JPWO2020139830A5 - - Google Patents

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呼吸器障害を発症する高いリスクを有するヒト対象を特定する方法であって、前記方法が、
前記対象から得られた生体試料にてヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードするＡＬＯＸ１５で予測される機能喪失型変異体核酸分子の存在または非存在を決定すること、または決定したことを含み；
前記ヒト対象がＡＬＯＸ１５基準である場合、前記ヒト対象は呼吸器障害を発症する高いリスクを有し；且つ
前記ヒト対象がＡＬＯＸ１５で予測される機能喪失型変異体についてヘテロ接合である、またはＡＬＯＸ１５で予測される機能喪失型変異体についてホモ接合である場合、前記ヒト対象は呼吸器障害を発症する低いリスクを有する、前記方法。 A method of identifying a human subject at high risk for developing a respiratory disorder, said method comprising:
determining, or having determined, the presence or absence of an ALOX15-predicted loss-of-function mutant nucleic acid molecule encoding a human ALOX15 polypeptide in a biological sample obtained from said subject;
if said human subject is ALOX15 criteria, said human subject has an increased risk of developing a respiratory disorder; and said human subject is heterozygous for a predicted loss-of-function variant in ALOX15, or The method, wherein the human subject has a reduced risk of developing a respiratory disorder when homozygous for the predicted loss-of-function variant in . 前記ＡＬＯＸ１５で予測される機能喪失型変異体核酸分子が、ＡＬＯＸ１５にてＴｈｒ５６０Ｍｅｔ、Ｔｙｒ１３９Ｃｙｓ、Ｌｅｕ６５１ｆｓ、Ｐｒｏ５６５Ｌｅｕ、Ａｓｎ６５８Ｌｙｓ、Ｇｌｙ２８３Ａｒｇ、Ｖａｌ４７４Ａｌａ、Ｇｌｙ４２２Ａｒｇ、またはＬｅｕ１０６ｆｓをコードする核酸分子である、請求項１に記載の方法。 2. The ALOX15-predicted loss-of-function mutant nucleic acid molecule of claim 1 , wherein the nucleic acid molecule encodes Thr560Met, Tyr139Cys, Leu651fs, Pro565Leu, Asn658Lys, Gly283Arg, Val474Ala, Gly422Arg, or Leu106fs at ALOX15. Method. 前記ＡＬＯＸ１５で予測される機能喪失型変異体核酸分子がＡＬＯＸ１５にてＴｈｒ５６０Ｍｅｔをコードする核酸分子である、請求項１に記載の方法。 2. The method of claim 1 , wherein the ALOX15-predicted loss-of-function mutant nucleic acid molecule is a nucleic acid molecule encoding Thr560Met in ALOX15. 前記ＡＬＯＸ１５で予想される機能喪失型変異体核酸分子が：配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンを含むヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子；配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルを含むヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子；または配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンを含むヌクレオチド配列を有する、ｍＲＮＡ分子から生成されたｃＤＮＡ分子である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。 The ALOX15 predicted loss-of-function mutant nucleic acid molecule is: a genomic nucleic acid molecule having a nucleotide sequence containing a thymine at a position corresponding to position 9,917 relative to SEQ ID NO:2; An mRNA molecule having a nucleotide sequence containing uracil at a position corresponding to position 693; or a cDNA generated from an mRNA molecule having a nucleotide sequence containing a thymine at a position corresponding to position 1,693 with reference to SEQ ID NO:6. 4. A method according to any one of claims 1 to 3 , which is a molecule. 前記決定工程が試験管内で実施される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。 A method according to any one of claims 1 to 4 , wherein said determining step is performed in vitro. 前記決定工程が、前記生体試料における前記ＡＬＯＸ１５ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することを含み、前記配列決定部分が配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置またはその相補体を含み；前記生体試料における前記ＡＬＯＸ１５ゲノム核酸分子の前記配列決定部分が配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンを含む場合、前記生体試料における前記ＡＬＯＸ１５ゲノム核酸分子は、ＡＬＯＸ１５で予測される機能喪失型変異体ゲノム核酸分子である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 wherein said determining step comprises sequencing at least a portion of said nucleotide sequence of said ALOX15 genomic nucleic acid molecule in said biological sample, wherein said sequencing portion corresponds to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2; said ALOX15 genome in said biological sample if said sequencing portion of said ALOX15 genomic nucleic acid molecule in said biological sample contains a thymine at a position corresponding to position 9,917 relative to SEQ ID NO:2. 6. The method of any one of claims 1-5 , wherein the nucleic acid molecule is an ALOX15 predicted loss-of-function mutant genomic nucleic acid molecule. 前記決定工程が、前記生体試料における前記ＡＬＯＸ１５ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することを含み、前記配列決定部分が配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置またはその相補体を含み；前記生体試料における前記ＡＬＯＸ１５ｍＲＮＡ分子の前記配列決定部分が配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルを含む場合、前記生体試料における前記ＡＬＯＸ１５ｍＲＮＡ分子は、ＡＬＯＸ１５で予測される機能喪失型変異体ｍＲＮＡ分子である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 wherein said determining step comprises sequencing at least a portion of said nucleotide sequence of said ALOX15 mRNA molecule in said biological sample, wherein said sequencing portion corresponds to position 1,693 with respect to SEQ ID NO: 4 or its complement; said ALOX15 mRNA molecule in said biological sample is ALOX15 when said sequencing portion of said ALOX15 mRNA molecule in said biological sample comprises uracil at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:4. 6. The method of any one of claims 1-5 , which is a predicted loss-of-function mutant mRNA molecule. 前記決定工程が、前記生体試料における前記ＡＬＯＸ１５ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の少なくとも一部を配列決定することを含み、前記配列決定部分が配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置またはその相補体を含み；前記生体試料における前記ＡＬＯＸ１５ｃＤＮＡ分子の前記配列決定部分が配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンを含む場合、前記生体試料における前記ＡＬＯＸ１５ｃＤＮＡ分子は、ＡＬＯＸ１５で予測される機能喪失型変異体ｃＤＮＡ分子である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 wherein said determining step comprises sequencing at least a portion of said nucleotide sequence of said ALOX15 cDNA molecule in said biological sample, wherein said sequencing portion corresponds to position 1,693 with respect to SEQ ID NO: 6 or its complement; said ALOX15 cDNA molecule in said biological sample is ALOX15 if said sequencing portion of said ALOX15 cDNA molecule in said biological sample contains a thymine at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:6. A method according to any one of claims 1 to 5 , which is a predicted loss-of-function mutant cDNA molecule. 前記決定工程が：ａ）配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置に近接する前記ＡＬＯＸ１５ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーに前記生体試料を接触させることと；ｂ）配列番号２に照らして９，９１７位に対応する前記ＡＬＯＸ１５ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して前記プライマーを伸長させることと；ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンを含むかどうかを決定することとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 said determining step: a) contacting said biological sample with a primer that hybridizes to a portion of said nucleotide sequence of said ALOX15 genomic nucleic acid molecule adjacent to a position corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2; b) extending said primer through at least a position of said nucleotide sequence of said ALOX15 genomic nucleic acid molecule corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO: 2; and determining whether it contains a thymine at a position corresponding to position 9,917 in light of 2. 前記決定工程が：ａ）配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置に近接する前記ＡＬＯＸ１５ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーに前記生体試料を接触させることと；ｂ）配列番号４に照らして１，６９３位に対応する前記ＡＬＯＸ１５ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して前記プライマーを伸長させることと；ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルを含むかどうかを決定することとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 said determining step: a) contacting said biological sample with a primer that hybridizes to a portion of said nucleotide sequence of said ALOX15 mRNA molecule adjacent to a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:4; a) extending said primer through at least a position of said nucleotide sequence of said ALOX15 mRNA molecule corresponding to position 1,693 with reference to SEQ ID NO:4; and c) said extension product of said primer with reference to SEQ ID NO:4 and determining whether it contains uracil at a position corresponding to position 1,693 . 前記決定工程が：ａ）配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置に近接する前記ＡＬＯＸ１５ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーに前記生体試料を接触させることと；ｂ）配列番号６に照らして１，６９３位に対応する前記ＡＬＯＸ１５ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して前記プライマーを伸長させることと；ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンを含むかどうかを決定することとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 said determining step: a) contacting said biological sample with a primer that hybridizes to a portion of said nucleotide sequence of said ALOX15 cDNA molecule adjacent to the position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:6; ) extending said primer through at least a position in said nucleotide sequence of said ALOX15 cDNA molecule corresponding to position 1,693 with reference to SEQ ID NO:6; and determining whether it contains a thymine at a position corresponding to position 1,693 . 前記決定工程が、前記核酸分子全体を配列決定することを含む、請求項６～１１のいずれか１項に記載の方法。 A method according to any one of claims 6 to 11 , wherein said determining step comprises sequencing said entire nucleic acid molecule. 前記決定工程が：ａ）前記ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記核酸分子の少なくとも一部を増幅し、前記一部が配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含むことと；ｂ）増幅した核酸分子を検出可能な標識で標識することと、ｃ）変異特異的プローブが、配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記変異特異的プローブを含む支持体に前記標識した核酸分子を接触させることと、ｄ）前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 wherein said determining step: a) amplifies at least a portion of said nucleic acid molecule encoding said human ALOX15 polypeptide, said portion having a thymine or its complement at a position corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2; b) labeling the amplified nucleic acid molecule with a detectable label; c) the mutation-specific probe contains a thymine or its contacting said labeled nucleic acid molecule with a support comprising said mutation-specific probe comprising a nucleotide sequence that hybridizes under stringent conditions to said nucleic acid sequence of said amplified nucleic acid molecule comprising its complement; d. ) detecting the detectable label. 前記決定工程が：ａ）前記ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記核酸分子の少なくとも一部を増幅し、前記一部が配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルまたはその相補体を含むことと；ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識で標識することと、ｃ）変異特異的プローブが、配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記変異特異的プローブを含む支持体に前記標識した核酸分子を接触させることと、ｄ）前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 Said determining step: a) amplifies at least a portion of said nucleic acid molecule encoding said human ALOX15 polypeptide, said portion comprising uracil or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:4. b) labeling the amplified nucleic acid molecule with a detectable label; c) the mutation-specific probe comprises uracil or contacting said labeled nucleic acid molecule with a support comprising said mutation-specific probe comprising a nucleotide sequence that hybridizes under stringent conditions to said nucleic acid sequence of said amplified nucleic acid molecule comprising its complement; d ) detecting said detectable label. 前記決定工程が：ａ）前記ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記核酸分子の少なくとも一部を増幅し、前記一部が配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含むことと；ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識で標識することと、ｃ）変異特異的プローブが、配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記変異特異的プローブを含む支持体に前記標識した核酸分子を接触させることと、ｄ）前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 said determining step: a) amplifying at least a portion of said nucleic acid molecule encoding said human ALOX15 polypeptide, said portion having a thymine or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:6; b) labeling the amplified nucleic acid molecule with a detectable label; and c) the mutation-specific probe contains a thymine or contacting the labeled nucleic acid molecule with a support comprising the mutation-specific probe comprising a nucleotide sequence that hybridizes under stringent conditions to the nucleic acid sequence of the amplified nucleic acid molecule comprising its complement; d) detecting the detectable label. 前記試料における前記核酸分子がｍＲＮＡであり、前記増幅工程の前に前記ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写する、請求項１５に記載の方法。 16. The method of claim 15 , wherein said nucleic acid molecules in said sample are mRNAs and said mRNAs are reverse transcribed into cDNA prior to said amplifying step. 前記検出工程が、変異特異的プローブが配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記ヌクレオチド配列とストリンジェント条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、検出可能な標識を含む前記変異特異的プローブに前記生体試料における前記核酸分子を接触させることと、前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 said detecting step hybridizing under stringent conditions to said nucleotide sequence of said amplified nucleic acid molecule comprising a thymine or its complement at a position corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2. contacting said nucleic acid molecule in said biological sample with said mutation-specific probe comprising a detectable label, which comprises a nucleotide sequence that A method according to any one of paragraphs. 前記検出工程が、変異特異的プローブが配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記ヌクレオチド配列とストリンジェント条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、検出可能な標識を含む前記変異特異的プローブに前記生体試料における前記核酸分子を接触させることと、前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 said detecting step hybridizing under stringent conditions to said nucleotide sequence of said amplified nucleic acid molecule comprising uracil or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:4. contacting said nucleic acid molecule in said biological sample with said mutation-specific probe comprising a detectable label, which comprises a nucleotide sequence that A method according to any one of paragraphs. 前記検出工程が、変異特異的プローブが配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記ヌクレオチド配列とストリンジェント条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、検出可能な標識を含む前記変異特異的プローブに前記生体試料における前記核酸分子を接触させることと、前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。 said detecting step hybridizing under stringent conditions to said nucleotide sequence of said amplified nucleic acid molecule comprising a thymine or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO: 6. contacting said nucleic acid molecule in said biological sample with said mutation-specific probe comprising a detectable label, which comprises a nucleotide sequence that A method according to any one of paragraphs. ヒト対象にてヒトＡＬＯＸ１５変異体核酸分子を検出する方法であって、前記ヒト対象から得られた試料における核酸分子が、配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンもしくはその相補体を含むヌクレオチド配列を含むゲノム核酸分子；配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルもしくはその相補体を含むヌクレオチド配列を含むｍＲＮＡ分子；または配列番６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンもしくはその相補体を含むヌクレオチド配列を含むｃＤＮＡ分子であるかどうかを決定するために前記試料をアッセイすることを含む、前記方法。 A method of detecting a human ALOX15 mutant nucleic acid molecule in a human subject, wherein the nucleic acid molecule in a sample obtained from said human subject contains a thymine or its a genomic nucleic acid molecule comprising a nucleotide sequence comprising a complement; an mRNA molecule comprising a nucleotide sequence comprising uracil or its complement at a position corresponding to position 1,693 according to SEQ ID NO:4; or 1 according to SEQ ID NO:6. , 693, assaying the sample to determine whether it is a cDNA molecule comprising a nucleotide sequence containing a thymine or its complement at a position corresponding to position 693. 前記方法が試験管内の方法である、請求項２０に記載の方法。 21. The method of claim 20 , wherein said method is an in vitro method. 前記アッセイが前記核酸分子の少なくとも一部を配列決定することを含み、前記配列決定部分が配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む、請求項２０または請求項２１に記載の方法。 20. Claim 20 , wherein said assay comprises sequencing at least a portion of said nucleic acid molecule, said sequencing portion comprising a thymine or its complement at a position corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2. Or the method of claim 21 . 前記アッセイが前記核酸分子の少なくとも一部を配列決定することを含み、前記配列決定部分が配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルまたはその相補体を含む、請求項２０または請求項２１に記載の方法。 20. Claim 20 , wherein said assay comprises sequencing at least a portion of said nucleic acid molecule, said sequencing portion comprising uracil or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:4. Or the method of claim 21 . 前記アッセイが前記核酸分子の少なくとも一部を配列決定することを含み、前記配列決定部分が配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む、請求項２０または請求項２１に記載の方法。 20. Claim 20 , wherein said assay comprises sequencing at least a portion of said nucleic acid molecule, said sequencing portion comprising a thymine or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:6. Or the method of claim 21 . 前記アッセイが：ａ）配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置に近接する前記ＡＬＯＸ１５ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーに前記試料を接触させることと；ｂ）配列番号２に照らして９，９１７位に対応する前記ＡＬＯＸ１５ゲノム核酸分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して前記プライマーを伸長させることと；ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンを含むかどうかを決定することとを含む、請求項２０または２１に記載の方法。 wherein said assay: a) contacts said sample with a primer that hybridizes to a portion of said nucleotide sequence of said ALOX15 genomic nucleic acid molecule adjacent to a position corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2; a) extending said primer through at least a position of said nucleotide sequence of said ALOX15 genomic nucleic acid molecule corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2; and determining whether it contains a thymine at a position corresponding to position 9,917 in light. 前記アッセイが：ａ）配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置に近接する前記ＡＬＯＸ１５ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーに前記試料を接触させることと；ｂ）配列番号４に照らして１，６９３位に対応する前記ＡＬＯＸ１５ｍＲＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して前記プライマーを伸長させることと；ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルを含むかどうかを決定することとを含む、請求項２０または２１に記載の方法。 wherein said assay: a) contacts said sample with a primer that hybridizes to a portion of said nucleotide sequence of said ALOX15 mRNA molecule adjacent to a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO: 4; e) extending said primer through at least a position in said nucleotide sequence of said ALOX15 mRNA molecule corresponding to position 1,693 with reference to number 4; and determining whether it contains uracil at a position corresponding to position 693 . 前記アッセイが：ａ）配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置に近接する前記ＡＬＯＸ１５ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の一部とハイブリッド形成するプライマーに前記試料を接触させることと；ｂ）配列番号６に照らして１，６９３位に対応する前記ＡＬＯＸ１５ｃＤＮＡ分子の前記ヌクレオチド配列の位置を少なくとも介して前記プライマーを伸長させることと；ｃ）前記プライマーの前記伸長産物が配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンを含むかどうかを決定することとを含む、請求項２０または２１に記載の方法。 wherein said assay: a) contacts said sample with a primer that hybridizes to a portion of said nucleotide sequence of said ALOX15 cDNA molecule adjacent to a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO: 6; e) extending said primer through at least a position in said nucleotide sequence of said ALOX15 cDNA molecule corresponding to position 1,693 with reference to number 6; and determining whether it contains a thymine at a position corresponding to position 693 . 前記アッセイが前記核酸分子全体を配列決定することを含む、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の方法。 28. The method of any one of claims 22-27 , wherein said assay comprises sequencing said entire nucleic acid molecule. 前記アッセイが：ａ）前記ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記核酸分子の少なくとも一部を増幅し、前記一部が配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含むことと；ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識で標識することと；ｃ）変異特異的プローブが、配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記変異特異的プローブを含む支持体に前記標識した核酸分子を接触させることと；ｄ）前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項２０または２１に記載の方法。 wherein said assay: a) amplifies at least a portion of said nucleic acid molecule encoding said human ALOX15 polypeptide, said portion being a thymine or its complement at a position corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2; b) labeling the amplified nucleic acid molecule with a detectable label ; c) the mutation-specific probe contains a thymine or its contacting said labeled nucleic acid molecule with a support comprising said mutation-specific probe comprising a nucleotide sequence that hybridizes under stringent conditions to said nucleic acid sequence of said amplified nucleic acid molecule comprising its complement ; d. a . ) detecting the detectable label. 前記アッセイが：ａ）前記ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記核酸分子の少なくとも一部を増幅し、前記一部が配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルまたはその相補体を含むことと；ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識で標識することと；ｃ）変異特異的プローブが、配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記変異特異的プローブを含む支持体に前記標識した核酸分子を接触させることと；ｄ）前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項２０または２１に記載の方法。 wherein said assay: a) amplifies at least a portion of said nucleic acid molecule encoding said human ALOX15 polypeptide, said portion being uracil or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:4; b) labeling the amplified nucleic acid molecule with a detectable label ; c) the mutation-specific probe comprises uracil or its contacting said labeled nucleic acid molecule with a support comprising said mutation-specific probe comprising a nucleotide sequence that hybridizes under stringent conditions to said nucleic acid sequence of said amplified nucleic acid molecule comprising its complement ; d. a . ) detecting the detectable label. 前記アッセイが：ａ）前記ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記核酸分子の少なくとも一部を増幅し、前記一部が配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含むことと；ｂ）前記増幅した核酸分子を検出可能な標識で標識することと；ｃ）変異特異的プローブが、配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記核酸配列とストリンジェントな条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、前記変異特異的プローブを含む支持体に前記標識した核酸分子を接触させることと；ｄ）前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項２０または２１に記載の方法。 wherein said assay: a) amplifies at least a portion of said nucleic acid molecule encoding said human ALOX15 polypeptide, said portion being a thymine or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:6; b) labeling the amplified nucleic acid molecule with a detectable label ; c) the mutation-specific probe contains a thymine or its contacting said labeled nucleic acid molecule with a support comprising said mutation-specific probe comprising a nucleotide sequence that hybridizes under stringent conditions to said nucleic acid sequence of said amplified nucleic acid molecule comprising its complement ; d. a . ) detecting the detectable label. 前記試料における前記核酸分子が、ｍＲＮＡであり、前記増幅工程の前に前記ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写する、請求項３１に記載の方法。 32. The method of claim 31 , wherein said nucleic acid molecules in said sample are mRNAs and said mRNAs are reverse transcribed into cDNA prior to said amplifying step. 前記アッセイが、変異特異的プローブが配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記核酸配列とストリンジェント条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、検出可能な標識を含む前記変異特異的プローブに前記核酸分子を接触させることと、前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項２０または２１に記載の方法。 said assay wherein a mutation-specific probe hybridizes under stringent conditions to said nucleic acid sequence of said amplified nucleic acid molecule containing thymine or its complement at a position corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2. 22. The method of claim 20 or 21 , comprising contacting said nucleic acid molecule with said mutation-specific probe comprising a detectable label comprising a nucleotide sequence, and detecting said detectable label. 前記アッセイが、変異特異的プローブが配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記核酸配列とストリンジェント条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、検出可能な標識を含む前記変異特異的プローブに前記核酸分子を接触させることと、前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項２０または２１に記載の方法。 Said assay hybridizes under stringent conditions to said nucleic acid sequence of said amplified nucleic acid molecule containing uracil or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO: 4. 22. The method of claim 20 or 21 , comprising contacting said nucleic acid molecule with said mutation-specific probe comprising a detectable label comprising a nucleotide sequence, and detecting said detectable label. 前記アッセイが、変異特異的プローブが配列番号６に照らして１，６９３位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む前記増幅した核酸分子の前記核酸配列とストリンジェント条件下でハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、検出可能な標識を含む前記変異特異的プローブに前記核酸分子を接触させることと、前記検出可能な標識を検出することとを含む、請求項２０または２１に記載の方法。 said assay hybridizes under stringent conditions to said nucleic acid sequence of said amplified nucleic acid molecule containing a thymine or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO: 6. 22. The method of claim 20 or 21 , comprising contacting said nucleic acid molecule with said mutation-specific probe comprising a detectable label comprising a nucleotide sequence, and detecting said detectable label. 前記核酸分子が前記ヒト対象から得られた細胞内に存在する、請求項２０～３５のいずれか１項に記載の方法。 36. The method of any one of claims 20-35 , wherein said nucleic acid molecule is present in a cell obtained from said human subject. ヒトＡＬＯＸ１５のＴｈｒ５６０Ｍｅｔ変異体ポリペプチドの存在を検出する方法であって、ヒト対象から得られた試料におけるＡＬＯＸ１５タンパク質が配列番号８に照らして５６０位に対応する位置にてメチオニンを含むかどうかを決定するために前記試料にてアッセイを行うことを含む、前記方法。 A method for detecting the presence of a Thr560Met variant polypeptide of human ALOX15 comprising determining whether an ALOX15 protein in a sample obtained from a human subject contains a methionine at a position corresponding to position 560 with respect to SEQ ID NO:8. performing an assay on the sample to do so. 前記アッセイが前記ポリペプチドの配列決定を行うことを含む、請求項３７に記載の方法。 38. The method of claim 37 , wherein said assay comprises sequencing said polypeptide. 前記アッセイが免疫アッセイである、請求項３７に記載の方法。 38. The method of claim 37 , wherein said assay is an immunoassay. 呼吸器障害を治療するまたは抑制する治療剤であって、ｉ）ヌクレオチド配列が配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンもしくはその相補体を含む、ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子；ｉｉ）ヌクレオチド配列が配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルもしくはその相補体を含む、ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子；またはｉｉｉ）ヌクレオチド配列が配列番号６に照らして１，６９３に対応する位置にてチミンもしくはその相補体を含む、ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子を有するヒト対象にて呼吸器障害の治療に使用するための、前記治療剤。 A therapeutic agent that treats or inhibits a respiratory disorder, which i) encodes a human ALOX15 polypeptide whose nucleotide sequence contains a thymine or its complement at a position corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2 ii) said nucleotide sequence encoding a human ALOX15 polypeptide, wherein said nucleotide sequence comprises uracil or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:4; or iii) a cDNA molecule having a nucleotide sequence encoding a human ALOX15 polypeptide, wherein the nucleotide sequence contains a thymine or its complement at a position corresponding to 1,693 with reference to SEQ ID NO: 6. Said therapeutic agent for use in treating a respiratory disorder in a human subject. 呼吸器障害の治療に使用するためのＡＬＯＸ１５阻害剤であって、ｉ）ヌクレオチド配列が配列番号２に照らして９，９１７位に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む、ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列を有するゲノム核酸分子；ｉｉ）ヌクレオチド配列が配列番号４に照らして１，６９３位に対応する位置にてウラシルまたはその相補体を含む、ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列を有するｍＲＮＡ分子；またはｉｉｉ）ヌクレオチド配列が配列番６に照らして１，６９３に対応する位置にてチミンまたはその相補体を含む、ヒトＡＬＯＸ１５ポリペプチドをコードする前記ヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡ分子を有するヒト対象にて呼吸器障害の治療に使用するための、前記ＡＬＯＸ１５阻害剤。 An ALOX15 inhibitor for use in the treatment of respiratory disorders, wherein i) a human ALOX15 polypeptide whose nucleotide sequence contains a thymine or its complement at a position corresponding to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:2 ii) the nucleotide sequence encoding a human ALOX15 polypeptide, wherein the nucleotide sequence comprises uracil or its complement at a position corresponding to position 1,693 with respect to SEQ ID NO:4 or iii) a cDNA molecule having a nucleotide sequence encoding a human ALOX15 polypeptide, wherein the nucleotide sequence contains a thymine or its complement at a position corresponding to 1,693 with respect to SEQ ID NO:6. said ALOX15 inhibitor for use in treating a respiratory disorder in a human subject with ＡＬＯＸ１５ｍＲＮＡとハイブリッド形成するアンチセンス核酸分子、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、またはショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）である、請求項４１に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 42. The ALOX15 inhibitor of claim 41 , which is an antisense nucleic acid molecule, small interfering RNA (siRNA), or short hairpin RNA (shRNA) that hybridizes to ALOX15 mRNA. 前記ｓｈＲＮＡが：ａ）ＣＣＧＧＧＡＡＡＣＴＧＧＡＡＧＧＡＣＧＧＧＴＴＡＡＣＴＣＧＡＧＴＴＡＡＣＣＣＧＴＣＣＴＴＣＣＡＧＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴＧ（配列番号９）；ｂ）ＣＣＧＧＧＣＴＡＴＣＡＡＡＧＡＣＴＣＴＣＴＡＡＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＴＴＡＧＡＧＡＧＴＣＴＴＴＧＡＴＡＧＣＴＴＴＴＴＧ（配列番号１０）；ｃ）ＣＣＧＧＴＧＧＧＡＡＡＴＣＡＴＣＴＡＴＣＧＧＴＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＡＣＣＧＡＴＡＧＡＴＧＡＴＴＴＣＣＣＡＴＴＴＴＴＧ（配列番号１１）；ｄ）ＣＣＧＧＣＣＴＧＧＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＣＣＴＴＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＧＧＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＣＣＡＧＧＴＴＴＴＴＧ（配列番号１２）；ｅ）ＣＣＧＧＣＣＡＧＴＴＴＣＴＴＡＡＴＧＧＣＧＣＣＡＡＣＴＣＧＡＧＴＴＧＧＣＧＣＣＡＴＴＡＡＧＡＡＡＣＴＧＧＴＴＴＴＴＧ（配列番号１３）；ｆ）ＣＣＧＧＧＣＣＧＴＣＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＡＴＣＴＴＣＴＣＧＡＧＡＡＧＡＴＡＧＧＡＴＧＴＡＴＣＧＡＣＧＧＣＴＴＴＴＴＧ（配列番号１４）；ｇ）ＣＣＧＧＴＡＧＡＴＧＡＣＴＴＣＡＡＣＣＧＧＡＴＴＴＣＴＣＧＡＧＡＡＡＴＣＣＧＧＴＴＧＡＡＧＴＣＡＴＣＴＡＴＴＴＴＴＴＧ（配列番号１５）；またはｈ）ＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＴＣＴＴＧＧＧＴＧＣＣＴＡＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＴＡＧＧＣＡＣＣＣＡＡＧＡＧＴＡＣＣＡＴＴＴＴＴＴＧ（配列番号１６）を含む、請求項４２に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 前記ｓｈＲＮＡが：ａ）ＣＣＧＧＧＡＡＡＣＴＧＧＡＡＧＧＡＣＧＧＧＴＴＡＡＣＴＣＧＡＧＴＴＡＡＣＣＣＧＴＣＣＴＴＣＣＡＧＴＴＴＣＴＴＴＴＴＴＧ（配列番号９）；ｂ）ＣＣＧＧＧＣＴＡＴＣＡＡＡＧＡＣＴＣＴＣＴＡＡＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＴＴＡＧＡＧＡＧＴＣＴＴＴＧＡＴＡＧＣＴＴＴＴＴＧ（配列番号１０）；ｃ）ＣＣＧＧＴＧＧＧＡＡＡＴＣＡＴＣＴＡＴＣＧＧＴＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＡＣＣＧＡＴＡＧＡＴＧＡＴＴＴＣＣＣＡＴＴＴＴＴＧ（配列番号１１）；ｄ）ＣＣＧＧＣＣＴＧＧＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＣＣＴＴＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＡＡＧＧＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＣＣＡＧＧＴＴＴＴＴＧ（配列番号１２）；ｅ）ＣＣＧＧＣＣＡＧＴＴＴＣＴＴＡＡＴＧＧＣＧＣＣＡＡＣＴＣＧＡＧＴＴＧＧＣＧＣＣＡＴＴＡＡＧＡＡＡＣＴＧＧＴＴＴＴＴＧ（配列番号１３）；ｆ ）ＣＣＧＧＧＣＣＧＴＣＧＡＴＡＣＡＴＣＣＴＡＴＣＴＴＣＴＣＧＡＧＡＡＧＡＴＡＧＧＡＴＧＴＡＴＣＧＡＣＧＧＣＴＴＴＴＴＧ（配列番号１４）；ｇ）ＣＣＧＧＴＡＧＡＴＧＡＣＴＴＣＡＡＣＣＧＧＡＴＴＴＣＴＣＧＡＧＡＡＡＴＣＣＧＧＴＴＧＡＡＧＴＣＡＴＣＴＡＴＴＴＴＴＴＧ（配列番号１５）；またはｈ）ＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＴＣＴＴＧＧＧＴＧＣＣＴＡＡＴＣＴＣＧＡＧＡＴＴＡＧＧＣＡＣＣＣＡＡＧＡＧＴＡＣＣＡＴＴＴＴＴＴＧ（配列番号１６）を含む、請求項４２に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 Ｃａｓタンパク質と、ＡＬＯＸ１５ゲノム核酸分子内のガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）認識配列とハイブリッド形成するｇＲＮＡとを含む、請求項４１に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 42. The ALOX15 inhibitor of claim 41 , comprising a Cas protein and a gRNA that hybridizes with a guide RNA (gRNA) recognition sequence within the ALOX15 genomic nucleic acid molecule. 前記Ｃａｓタンパク質がＣａｓ９またはＣｐｆ１である、請求項４４に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 45. The ALOX15 inhibitor of claim 44 , wherein said Cas protein is Cas9 or Cpf1. 前記ｇＲＮＡ認識配列が配列番号１に照らして９，９１７位を含む、またはそれに近接する、請求項４４または４５に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 46. The ALOX15 inhibitor of claim 44 or 45 , wherein said gRNA recognition sequence comprises or is adjacent to position 9,917 with respect to SEQ ID NO:1. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１に照らして９，９１７位に対応する位置から約１０００、約５００、約４００、約３００、約２００、約１００、約５０、約４５、約４０、約３５、約３０、約２５、約２０、約１５、約１０、または約５ヌクレオチド離れて位置する、請求項４４または４５に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 about 1000, about 500, about 400, about 300, about 200, about 100, about 50, about 45, about 40, about 35 , about 30, about 25, about 20, about 15, about 10 , or about 5 nucleotides apart. プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列が、前記ｇＲＮＡ認識配列の下流の約２～約６ヌクレオチドである、請求項４４または４５に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 46. The ALOX15 inhibitor of claim 44 or 45 , wherein a protospacer adjacent motif (PAM) sequence is about 2 to about 6 nucleotides downstream of said gRNA recognition sequence. 前記ｇＲＮＡが約１７～約２３ヌクレオチドを含む、請求項４４～４８のいずれか１項に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 49. The ALOX15 inhibitor of any one of claims 44-48 , wherein said gRNA comprises about 17 to about 23 nucleotides. 前記ｇＲＮＡ認識配列が、配列番号１９～４３のいずれか１つに記載のヌクレオチド配列を含む、請求項４４～４８のいずれか１項に記載のＡＬＯＸ１５阻害剤。 49. The ALOX15 inhibitor of any one of claims 44-48 , wherein said gRNA recognition sequence comprises a nucleotide sequence as set forth in any one of SEQ ID NOS: 19-43 .
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