡＬＫ５を阻害する方法であって、ＡＬＫ５を発現する細胞と、前記対象に対する有効量の構造（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
（項目７８）
細胞におけるＡＬＫ５活性を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞に、構造（Ｉ）の化合物

を、ＡＬＫ５を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
（項目７９）
阻害が、ｐＳＭＡＤ２／３リン酸化によって測定される、項目７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
測定されたＩＣ５０が、２８０ｎＭまたはそれよりも高い、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
阻害が、ナノブレストアッセイによって測定される、項目７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
測定されたＩＣ５０が、２．２μＭまたはそれよりも高い、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
阻害が、ＳＭＡＤレポーター（ＲＤＳＲ）アッセイによって測定される、項目７５から７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
測定されたＩＣ５０が、２５０ｎＭまたはそれよりも高い、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記構造（Ｉ）の化合物が、結晶質塩である、項目１から８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記結晶質塩が、酸付加塩である、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
前記酸付加塩が、塩酸塩である、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記塩酸塩が、１価である、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記結晶質塩形態が、無水物である、項目８５から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記結晶質塩形態が、形態Ａを含む、項目８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記結晶質塩形態が、形態Ａから本質的になる、項目８５から９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記結晶質塩形態が、不純物を本質的に含まない、項目８５から９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
前記結晶質塩形態が、実質的に純粋な形態である、項目８５から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記結晶質塩形態が、１３．５３、１６．１４、１７．６７、１８．３８、２４．９６、および２８．１８から選択される１つまたは複数の２θ値を含むｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられた形態Ａを含む、項目８５から９３のうちの一項に記載の方法。
（項目９５）
前記形態が、列挙される前記２θ値の２つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
前記形態が、列挙される前記２θ値の３つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目９４に記載の方法。
（項目９７）
前記形態が、列挙される前記２θ値の４つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目９４に記載の方法。
（項目９８）
前記形態が、列挙される前記２θ値の５つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目９４に記載の方法。
（項目９９）
前記形態が、列挙される前記２θ値の６つ全てによって特徴付けられる、項目９４に記載の方法。
（項目１００）
Ｘ線粉末回折計が、ＣｕｋαのＸ線波長であるＫα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６を用い、Ｋα２／Ｋα１の強度比が０．５０であり、Ｘ線管設定が４５ｋＶ、４０ｍＡである、反射モードで使用される、項目９４に記載の方法。
（項目１０１）
前記２θ値が、±０．２２θの範囲内にある、項目９４または１００に記載の方法。
（項目１０２）
前記形態が、図８と実質的に同じであるｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によって特徴付けられる、項目８５から８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記結晶質塩形態が、１９６．２℃、２１４．８℃、および２７４．０℃の１つまたは複数での吸熱により特徴付けられる形態Ａを含む、項目８５から１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記結晶質塩がさらに、１９８．９℃、２１８．０℃、および２７５．９℃の１つまたは複数でのピーク吸熱により特徴付けられる、項目８５から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記結晶質塩がさらに、２７４．０℃の開始温度により特徴付けられる、項目８５から１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
１５０℃までの１．７％の重量損失によってさらに特徴付けられる、項目８５から１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
塩酸塩が、図１１と実質的に同じＴＧＡ－ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目８５から１０６のいずれか一項に記載の方法。 In the figures, identical reference numerals identify similar elements. The sizes and relative positions of elements in the figures are not necessarily drawn to scale, and some of these elements are arbitrarily enlarged and positioned to improve drawing legibility. Additionally, the particular shapes of the depicted elements are not intended to convey any information regarding the actual shape of the particular elements, but were only chosen for ease of recognition in the figures.
In embodiments of the present invention, for example, the following items are provided.
(Item 1)
A method for treating myelodysplastic syndrome (MDS) in a subject in need thereof, said method comprising:
An effective amount of a compound of structure (I):

or administering a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof to said subject
A method, including
(Item 2)
A method for treating anemia in a subject in need thereof, said method comprising:
An effective amount of a compound of structure (I):

or administering a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof to said subject
A method, including
(Item 3)
A method for treating anemia in a subject in need thereof, said method comprising:
An effective amount of a compound of structure (I):

or administering a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof to said subject
wherein said subject has very low, low, or moderate myelodysplastic syndrome (MDS).
(Item 4)
A method for treating anemia of chronic disease (ACD) in a subject in need thereof, said method comprising:
An effective amount of a compound of structure (I):

or administering a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof to said subject
A method, including
(Item 5)
A method for reducing transfusion frequency in a subject in need thereof, said method comprising:
An effective amount of a compound of structure (I):

or administering a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof to said subject
A method, including
(Item 6)
1. A method for reducing transfusion dependence in a subject in need thereof, said method comprising:
An effective amount of a compound of structure (I):

or administering a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof to said subject
A method, including
(Item 7)
A method of treating an ALK5-mediated disorder, said method comprising an effective amount of a compound of structure (I)

or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein the ALK5-mediated disorder is selected from anemia, myelodysplastic syndrome (MDS), and anemia of chronic disease (ACD). done, method.
(Item 8)
The method comprises improving one or more hematological parameters in the subject, wherein the improvement is decreasing myoblasts, increasing hemoglobin, increasing platelets, neutrophils any one of items 1 to 7 selected from increasing blood cells, decreasing hepcidin, decreasing transfused red blood cell units, decreasing transfusion frequency, and decreasing transfusion dependence. The method described in section.
(Item 9)
9. The method of any one of items 2 or 3-8, wherein the subject has myelodysplastic syndrome (MDS).
(Item 10)
10. The method of any one of items 1-9, wherein the subject has anemia associated with myelodysplastic syndrome (MDS).
(Item 11)
11. The method of any one of items 1-10, wherein the subject has transfusion-dependent anemia associated with myelodysplastic syndrome (MDS).
(Item 12)
12. The method of any one of items 1-11, wherein the subject has myelodysplastic syndrome (MDS) with monolineage dysplasia refractory anemia.
(Item 13)
13. The method of any one of items 1-12, wherein the subject has myelodysplastic syndrome (MDS) with ringed sideroblasts and is intolerant, resistant, or refractory to raspatercept. .
(Item 14)
The increase in hemoglobin reduces hemoglobin to i) up to 10 g/dL or more; or ii) 1.5 g/dL or 14. A method according to any one of items 8 to 13, defined as increasing by more.
(Item 15)
15. The method of item 14, wherein the increase in hemoglobin is maintained for 8 weeks or 12 weeks without red blood cell transfusion.
(Item 16)
said subject is transfusion dependent and the transfused red blood cell units are reduced by 4 or more units compared to the red blood cell units transfused during the same period prior to administration of the compound of structure (I); 16. The method of any one of items 1-15.
(Item 17)
17. The method of item 16, wherein said period is 8 weeks or 12 weeks.
(Item 18)
Increasing platelets is defined as increasing the platelet count to i) 30 x 10 ⁹ /L or more, or ii) 75 x 10 ⁹ /L or more, item 8 18. The method of any one of 17.
(Item 19)
19. The method of item 18, wherein the platelet increase is maintained for 8 weeks or 12 weeks without red blood cell transfusion.
(Item 20)
increasing neutrophils increases neutrophil count to i) 0.5 x 10 ⁹ /L or more, or ii) 1.0 x 10 ⁹ /L or more 20. The method of any one of items 8-19, defined as:
(Item 21)
21. The method of item 20, wherein the elevated neutrophil count is maintained for 8 weeks or 12 weeks without red blood cell transfusion.
(Item 22)
Decreasing myoblasts reduces myoblasts to i) 5% or less of bone marrow cells, or ii) compared to a baseline amount measured prior to administration of the compound of structure (I). 22. A method according to any one of items 8 to 21, defined as a 50% or more reduction in the
(Item 23)
23. The method of item 22, wherein the myoblast reduction is maintained for 8 weeks or 12 weeks.
(Item 24)
of items 8 through 23, wherein the reduction in hepcidin is defined as a 25% or greater reduction in hepcidin compared to the baseline amount measured prior to administration of the compound of structure (I). A method according to any one of paragraphs.
(Item 25)
25. The method of any one of items 1-24, wherein the method comprises preventing iron overload of the subject.
(Item 26)
26. A method according to any one of items 1 to 25, wherein said compound of structure (I) is formulated into a pharmaceutical composition together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
(Item 27)
27. The method of any one of items 1-26, wherein the pharmaceutically acceptable salt of the compound of structure (I) is a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
(Item 28)
28. The method of item 27, wherein the pharmaceutically acceptable acid addition salt is hydrochloride.
(Item 29)
29. The method of any one of items 1-28, further comprising administering an effective amount of one or more therapeutically active agents.
(Item 30)
The one or more therapeutically active agents are one or more anticancer agents, antiallergic agents, antiemetic agents, pain relievers, immunomodulatory agents, cytoprotective agents, or 30. A method according to item 29, comprising a combination.
(Item 31)
31. The method of items 29 or 30, wherein said one or more therapeutically active agents are selected from the group consisting of thalidomide, lenalidomide, azacitidine, and decitabine.
(Item 32)
31. The method of items 29 or 30, wherein said one or more therapeutically active agents comprises a cyclin dependent kinase (CDK) inhibitor.
(Item 33)
33. The method of item 32, wherein said CDK inhibitor is a CDK9 inhibitor.
(Item 34)
34. The method of item 33, wherein said CDK9 inhibitor is albocidib, or a prodrug thereof, dinaciclib, or a combination thereof.
(Item 35)
35. The method of items 33 or 34, wherein said CDK9 inhibitor is albocidib or a prodrug thereof.
(Item 36)
36. The method of item 34 or 35, wherein said prodrug of albocidib is a phosphate prodrug.
(Item 37)
37. The method of any one of items 1, 3, or 7-36, wherein said MDS is primary MDS.
(Item 38)
37. The method of any one of items 1, 3, or 7-36, wherein said MDS is secondary MDS.
(Item 39)
37. The method of any one of items 1, 3, or 7-36, wherein said MDS is high-risk MDS.
(Item 40)
37. The method of any one of items 1, 3, or 7-36, wherein said MDS is very low risk MDS, low risk MDS, or intermediate risk MDS.
(Item 41)
41. The method of item 40, wherein said MDS is ultra-low risk MDS.
(Item 42)
41. The method of item 40, wherein said MDS is low-risk MDS.
(Item 43)
41. The method of item 40, wherein said MDS is intermediate risk MDS.
(Item 44)
44. The method of any one of items 1-43, wherein the compound of structure (I) is administered as a maintenance dosage regimen.
(Item 45)
45. The method of item 44, wherein the compound of structure (I) is administered in a daily maintenance dosage regimen comprising a dosage that is less than the maximum tolerated dose or maximum administered dose.
(Item 46)
46. The method of item 44 or 45, wherein said dosage is 10-350 mg.
(Item 47)
47. The method of item 46, wherein said dosage is 20 mg, 40 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 210 mg, or 270 mg.
(Item 48)
47. The method of item 46, wherein said dosage is in the range of 90-120 mg.
(Item 49)
a) a loading dose of a compound of structure (I)

or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof to said subject; and
b) determining whether the hemoglobin level is above, at, or below a predetermined loading dose threshold; or if the change in hemoglobin level is above a predetermined amount; at, at said predetermined amount, or below said predetermined amount,
i) if said hemoglobin level is below said predetermined loading dose threshold or if said change in hemoglobin level is below said predetermined amount, administering a subsequent loading dose and performing steps a-b; repeat or
ii) if said hemoglobin level is at or above said predetermined loading dose threshold, or if said change in hemoglobin level is at or above said predetermined amount; administering a compound of structure (I) according to said maintenance dosage regimen;
49. The method of any one of items 44-48, further comprising:
(Item 50)
50. The method of item 49, wherein step b) further comprises measuring hemoglobin levels.
(Item 51)
51. The method of item 49 or 50, wherein said loading dose is between 20 mg and 350 mg.
(Item 52)
52. The method of any one of items 49-51, wherein said predetermined loading dose threshold of hemoglobin is 0.5 g/dL or greater.
(Item 53)
Items 49 to 51, wherein said predetermined amount of change in hemoglobin is 0.1 g/dL, 0.2 g/dL, 0.3 g/dL, 0.4 g/dL, 0.5 g/dL, or greater The method according to any one of .
(Item 54)
53. Any one of items 49-52, wherein the subsequent loading dose is increased by 20%, 30%, 50%, 75%, or 100% compared to the loading dose administered in step a. Method.
(Item 55)
55. The method of any one of items 49-54, wherein the subsequent loading dose is increased by 10 mg.
(Item 56)
c) administering a maintenance dose;
d) determining whether the hemoglobin level is above, at, or below a predetermined maintenance dose threshold; is, is at said predetermined amount, or is below said predetermined amount,
i) if said hemoglobin level is below said predetermined maintenance dose threshold or if said change in hemoglobin level is below said predetermined amount, administering a subsequent maintenance dose; repeat or
ii) if said hemoglobin level is at or above said predetermined maintenance dose threshold, or if said change in hemoglobin level is at or above said predetermined amount; administering a reduced maintenance dose, wherein said dosage is reduced by a predetermined amount and repeating steps cd as necessary;
56. The method of any one of items 44-55, further comprising:
(Item 57)
57. The method of item 56, wherein step d) further comprises measuring hemoglobin levels from serum obtained from said subject.
(Item 58)
57. The method of item 56, wherein said predetermined maintenance dose threshold of hemoglobin is 10 g/dL or greater and said increase is maintained for 12 weeks without red blood cell transfusion.
(Item 59)
57. The method of item 56, wherein the predetermined amount of change in hemoglobin is 1.5 g/dL or greater, and wherein the change is determined from baseline measurements.
(Item 60)
wherein said reduced maintenance dose is reduced by 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, or 100% compared to said maintenance dose administered in step d. 56 or 57.
(Item 61)
c) administering said maintenance dose, and
d) determining whether the biomarker level is above, at, or below a predetermined maintenance dose threshold; above, at said predetermined amount, or below said predetermined amount,
i) if said biomarker level is below said predetermined maintenance dose threshold or if said change in biomarker level is below said predetermined amount, administering a subsequent maintenance dose, steps c- repeat d, or
ii) if said biomarker level is at or above said predetermined maintenance dose threshold, or said change in biomarker level is at or above said predetermined amount; if yes, administering a reduced maintenance dose, wherein said dosage is reduced by a predetermined amount and repeating steps cd as necessary;
56. The method of any one of items 44-55, further comprising:
(Item 62)
62. The method of item 61, wherein step d) further comprises measuring biomarker levels.
(Item 63)
said biomarker is hepcidin in serum and bone marrow aspirate; a marker of iron metabolism in serum selected from iron, ferritin, transferrin, soluble transferrin receptor [STR], and total iron binding capacity [TIBC]; CRP, EPO , IL-6, and TGF-beta1 in serum or plasma; and phosphorylation of SMAD-1, 2, 3, 5, and 8 in PBMCs in bone marrow aspirates. 63. A method according to item 61 or 62, selected from indicators of inhibition of transduction pathways.
(Item 64)
said biomarkers are selected from cytokines in serum or plasma selected from CRP, EPO, IL-6, and TGF-beta1; and phosphorylation of SMAD-1, 2, 3, 5, and 8 in PBMCs. 64. The method of item 63, wherein the method is selected from indicators of inhibition of signaling pathways in bone marrow aspirates obtained from
(Item 65)
c) administering said maintenance dose, and
d) determining whether the biomarker level is above, at, or below a predetermined maintenance dose threshold; determining whether it is above, at said predetermined amount, or below said predetermined amount;
i) if said biomarker level is above a predetermined maintenance dose threshold or if said change in biomarker level is above said predetermined amount, administering a subsequent maintenance dose, steps c-d or
ii) if said biomarker level is at or below said predetermined maintenance dose threshold, or said change in biomarker level is at or below said predetermined amount; if yes, administering a reduced maintenance dose, wherein said dosage is reduced by a predetermined amount and repeating steps cd as necessary;
56. The method of any one of items 44-55, further comprising:
(Item 66)
66. The method of item 65, wherein said step d) further comprises measuring biomarker levels.
(Item 67)
said biomarker is hepcidin in serum and bone marrow aspirate; a marker of iron metabolism in serum selected from iron, ferritin, transferrin, soluble transferrin receptor [STR], and total iron binding capacity [TIBC]; CRP, EPO , IL-6, and TGF-beta1 in serum or plasma; and phosphorylation of SMAD-1, 2, 3, 5, and 8 in PBMCs in bone marrow aspirates. 67. A method according to item 65 or 66, selected from indicators of transduction pathway inhibition.
(Item 68)
said biomarkers are selected from cytokines in serum or plasma selected from CRP, EPO, IL-6, and TGF-beta1; and phosphorylation of SMAD-1, 2, 3, 5, and 8 in PBMCs. 68. The method of item 67, wherein the method is selected from indicators of inhibition of signaling pathways in bone marrow aspirates obtained from
(Item 69)
61. A method of determining efficacy of treatment of the method of any one of items 1-60, said method comprising:
a) determining a baseline amount of hemoglobin in said subject;
b) determining the change in hemoglobin from baseline after said administering step
wherein it is determined that the method of administering a compound of structure (I) for treatment is efficacious if said hemoglobin increases by 1.5 g/dL from baseline.
(Item 70)
61. A method of determining efficacy of treatment of the method of any one of items 1-60, said method comprising:
a) determining a baseline level of hemoglobin in said subject;
b) determining a subsequent level of hemoglobin after said administering step
wherein it is determined that the method of administering a compound of structure (I) for treatment is efficacious when said hemoglobin level is 10 g/dL or greater.
(Item 71)
71. A method of determining efficacy of treatment of the method of any one of items 1-70, said method comprising:
a) determining a baseline amount of biomarkers in said subject;
b) determining the change from baseline in biomarker levels after said administering step
wherein it is determined that a method of administering a compound of structure (I) for treatment is efficacious if said biomarker decreases or increases from baseline by a predetermined amount.
(Item 72)
said biomarker is hepcidin in serum and bone marrow aspirate; a marker of iron metabolism in serum selected from iron, ferritin, transferrin, soluble transferrin receptor [STR], and total iron binding capacity [TIBC]; CRP, EPO , IL-6, and TGF-beta1 in serum or plasma; and phosphorylation of SMAD-1, 2, 3, 5, and 8 in PBMCs in bone marrow aspirates. 71. A method according to item 70, selected from indicators of inhibition of transduction pathways.
(Item 73)
said biomarkers are selected from cytokines in serum or plasma selected from CRP, EPO, IL-6, and TGF-beta1; and phosphorylation of SMAD-1, 2, 3, 5, and 8 in PBMCs. 73. The method of item 72, wherein the method is selected from indicators of inhibition of signaling pathways in bone marrow aspirates obtained from
(Item 74)
73. The method of item 72, wherein said biomarker is hepcidin in serum.
(Item 75)
A method of inhibiting ALK5, said method comprising a compound of structure (I)

or administering a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
(Item 76)
A method for inhibiting ALK5 activity in a subject, wherein the subject comprises an effective amount of a compound of structure (I)

or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof to said subject.
(Item 77)
A method of inhibiting ALK5 comprising a cell expressing ALK5 and an effective amount of a compound of structure (I) to said subject

or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
(Item 78)
A method for inhibiting ALK5 activity in a cell, said method comprising adding to said cell a compound of structure (I)

in an amount effective to inhibit ALK5.
(Item 79)
79. The method of any one of items 75-78, wherein inhibition is measured by pSMAD 2/3 phosphorylation.
(Item 80)
80. The method of item 79, wherein the measured IC50 is 280 nM or higher.
(Item 81)
79. The method of any one of items 75-78, wherein the inhibition is measured by a nanobreast assay.
(Item 82)
82. The method of item 81, wherein the measured IC50 is 2.2 μM or higher.
(Item 83)
79. The method of any one of items 75-78, wherein inhibition is measured by SMAD reporter (RDSR) assay.
(Item 84)
84. The method of item 83, wherein the measured IC50 is 250 nM or higher.
(Item 85)
85. The method of any one of items 1-84, wherein the compound of structure (I) is a crystalline salt.
(Item 86)
86. The method of item 85, wherein the crystalline salt is an acid addition salt.
(Item 87)
87. The method of item 86, wherein the acid addition salt is hydrochloride.
(Item 88)
88. The method of item 87, wherein the hydrochloride salt is monovalent.
(Item 89)
89. The method of any one of items 85-88, wherein said crystalline salt form is an anhydrate.
(Item 90)
90. The method of any one of items 85-89, wherein said crystalline salt form comprises Form A.
(Item 91)
91. The method of any one of items 85-90, wherein said crystalline salt form consists essentially of Form A.
(Item 92)
92. The method of any one of items 85-91, wherein said crystalline salt form is essentially free of impurities.
(Item 93)
93. The method of any one of items 85-92, wherein said crystalline salt form is in substantially pure form.
(Item 94)
Said crystalline salt form comprises an x-ray diffraction pattern (XRPD 94. A method according to one of items 85 to 93, comprising Form A characterized by:
(Item 95)
95. The method of item 94, wherein said morphology is characterized by two or more of said 2[theta] values listed.
(Item 96)
95. The method of item 94, wherein said morphology is characterized by three or more of said 2[theta] values listed.
(Item 97)
95. The method of item 94, wherein said morphology is characterized by four or more of said 2[theta] values listed.
(Item 98)
95. The method of item 94, wherein said morphology is characterized by five or more of said 2[theta] values listed.
(Item 99)
95. The method of item 94, wherein said morphology is characterized by all six of said 2[theta] values listed.
(Item 100)
The X-ray powder diffractometer uses Kα1 (Å), which is the X-ray wavelength of Cu kα: 1.540598, Kα2 (Å): 1.544426, and the intensity ratio of Kα2 / Kα1 is 0.50, and the X-ray 95. Method according to item 94, used in reflection mode, with tube settings of 45 kV, 40 mA.
(Item 101)
101. The method of item 94 or 100, wherein the 2-theta value is within ±0.2 2-theta.
(Item 102)
90. The method of any one of items 85-89, wherein said morphology is characterized by an x-ray diffraction pattern (XRPD) substantially the same as in FIG.
(Item 103)
103. Any one of paragraphs 85 to 102, wherein said crystalline salt form comprises Form A characterized by endotherms at one or more of 196.2°C, 214.8°C, and 274.0°C. the method of.
(Item 104)
104. The method of any one of items 85-103, wherein said crystalline salt is further characterized by peak endotherms at one or more of 198.9°C, 218.0°C, and 275.9°C.
(Item 105)
105. The method of any one of items 85-104, wherein said crystalline salt is further characterized by an onset temperature of 274.0°C.
(Item 106)
106. The method of any one of items 85-105, further characterized by a weight loss of 1.7% up to 150<0>C.
(Item 107)
107. The method of any one of items 85-106, wherein the hydrochloride salt is characterized by a TGA-DSC thermogram substantially the same as in FIG.

Claims

Compounds of structure (I):

or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating an ALK5-mediated disorder in a subject, said disorder being anemia, myelodysplastic syndrome (MDS) and chronic disease anemia (ACD) .

said treatment comprising improving one or more hematological parameters in the subject, said improvement comprising decreasing myoblasts, increasing hemoglobin, increasing platelets, neutrophils 2. The method of use according to claim 1 , selected from increasing blood cells, decreasing hepcidin, decreasing transfused red blood cell units, decreasing transfusion frequency, and decreasing transfusion dependence. composition for .

the subject is
(i) have myelodysplastic syndrome (MDS);
(ii) has anemia associated with myelodysplastic syndrome (MDS);
(iii) have transfusion-dependent anemia associated with myelodysplastic syndrome (MDS);
(iv) has myelodysplastic syndrome (MDS) with single lineage dysplasia refractory anemia; or
(v) has myelodysplastic syndrome (MDS) with ringed sideroblasts and is intolerant, resistant, or refractory to raspatercept;
3. A composition for use according to claim 1 or 2 .

The MDS is
(i) primary MDS ;
(ii) secondary MDS;
(iii) MDS is high-risk MDS;
(iv) very low risk MDS, low risk MDS, or intermediate risk MDS;
(v) very low risk MDS;
(vi) low-risk MDS; or
(Vii) intermediate risk MDS;
A composition for use according to any one of claims 1 to 3 , which is

at a daily dosage of said compound or said pharmaceutically acceptable salt thereof, which is 10-350 mg, 90-120 mg, or 20 mg, 40 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 160 mg, 210 mg, or 270 mg A composition for use according to any one of the preceding claims, characterized in that it is administered orally, wherein said dosage amount is based on the free base weight.

A composition for use according to any one of the preceding claims, which is a crystalline salt, said crystalline salt being the hydrochloride salt.

wherein said crystalline salt comprises an x-ray diffraction pattern comprising one or more peaks expressed at degrees 2-theta of 13.53, 16.14, 17.67, 18.38, 24.96, and 28.18 ( 7. The composition for use according to claim 6, characterized by XRPD).

8. The crystalline salt of claim 7, wherein the crystalline salt is further characterized by an x-ray diffraction pattern (XRPD) having peaks expressed at degrees 2-theta of 6.71, 19.25, 23.98, and 29.60. composition for use in

The crystalline salt is 3.9059, 6.7125, 8.8145, 10.1413, 11.0558, 12.7048, 13.5347, 13.8769, 14.1755, 15.1840, 15.8491, 16.1455, 17.2245, 17.6770, 18.3807, 19.2499, 19.7721, 20.2054, 20.8140, 20.9432, 22.0018, 22.6847, 23.9816, 24. 4538, 24.9644, 25.5118, 26.1922, 26.7501, 27.2385, 28.1817, 28.5514, 28.8497, 29.6008, 30.4479, 31.0671, 31.9977, 32.4347, 33.3026, 33.6159, 34.0326, 34.7780, 35.5705, 36.6319, 37.4707, 38.1695, 40.1011, 40.7471, 41.2836, 41. 7. The method of claim 6 characterized by an x-ray diffraction pattern (XRPD) having peaks expressed in degrees 2-theta of 9985, 43.6795, 44.5269, 45.4240, 46.4339, and 47.3800. Composition for use.

11. Use according to claim 10, wherein the crystalline salt of hydrochloric acid is formulated in a solid composition comprising microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, croscarmellose sodium, magnesium stearate, or combinations thereof. composition for.