JPWO2020138398A1 - A novel compound that inhibits lysine-specific demethylase 1, its production method and its use - Google Patents
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Abstract
本発明は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有する新規化合物を提供することを課題とする。本発明の一態様は、式（I）［式中、Ar1、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、明細書及び特許請求の範囲に記載の意味を有する］で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物に関する。本発明の別の一態様は、式（I）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法、並びに該化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、LSD1阻害剤、医薬又は医薬組成物にも関する。An object of the present invention is to provide a novel compound having high LSD1 inhibitory activity, high selectivity for LSD1 inhibition, and / or a useful therapeutic effect for various diseases. One aspect of the present invention is represented by the formula (I) [wherein Ar1, n, X2, X3, X4, R25, L and A have the meanings described in the specification and claims]. With respect to compounds, their stereoisomers or salts thereof, or solvates thereof. Another aspect of the present invention is a method for producing a compound represented by the formula (I), a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof, and a compound thereof, a stereoisomer thereof or a pharmaceutical product thereof. It also relates to LSD1 inhibitors, pharmaceuticals or pharmaceutical compositions comprising an acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof as an active ingredient.
Description
本発明は、リジン特異的脱メチル化酵素1阻害活性を有する新規化合物、その製造方法及びその用途に関する。 The present invention relates to a novel compound having a lysine-specific demethylase 1 inhibitory activity, a method for producing the same, and its use.
ヒトを始めとする真核生物の細胞核内では、クロマチンの活性は、その翻訳後修飾によって制御されている。例えば、クロマチン化されたヒストンのN末端領域では、リジン残基がメチル化又はアセチル化のような翻訳後修飾を受けることが知られている。タンパク質を構成するリジン残基側鎖に付加されたメチル基が細胞内で脱メチル化されるかどうか（すなわち、メチル化反応の細胞内での可逆性）については、2004年11月までは確定的な報告がなかった。2004年12月に、ヒストン脱メチル化酵素であるリジン特異的脱メチル化酵素1（以下、「LSD1」とも記載する）／リジン脱メチル化酵素1A（Lysine-specific demethylase 1 / lysine demethylase 1A、LSD1/KDM1A）が報告されたことにより、細胞内でヒストンタンパク質の脱メチル化が能動的に起こることが示された（非特許文献1）。 In the cell nuclei of eukaryotes, including humans, chromatin activity is regulated by its post-translational modifications. For example, in the N-terminal region of chromatinized histones, lysine residues are known to undergo post-translational modifications such as methylation or acetylation. Whether or not the methyl group added to the side chain of the lysine residue that constitutes the protein is demethylated intracellularly (that is, the reversibility of the methylation reaction in the cell) is confirmed until November 2004. There was no specific report. In December 2004, lysine-specific demethylase 1 (hereinafter, also referred to as "LSD1") / lysine-specific demethylase 1A (Lysine-specific demethylase 1A, LSD1), which is a histone demethylase. The report of / KDM1A) has shown that demethylation of histone proteins actively occurs in cells (Non-Patent Document 1).
LSD1/KDM1Aは、分裂酵母以上の真核生物種間で保存されたタンパク質である。LSD1/KDM1Aは、別名称として、アミンオキシダーゼフラビン含有ドメイン2（amine oxidase flavin-containing domain 2、AOF2）又はBRAF-ヒストン脱アセチル化酵素複合体110（BRAF-histone deacetylase complex 110、BHC110）としても表記される。LSD1は、フラビンアデニンジヌクレオチド（以下、「FAD」とも記載する）を補酵素として有する酸化酵素の一種である。LSD1は、モノメチル化又はジメチル化されたヒストンH3タンパク質のリジン残基の側鎖アミンを脱メチル化する。脱メチル化の標的となる主な残基は、ヒストンH3タンパク質のN末端から4番目のリジン残基（K4）である（非特許文献1）。LSD1によって脱メチル化される主要なタンパク質はヒストンH3であるが、その他にも、核内の非ヒストンタンパク質であるp53、Dnmt1、E2F1及びMYPT1等も、LSD1によって脱メチル化されることが報告されている。ヒトを含む哺乳類には、LSD1と配列相同性を持つ脱メチル化酵素が1種類あり、リジン特異的脱メチル化酵素2（以下、「LSD2」とも記載する）、LSD2/KDM1Bと呼ばれる。LSD2も、FADを補酵素として有する酸化酵素であり、ヒストンH3のK4を脱メチル化することができる。 LSD1 / KDM1A is a protein conserved among eukaryotic species above fission yeast. LSD1 / KDM1A is also described as another name, amine oxidase flavin-containing domain 2, AOF2 or BRAF-histone deacetylase complex 110 (BHC110). Will be done. LSD1 is a type of oxidase having flavin adenine dinucleotide (hereinafter, also referred to as "FAD") as a coenzyme. LSD1 demethylates the side chain amine of the lysine residue of the monomethylated or dimethylated histone H3 protein. The main residue targeted for demethylation is the fourth lysine residue (K4) from the N-terminus of the histone H3 protein (Non-Patent Document 1). The major protein demethylated by LSD1 is histone H3, but other non-histone proteins in the nucleus such as p53, Dnmt1, E2F1 and MYPT1 have also been reported to be demethylated by LSD1. ing. Mammals including humans have one type of demethylase having sequence homology with LSD1 and are called lysine-specific demethylase 2 (hereinafter, also referred to as "LSD2") and LSD2 / KDM1B. LSD2 is also an oxidase having FAD as a coenzyme and can demethylate K4 of histone H3.
LSD1の酵素活性部位は、低分子化合物等によって阻害可能な構造を形成している。このため、LSD1を阻害標的としたケミカルプローブが多数開発されている。 The enzyme active site of LSD1 forms a structure that can be inhibited by small molecule compounds and the like. For this reason, many chemical probes have been developed that target LSD1 as an inhibitory target.
例えば、非特許文献2及び3は、2-フェニルシクロプロピルアミン（2-PCPA）が、LSD1の補酵素であるFADを不活性化することにより、LSD1に対して阻害活性を示したことを記載する。 For example, Non-Patent Documents 2 and 3 describe that 2-phenylcyclopropylamine (2-PCPA) showed inhibitory activity on LSD1 by inactivating FAD, which is a coenzyme of LSD1. do.
非特許文献4は、LSD1の結晶構造解析に基づく分子設計により、LSD1選択的な阻害活性を有する化合物S2101を得たことを記載する。化合物S2101は、2-PCPAのフェニル環を化学修飾した構造を有する。 Non-Patent Document 4 describes that compound S2101 having LSD1 selective inhibitory activity was obtained by molecular design based on crystal structure analysis of LSD1. Compound S2101 has a structure in which the phenyl ring of 2-PCPA is chemically modified.
特許文献1は、2-PCPA類縁体である式Iで表される化合物を記載する。当該文献は、この化合物がLSD1阻害活性を有することを記載する。当該文献は、2-PCPAをN-アルキル化することにより、LSD1に対する阻害活性が向上し得ることを記載する。 Patent Document 1 describes a compound represented by the formula I, which is a 2-PCPA analog. The literature describes that this compound has LSD1 inhibitory activity. This document describes that N-alkylation of 2-PCPA can improve the inhibitory activity on LSD1.
特許文献2、3及び4は、2位にアリール又はヘテロアリール環を有するシクロプロパン-1-イルアミン骨格を有する式（I）で表される化合物を記載する。当該文献は、これらの化合物がLSD1阻害活性を有することを記載する。 Patent Documents 2, 3 and 4 describe a compound represented by the formula (I) having a cyclopropane-1-ylamine skeleton having an aryl or heteroaryl ring at the 2-position. The literature describes that these compounds have LSD1 inhibitory activity.
LSD1は、急性骨髄性白血病の幹細胞及び膠芽腫の幹細胞等の疾患関連細胞で、高発現又は機能している。それ故、LSD1に対する阻害剤は、急性骨髄性白血病、膠芽腫のような原発性脳腫瘍、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群及び非ホジキンリンパ腫等の疾患に治療効果を発揮することが期待される（非特許文献5〜9）。 LSD1 is highly expressed or functioning in disease-related cells such as acute myeloid leukemia stem cells and glioblastoma stem cells. Therefore, inhibitors for LSD1 are expected to exert therapeutic effects on diseases such as acute myeloid leukemia, primary brain tumors such as glioblastoma, small cell lung cancer, myelodysplastic syndrome and non-Hodgkin's lymphoma. (Non-Patent Documents 5-9).
また、LSD1に対する阻害剤は、PD-1に対する阻害剤と併用することで、癌免疫療法においても治療効果を発揮することが期待される（非特許文献10）。 In addition, an inhibitor against LSD1 is expected to exert a therapeutic effect in cancer immunotherapy when used in combination with an inhibitor against PD-1 (Non-Patent Document 10).
前記のように、LSD1阻害活性を有する様々な化合物が知られている。しかしながら、これら公知の化合物には、依然として改良の余地が存在した。 As mentioned above, various compounds having LSD1 inhibitory activity are known. However, there was still room for improvement in these known compounds.
例えば、非特許文献2に記載の2-PCPAは、当初はモノアミンオキシダーゼ（以下、「MAO」とも記載する）に対する阻害剤として開発された化合物であり、LSD1よりもMAOをより強く阻害する。このため、2-PCPAは、LSD1阻害に対する選択性が低い。 For example, 2-PCPA described in Non-Patent Document 2 is a compound initially developed as an inhibitor against monoamine oxidase (hereinafter, also referred to as “MAO”), and inhibits MAO more strongly than LSD1. Therefore, 2-PCPA has low selectivity for LSD1 inhibition.
すでに説明したように、LSD1に対する阻害剤は、様々な疾患に対する治療効果を発現することが期待されている。しかしながら、LSD1に対する阻害活性を有する化合物が、そのLSD1阻害活性に基づき、どのような疾患に対して治療効果を有するかを予測することは困難である。 As described above, inhibitors against LSD1 are expected to exert therapeutic effects on various diseases. However, it is difficult to predict what kind of disease a compound having an inhibitory activity against LSD1 has a therapeutic effect based on its LSD1 inhibitory activity.
それ故、本発明は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有する新規化合物を提供することを目的とする。 Therefore, it is an object of the present invention to provide novel compounds having high LSD1 inhibitory activity, high selectivity for LSD1 inhibition, and / or useful therapeutic effects on various diseases.
本発明者らは、前記課題を解決するための手段を種々検討した。本発明者らは、2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格と類似の骨格を有する化合物群において、特定の構造を有する新規化合物が、LSD1に対して高い阻害活性を有することを見出した。また、本発明者らは、前記特徴を有するいくつかの新規化合物は、LSD1阻害に対して高い選択性を有することを見出した。本発明者らは、前記知見に基づき本発明を完成した。 The present inventors have studied various means for solving the above problems. The present inventors have found that, in a group of compounds having a skeleton similar to the 2-phenylcyclopropane-1-ylamine skeleton, a novel compound having a specific structure has a high inhibitory activity on LSD1. The present inventors have also found that some novel compounds having the above-mentioned characteristics have high selectivity for LSD1 inhibition. The present inventors have completed the present invention based on the above findings.
すなわち、本発明の要旨は、以下の態様及び実施形態を包含する。
（１） 式（I）：
Ar1は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであり、
nは、1又は2であり、
X2は、CR22又はNであり、
X3は、CR23又はNであり、
X4は、CR24又はNであり、
R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-であり（但し、最後の3個の基のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する）、
Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（２） Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-である、前記実施形態（1）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（３） Lが、単結合である、前記実施形態（2）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（４） Lが、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレンである、前記実施形態（2）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（５） Lが、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-である、前記実施形態（2）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（６） X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、及び
X4が、CR24である、
前記実施形態（1）〜（5）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（７） R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及び
R25が、水素又はフッ素である、
前記実施形態（6）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（８） Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールである、前記実施形態（1）〜（7）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（９） Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルである、前記実施形態（8）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１０） Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニルであり、及び
nが、1である、
前記実施形態（9）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１１） Ar1が、2-フルオロ-ピリジン-3-イルであり、
nが、1であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及び
R25が、水素又はフッ素である、
前記実施形態（1）〜（10）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１２） R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
前記実施形態（1）〜（11）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１３） R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、ハロゲン、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
前記実施形態（12）に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
（１４） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（10）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2 （III）
［式中、
Lは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RL1は、ハロゲンであり、
RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
Ar1、n、X2、X3、X4、R25、L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（IV）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RA1は、水素である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１５） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II’）：
Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
n、X2、X3、X4、及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2 （III）
［式中、
Lは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RL1は、ハロゲンであり、
RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
で表される化合物とを反応させて、式（IV’）：
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（IV’）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
RA1は、水素である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Ar1は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
nは、前記と同義であり、
RL11は、ハロゲンである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１６） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VI）：
O=A’ （VI）
［式中、
A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
R1、R2、R3及びR4は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１７） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II’）：
Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VI）：
O=A’ （VI）
［式中、
A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
R1、R2、R3及びR4は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Ar1は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
nは、前記と同義であり、
RL11は、ハロゲンである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１８） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II）：
Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A （VII）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
RL3は、-CHOである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（１９） 前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法であって、以下、
式（II’）：
Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
n、X2、X3、X4及びR25は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A （VII）
［式中、
Aは、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
RL3は、-CHOである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Ar1は、前記実施形態（1）及び（6）〜（13）のいずれかに記載の定義と同義であり、
nは、前記と同義であり、
RL11は、ハロゲンである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。
（２０） 前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、リジン特異的脱メチル化酵素1（LSD1）阻害剤。
（２１） 前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬。
（２２） 原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（21）に記載の医薬。
（２３） 前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
（２４） 原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（23）に記載の医薬組成物。
（２５） 症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療方法。
（２６） 前記症状、疾患及び／又は障害が、原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（25）に記載の方法。
（２７） 症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための、前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物。
（２８） 前記症状、疾患及び／又は障害が、原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（27）に記載の化合物。
（２９） 症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、前記実施形態（1）〜（13）のいずれかに記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用。
（３０） 前記症状、疾患及び／又は障害が、原発性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上の症状、疾患及び／又は障害である、前記実施形態（29）に記載の使用。That is, the gist of the present invention includes the following aspects and embodiments.
(1) Equation (I):
Ar 1 is a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl.
n is 1 or 2
X 2 is CR 22 or N
X 3 is CR 23 or N
X 4 is CR 24 or N
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, respectively.
Where n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine. If, Ar 1 is not phenyl,
L is a single-bonded, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO- (but any of the last three groups. If selected, L binds to A at the position of the carbon atom of -CO-),
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 10 member aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 member hetero. Aryl or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bond form substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyls.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted. Substituted linear or branched C 1 to C 7 alkyl, or
R 3 and R 4 are substituted or unsubstituted 4 to contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms together with the carbon or nitrogen atoms to which they are bonded. It forms a 7-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl. ]
A compound represented by, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
(2) The compound according to the above embodiment (1), wherein L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-. The stereoisomers or salts thereof, or solvates thereof.
(3) The compound according to the above-described embodiment (2), a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein L is a single bond.
(4) The compound according to the above embodiment (2), a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein L is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene.
(5) The compound according to the above embodiment (2), a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof, wherein L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-.
(6) X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 , and
X 4 is CR 24 ,
The compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (5), a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
(7) R 22 is hydrogen,
R 23 is hydrogen or fluorine,
R 24 is hydrogen, fluorine or chlorine, and
R 25 is hydrogen or fluorine,
The compound according to the embodiment (6), its stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof.
(8) Ar 1 is an unsubstituted or 5- to 10-membered aryl substituted with one or more halogens, or a 5- to 9-membered heteroaryl substituted or substituted with one or more halogens. , The compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (7), a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
(9) The embodiment (8) above, wherein Ar 1 is an unsubstituted or one or more halogen-substituted phenyls, or an unsubstituted or one or more halogen-substituted pyridinyl or pyrazolyl. Compounds, their stereoisomers or salts thereof, or solvates thereof.
(10) Ar 1 is a pyridinyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, and
n is 1,
The compound according to the embodiment (9), its stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof.
(11) Ar 1 is 2-fluoro-pyridin-3-yl,
n is 1,
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 is hydrogen,
R 23 is hydrogen or fluorine,
R 24 is hydrogen, fluorine or chlorine, and
R 25 is hydrogen or fluorine,
The compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (10), a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
(12) R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 10-membered aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 respectively. Heteroaryl or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form C 4 to C 7 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. A straight or branched C 1 to C 7 alkyl with R 8 and 1 or more than one R 9 or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and one or a plurality of 4-7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl with R 9 to form,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O) ), -COR 12 , -COOR 12 , a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, and a monovalent group independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Divalent group or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, contain one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, form a heteroaryl having 5 to 9-membered substituted and unsubstituted or 1 or more R 7,
R 6 consists of hydrogen, halogens, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryls, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryls, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyls. It is an independently selected monovalent group and
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12. can be,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR. 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyls, or
R 8 is a C 3 to C 7 cycloalkyl that is unsubstituted or substituted with one or more R 10s together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they are attached. , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 3- alkyl, substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryls, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O). Or
R 10 is one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyls, N, S and O, together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached. Containing a heteroatom as a ring atom and containing a substituted or unsubstituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5- C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl. Form and
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Or,
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they bind form a substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl. death,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
The compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (11), a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
(13) R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 ,- COOR 12 , substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, substituted or unsubstituted pyroridinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 ,- A monovalent group independently selected from the group consisting of NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or piperazinyl substituted C 1 to C 6 alkyl. Or it is a divalent group, or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, It contains one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and heteroaryl unsubstituted or 1 or 5-membered substituted with a plurality of R 7 or 6 membered formed,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryls or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5- or 6-membered heteroaryls, wherein the aryl or heteroaryl is substituted. If the substituents are unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 to C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 to C 7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more It is a monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13 substituted C 1 to C 6 alkyl.
R 8 is C 3 to C 7 cycloalkyl, N, S and unsubstituted or substituted with one or more R 10s together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached. 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more R 10 , containing one or more heteroatoms selected from O as ring atoms , unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted. Or independently selected from the group consisting of unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, or phenyl substituted C 1 to C 6 alkyl. It is a monovalent group that is
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl.
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen, hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, C 1 -C 6 alkyl substituted with N- pyrrolidino or carboxyl It is a monovalent group that is independently selected from the group of
R 12 and R 13 are hydrogen, C 6 to C 15 aryl, and unsubstituted or one or more halogens, piperazine-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine. Is it a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with -1-yl, 2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl or morpholin-4-yl? Or,
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form an unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 member substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl,
The compound according to the embodiment (12), its stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof.
(14) Formulation (I) according to any one of the above-described embodiments (1) and (6) to (13) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted. Or a compound represented by unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO-), its steric isomer or a salt thereof, or a salt thereof. A method for producing a solvate, which is described below.
Equation (II):
Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions described in any of the above embodiments (1) and (6) to (10).
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (III):
R L1 -L-OR L2 (III)
[During the ceremony,
L has the same meaning as the definition described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
R L1 is a halogen,
R L2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl. ]
By reacting with the compound represented by, the formula (IV):
Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L, PG N 1 and R L 2 are synonymous with the above. ]
The step of obtaining the compound represented by the formula (IV), the compound represented by the formula (IV), and the formula (V):
R A1 -A (V)
[During the ceremony,
A has the same meaning as the definition described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
R A1 is hydrogen. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
(15) Formulation (I) according to any one of the above-described embodiments (1) and (6) to (13) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted. Or a compound represented by unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO-), its steric isomer or a salt thereof, or a salt thereof. A method for producing a solvate, which is described below.
Equation (II'):
Ar 1 'is a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5-9 membered heteroaryl (wherein, Ar 1' is is, Ar 1 and not the same),
n, X 2 , X 3 , X 4 , and R 25 are synonymous with the definitions described in any of the above embodiments (1) and (6) to (13).
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (III):
R L1 -L-OR L2 (III)
[During the ceremony,
L has the same meaning as the definition described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
R L1 is a halogen,
R L2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl. ]
By reacting with the compound represented by, the formula (IV'):
Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L, PG N 1 and R L 2 are synonymous with the above. ]
The process of obtaining the compound represented by
Compounds represented by formula (IV') and formula (V):
R A1 -A (V)
[During the ceremony,
A has the same meaning as the definition described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
R A1 is hydrogen. ]
By reacting with the compound represented by, the formula (I'):
Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The process of obtaining the compound represented by
The compound represented by the formula (I') is reacted under hydrogenation conditions, and the formula (XI):
X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The step of obtaining the compound represented by, the compound represented by the formula (XI), and the formula (XII):
Ar 1 has the same meaning as the definition described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
n is synonymous with the above
R L11 is a halogen. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
(16) A compound represented by the formula (I) (where L is a single bond) according to any one of the above-described embodiments (1) and (6) to (13), a stereoisomer thereof, or a steric isomer thereof. A method for producing salts thereof or solvates thereof, which are described below.
Equation (II):
Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions described in any of the above embodiments (1) and (6) to (13).
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (VI):
O = A'(VI)
[During the ceremony,
A'is = CR 1 R 2 , or = CR 3 R 4 ,
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as the definitions described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13). ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
(17) A compound represented by the formula (I) (where L is a single bond) according to any one of the above-described embodiments (1) and (6) to (13), a stereoisomer thereof, or a steric isomer thereof. A method for producing salts thereof or solvates thereof, which are described below.
Equation (II'):
Ar 1 'is a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5-9 membered heteroaryl (wherein, Ar 1' is is, Ar 1 and not the same),
n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (VI):
O = A'(VI)
[During the ceremony,
A'is = CR 1 R 2 , or = CR 3 R 4 ,
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as the definitions described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13). ]
By reacting with the compound represented by, the formula (I'):
Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The process of obtaining the compound represented by
The compound represented by the formula (I') is reacted under hydrogenation conditions, and the formula (XI):
X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The step of obtaining the compound represented by, the compound represented by the formula (XI), and the formula (XII):
Ar 1 has the same meaning as the definition described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
n is synonymous with the above
R L11 is a halogen. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
(18) Formula (I) according to any one of the above-described embodiments (1) and (6) to (13) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted. C 2 to C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkinylene), its stereoisomers or salts thereof, or a method for producing a solvate thereof. ,Less than,
Equation (II):
Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions described in any of the above embodiments (1) and (6) to (13).
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (VII):
R L3 -L'-A (VII)
[During the ceremony,
A has the same meaning as the definition described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
L'is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkinylene (where L'is more main than L. The chain has one less carbon number)
R L3 is -CHO. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
(19) Formula (I) according to any one of the above-described embodiments (1) and (6) to (13) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted. C 2 to C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkinylene), its stereoisomers or salts thereof, or a method for producing a solvate thereof. ,Less than,
Equation (II'):
Ar 1 'is a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5-9 membered heteroaryl (wherein, Ar 1' is is, Ar 1 and not the same),
n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (VII):
R L3 -L'-A (VII)
[During the ceremony,
A has the same meaning as the definition described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
L'is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkinylene (where L'is more main than L. The chain has one less carbon number)
R L3 is -CHO. ]
By reacting with the compound represented by, the formula (I'):
Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The process of obtaining the compound represented by
The compound represented by the formula (I') is reacted under hydrogenation conditions, and the formula (XI):
X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The step of obtaining the compound represented by, the compound represented by the formula (XI), and the formula (XII):
Ar 1 has the same meaning as the definition described in any of the above-described embodiments (1) and (6) to (13).
n is synonymous with the above
R L11 is a halogen. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
(20) The compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (13), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof is used as an active ingredient. Including, lysine-specific demethylase 1 (LSD1) inhibitor.
(21) The compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (13), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof is used as an active ingredient. Pharmaceuticals including.
(22) The medicament according to the above embodiment (21) for use in the prevention or treatment of one or more symptoms, diseases and / or disorders selected from the group consisting of primary brain tumors.
(23) One of the compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (13), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. A pharmaceutical composition containing the above pharmaceutically acceptable carriers.
(24) The pharmaceutical composition according to embodiment (23), for use in the prevention or treatment of one or more symptoms, diseases and / or disorders selected from the group consisting of primary brain tumors.
(25) For subjects in need of prevention or treatment of symptoms, diseases and / or disorders, an effective amount of the compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (13), its stereoisomer or a pharmaceutical product thereof. A method for preventing or treating the above-mentioned symptoms, diseases and / or disorders, which comprises administering an acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
(26) The method according to embodiment (25), wherein the symptom, disease and / or disorder is one or more symptom, disease and / or disorder selected from the group consisting of primary brain tumors.
(27) The compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (13), its steric isomer or pharmaceutically acceptable thereof, for use in the prevention or treatment of symptoms, diseases and / or disorders. Salts or their pharmaceutically acceptable solvates.
(28) The compound according to embodiment (27), wherein the symptom, disease and / or disorder is one or more symptom, disease and / or disorder selected from the group consisting of primary brain tumors.
(29) The compound according to any one of the above-described embodiments (1) to (13), a stereoisomer thereof, or a steric isomer thereof for producing a drug for use in the prevention or treatment of symptoms, diseases and / or disorders. Use of pharmaceutically acceptable salts or their pharmaceutically acceptable solvates.
(30) The use according to embodiment (29), wherein the symptom, disease and / or disorder is one or more symptom, disease and / or disorder selected from the group consisting of primary brain tumors.
本発明により、高いLSD1阻害活性、及び／又はLSD1阻害に対する高い選択性を有する新規化合物を提供することが可能となる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a novel compound having high LSD1 inhibitory activity and / or high selectivity for LSD1 inhibition.
前記以外の、課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。 Issues, configurations and effects other than the above will be clarified by the following description of the embodiments.
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願第2018-247742号の明細書及び／又は図面に記載される内容を包含する。 This specification includes the contents described in the specification and / or drawings of Japanese Patent Application No. 2018-247742, which is the basis of the priority of the present application.
以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。 Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail.
＜1. 新規化合物＞
本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1〜C6アルキル」は、少なくとも１個且つ多くても6個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシル等の直鎖又は分枝鎖のC1〜C6アルキルを挙げることができる。<1. New compound>
As used herein, "alkyl" means a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group containing a specific number of carbon atoms. For example, "C 1 to C 6 alkyl" means a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one and at most six carbon atoms. Suitable alkyls are linear or fractional, such as, but not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. Branch chain C 1 to C 6 alkyl can be mentioned.
本明細書において、「アルケニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、1-メチルエテニル（イソプロペニル）、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、3-メチルブタ-2-エン-1-イル、1-ペンテニル及び1-ヘキセニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C6アルケニルを挙げることができる。As used herein, "alkenyl" means a group in which one or more CC single bonds of the alkyl are substituted with double bonds. Suitable alkenyls include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, allyl, 1-methylethenyl (isopropenyl), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2 -Linear or branched chains such as methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 3-methylbut-2-en-1-yl, 1-pentenyl and 1-hexenyl C 2 to C 6 alkenyl can be mentioned.
本明細書において、「アルキニル」は、前記アルキルの1個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル及び1-ヘキシニル等の直鎖又は分枝鎖のC2〜C6アルキニルを挙げることができる。As used herein, "alkynyl" means a group in which one or more CC single bonds of the alkyl are substituted with triple bonds. Suitable alkynyls are, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl and 1-hexynyl. Such as linear or branched C 2 to C 6 alkynyls can be mentioned.
本明細書において、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、脂環式アルキルを意味する。例えば、「C3〜C7シクロアルキル」は、少なくとも3個且つ多くても7個の炭素原子を含む、環式の炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等のC3〜C7シクロアルキルを挙げることができる。As used herein, "cycloalkyl" means an alicyclic alkyl containing a specific number of carbon atoms. For example, "C 3 to C 7 cycloalkyl" means a cyclic hydrocarbon group containing at least 3 and at most 7 carbon atoms. Suitable cycloalkyls include, but are not limited to, C 3 to C 7 cycloalkyls such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
本明細書において、「シクロアルケニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル等のC4〜C6シクロアルケニルを挙げることができる。As used herein, "cycloalkenyl" means a group in which one or more CC single bonds of the cycloalkyl are substituted with double bonds. Suitable cycloalkenyl includes, but are not limited to, C 4 to C 6 cycloalkenyl such as cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl.
本明細書において、「シクロアルキニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル及びシクロヘキシニル等のC4〜C6シクロアルキニルを挙げることができる。As used herein, "cycloalkynyl" means a group in which one or more CC single bonds of the cycloalkyl are substituted with triple bonds. Suitable cycloalkynyls include, but are not limited to, C 4 to C 6 cycloalkynyls such as cyclobutynyl, cyclopentynyl and cyclohexynyl.
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」は、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニル等の3〜6員のヘテロシクロアルキルを挙げることができる。好適なヘテロシクロアルケニルは、限定するものではないが、ジヒドロピロール及びテトラヒドロピリジン等の５員又は6員のヘテロシクロアルケニルを挙げることができる。 As used herein, "heterocycloalkyl" means that one or more carbon atoms of the cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl are independently selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O), respectively. Means a group substituted with one or more heteroatoms. In this case, the substitution with N or S includes the substitution with N-oxide or S oxide or dioxide, respectively. Suitable heterocycloalkyls include, but are not limited to, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. 3 to 6 members of heterocycloalkyl can be mentioned. Suitable heterocycloalkenyls include, but are not limited to, 5- or 6-membered heterocycloalkenyls such as dihydropyrrole and tetrahydropyridine.
本明細書において、「シクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロヘキシルメチル及びシクロヘキセニルメチル等のC7〜C11シクロアルキルアルキルを挙げることができる。As used herein, "cycloalkylalkyl" means a group in which one of the hydrogen atoms of the alkyl, alkenyl or alkynyl is substituted with the cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl. Suitable cycloalkylalkyls include, but are not limited to, C 7 to C 11 cycloalkylalkyls such as cyclohexylmethyl and cyclohexenylmethyl.
本明細書において、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロシクロアルキルアルキルは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C6アルキルを挙げることができる。As used herein, "heterocycloalkylalkyl" means a group in which one of the hydrogen atoms of the alkyl, alkenyl or alkynyl is substituted with the heterocycloalkyl. Suitable heterocycloalkylalkyls include, but are not limited to, for example, 3- to 6-membered heterocycloalkyl-C 1 to C 6 alkyls.
本明細書において、「アルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルに置換された基を意味する。好適なアルコキシは、限定するものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシ等のC1〜C6アルコキシを挙げることができる。As used herein, "alkoxy" means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the alkyl, alkenyl or alkynyl. Suitable alkoxys include, but are not limited to, C 1 to C 6 alkoxys such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy and hexoxy.
本明細書において、「シクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ及びシクロヘキソキシ等のC3〜C6シクロアルコキシを挙げることができる。As used herein, "cycloalkoxy" means a group in which the hydrogen atom of the hydroxyl group is substituted with the cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl. Suitable cycloalkoxys include, but are not limited to, C 3 to C 6 cycloalkoxys such as cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy and cyclohexoxy.
本明細書において、「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロシクロアルキルに置換された基を意味する。好適なシクロアルコキシは、限定するものではないが、例えば3〜6員のヘテロシクロアルコキシを挙げることができる。 As used herein, "heterocycloalkoxy" means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the heterocycloalkyl. Suitable cycloalkoxys include, but are not limited to, for example, 3- to 6-membered heterocycloalkoxys.
本明細書において、「アリール」は、芳香環基を意味する。好適なアリールは、限定するものではないが、例えばフェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフチル及びアントラセニル等のC6〜C18アリールを挙げることができる。As used herein, "aryl" means an aromatic ring group. Suitable aryls include, but are not limited to, C 6 to C 18 aryls such as phenyl, biphenyl, terphenyl, naphthyl and anthracenyl.
本明細書において、「アリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル、ビフェニルメチル、テルフェニルメチル及びスチリル等のC7〜C20アリールアルキルを挙げることができる。As used herein, "arylalkyl" means a group in which one of the hydrogen atoms of the alkyl, alkenyl or alkynyl is substituted with the aryl. Suitable arylalkyls include, but are not limited to, C 7 to C 20 arylalkyls such as benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, biphenylmethyl, terphenylmethyl and styryl.
本明細書において、「ヘテロアリール」は、前記アリールの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立してN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロアリールは、限定するものではないが、例えばフラニル、チエニル（チオフェンイル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル及びインドリル等の5〜15員のヘテロアリールを挙げることができる。 As used herein, "heteroaryl" means a group in which one or more carbon atoms of the aryl are independently substituted with one or more heteroatoms selected from N, S and O, respectively. In this case, the substitution with N or S includes the substitution with N-oxide or S oxide or dioxide, respectively. Suitable heteroaryls are, but are not limited to, for example, furanyl, thienyl (thiophenyl), pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridadinyl, pyrazinyl, 5 to 15 member heteroaryls such as pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl and indyl can be mentioned.
本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルの水素原子の1個が前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばピリジルメチル等の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C6アルキルを挙げることができる。As used herein, "heteroarylalkyl" means a group in which one of the hydrogen atoms of the alkyl, alkenyl or alkynyl is substituted with the heteroaryl. Suitable heteroarylalkyls include, but are not limited to, 5- to 15-membered heteroaryl-C 1- C 6 alkyls such as pyridylmethyl.
本明細書において、「アリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフェノキシ、ビフェニルオキシ、ナフチルオキシ及びアントリルオキシ（アントラセニルオキシ）等のC6〜C15アリールオキシを挙げることができる。As used herein, "aryloxy" means a group in which the hydrogen atom of hydroxyl is substituted with the aryl. Suitable aryloxys include, but are not limited to, C 6 to C 15 aryloxys such as phenoxy, biphenyloxy, naphthyloxy and anthryloxy (anthrasenyloxy).
本明細書において、「アリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記アリールアルキルに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えばベンジルオキシ、1-フェネチルオキシ、2-フェネチルオキシ及びスチリルオキシ等のC7〜C20アリールアルキルオキシを挙げることができる。As used herein, "arylalkyloxy" means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the arylalkyl. Suitable arylalkyloxys include, but are not limited to, C 7 to C 20 arylalkyloxys such as benzyloxy, 1-phenethyloxy, 2-phenethyloxy and styryloxy.
本明細書において、「ヘテロアリールオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールオキシは、限定するものではないが、例えばフラニルオキシ、チエニルオキシ（チオフェンイルオキシ）、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ及びインドリルオキシ等の5〜15員のヘテロアリールオキシを挙げることができる。 As used herein, "heteroaryloxy" means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the heteroaryl. Suitable heteroaryloxys are, but are not limited to, for example, furanyloxy, thienyloxy (thiophenyloxy), pyrrolyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, triazolyloxy, tetrazolyloxy, thiazolyloxy, oxazolyloxy, iso. 5 to 15 of oxazolyloxy, oxadiazolyloxy, thiadiazolyloxy, isothiazolyloxy, pyridyloxy, pyridadinyloxy, pyrazinyloxy, pyrimidinyloxy, quinolinyloxy, isoquinolinyloxy, indolyloxy, etc. Heteroaryloxy can be mentioned.
本明細書において、「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヒドロキシルの水素原子が、前記ヘテロアリールアルキルに置換された基を意味する。好適なヘテロアリールアルキルオキシは、限定するものではないが、例えば5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシを挙げることができる。As used herein, "heteroarylalkyloxy" means a group in which a hydrogen atom of a hydroxyl group is substituted with the heteroarylalkyl. Suitable heteroarylalkyloxys include, but are not limited to, 5 to 15 members of heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxys.
本明細書において、「アシル」は、前記で説明した基から選択される一価基とカルボニルとが連結した基を意味する。好適なアシルは、限定するものではないが、例えばホルミル、アセチル及びプロピオニル等のC1〜C5脂肪族アシル、並びにベンゾイル等のC7〜C120芳香族アシルを包含するC1〜C20アシルを挙げることができる。As used herein, "acyl" means a group in which a monovalent group selected from the groups described above and a carbonyl are linked. Suitable acyl may include, but are not limited to, for example, formyl, C 1 -C 5 aliphatic acyl, and C 1 -C 20 acyl includes C 7 -C 120 aromatic acyl benzoyl such as acetyl and propionyl Can be mentioned.
前記で説明した基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数の前記で説明した一価基によってさらに置換することもできる。 The groups described above can be independently unsubstituted or further substituted by one or more of the monovalent groups described above.
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）又はヨウ素（I）を意味する。 As used herein, "halogen" or "halo" means fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I).
本発明の一態様は、式（I）：
本発明者らは、2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格と類似の骨格を有する化合物群において、特定の構造を有する新規化合物が、LSD1に対して高い阻害活性を有することを見出した。また、本発明者らは、前記特徴を有するいくつかの新規化合物は、LSD1阻害に対して高い選択性を有することを見出した。 The present inventors have found that, in a group of compounds having a skeleton similar to the 2-phenylcyclopropane-1-ylamine skeleton, a novel compound having a specific structure has a high inhibitory activity on LSD1. The present inventors have also found that some novel compounds having the above-mentioned characteristics have high selectivity for LSD1 inhibition.
2-フェニルシクロプロパン-1-イルアミン骨格を有するいくつかの化合物がLSD1阻害活性を有することは知られている（例えば、特許文献1〜4、並びに非特許文献2及び3）。しかしながら、フェニル環の環原子の種類、フェニル環上の置換基の位置及び種類、並びにアミノ基の置換基の種類の組み合わせと、結果として得られる化合物のLSD1阻害活性との関係は明らかではなかった。 It is known that some compounds having a 2-phenylcyclopropane-1-ylamine skeleton have LSD1 inhibitory activity (for example, Patent Documents 1 to 4 and Non-Patent Documents 2 and 3). However, the relationship between the combination of the type of ring atom of the phenyl ring, the position and type of the substituent on the phenyl ring, and the type of the substituent of the amino group and the LSD1 inhibitory activity of the resulting compound was not clear. ..
本態様の式（I）で表される化合物は、フェニル環若しくはフェニル環の炭素原子が窒素源で置換された複素芳香環上の2位に芳香環若しくは複素芳香環を有するアルキルオキシを有し、且つアミノ基が特定の基で置換されている。このような新規の構造的特徴を有することにより、本態様の式（I）で表される化合物は、高いLSD1阻害活性、LSD1阻害に対する高い選択性、及び／又は様々な疾患に対する有用な治療効果を有することができる。 The compound represented by the formula (I) of this embodiment has an alkyloxy having an aromatic ring or a heteroaromatic ring at the 2-position on the heteroaromatic ring in which the carbon atom of the phenyl ring or the phenyl ring is substituted with a nitrogen source. And the amino group is substituted with a specific group. By having such novel structural features, the compound represented by the formula (I) of this embodiment has high LSD1 inhibitory activity, high selectivity for LSD1 inhibition, and / or a useful therapeutic effect on various diseases. Can have.
式（I）において、Ar1は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールである。但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではない。Ar1は、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであることが好ましく、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく；非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであることがより好ましく、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく；フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであることがさらに好ましく、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではない。Ar1が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In formula (I), Ar 1 is a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl. Where n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine. If, Ar 1 is not phenyl. Ar 1 is preferably a 5- to 10-membered aryl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or a 5- to 9-membered heteroaryl substituted or substituted with one or more halogens. However, n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are When fluorine, Ar 1 is more preferably not phenyl; phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted or substituted with one or more halogens. However, n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are When fluorine, Ar 1 is not phenyl; phenyl, 3-methoxy-1-phenyl, 1-fluoro-4-phenyl, 3-fluoro-1-phenyl, 2-fluoro-pyridine-3-yl, 2- More preferably, it is fluoro-pyridine-4-yl, 2-fluoro-pyridine-5-yl, 1H-pyrazol-3-yl, or 1H-pyrazol-4-yl, where n is 1 and X. If 2 is CR 22 and X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine, then Ar 1 is phenyl. No. When Ar 1 is the group exemplified above, the compound represented by the formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD 1, particularly high selectivity for LSD 1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. Can have a therapeutic effect.
一実施形態において、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1は、置換フェニル、置換若しくは非置換の5及び7〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであることが好ましく；1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5及び7〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであることがより好ましく；1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであることがより好ましく；1-フルオロ-4-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであることがさらに好ましい。Ar1が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In one embodiment, n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R Where 25 is fluorine, Ar 1 is preferably substituted phenyl, substituted or unsubstituted 5- and 7-10-membered aryl, or substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl; one or more. Phenyl substituted with one halogen, unsubstituted or one or more halogen-substituted 5- and 7-10-membered aryl, or unsubstituted or one or more halogen-substituted 5-9-membered aryl. Heteroaryl is more preferred; phenyl substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted with one or more halogens; 1-fluoro-4. -Phenyl, 2-fluoro-pyridin-3-yl, 2-fluoro-pyridine-4-yl, 2-fluoro-pyridine-5-yl, 1H-pyrazol-3-yl, or 1H-pyrazol-4-yl It is more preferable to have. When Ar 1 is the group exemplified above, the compound represented by the formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD 1, particularly high selectivity for LSD 1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. Can have a therapeutic effect.
式（I）において、nは、1又は2である。nは、1であることが好ましい。nが前記で例示した範囲である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。 In formula (I), n is 1 or 2. n is preferably 1. When n is in the range exemplified above, the compound represented by the formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. It can have a therapeutic effect.
式（I）において、X2は、CR22又はNである。X2は、CR22であることが好ましく；CH又はCFであることがより好ましい。X2が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In formula (I), X 2 is CR 22 or N. X 2 is preferably CR 22 ; more preferably CH or CF. When X 2 is the group exemplified above, the compound represented by formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD 1, particularly high selectivity for LSD 1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. Can have a therapeutic effect.
式（I）において、X3は、CR23又はNである。X3は、CR23であることが好ましく；CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであることがより好ましい。X3が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In formula (I), X 3 is CR 23 or N. X 3 is preferably CR 23 ; more preferably CH, CF, CBr, C-methyl or C-methoxy. When X 3 is the group exemplified above, the compound represented by formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. Can have a therapeutic effect.
式（I）において、X4は、CR24又はNである。X4は、CR24であることが好ましく；CH、CF又はCClであることがより好ましい。X4が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In formula (I), X 4 is CR 24 or N. X 4 is preferably CR 24 ; more preferably CH, CF or CCl. When X 4 is the group exemplified above, the compound represented by formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. Can have a therapeutic effect.
式（I）において、R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシである。R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであることが好ましく；R22が、水素であり、R23が、水素又はフッ素であり、R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及びR25が、水素、フッ素又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）であることがより好ましく；R22が、水素であり、R23が、水素又はフッ素であり、R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及びR25が、水素又はフッ素であることがさらに好ましい。R22、R23、R24及びR25が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In formula (I), R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 respectively. It is alkoxy. R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy or ethoxy, respectively; R 22 is hydrogen and R 23 is hydrogen. Alternatively, it is fluorine, R 24 is hydrogen, fluorine or chlorine, and R 25 is hydrogen, fluorine or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy (eg, methoxy or ethoxy). It is even more preferred that R 22 is hydrogen, R 23 is hydrogen or fluorine, R 24 is hydrogen, fluorine or chlorine, and R 25 is hydrogen or fluorine. When R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are the groups exemplified above, the compound represented by the formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, And / or can have a particularly useful therapeutic effect on a particular disease.
一実施形態において、R22及びR24は、いずれも水素であることが好ましい。R22及びR24が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In one embodiment , both R 22 and R 24 are preferably hydrogen. When R 22 and R 24 are the groups exemplified above, the compound represented by formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or a specific disease. Can have a particularly useful therapeutic effect on.
一実施形態において、R23は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであることが好ましく；水素、フッ素、臭素、メチル又はメトキシであることがより好ましい。R23が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In one embodiment, R 23 is preferably hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy; hydrogen, fluorine, bromine, methyl or More preferably, it is methoxy. When R 23 is the group exemplified above, the compound represented by formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. Can have a therapeutic effect.
一実施形態において、R25は、水素、ハロゲン又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであることが好ましく；水素、フッ素又はエトキシであることがより好ましい。R25が前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In one embodiment, R 25 is preferably hydrogen, halogen or substituted or unsubstituted C 1- C 6 alkoxy; more preferably hydrogen, fluorine or ethoxy. When R 25 is the group exemplified above, the compound represented by formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. Can have a therapeutic effect.
式（I）において、Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である。但し、最後の3個の基、すなわち置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する。Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であることが好ましく；単結合、置換若しくは非置換のC1〜C2アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C2アルキレン-CO-であることがより好ましく；単結合、メチレン、エチレン又はメチレン-CO-であることがさらに好ましい。Lが前記で例示した基である場合、本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。In formula (I), L is a single-bonded, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene, substituted or unsubstituted. Unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO-. However, the last three groups, namely substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, or substituted or unsubstituted C 2 to C. 6 If any of alkynylene-CO- is selected, L binds to A at the position of the carbon atom of -CO-. L is preferably single-bonded, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-; single bond, substituted or unsubstituted C 1 to C 1 to It is more preferably C 2 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 to C 2 alkylene-CO-; even more preferably single bond, methylene, ethylene or methylene-CO-. When L is the group exemplified above, the compound represented by the formula (I) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. It can have a therapeutic effect.
式（I）において、Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4である。In formula (I), A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 .
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いはR1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキルを形成する。R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いはR1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成することが好ましく；それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成することがより好ましく；それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成することがさらに好ましい。R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 10 member aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 member hetero. Aryl, or R 1 and R 2 , together with the carbon atoms to which they are attached form substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl. R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 10 member aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 member hetero. Aryl, or R 1 and R 2 , together with the carbon atoms to which they are attached, form C 4 to C 7 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6. formation is preferably to; each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 3 alkyl, or heteroaryl substituted or unsubstituted 5-9 membered, or the carbon atom to which they are attached together, more preferably to form a C 5 -C 6 cycloalkyl having 1 or 2 R 5 and one or more R 6; each independently hydrogen, methyl, or pyridyl or indolyl in it either, or together with the carbon atoms to which they are attached, it is more preferable to form a cyclopentyl or cyclohexyl having one or two of R 5 and one or a plurality of R 6.
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いはR3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成することが好ましく；それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いはそれらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成することがより好ましく；それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いはそれらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジルを形成することがさらに好ましい。R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or substituted or non-substituted. Substituent linear or branched C 1 to C 7 alkyl, or R 3 and R 4 are selected from N, S and O, together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached. Form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkoxy containing one or more heteroatoms as ring atoms. R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. Linear or branched C 1 to C 7 alkyl with one R 8 and 1 or more than one R 9 , or R 3 and R 4 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached. It turned, N, containing one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and 1 or 4-7 membered heterocyclo having two R 8 and one or a plurality of R 9 It is preferable to form alkyl or heterocycloalkenyl; hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 5 cycloalkyl, respectively. , Or a linear or branched C 1 to C 5 alkyl with one or two R 8s and one or more R 9 , or combined with a carbon or nitrogen atom to which they are attached. Te, N, containing one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and 1 or 5 to 6 membered heterocycloalkyl or with two R 8 and one or a plurality of R 9 more preferably to form a heterocycloalkenyl; and each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, or 1 or two methyl with R 8 and one or a plurality of R 9, ethyl, 2- or methyl propyl or tert- butyl, or together with the carbon atom or a nitrogen atom to which they are attached, a piperazinyl having one or two R 8 and one or a plurality of R 9, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydro It is more preferred to form pyranyl or 1,2,3,6-tetrahydropyridyl.
R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。この場合、R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であることが好ましく；水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、HO-C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく；水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O) ), -COR 12 , -COOR 12 , a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, and a monovalent group independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. It is a divalent group. In this case, R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO. 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 ,- COOR 12 , substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 ,- A monovalent group independently selected from the group consisting of NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or piperazinyl substituted C 1 to C 6 alkyl. Alternatively, it is preferably a divalent group; hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, HO-C 1 to C 3 alkyl, C 3 to C 7 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Morphorin-4-yl, and a monovalent group independently selected from the group consisting of unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 or -OH substituted C 1 to C 6 alkyls. Is more preferred; it is even more preferred to be a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2, cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl.
或いは、R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成する。この場合、R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成することが好ましく；それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成することがより好ましく；それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成することがさらに好ましい。Alternatively, R 5 is that they together with 1 or 2 carbon atoms attached, unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O contain one or more heteroatoms selected from as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, containing one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, form a heteroaryl having 5 to 9-membered substituted and unsubstituted or 1 or more R 7. In this case, R 5, together with 1 or 2 carbon atoms to which they are attached, unsubstituted or 1 or more C substituted with R 7 3 -C 7 cycloalkyl, N, S and one or more heteroatoms selected from O containing as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, wherein one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, to form a heteroaryl of 5-membered or 6-membered substituted and unsubstituted or 1 or more R 7 preferably; together with 1 or 2 carbon atoms to which they are attached, are selected unsubstituted or 1 or more C 3 -C 7 substituted with R 7 cycloalkyl, N, S and O contain one or more hetero atoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more heterocycloalkyl 4-6 membered substituted with R 7, or to form an unsubstituted C 5 -C 6 aryl More preferably; it is even more preferred to form cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidnyl, imidazolidine-2,4-dionyyl, piperidinyl or phenyl together with one or two carbon atoms to which they are attached.
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される。R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択されることが好ましく；水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択されることがより好ましく；水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであることがさらに好ましい。この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であることが好ましい。R 6 consists of hydrogen, halogens, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryls, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryls, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyls. Selected independently. R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C. It is preferably selected independently from the group consisting of 6 to C 15 aryls or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5 or 6 membered heteroaryls ; hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 Aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl or 5- or 6-membered heteroaryl substituted. It is more preferably selected independently from the group consisting of C 1 to C 6 alkyls; hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl or methyl. More preferred. In this case, if the aryl or heteroaryl is substituted, the substituents are C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, halogen, cyano substituted or substituted with one or more halogens. , OH, carboxyl, C 1 to C 6 alkyloxycarbonyl and carbamoyl are preferably one or more groups independently selected.
R7は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であることが好ましい。R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12. be. R 7 is preferably a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。この場合、R8は、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルホリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく；水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR. 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyl. In this case, R 8 is hydrogen, halogen, C 3 to C 7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 ,- COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or 1 Must be a monovalent group independently selected from the group consisting of at least one halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13 substituted C 1 to C 6 alkyl. Preferably; hydrogen, halogen, C 4 to C 6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 ,- CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more halogens , Hydroxyl, phenyl, methylamino, dimethylamino, N-pyrrolidino, N-morpholino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13 substituted C 1 to C 3 alkyl independently selected monovalent More preferably groups; hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N ( CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , 4-methylpiperazin-1-ylacetyl, piperazin-1-ylacetyl, 4- (methylaminoethyl) -piperazin-1- Ilacetyl, (2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl) -acetyl, morpholin-4-yl-acetyl, methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl , 1-Chloro-3-hydroxypropan-2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydrogen Droxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, 2- (methylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- A monovalently selected from the group consisting of (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 3- (methylamino) propyl, and 2,3-dihydroxypropyl. It is more preferably a group.
或いは、R8は、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成する。この場合、R8は、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成することが好ましく；それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成することがより好ましく；それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成することがさらに好ましい。Alternatively, R 8 may be unsubstituted or substituted with one or more R 10s C 3 to C 7 together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they are attached. cycloalkyl, N, containing one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms and unsubstituted or 1 or more heterocycloalkyl 3-7 membered substituted with R 10, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or unsubstituted or 1 or more R 11 to form a heteroaryl of 5-9 membered substituted. In this case, R 8 is unsubstituted or substituted with one or more R 10s C 3 to C together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they are bonded. A 3- to 7-membered heterocycloalkyl, non -substituted or substituted with one or more R 10 , containing one or more heteroatoms selected from 7 cycloalkyl, N, S and O as ring atoms. selected from carbon atoms and nitrogen atoms to which they are attached; substituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or more is preferable to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with R 11 a One or more heteroatoms selected from C 4 to C 6 cycloalkyl, N, S and O, unsubstituted or substituted with one or more R 10s, together with one or two atoms. comprising as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 4-6 membered heterocycloalkyl substituted with R 10, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or a plurality of R 11 It is more preferable to form substituted 5- to 9-membered heteroaryls; together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms they bind to, phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3 -It is further preferred to form methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidnyl, pyrrolidinyl, N-methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl or substituted or unsubstituted indrills.
R9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R9は、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、アリール、又は5〜9員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましく；水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基であることがさらに好ましい。R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C. It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 3- alkyl, substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryls, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted. Piperazinyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 9-membered heteroaryl, and unsubstituted or unsubstituted one or more. It is preferably a monovalent group independently selected from the group consisting of oxetanyl, tetrahydrofuranyl, aryl, or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5 to 9 member heteroaryl; hydrogen, halogen (eg, eg). Fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, Independent of the group consisting of substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted oxetanyl, tetrahydrofuranyl, or phenyl substituted C 1 to C 6 alkyl. More preferably, it is the monovalent group of choice; hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetane-3-yl, morpholin-4-yl, azetidine-3-yl, piperidine-2-yl. Il, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazole-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] More preferably, it is a monovalent group independently selected from the group consisting of imidazol-1-yl, pyridine-2-yl, pyrazine-2-yl, methyl, and benzyl.
R10は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基である。この場合、R10は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O). In this case, R 10 is preferably a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo; consisting of hydrogen, oxo, and methyl. More preferably, it is a monovalent group selected independently of the group.
或いはR10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成する。R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成することが好ましく；それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成することがより好ましい。Alternatively, R 10 may be one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyls, N, S and O, together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached. 3- to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 5- C 6 aryl, or substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl containing the heteroatom of To form. R 10 together with the one or two carbon atoms to which they bind form a substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl. Is preferable; it is more preferable to form phenyl together with one or two carbon atoms to which they are attached.
R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R11は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. R 11 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen or hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, from C 1 -C 6 alkyl substituted with N- pyrrolidino or carboxyl It is preferably a monovalent group independently selected from the group consisting of: hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl. , 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, and 2,3-dihydroxypropyl are more preferably monovalent groups independently selected from the group.
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R12及びR13は、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であることがより好ましい。R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. R 12 and R 13 are hydrogen, C 6 to C 15 aryl, and unsubstituted or one or more halogens, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (methylaminoethyl) -piperazin. Must be a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with -1-yl, 2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl or morpholin-4-yl. Is preferred; hydrogen, phenyl, methyl, ethyl, piperazin-1-ylmethyl, 4-methylpiperazin-1-ylmethyl, 4- (methylaminoethyl) -piperazin-1-ylmethyl, (2,8-diazaspiro [4.5] decane More preferably, it is a monovalent group independently selected from the group consisting of -8-yl) -methyl and morpholin-4-yl-methyl.
或いは、R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する。R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成することが好ましく；それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、ピペリジン-1-イルを形成することがより好ましい。Alternatively, R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached, are substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl. To form. R 12 and R 13 preferably combine with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached to form an unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 member substituted or unsubstituted heterocycloalkyl. 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bind. It is more preferable to form piperidine-1-yl.
R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である。R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であることが好ましく；水素であることがより好ましい。R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyls. R 14 is preferably a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl; more preferably hydrogen.
前記で例示した各基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の一価基又は二価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、N-モルホリノ、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがさらに好ましい。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。When each of the above-exemplified groups is substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted, unless otherwise specified. Alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkynyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted Alternatively, an unsubstituted cycloalkylalkyl, a substituted or unsubstituted heterocycloalkylalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted arylalkyl, a substituted or unsubstituted heteroaryl, a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl, Substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkoxy, substituted or unsubstituted heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, Substituted or unsubstituted heteroarylalkyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted One or more monovalent or divalent groups selected from the group consisting of acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimimino, carboxyl, and oxo. Preferably, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted. C 2 to C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted. 3-6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7- C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3-6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 ants Lualkyl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted. Substituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, Substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or Unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted. More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamides, substituted or unsubstituted carbonyl diiminos, carboxyls, and oxos. Halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 1-chloro-3-hydroxypropan-2-yl, 3- (dimethylamino) propyl, 2-hydroxy-2-methyl Propyl, 2-methoxyethyl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, methyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, cyclopropyl, oxetane-3-yl, N-morpholino, piperidin-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4-yl, pyrazine-2-yl, pyridine-2-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4- (dimethylamino) phenyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl (carbamoyl), methylcarbamoyl, acetyl , Benoxyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Acetylamino, methoxycarbonylamino, Methylsulfoneamide, N-Methylcarbonyldiimino, Carbo More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of xyl and oxo. When the monovalent group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent or divalent group.
式（I）で表される化合物は、前記で例示されるAr1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及びR14の任意の組み合わせによって定義される化合物を包含することができる。The compounds represented by the formula (I) are Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , L, A, R 1 , R exemplified above. Include compounds defined by any combination of 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 and R 14. Can be done.
好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。Preferably, the compound represented by the formula (I) is
Ar 1 is a 5- to 10-membered aryl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or a 5- to 9-membered heteroaryl substituted or substituted with one or more halogens, provided that n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine. If Ar 1 is not phenyl
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy.
L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-.
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 10 member aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 member hetero. Aryl or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form C 4 to C 7 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. A straight or branched C 1 to C 7 alkyl with R 8 and 1 or more than one R 9 or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and one or a plurality of 4-7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl with R 9 to form,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O) ), -COR 12 , -COOR 12 , a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, and a monovalent group independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Divalent group or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, contain one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, form a heteroaryl having 5 to 9-membered substituted and unsubstituted or 1 or more R 7,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5-membered or 6-membered heteroaryl, as well as from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted It is an independently selected monovalent group and
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12. can be,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyls, or
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 3 -C 7 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 3- alkyl, substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryls, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
Whether R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O). Or
One or more of R 10 selected from substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyls, N, S and O, together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached. Containing a heteroatom as a ring atom and containing a substituted or unsubstituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5- C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl. Form and
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl. death,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
より好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。More preferably, the compound represented by the formula (I) is
Ar 1 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted or substituted with one or more halogens, where n is 1 and X 2 is. If CR 22 and X 3 are CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy.
L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-.
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, or substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl, or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form C 4 to C 7 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. C 1 -C 5 alkyl or a linear or branched chain having number of R 8 and one or a plurality of R 9, or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and one or a plurality of 4-7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl with R 9 to form,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 , -COOR 12 , Substituted or unsubstituted morpholine-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR A monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or piperazinyl. Is the basis or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 4 substituted by R 7 in -C 6 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, It contains one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and heteroaryl unsubstituted or 1 or 5-membered substituted with a plurality of R 7 or 6 membered formed,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryls or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5- or 6-membered heteroaryls, wherein the aryl or heteroaryl is substituted. If the substituents are unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 to C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 to C 7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more It is a monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13 substituted C 1 to C 6 alkyl.
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 3 -C 7 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted. Piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, or phenyl C 1 ~ It is a monovalent group independently selected from the group consisting of C 6 alkyl.
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl,
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen, hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, C 1 -C 6 alkyl substituted with N- pyrrolidino or carboxyl It is a monovalent group that is independently selected from the group of
R 12 and R 13 are hydrogen, C 6 to C 15 aryl, and unsubstituted or one or more halogens, piperazine-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine. Is it a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with -1-yl, 2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl or morpholin-4-yl? Or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form an unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 member substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
さらに好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであり、
Lが、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、HO-C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成し、
R6が、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルホリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル又はピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。More preferably, the compound represented by the formula (I) is
Ar 1 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted or substituted with one or more halogens, where n is 1 and X 2 is. If CR 22 and X 3 are CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy or ethoxy, respectively.
L is a single bond, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-.
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, or substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl, or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bind form a C 5 to C 6 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. C 1 -C 5 alkyl or a linear or branched chain having number of R 8 and one or a plurality of R 9, or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and 1 or more 5- to 6-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl with R 9 to form,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, HO-C 1 to C 3 alkyl, C 3 to C 7 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted morpholine-4-yl , And a monovalent group independently selected from the group consisting of unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 or -OH substituted C 1 to C 6 alkyls.
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O one or more heteroatoms include as a ring atom, and unsubstituted or 1 or more heterocycloalkyl 4-6 membered substituted with R 7, or unsubstituted C 5 -C 6 aryl with the formation ,
R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C 6 to Independently selected from the group consisting of C 15 aryl or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5- or 6-membered heteroaryl, in which case the aryl or heteroaryl is substituted, the substitution. The group consists of C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 to C 6 alkyloxycarbonyl and carbamoyl substituted or substituted with one or more halogens. One or more groups that are selected more independently,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, halogen, C 4 to C 6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more. One independently selected from the group consisting of C 1 to C 3 alkyl substituted with halogen, hydroxyl, phenyl, methylamino, dimethylamino, N-pyrrolidino, N-morpholino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13. Is it a price group or
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 4 -C 6 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 4- to 6-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted. Piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, or phenyl C 1 ~ It is a monovalent group independently selected from the group consisting of C 6 alkyl.
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, oxo, and methyl, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they bond form phenyl,
R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ) A monovalent group independently selected from the group consisting of ethyl and 2,3-dihydroxypropyl.
R 12 and R 13 are hydrogen, phenyl, methyl, ethyl, piperazine-1-ylmethyl, 4-methylpiperazine-1-ylmethyl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine-1-ylmethyl, (2,8-diazaspiro). [4.5] A monovalent group independently selected from the group consisting of decane-8-yl) -methyl and morpholin-4-yl-methyl, or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they bind, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] Forming octane-3-yl or piperidine-1-yl,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
特に好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであり、但し、nが1であり、X2がCHであり、X3がCFであり、X4がCHであり、且つR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CH又はCFであり、
X3が、CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであり、
X4が、CH、CF又はCClであり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
Lが、単結合、メチレン、エチレン又はメチレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。Particularly preferably, the compound represented by the formula (I) is
Ar 1 is phenyl, 3-methoxy-1-phenyl, 1-fluoro-4-phenyl, 3-fluoro-1-phenyl, 2-fluoro-pyridin-3-yl, 2-fluoro-pyridine-4-yl, 2-Fluoro-pyridin-5-yl, 1H-pyrazole-3-yl, or 1H-pyrazole-4-yl, where n is 1, X 2 is CH, and X 3 is CF. , X 4 is CH and R 25 is fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CH or CF
X 3 is CH, CF, CBr, C-methyl or C-methoxy,
X 4 is CH, CF or CCl,
R 25 is hydrogen, fluorine or ethoxy,
L is a single bond, methylene, ethylene or methylene-CO-
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, methyl, or pyridyl or indrill, or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bind form cyclopentyl or cyclohexyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, or 1 or two methyl with R 8 and one or a plurality of R 9, ethyl, 2-methylpropyl or tert -Butyl or
R 3 and R 4 together with the carbon atom or a nitrogen atom to which they are attached morpholinyl with 1 or 2 R 8 and one or a plurality of R 9, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl Or form 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl,
R 5 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl, or
R 5 , together with one or two carbon atoms to which they bind, forms cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, imidazolidine-2,4-dionyl, piperidinyl or phenyl.
R 6 is hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl or methyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , 4-methylpiperazin-1-ylacetyl, piperazin-1-ylacetyl, 4- (methylaminoethyl)-piperazin-1-ylacetyl, (2) , 8-Diazaspiro [4.5] decane-8-yl) -acetyl, morpholin-4-yl-acetyl, methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro -3-Hydroxypropan-2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl , Carboxymethyl, 2- (methylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 3- (methylamino) ) A monovalent group independently selected from the group consisting of propyl and 2,3-dihydroxypropyl, or
R 8 together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they bind, phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidnyl, pyrrolidinyl , N-Methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl or substituted or unsubstituted indrills,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetane-3-yl, morpholine-4-yl, azetidine-3-yl, piperidine-2-yl, piperidine-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, It is a monovalent group independently selected from the group consisting of pyridine-2-yl, pyrazine-2-yl, methyl, and benzyl.
特により好ましくは、式（I）で表される化合物は、
Ar1が、2-フルオロ-ピリジン-3-イルであり、
nが、1であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、
R25が、水素又はフッ素であり、
Lが、単結合、メチレン、エチレン、又はメチレン-CO-であり、
Aが、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。More preferably, the compound represented by the formula (I) is
Ar 1 is 2-fluoro-pyridin-3-yl,
n is 1,
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 is hydrogen,
R 23 is hydrogen or fluorine,
R 24 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R 25 is hydrogen or fluorine,
L is a single bond, methylene, ethylene, or methylene-CO-,
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, methyl, or pyridyl or indrill, or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bind form cyclopentyl or cyclohexyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, or 1 or two methyl with R 8 and one or a plurality of R 9, ethyl, 2-methylpropyl or tert -Butyl or
R 3 and R 4 together with the carbon atom or a nitrogen atom to which they are attached morpholinyl with 1 or 2 R 8 and one or a plurality of R 9, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl Or form 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl,
R 5 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl, or
R 5 , together with one or two carbon atoms to which they bind, forms cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, imidazolidine-2,4-dionyl, piperidinyl or phenyl.
R 6 is hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl or methyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , 4-methylpiperazin-1-ylacetyl, piperazin-1-ylacetyl, 4- (methylaminoethyl)-piperazin-1-ylacetyl, (2) , 8-Diazaspiro [4.5] decane-8-yl) -acetyl, morpholin-4-yl-acetyl, methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro -3-Hydroxypropan-2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl , Carboxymethyl, 2- (methylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 3- (methylamino) ) A monovalent group independently selected from the group consisting of propyl and 2,3-dihydroxypropyl, or
R 8 together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they bind, phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidnyl, pyrrolidinyl , N-Methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl or substituted or unsubstituted indrills,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetane-3-yl, morpholine-4-yl, azetidine-3-yl, piperidine-2-yl, piperidine-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, It is a monovalent group independently selected from the group consisting of pyridine-2-yl, pyrazine-2-yl, methyl, and benzyl.
とりわけ特に好ましくは、式（I）で表される化合物は、以下の化合物からなる群より選択される。
前記で説明した特徴を備える本態様の式（I）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。 The compound represented by the formula (I) of this embodiment having the characteristics described above has a particularly high inhibitory activity against LSD1, a particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or a particularly useful therapeutic effect for a specific disease. be able to.
本態様の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-a）：
式（I-a）において、Aaは、-CHR1R2、又は-CHR3R4である。In equation (Ia), A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 .
式（I-a）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。In equation (Ia), Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are synonymous with the above. ..
好ましい一実施形態において、Aaは、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールC1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜15員のヘテロシクロアルキルであることが好ましく；置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールC1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜11員のヘテロシクロアルキルであることがより好ましく；置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC5〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜11員のヘテロシクロアルキルであることがさらに好ましく；置換若しくは非置換のキヌクリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、ピリジルメチル、シクロヘキシルメチル、3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル、2-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル、2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、1-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、(1H-インドール-7-イル)メチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであることが特に好ましく；1-(ピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル、1-アセチルピペリジン-4-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3-アザスピロ[5.5]アンデカン-9-イル、1H-インドール-7-イル)メチル、4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピリジン-4-イルメチル、1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン-8-イル、1-アセチルピペリジン-4-イル、3-アミノ-シクロペンタン-1-イル、2-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-アザビシクロ[4.5]デカン-2-イル、4-アミノメチル-シクロヘキサン-1-イル、4-アミノ-シクロヘキサン-1-イル、1-(2-(メチルアミノ)エチル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-(メチルアミノ)プロピル)-ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、又はピペリジン-4-イルであることがとりわけ好ましい。In a preferred embodiment, A a is a substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl C 1 to C 6 alkyl, a substituted or unsubstituted C 4 to C 11 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted 4- to C. It is preferably a 15-membered heterocycloalkyl; a substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl C 1 to C 6 alkyl, a substituted or unsubstituted C 4 to C 11 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 1 to C 11 cycloalkyl. More preferably, it is a 4- to 11-membered heterocycloalkyl; a substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl C 1 to C 3 alkyl, a substituted or unsubstituted C 5 to C 11 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted. It is more preferably an unsubstituted 5- to 11-membered heterocycloalkyl; substituted or unsubstituted quinucridinyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, pyridylmethyl, cyclohexylmethyl, 3-azaspiro [5.5]. ] Undecan-9-il, 2-Azaspiro [4.5] Decane-8-Il, 8-Azaspiro [4.5] Decan-2-Il, 2-Azaspiro [3.5] Nonan-7-Il, 1-Azaspiro [4.5] Decane -8-yl, 1,3-diazaspiro [4.5] decane-8-yl, bicyclo [2.2.1] heptane-2-yl, (1H-indole-7-yl) methyl, 2,3-dihydro-1H- Particularly preferred are inden-1-yl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, or tetrahydropyranyl; 1- (piperazine-1-ylacetyl) -piperidine-4-yl, 1- (4-methylpiperazine-). 1-Ilacetyl) -piperidine-4-yl, 1- (4- (methylaminoethyl) -piperazine-1-ylacetyl) -piperidine-4-yl, 1- (2,8-diazaspiro [4.5] decane-8- Ill) -acetyl) -piperidine-4-yl, 1- (morpholin-4-yl-acetyl) -piperidine-4-yl, 1-acetylpiperidine-4-yl, bicyclo [2.2.1] heptane-2-yl , Tetrahydro-2H-piran-4-yl, 3-azaspiro [5.5] anddecane-9-yl, 1H-indole-7-yl) methyl, 4- (3-methyl-1,2,4-oxadiazole- 5-yl) Cyclohexane-1-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, pyridine-4-ylmethyl, 1-azas Pyro [4.5] decane-2-one-8-yl, 1-acetylpiperidin-4-yl, 3-amino-cyclopentane-1-yl, 2-azaspiro [4.5] decane-8-yl, 8-azabicyclo [ 4.5] Decan-2-yl, 4-aminomethyl-cyclohexane-1-yl, 4-amino-cyclohexane-1-yl, 1-(2- (methylamino) ethyl) -piperidine-4-yl, 1-( Particularly preferred are 3- (methylamino) propyl) -piperidine-4-yl, 1- (4-methylpiperazin-1-ylacetyl) -piperidine-4-yl, or piperidine-4-yl.
前記で例示したAaの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の一価基又は二価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2-(メチルアミノ)エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、3-(メチルアミノ)プロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがさらに好ましい。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。 When each group of A a exemplified above is substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkyl, Substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkynyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted. Substituted cycloalkylalkyls, substituted or unsubstituted heterocycloalkylalkyls, substituted or unsubstituted aryls, substituted or unsubstituted arylalkyls, substituted or unsubstituted heteroaryls, substituted or unsubstituted heteroarylalkyls, substituted or Unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkoxy, substituted or unsubstituted heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or Unsubstituted heteroarylalkyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, One or more monovalent or divalent groups selected from the group consisting of substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimimino, carboxyl, and oxo. Preferably, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7- C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3-6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 ~ C 20 arylalkyl , Substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5--15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted Or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or non-substituted. Substituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted. More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo. (Fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 1-chloro-3-hydroxypropan-2-yl, 3- (dimethylamino) propyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl , 2-methoxyethyl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, methyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2-( N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3- (methylamino) propyl, cyclopropyl, oxetane- 3-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, pyrazine-2-yl, pyridine-2-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4- (dimethylamino) phenyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl (carbamoyl) , Methylcarbamoyl, acetyl, piperazin-1-ylacetyl, 4-methylpiperazin-1-ylacetyl, benzoyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methoki More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of cycarbonylamino, methylsulfonamide, N-methylcarbonyldiimino, carboxyl, and oxo. When the monovalent group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent or divalent group.
前記で例示したAaの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Aaは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAaの置換基から選択されることが好ましい。 When each group of A a exemplified above is substituted with one or more groups, the substituents, together with the carbon atom to which they are attached, are substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cyclos. From alkyl, substituted or unsubstituted C 4 to C 7 aryl, 4 to 7 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, or from N, S and O A 4- to 7-membered heteroaryl containing one or more selected heteroatoms as ring atoms may be formed. In this case, A a is preferably a polycycle of a substituted or unsubstituted crosslinked ring, fused ring or spiro ring. When the polycycle is substituted, the substituent is preferably selected from the substituents of A a exemplified above.
好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。Preferably, the compound represented by the formula (Ia) is
Ar 1 is a 5- to 10-membered aryl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or a 5- to 9-membered heteroaryl substituted or substituted with one or more halogens, provided that n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine. If Ar 1 is not phenyl
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy.
A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 10 member aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 member hetero. Aryl or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form C 4 to C 7 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. A straight or branched C 1 to C 7 alkyl with R 8 and 1 or more than one R 9 or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and 1 or to form a 4-7 membered heterocycloalkyl having a plurality of R 9,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O) ), -COR 12 , -COOR 12 , a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, and a monovalent group independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Divalent group or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, It contains one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and heteroaryl unsubstituted or 1 or 5-membered substituted with a plurality of R 7 or 6 membered formed,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5-membered or 6-membered heteroaryl, as well as from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted It is an independently selected monovalent group and
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12. can be,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyls, or
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 3 -C 7 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 3- alkyl, substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryls, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
Whether R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O). Or
One or more of R 10 selected from substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyls, N, S and O, together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached. Containing a heteroatom as a ring atom and containing a substituted or unsubstituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5- C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl. Form and
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl. death,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
より好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。More preferably, the compound represented by the formula (Ia) is
Ar 1 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted or substituted with one or more halogens, where n is 1 and X 2 is. If CR 22 and X 3 are CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy.
A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, or substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl, or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form C 4 to C 7 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. C 1 -C 5 alkyl or a linear or branched chain having number of R 8 and one or a plurality of R 9, or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and 1 or to form a 4-7 membered heterocycloalkyl having a plurality of R 9,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 , -COOR 12 , Substituted or unsubstituted morpholine-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR A monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or piperazinyl. Is the basis or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 4 substituted by R 7 in -C 6 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, It contains one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and heteroaryl unsubstituted or 1 or 5-membered substituted with a plurality of R 7 or 6 membered formed,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryls or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5- or 6-membered heteroaryls, wherein the aryl or heteroaryl is substituted. If the substituents are unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 to C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 to C 7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more. It is a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with halogen, hydroxyl, phenyl, methylamino, dimethylamino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13.
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 3 -C 7 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted. Piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, phenyl C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyls.
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl,
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, and unsubstituted or with one or more halogen or a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl substituted with hydroxy can be,
R 12 and R 13 are hydrogen, C 6 to C 15 aryl, and unsubstituted or one or more halogens, piperazine-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine. Is it a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with -1-yl, 2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl or morpholin-4-yl? Or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form an unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 member substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
さらに好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、HO-C1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-OH、で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成し、
R6が、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル又はピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。More preferably, the compound represented by the formula (Ia) is
Ar 1 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted or substituted with one or more halogens, where n is 1 and X 2 is. If CR 22 and X 3 are CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy or ethoxy, respectively.
A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, or substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl, or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bind form a C 5 to C 6 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. C 1 -C 5 alkyl or a linear or branched chain having number of R 8 and one or a plurality of R 9, or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and 1 or to form a 5-6 membered heterocycloalkyl having a plurality of R 9,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, HO-C 1 to C 3 alkyl, C 3 to C 7 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted morpholine-4-yl , And an unsubstituted or monovalent group independently selected from the group consisting of one or more -NR 12 R 13 , -OH, substituted C 1 to C 6 alkyls.
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O one or more heteroatoms include as a ring atom, and unsubstituted or 1 or more heterocycloalkyl 4-6 membered substituted with R 7, or unsubstituted C 5 -C 6 aryl with the formation ,
R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C 6 to Independently selected from the group consisting of C 15 aryl or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5- or 6-membered heteroaryl, in which case the aryl or heteroaryl is substituted, the substitution. The group consists of C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 to C 6 alkyloxycarbonyl and carbamoyl substituted or substituted with one or more halogens. One or more groups that are selected more independently,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, halogen, C 4 to C 6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 3 alkoxy -C 1 to C 3 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more. It is a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 3 alkyl substituted with halogen, hydroxyl, phenyl, methylamino, dimethylamino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13.
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 4 -C 6 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 4- to 6-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted. Piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, phenyl C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyls.
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, oxo, and methyl, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they bond form phenyl,
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, and trifluoromethyl.
R 12 and R 13 are hydrogen, phenyl, methyl, ethyl, piperazine-1-ylmethyl, 4-methylpiperazine-1-ylmethyl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine-1-ylmethyl, (2,8-diazaspiro). [4.5] A monovalent group independently selected from the group consisting of decane-8-yl) -methyl and morpholin-4-yl-methyl, or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they bind, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] Forming octane-3-yl or piperidine-1-yl,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
特に好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであり、但し、nが1であり、X2がCHであり、X3がCFであり、X4がCHであり、且つR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CH又はCFであり、
X3が、CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであり、
X4が、CH、CF又はCClであり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はテトラヒドロピラニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、2-(メチルアミノ)エチル、及び3-(メチルアミノ)プロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。Particularly preferably, the compound represented by the formula (Ia) is
Ar 1 is phenyl, 3-methoxy-1-phenyl, 1-fluoro-4-phenyl, 3-fluoro-1-phenyl, 2-fluoro-pyridin-3-yl, 2-fluoro-pyridine-4-yl, 2-Fluoro-pyridin-5-yl, 1H-pyrazole-3-yl, or 1H-pyrazole-4-yl, where n is 1, X 2 is CH, and X 3 is CF. , X 4 is CH and R 25 is fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CH or CF
X 3 is CH, CF, CBr, C-methyl or C-methoxy,
X 4 is CH, CF or CCl,
R 25 is hydrogen, fluorine or ethoxy,
A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, methyl, or pyridyl or indrill, or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bind form cyclopentyl or cyclohexyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, or 1 or two methyl with R 8 and one or a plurality of R 9, ethyl, 2-methylpropyl or tert -Butyl or
R 3 and R 4 together with the carbon atom or a nitrogen atom to which they are attached, form piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or tetrahydropyranyl having one or two R 8 and one or a plurality of R 9 death,
R 5 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl, or
R 5 , together with one or two carbon atoms to which they bind, forms cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, imidazolidine-2,4-dionyl, piperidinyl or phenyl.
R 6 is hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl or methyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , 4-methylpiperazin-1-ylacetyl, piperazin-1-ylacetyl, 4- (methylaminoethyl) -piperazin-1-ylacetyl, (2) , 8-Diazaspiro [4.5] decane-8-yl) -acetyl, morpholin-4-yl-acetyl, methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro -3-Hydroxypropan-2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl , 2- (Methylamino) ethyl, and 3- (Methylamino) propyl, is a monovalent group independently selected from the group.
R 8 together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they bind, phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidnyl, pyrrolidinyl , N-Methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl or tetrahydropyranyl,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetane-3-yl, morpholine-4-yl, azetidine-3-yl, piperidine-2-yl, piperidine-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, It is a monovalent group independently selected from the group consisting of pyridine-2-yl, pyrazine-2-yl, methyl, and benzyl.
特により好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、
Ar1が、2-フルオロ-ピリジン-3-イルであり、
nが、1であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、
R25が、水素又はフッ素であり、
Aaが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。Particularly more preferably, the compound represented by the formula (Ia) is
Ar 1 is 2-fluoro-pyridin-3-yl,
n is 1,
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 is hydrogen,
R 23 is hydrogen or fluorine,
R 24 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R 25 is hydrogen or fluorine,
A a is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, methyl, or pyridyl or indrill, or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bind form cyclopentyl or cyclohexyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, or 1 or two methyl with R 8 and one or a plurality of R 9, ethyl, 2-methylpropyl or tert -Butyl or
R 3 and R 4 together with the carbon atom or a nitrogen atom to which they are attached morpholinyl with 1 or 2 R 8 and one or a plurality of R 9, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl Or form 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl,
R 5 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl, or
R 5 , together with one or two carbon atoms to which they bind, forms cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, imidazolidine-2,4-dionyl, piperidinyl or phenyl.
R 6 is hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl or methyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , 4-methylpiperazin-1-ylacetyl, piperazin-1-ylacetyl, 4- (methylaminoethyl)-piperazin-1-ylacetyl, (2) , 8-Diazaspiro [4.5] decane-8-yl) -acetyl, morpholin-4-yl-acetyl, methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro -3-Hydroxypropan-2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl , Carboxymethyl, 2- (methylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 3- (methylamino) ) A monovalent group independently selected from the group consisting of propyl and 2,3-dihydroxypropyl, or
R 8 together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they bind, phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidnyl, pyrrolidinyl , N-Methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl or substituted or unsubstituted indrills,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetane-3-yl, morpholine-4-yl, azetidine-3-yl, piperidine-2-yl, piperidine-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, It is a monovalent group independently selected from the group consisting of pyridine-2-yl, pyrazine-2-yl, methyl, and benzyl.
とりわけ特に好ましくは、式（I-a）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物20〜23、25〜44、46、49、53、54、59、61、63、65、66、68及び69、特に合成化合物21、46、49及び69より選択される。 Particularly preferably, the compounds represented by the formula (Ia) are the synthetic compounds 20-23, 25-44, 46, 49, 53, 54, 59, 61, 63, 65, 66, 68 and those exemplified above. 69, especially selected from synthetic compounds 21, 46, 49 and 69.
前記特徴を備える本実施形態の式（I-a）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-a）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。 The compound represented by the formula (Ia) of the present embodiment having the above-mentioned characteristics can be used to prevent primary brain tumor (for example, glioblastoma) or acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T progenitor cells described below. Alternatively, when applied to therapeutic applications, the compound represented by the formula (Ia) of this embodiment can be used for diseases or symptoms such as primary brain tumors (eg glioblastoma) or T-ALL through LSD1 inhibitory activity. Can be prevented or treated particularly effectively.
本態様の別の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-b）：
式（I-b）において、Abは、-CHR3R4、又は-NR3R4である。In the formula (Ib), A b is, -CHR 3 R 4, or -NR 3 R 4.
式（I-b）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、R3及びR4は、前記と同義である。In equation (Ib), Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 3 and R 4 are synonymous with the above.
好ましい一実施形態において、Abは、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC3〜C11シクロアルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の4〜15員のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニルであることが好ましく；置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C4アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニルであることがより好ましく；置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C4アルキルアミノ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキルアミノ、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであることがさらに好ましく；置換若しくは非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、メチルアミノ、エチルアミノ、tert-ブチルアミノ、2-メチルプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、又は3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イルであることが特に好ましく；4-(2-メトキシエチル)-ピペラジン-1-イル、4-(2-(N-メチルアミノ)-エチル)-ピペラジン-1-イル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル、4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、又は4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イルであることがとりわけ好ましい。In a preferred embodiment, Ab is substituted or unsubstituted C 4 to C 11 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylamino, substituted or unsubstituted C 3 to C 11 cycloalkylamino, Alternatively, it is preferably a substituted or unsubstituted 4- to 15-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl; a substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkylamino, It is more preferably substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkylamino, or substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl; substituted or unsubstituted C 5 to C 6 cyclo. Alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkylamino, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkylamino, or substituted or unsubstituted 5- to 6-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl. Is even more preferred; substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, methylamino, ethylamino, tert-butylamino, 2-methylpropylamino, cyclopropylamino, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl. , 2,7-Diazaspiro [4.4] Nonane-2-yl, 2,8-Diazaspiro [4.5] Decane-8-yl, 3,8-Diazabicyclo [3.2.1] Octane-3-yl, 1,8-Diazaspiro Particularly preferred are [4.5] decane-8-yl, or 3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-yl; 4- (2-methoxyethyl) -piperazine-1-yl, 4- (2-). (N-Methylamino) -Ethyl) -Piperazin-1-yl, 2,7-Diazaspiro [4.4] Nonane-2-yl, 2,8-Diazaspiro [4.5] Decane-8-yl, 4- (3,8) -Diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) piperidine-1-yl, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, 4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] Octane-3-yl) piperidine-1-yl, 1,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl, 3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-yl, 4- [3- (methylamino) propyl ] Piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, or 4-amino-4-methylpipe Especially preferred is lysine-1-yl.
前記で例示したAbの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の一価基又は二価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、N-モルホリノ、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-（ジメチルアミノ）フェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがさらに好ましい。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。If each group of the illustrated A b at the is substituted, the substituent are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkyl, Substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkynyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted. Substituted cycloalkylalkyls, substituted or unsubstituted heterocycloalkylalkyls, substituted or unsubstituted aryls, substituted or unsubstituted arylalkyls, substituted or unsubstituted heteroaryls, substituted or unsubstituted heteroarylalkyls, substituted or Unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkoxy, substituted or unsubstituted heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or Unsubstituted heteroarylalkyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, One or more monovalent or divalent groups selected from the group consisting of substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimimino, carboxyl, and oxo. Preferably, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7- C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3-6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 ~ C 20 arylalkyl , Substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5--15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted Or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or non-substituted. Substituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted. More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo. (Fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 1-chloro-3-hydroxypropan-2-yl, 3- (dimethylamino) propyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl , 2-methoxyethyl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, methyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2-( N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, cyclopropyl, oxetane-3-yl, N-morpholino, piperidin-4-yl, 1- Methylpiperidin-4-yl, pyrazine-2-yl, pyridine-2-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4- (dimethylamino) phenyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl (carbamoyl), methylcarbamoyl, acetyl, Bencoyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methoxycarbonylamino, methylsulfonamide, N-methylcarbonyldiimino, carboxyl, and More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of oxo. When the monovalent group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent or divalent group.
前記で例示したAbの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Abは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAbの置換基から選択されることが好ましい。 When each group of A b exemplified above is substituted with one or more groups, the substituents, together with the carbon atom to which they are attached, are substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cyclos. A 4- to 7-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl containing at least one heteroatom selected from alkyl, substituted or unsubstituted C 4 to C 7 aryl, N, S and O as a ring atom, or N, A 4- to 7-membered heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms may be formed. In this case, A b is a substituted or unsubstituted bridged ring is preferably a polycyclic fused ring or spiro ring. If the multi-ring is substituted, the substituent is preferably selected from the substituents exemplified A b above.
好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。Preferably, the compound represented by the formula (Ib) is
Ar 1 is a 5- to 10-membered aryl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or a 5- to 9-membered heteroaryl substituted or substituted with one or more halogens, provided that n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine. If Ar 1 is not phenyl
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy.
A b is -CHR 3 R 4 or -NR 3 R 4 ,
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. A straight or branched C 1 to C 7 alkyl with R 8 and 1 or more than one R 9 or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and one or a plurality of 4-7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl with R 9 to form,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyls, or
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 3 -C 7 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 3- alkyl, substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryls, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
Whether R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O). Or
One or more of R 10 selected from substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyls, N, S and O, together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached. Containing a heteroatom as a ring atom and containing a substituted or unsubstituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5- C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl. Form and
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl. death,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
より好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。More preferably, the compound represented by the formula (Ib) is
Ar 1 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted or substituted with one or more halogens, where n is 1 and X 2 is. If CR 22 and X 3 are CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy.
A b is -CHR 3 R 4 or -NR 3 R 4 ,
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. C 1 -C 5 alkyl or a linear or branched chain having number of R 8 and one or a plurality of R 9, or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and one or a plurality of 4-7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl with R 9 to form,
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 to C 7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more It is a monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13 substituted C 1 to C 6 alkyl.
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 4 -C 6 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted. Piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, or phenyl C 1 ~ It is a monovalent group independently selected from the group consisting of C 6 alkyl.
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl,
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen, hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, C 1 -C 6 alkyl substituted with N- pyrrolidino or carboxyl It is a monovalent group that is independently selected from the group of
R 12 and R 13 are hydrogen, C 6 to C 15 aryl, and unsubstituted or one or more halogens, piperazine-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine. Is it a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with -1-yl, 2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl or morpholin-4-yl? Or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form an unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 member substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
さらに好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであり、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C5シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C5アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-ピロリジノ、N-モルホリノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル又はピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。More preferably, the compound represented by the formula (Ib) is
Ar 1 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted or substituted with one or more halogens, where n is 1 and X 2 is. If CR 22 and X 3 are CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy or ethoxy, respectively.
A b is -CHR 3 R 4 or -NR 3 R 4 ,
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 5 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. C 1 -C 5 alkyl or a linear or branched chain having number of R 8 and one or a plurality of R 9, or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and 1 or more 5- to 6-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl with R 9 to form,
R 8 is hydrogen, halogen, C 4 to C 6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 3 alkoxy-C 1 to C 3 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more. One independently selected from the group consisting of C 1 to C 3 alkyl substituted with halogen, hydroxyl, phenyl, methylamino, dimethylamino, N-pyrrolidino, N-morpholino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13. Is it a price group or
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 4 -C 6 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 4- to 6-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted. Piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl or phenyl C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyls.
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, oxo, and methyl, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they bond form phenyl,
R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, carboxymethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ) A monovalent group independently selected from the group consisting of ethyl and 2,3-dihydroxypropyl.
R 12 and R 13 are hydrogen, phenyl, methyl, ethyl, piperazine-1-ylmethyl, 4-methylpiperazine-1-ylmethyl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine-1-ylmethyl, (2,8-diazaspiro). [4.5] A monovalent group independently selected from the group consisting of decane-8-yl) -methyl and morpholin-4-yl-methyl, or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they bind, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] Forming octane-3-yl or piperidine-1-yl,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
特に好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、
Ar1が、フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであり、但し、nが1であり、X2がCHであり、X3がCFであり、X4がCHであり、且つR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CH又はCFであり、
X3が、CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであり、
X4が、CH、CF又はCClであり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
Abが、-CHR3R4、又は-NR3R4であり、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。Particularly preferably, the compound represented by the formula (Ib) is
Ar 1 is phenyl, 3-methoxy-1-phenyl, 1-fluoro-4-phenyl, 3-fluoro-1-phenyl, 2-fluoro-pyridin-3-yl, 2-fluoro-pyridine-4-yl, 2-Fluoro-pyridin-5-yl, 1H-pyrazole-3-yl, or 1H-pyrazole-4-yl, where n is 1, X 2 is CH, and X 3 is CF. , X 4 is CH and R 25 is fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CH or CF
X 3 is CH, CF, CBr, C-methyl or C-methoxy,
X 4 is CH, CF or CCl,
R 25 is hydrogen, fluorine or ethoxy,
A b is -CHR 3 R 4 or -NR 3 R 4 ,
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, or 1 or two methyl with R 8 and one or a plurality of R 9, ethyl, 2-methylpropyl or tert -Butyl or
R 3 and R 4 together with the carbon atom or a nitrogen atom to which they are attached morpholinyl with 1 or 2 R 8 and one or a plurality of R 9, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or 1,2 Forming 3,6-tetrahydropyridinyl,
R 8 is hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , 4-methylpiperazin-1-ylacetyl, piperazin-1-ylacetyl, 4- (methylaminoethyl)-piperazin-1-ylacetyl, (2) , 8-Diazaspiro [4.5] decane-8-yl) -acetyl, morpholin-4-yl-acetyl, methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro -3-Hydroxypropan-2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl , Carboxymethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 3- (methylamino) ) A monovalent group independently selected from the group consisting of propyl and 2,3-dihydroxypropyl, or
R 8 together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they bind, phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidnyl, pyrrolidinyl , N-Methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl or substituted or unsubstituted indrills,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetane-3-yl, morpholine-4-yl, azetidine-3-yl, piperidine-2-yl, piperidine-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, It is a monovalent group independently selected from the group consisting of pyridine-2-yl, pyrazine-2-yl, methyl, and benzyl.
とりわけ特に好ましくは、式（I-b）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物1〜19、45、47及び48より選択される。 Particularly preferably, the compound represented by the formula (I-b) is selected from the synthetic compounds 1 to 19, 45, 47 and 48 exemplified above.
前記特徴を備える本実施形態の式（I-b）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-b）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。 The compound represented by the formula (Ib) of the present embodiment having the above-mentioned characteristics can be used to prevent primary brain tumor (for example, glioblastoma) or acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T progenitor cells described below. Alternatively, when applied to therapeutic applications, the compound represented by formula (Ib) of this embodiment can be used for diseases or symptoms such as primary brain tumors (eg glioblastoma) or T-ALL through LSD1 inhibitory activity. Can be prevented or treated particularly effectively.
本態様の別の一実施形態において、式（I）で表される化合物は、式（I-c）：
式（I-c）において、mは、1〜4の範囲の整数である。mは、1又は2であることが好ましい。mが前記で例示した範囲である場合、本実施形態の式（I-c）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。 In equation (I-c), m is an integer in the range 1-4. m is preferably 1 or 2. When m is in the range exemplified above, the compound represented by the formula (Ic) of this embodiment has particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or particularly useful for a specific disease. Can have a therapeutic effect.
式（I-c）において、Acは、-CHR1R2、又は-CHR3R4である。In equation (Ic), A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 .
式（I-c）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。In equation (Ic), Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are synonymous with the above. ..
好ましい一実施形態において、Acは、置換若しくは非置換のC4〜C11シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜15員のヘテロシクロアルキルであることが好ましく；置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルであることがより好ましく；置換若しくは非置換のC5〜C6シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の5〜6員のヘテロシクロアルキルであることがさらに好ましく；置換若しくは非置換のシクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであることが特に好ましく；ピペリジン-4-イル、1-(ピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(4-メチルピペラジン-1-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、1-(モルホリン-4-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル、又は1-(4-カルボキシベンジル)-ピペリジン-4-イル、1-(2-(メチルアミノ)エチル)-ピペリジン-4-イル、1-(3-(メチルアミノ)プロピル)-ピペリジン-4-イル、(1,4'-ビピペリジン)-4-イル、又は1-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-イルであることがとりわけ好ましい。In one preferred embodiment, A c is preferably substituted or unsubstituted C 4 to C 11 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 4 to 15 membered heterocycloalkyl; substituted or unsubstituted C 4 More preferably ~ C 7 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl; substituted or unsubstituted C 5- C 6 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 5- to 6-membered. Heterocycloalkyl is more preferred; substituted or unsubstituted cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, or tetrahydropyranyl is particularly preferred; piperidine-4-yl, 1- (piperazine-1-ylacetyl). )-Piperidin-4-yl, 1- (4-methylpiperazine-1-ylacetyl) -piperidine-4-yl, 1- (morpholin-4-ylacetyl) -piperidine-4-yl, or 1- (4-carboxy) Benzyl) -piperidine-4-yl, 1- (2- (methylamino) ethyl) -piperidine-4-yl, 1- (3- (methylamino) propyl) -piperidine-4-yl, (1,4' It is particularly preferred to be -bipiperidine) -4-yl or 1- (azetidine-3-yl) piperidine-4-yl.
前記で例示したAcの各基が置換されている場合、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のシクロアルキニル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される1個以上の一価基又は二価基であることが好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがより好ましく、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-（ジメチルアミノ）プロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、2-メトキシエチル、2-オキソ-2-（ピペリジン-1-イル）エチル、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、メチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、2-(メチルアミノ)エチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、3-(メチルアミノ)プロピル、シクロプロピル、オキセタン-3-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、4-カルボキシベンジル、ピラジン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルカルバモイル、アセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、ベンゾイル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホンアミド、N-メチルカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であることがさらに好ましい。前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。If each group of the illustrated A c in the is substituted, the substituent are each independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted alkyl, Substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkynyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted. Substituted cycloalkylalkyls, substituted or unsubstituted heterocycloalkylalkyls, substituted or unsubstituted aryls, substituted or unsubstituted arylalkyls, substituted or unsubstituted heteroaryls, substituted or unsubstituted heteroarylalkyls, substituted or Unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkoxy, substituted or unsubstituted heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted arylalkyloxy, substituted or unsubstituted heteroaryloxy, substituted or Unsubstituted heteroarylalkyloxy, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted acyloxy, One or more monovalent or divalent groups selected from the group consisting of substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimimino, carboxyl, and oxo. Preferably, halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 ~ C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkynyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7- C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3-6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6 ~ C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7 ~ C 20 arylalkyl , Substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted 5--15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted Or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted. Substituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted. More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, substituted or unsubstituted carbonyldiimino, carboxyl, and oxo. (Fluorine, chlorine, bromine or iodine), hydroxyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 1-chloro-3-hydroxypropan-2-yl, 3- (dimethylamino) propyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl , 2-methoxyethyl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, methoxymethyl, hydroxymethyl, trifluoromethyl, diphenylmethyl, carboxymethyl, methyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2-( N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3- (methylamino) propyl, cyclopropyl, oxetane- 3-yl, azetidine-3-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 4-carboxybenzyl, pyrazine-2-yl, pyridine-2-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl , Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl (carbamoyl), methylcarbamoyl, acetyl, piperazin-1-ylacetyl, benzoyl, amino, methylamino, dimethylamino, acetylamino, methoxyca More preferably, it is at least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of rubonylamino, methylsulfonamide, N-methylcarbonyldiimino, carboxyl, and oxo. When the monovalent group is substituted, the substituent can be further selected from the monovalent or divalent group.
前記で例示したAcの各基が1個以上の基で置換されている場合、該置換基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC4〜C7アリール、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロシクロアルキル、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む4〜7員のヘテロアリールを形成してもよい。この場合、Acは、置換若しくは非置換の架橋環、縮合環又はスピロ環の多環であることが好ましい。前記多環が置換されている場合、該置換基は、前記で例示したAcの置換基から選択されることが好ましい。 When each group of A c exemplified above is substituted with one or more groups, the substituents, together with the carbon atom to which they are attached, are substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cyclos. From alkyl, substituted or unsubstituted C 4 to C 7 aryl, 4 to 7 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, or from N, S and O A 4- to 7-membered heteroaryl may be formed containing one or more selected heteroatoms as ring atoms. In this case, A c represents a substituted or unsubstituted bridged ring is preferably a polycyclic fused ring or spiro ring. If the multi-ring is substituted, the substituent is preferably selected from the substituents exemplified A c above.
好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜10員のアリール、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換された5〜9員のヘテロアリールであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
mが、1〜4の範囲の整数であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14が、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。Preferably, the compound represented by the formula (Ic) is
Ar 1 is a 5- to 10-membered aryl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or a 5- to 9-membered heteroaryl substituted or substituted with one or more halogens, provided that n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine. If Ar 1 is not phenyl
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy.
m is an integer in the range 1-4,
A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form C 4 to C 7 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and 1 or to form a 4-7 membered heterocycloalkyl having a plurality of R 9,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O) , -COR 12 , -COOR 12 , substituted or unsubstituted 4 to 7 members It is a monovalent group or a divalent group independently selected from the group consisting of heterocycloalkyl and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, It contains one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and heteroaryl unsubstituted or 1 or 5-membered substituted with a plurality of R 7 or 6 membered formed,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 -C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5-membered or 6-membered heteroaryl, as well as from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted It is an independently selected monovalent group and
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12. can be,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyls, or
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 3 -C 7 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl, and substituted or unsubstituted. It is a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyls.
Whether R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O). Or
One or more of R 10 selected from substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyls, N, S and O, together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached. Containing a heteroatom as a ring atom and containing a substituted or unsubstituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5- C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl. Form and
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl. death,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
より好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
mが、1〜4の範囲の整数であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、C1〜C6アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、置換若しくは非置換のピロリジニル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、-CONR12R13、ピペリジニル又はピペラジニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6が、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、フェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11が、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン又はヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。More preferably, the compound represented by the formula (Ic) is
Ar 1 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted or substituted with one or more halogens, where n is 1 and X 2 is. If CR 22 and X 3 are CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy.
m is an integer in the range 1-4,
A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form C 4 to C 7 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and 1 or to form a 4-7 membered heterocycloalkyl having a plurality of R 9,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, C 1 to C 6 Alkoxy, C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O) , -COR 12 , -COOR 12 , substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and non-substituted Substitution or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , A monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with piperidinyl or piperazinyl, or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 4 substituted by R 7 in -C 6 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, It contains one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and heteroaryl unsubstituted or 1 or 5-membered substituted with a plurality of R 7 or 6 membered formed,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryls or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5- or 6-membered heteroaryls, wherein the aryl or heteroaryl is substituted. If the substituents are unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 to C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 to C 7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more It is a monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13 substituted C 1 to C 6 alkyl.
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 3 -C 7 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted. It is a monovalent group independently selected from the group consisting of substituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and C 1 to C 6 alkyl substituted or substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, phenyl.
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl,
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, and unsubstituted or with one or more halogen or a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl substituted with hydroxy can be,
R 12 and R 13 are hydrogen, C 6 to C 15 aryl, and unsubstituted or one or more halogens, piperazine-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine. Is it a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with -1-yl, 2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl or morpholin-4-yl? Or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form an unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 member substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
さらに好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたフェニル、或いは非置換若しくは1又は複数個のハロゲンで置換されたピリジニル又はピラゾリルであり、但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22、R23、R24及びR25が、それぞれ独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ又はエトキシであり、
mが、1又は2であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC5〜C6シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R5が、水素、-NR12R13、C3〜C7シクロアルコキシ、置換若しくは非置換のモルホリン-4-イル、並びに非置換若しくは1個以上の-NR12R13、又は-OHで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、又は非置換C5〜C6アリールを形成し、
R6が、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択され、この場合において、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、ハロゲン、C4〜C6シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C3アルコキシ-C1〜C3アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC4〜C6シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された4〜6員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R9が、水素、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10が、水素、オキソ、及びメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、
R11が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及びトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13が、水素、フェニル、メチル、エチル、ピペラジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルメチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-メチル、及びモルホリン-4-イル-メチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R12及びR13が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル又はピペリジン-1-イルを形成し、
R14が、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
前記基が置換されている場合、特に言及しない限り、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルケニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルキニル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC7〜C11シクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換の3〜6員のヘテロシクロアルキル-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキル、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシ、置換若しくは非置換の3〜6員ヘテロシクロアルコキシ、置換若しくは非置換のC6〜C15アリールオキシ、置換若しくは非置換のC7〜C20アリールアルキルオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換の5〜15員のヘテロアリール-C1〜C5アルキルオキシ、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のC3〜C6シクロアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアミノカルボニル（カルバモイル）、置換若しくは非置換のC1〜C20アシル、置換若しくは非置換のC1〜C20アシルオキシ、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のスルホンアミド、置換若しくは非置換のカルボニルジイミノ、カルボキシル、及びオキソからなる群より選択される少なくとも1個の一価基又は二価基であり、前記一価基が置換されている場合、該置換基は、前記一価基又は二価基からさらに選択されることができる。More preferably, the compound represented by the formula (Ic) is
Ar 1 is phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, or pyridinyl or pyrazolyl substituted or substituted with one or more halogens, where n is 1 and X 2 is. If CR 22 and X 3 are CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy or ethoxy, respectively.
m is 1 or 2
A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bind form a C 5 to C 6 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and 1 or to form a 5-6 membered heterocycloalkyl having a plurality of R 9,
R 5 is substituted with hydrogen, -NR 12 R 13 , C 3 to C 7 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted morpholin-4-yl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 or -OH. It is a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyls, or
R 5 contains one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with one or two carbon atoms to which they are bonded, and is unsubstituted or one or more. To form a 4- to 6-membered heterocycloalkyl substituted with R 7 or an unsubstituted C 5- to C 6 aryl,
R 6 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C 6 to Independently selected from the group consisting of C 15 aryl or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5- or 6-membered heteroaryl, in which case the aryl or heteroaryl is substituted, the substitution. The group consists of C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 to C 6 alkyloxycarbonyl and carbamoyl substituted or substituted with one or more halogens. One or more groups that are selected more independently,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, halogen, C 4 to C 6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 3 alkoxy -C 1 to C 3 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more. It is a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 3 alkyl substituted with halogen, hydroxyl, phenyl, methylamino, dimethylamino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13.
R 8 is, they together with 1 or 2 atoms selected from carbon atoms and nitrogen atoms bonded, C 4 -C 6 cycloalkyl substituted with unsubstituted or 1 or more R 10 , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 4- to 6-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-membered or 6-membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted. A monovalent group independently selected from the group consisting of substituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and C 1 to C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl or phenyl.
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, oxo, and methyl, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they bond form phenyl,
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, and trifluoromethyl.
R 12 and R 13 are hydrogen, phenyl, methyl, ethyl, piperazine-1-ylmethyl, 4-methylpiperazine-1-ylmethyl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine-1-ylmethyl, (2,8-diazaspiro). [4.5] A monovalent group independently selected from the group consisting of decane-8-yl) -methyl and morpholin-4-yl-methyl, or
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they bind, 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] Forming octane-3-yl or piperidine-1-yl,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
When the groups are substituted, the substituents are independently halogen (fluorine, chlorine, bromine or iodine), cyano, nitro, hydroxyl, substituted or unsubstituted C 1 to C, unless otherwise specified. 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 5 alkynyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 3 -C 6 Cycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxyyl, substituted or unsubstituted 3 to 6-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 7 to C 11 cycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted 3 ~ 6-membered heterocycloalkyl-C 1- C 5- alkyl, substituted or unsubstituted C 6- C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 7- C 20 arylalkyl, substituted or unsubstituted 5-15 members Heteroaryl, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxy, substituted or unsubstituted. Unsubstituted 3- to 6-membered heterocycloalkoxy, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryloxy, substituted or unsubstituted C 7 to C 20 arylalkyloxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl. Oxy, substituted or unsubstituted 5- to 15-membered heteroaryl-C 1 to C 5 alkyloxy, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 6 cycloalkoxycarbonyl, Substituted or unsubstituted aminocarbonyl (carbamoyl), substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 20 acyloxy, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted sulfonamide, At least one monovalent or divalent group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbonyl diimino, carboxyl, and oxo, and if the monovalent group is substituted, the substituent is: It can be further selected from the monovalent group or the divalent group.
特に好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、フェニル、3-メトキシ-1-フェニル、1-フルオロ-4-フェニル、3-フルオロ-1-フェニル、2-フルオロ-ピリジン-3-イル、2-フルオロ-ピリジン-4-イル、2-フルオロ-ピリジン-5-イル、1H-ピラゾール-3-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであり、但し、nが1であり、X2がCHであり、X3がCFであり、X4がCHであり、且つR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
nが、1又は2であり、
X2が、CH又はCFであり、
X3が、CH、CF、CBr、C-メチル又はC-メトキシであり、
X4が、CH、CF又はCClであり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
mが、1又は2であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、2-(メチルアミノ)エチル、及び3-(メチルアミノ)プロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、又は2,3-ジメチルイミダゾリルを形成し、
R9が、水素、オキセタン-3-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。Particularly preferably, the compound represented by the formula (Ic) is
Ar 1 is phenyl, 3-methoxy-1-phenyl, 1-fluoro-4-phenyl, 3-fluoro-1-phenyl, 2-fluoro-pyridin-3-yl, 2-fluoro-pyridine-4-yl, 2-Fluoro-pyridin-5-yl, 1H-pyrazole-3-yl, or 1H-pyrazole-4-yl, where n is 1, X 2 is CH, and X 3 is CF. , X 4 is CH and R 25 is fluorine, then Ar 1 is not phenyl,
n is 1 or 2
X 2 is CH or CF
X 3 is CH, CF, CBr, C-methyl or C-methoxy,
X 4 is CH, CF or CCl,
R 25 is hydrogen, fluorine or ethoxy,
m is 1 or 2
A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bond form cyclohexyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 together with the carbon atom or a nitrogen atom to which they are attached, a piperazinyl having one or two R 8 and one or a plurality of R 9, form a piperidinyl or pyrrolidinyl,
R 5 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl, or
R 5 together with one or two carbon atoms to which they bind form azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, piperidinyl or phenyl,
R 6 is hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl or methyl,
R 8 is hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , 4-methylpiperazin-1-ylacetyl, piperazin-1-ylacetyl, 4- (methylaminoethyl) -piperazin-1-ylacetyl, (2) , 8-Diazaspiro [4.5] decane-8-yl) -acetyl, morpholin-4-yl-acetyl, methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro -3-Hydroxypropan-2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl , 2- (Methylamino) ethyl, and 3- (Methylamino) propyl, is a monovalent group independently selected from the group, or
R 8 together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they bind, phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidnyl, pyrrolidinyl , N-Methylpyrrolidinyl, or 2,3-dimethylimidazolyl,
R 9 is hydrogen, oxetane-3-yl, azetidine-3-yl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo Selected independently from the group consisting of [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, pyridin-2-yl, pyrazine-2-yl, methyl, and benzyl. It is a monovalent group.
特により好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、
Ar1が、2-フルオロ-ピリジン-3-イルであり、
nが、1であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、
R25が、水素、フッ素又はエトキシであり、
mが、1又は2であり、
Acが、-CHR1R2、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2が、それぞれ独立して、水素、メチル、又はピリジル又はインドリルであるか、或いは
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するシクロペンチル若しくはシクロヘキシルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、2-メトキシエチル、シクロプロピル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有するメチル、エチル、2-メチルプロピル若しくはtert-ブチルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有するモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルを形成し、
R5が、水素、NH2、シクロヘキシルオキシ、モルホリン-4-イル、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R5が、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、イミダゾリジン-2,4-ジオニル、ピペリジニル又はフェニルを形成し、
R6が、水素、フェニル、ピリジニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル又はメチルであり、
R7が、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8が、水素、シクロヘキシル、シクロプロピル、-COCH3、-COC6H5、-COOCH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOOCH3、-NHCONHCH3、-NHSO2CH3、4-メチルピペラジン-1-イルアセチル、ピペラジン-1-イルアセチル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イルアセチル、(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-アセチル、モルホリン-4-イル-アセチル、メチル、2-メトキシ-1-エチル、3-メトキシ-2-ヒドロキシプロパン-1-イル、1-クロロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル、3-ジメチルアミノプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-イル、2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル、ジフェニルメチル、カルボキシメチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-（ジメチルアミノ）エチル、2-（N-ピロリジノ）エチル、2-（N-モルホリノ）エチル、2-（カルボキシ）エチル、3-(メチルアミノ)プロピル、及び2,3-ジヒドロキシプロピルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8が、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、フェニル、トリアゾリル、イミダゾリル、3-メチルピラゾリル、イソベンゾフラニル、2-ピロリドニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、2,3-ジメチルイミダゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又は置換若しくは非置換のインドリルを形成し、
R9が、水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、オキセタン-3-イル、モルホリン-4-イル、アゼチジン-3-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-4-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、3-メトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-カルボキシフェニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、2-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル、ピリジン-2-イル、ピラジン-2-イル、メチル、及びベンジルからなる群より独立して選択される一価基である。Particularly more preferably, the compound represented by the formula (Ic) is
Ar 1 is 2-fluoro-pyridin-3-yl,
n is 1,
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 is hydrogen,
R 23 is hydrogen or fluorine,
R 24 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R 25 is hydrogen, fluorine or ethoxy,
m is 1 or 2
A c is -CHR 1 R 2 or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, methyl, or pyridyl or indrill, or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bind form cyclopentyl or cyclohexyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are each independently hydrogen, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, or 1 or two methyl with R 8 and one or a plurality of R 9, ethyl, 2-methylpropyl or tert -Butyl or
R 3 and R 4 together with the carbon atom or a nitrogen atom to which they are attached morpholinyl with 1 or 2 R 8 and one or a plurality of R 9, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl Or form 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl,
R 5 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, NH 2 , cyclohexyloxy, morpholin-4-yl, methyl, aminomethyl and hydroxymethyl, or
R 5 , together with one or two carbon atoms to which they bind, forms cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, imidazolidine-2,4-dionyl, piperidinyl or phenyl.
R 6 is hydrogen, phenyl, pyridinyl, 3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-yl or methyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, cyclohexyl, cyclopropyl, -COCH 3 , -COC 6 H 5 , -COOCH 2 CH 3 , -CONH 2 , -CONHCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -NHCOCH 3 , -NHCOOCH 3 , -NHCONHCH 3 , -NHSO 2 CH 3 , 4-methylpiperazin-1-ylacetyl, piperazin-1-ylacetyl, 4- (methylaminoethyl)-piperazin-1-ylacetyl, (2) , 8-Diazaspiro [4.5] decane-8-yl) -acetyl, morpholin-4-yl-acetyl, methyl, 2-methoxy-1-ethyl, 3-methoxy-2-hydroxypropan-1-yl, 1-chloro -3-Hydroxypropan-2-yl, 3-dimethylaminopropan-1-yl, 2-hydroxy-2-methylpropan-1-yl, 2-oxo-2- (piperidin-1-yl) ethyl, diphenylmethyl , Carboxymethyl, 2- (methylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 2- (N-pyrrolidino) ethyl, 2- (N-morpholino) ethyl, 2- (carboxy) ethyl, 3- (methylamino) ) A monovalent group independently selected from the group consisting of propyl and 2,3-dihydroxypropyl, or
R 8 together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they bind, phenyl, triazolyl, imidazolyl, 3-methylpyrazolyl, isobenzofuranyl, 2-pyrrolidnyl, pyrrolidinyl , N-Methylpyrrolidinyl, 2,3-dimethylimidazolyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl or substituted or unsubstituted indrills,
R 9 is hydrogen, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), oxetane-3-yl, morpholine-4-yl, azetidine-3-yl, piperidine-2-yl, piperidine-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4-yl, 3-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 4-carboxyphenyl, 1H-benzo [d] imidazol-1-yl, 2-hydroxy-1H-benzo [d] imidazol-1-yl, It is a monovalent group independently selected from the group consisting of pyridine-2-yl, pyrazine-2-yl, methyl, and benzyl.
とりわけ特に好ましくは、式（I-c）で表される化合物は、前記で例示した合成化合物24、50〜52、55〜58、60、62、64、67及び70〜73、特に合成化合物24、50、64、70、71及び72より選択される。 Particularly preferably, the compounds represented by the formula (Ic) are the synthetic compounds 24, 50-52, 55-58, 60, 62, 64, 67 and 70-73, particularly the synthetic compounds 24, 50, exemplified above. , 64, 70, 71 and 72.
前記特徴を備える本実施形態の式（I-c）で表される化合物を、以下において説明する原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT前駆細胞由来の急性リンパ性白血病（T-ALL）等の予防又は治療の用途に適用することにより、本実施形態の式（I-c）で表される化合物は、LSD1阻害活性を介して、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）又はT-ALL等の疾患又は症状を特に効果的に予防又は治療することができる。 The compound represented by the formula (Ic) of the present embodiment having the above-mentioned characteristics can be used to prevent primary brain tumor (for example, glioblastoma) or acute lymphocytic leukemia (T-ALL) derived from T progenitor cells described below. Alternatively, when applied to therapeutic applications, the compound represented by the formula (Ic) of this embodiment can be used for diseases or symptoms such as primary brain tumors (eg glioblastoma) or T-ALL through LSD1 inhibitory activity. Can be prevented or treated particularly effectively.
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物は、該化合物自体だけでなく、その塩も包含する。前記化合物の塩としては、限定するものではないが、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、若しくは置換若しくは非置換のアンモニウムイオンのようなカチオンとの塩、又は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸若しくはリン酸のような無機酸、又はギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、乳酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、p-トルエンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸のような有機酸アニオンとの塩が好ましい。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物が前記の塩の形態である場合、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。 In each aspect of the present invention, the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and the formulas (II) to (XII) described below are not limited to the compound itself. , Including its salt. The salt of the compound is not limited, but is, for example, a salt with a cation such as sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, substituted or unsubstituted ammonium ion, hydrochloric acid, hydrogen bromide. Inorganic acids such as acid, sulfuric acid, nitrate, carbonic acid or phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, ascorbic acid, lactic acid, succinic acid, bismethylene salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, Propionic acid, tartaric acid, malic acid, salicylic acid, citric acid, gluconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, itaconic acid, glycolic acid, p-aminobenzoic acid, glutamate, benzenesulfonic acid, cyclohexylsulfamic acid, methanesulfonic acid , Ethanesulfonic acid, isetionic acid, p-toluenesulfonic acid or salts with organic acid anions such as naphthalenesulfonic acid are preferred. When the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and the formulas (II) to (XII) described below are in the form of the above salts, the LSD1 inhibitory activity is substantially exhibited. The compound can be used without any reduction.
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、該化合物又はその塩の溶媒和物も包含する。前記化合物、又はそれらの塩と溶媒和物を形成し得る溶媒としては、限定するものではないが、例えば、水、又は低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール若しくは2-プロパノール（イソプロピルアルコール）のような1〜6の炭素原子数を有するアルコール）、高級アルコール（例えば、1-ヘプタノール若しくは1-オクタノールのような7以上の炭素原子数を有するアルコール）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸、エタノールアミン若しくは酢酸エチルのような有機溶媒が好ましい。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物、又はそれらの塩が前記の溶媒との溶媒和物の形態である場合、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる。 In each aspect of the present invention, the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and the formulas (II) to (XII) described below are not limited to the compounds themselves. Also includes solvates of the compound or salts thereof. The solvent capable of forming a solvent with the compound or a salt thereof is not limited, for example, water, or a lower alcohol (for example, methanol, ethanol or 2-propanol (isopropyl alcohol)). Alcohols with 1-6 carbon atoms), higher alcohols (eg alcohols with 7 or more carbon atoms such as 1-heptanol or 1-octanol), dimethylsulfoxide (DMSO), acetic acid, ethanolamine or acetic acid Organic solvents such as ethyl are preferred. Compounds represented by formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and formulas (II) to (XII) described below, or salts thereof are solvates with the above solvent. In the form, the compound can be used without substantially reducing the LSD1 inhibitory activity.
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物は、前記化合物自体だけでなく、その保護形態も包含する。本明細書において、「保護形態」は、1個又は複数個の官能基（例えばヒドロキシル基又はアミノ基）に保護基が導入された形態を意味する。本明細書において、前記化合物の保護形態を、前記化合物の保護誘導体と記載する場合がある。また、本明細書において、「保護基」は、望ましくない反応の進行を防止するために、特定の官能基に導入される基であって、特定の反応条件において定量的に除去され、且つそれ以外の反応条件においては実質的に安定、即ち反応不活性である基を意味する。前記化合物の保護形態を形成し得る保護基としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基の保護基の場合、シリル（例えば、t-ブチルジメチルシリル（TBS）、トリイソプロピルシリル（TIPS）若しくはtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS））、又はアルコキシ（例えば、メトキシメトキシ（MOM）若しくはメトキシ（Me））が、アミノ基の保護基の場合、t-ブトキシカルボニル（Boc）、2-ブロモベンジルオキシカルボニル（BrZ）、又は9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）が、それぞれ好ましい。前記保護基による保護化及び脱保護化は、公知の反応条件に基づき、当業者が適宜実施することができる。式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物が前記の保護基による保護形態である場合であっても、LSD1阻害活性を実質的に低下させることなく、該化合物を使用することができる場合がある。 In each aspect of the present invention, the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and the formulas (II) to (XII) described below are not limited to the compounds themselves. , Including its form of protection. As used herein, "protected form" means a form in which a protecting group is introduced into one or more functional groups (for example, a hydroxyl group or an amino group). In the present specification, the protected form of the compound may be described as a protected derivative of the compound. Further, in the present specification, the "protecting group" is a group introduced into a specific functional group in order to prevent the undesired progress of the reaction, and is quantitatively removed under the specific reaction conditions. It means a group that is substantially stable under the reaction conditions other than the above, that is, the reaction is inactive. The protecting group capable of forming the protected form of the compound is not limited, but for example, in the case of a hydroxyl group protecting group, silyl (for example, t-butyldimethylsilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS)). Alternatively, if tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS)) or alkoxy (eg, methoxymethoxy (MOM) or methoxy (Me)) is an amino protecting group, t-butoxycarbonyl (Boc), 2-bromobenzyloxy. Carbonyl (BrZ) or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) are preferred, respectively. The protection and deprotection by the protecting group can be appropriately carried out by those skilled in the art based on known reaction conditions. Even when the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and the formulas (II) to (XII) described below are in the form of protection by the protecting group. In some cases, the compound can be used without substantially reducing the LSD1 inhibitory activity.
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物が1個又は複数個の互変異性体を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々の互変異性体の形態も包含する。 In each aspect of the present invention, one or more compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and the formulas (II) to (XII) described below are used. When having a variant, the compound also includes the form of individual tautomers of the compound.
また、本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）、並びに以下において説明する式（II）〜（XII）で表される化合物が1個又は複数個の立体中心（キラル中心）を有する場合、前記化合物は、該化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにラセミ体のようなそれらの混合物を含む、該化合物の立体異性体も包含する。 Further, in each aspect of the present invention, one or more compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic), and the formulas (II) to (XII) described below are used. When having a stereocenter (stereocenter) of the compound, the compound also includes stereoisomers of the compound, including individual enantiomers and diastereomers of the compound, as well as mixtures thereof such as racemates.
前記特徴を有することにより、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対する特に高い阻害活性、LSD1阻害に対する特に高い選択性、及び／又は特定の疾患に対する特に有用な治療効果を有することができる。 By having the above characteristics, the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) have particularly high inhibitory activity against LSD1, particularly high selectivity for LSD1 inhibition, and / or specific. It can have a particularly useful therapeutic effect on the disease.
＜2. 新規化合物の製造方法＞
本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を製造する方法に関する。<2. Manufacturing method of new compound>
Another aspect of the present invention relates to a method for producing a compound represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention.
本態様の製造方法は、特に記載がない限り、種々の公知の化合物合成方法に基づき、実施することができる。以下において説明する本態様の製造方法の各工程において、必要に応じて、官能基の保護及び脱保護を行うことができる。官能基の保護及び脱保護は、限定するものではないが、例えば、グリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版に記載された方法のような、公知の保護及び脱保護方法を適用することにより、実施することができる。 Unless otherwise specified, the production method of this embodiment can be carried out based on various known compound synthesis methods. In each step of the production method of this embodiment described below, functional groups can be protected and deprotected, if necessary. Protection and deprotection of functional groups is not limited, but is known, such as, for example, the methods described in "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, by Greene and Wuts. It can be carried out by applying the protection and deprotection methods of.
本態様の製造方法において、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、以下において例示する製造方法1〜6と同一又は類似の方法により、製造することができる。 In the production method of this embodiment, the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention are the same as or similar to the production methods 1 to 6 exemplified below. It can be manufactured by the method.
本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物は、反応終了後の反応混合物のまま又は粗生成物の状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、各工程で得られる化合物は、当該技術分野で通常使用される有機化合物の単離又は精製手段に基づき、反応混合物から単離又は精製した状態で、次の工程の反応に用いるか、又は最終生成物として得ることもできる。この場合、使用し得る化合物の単離又は精製手段としては、限定するものではないが、例えば、濃縮、抽出、濾過、遠心分離、吸着、再結晶、蒸留、及び各種クロマトグラフィー等を挙げることができる。 In the production method of this embodiment, the compound obtained in each step described below can be used in the reaction of the next step as it is after the reaction is completed or in the state of a crude product. Alternatively, the compound obtained in each step is used in the reaction of the next step in a state of being isolated or purified from the reaction mixture based on the isolation or purification means of the organic compound usually used in the art. It can also be obtained as the final product. In this case, the means for isolating or purifying the compound that can be used include, but are not limited to, concentration, extraction, filtration, centrifugation, adsorption, recrystallization, distillation, and various types of chromatography. can.
本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物が立体異性体の混合物の形態である場合、該化合物は、そのままの状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、これらの化合物は、キラルカラムクロマトグラフィー、光学分晶又はジアステレオマー誘導化等の公知の手段により光学分割された立体異性体として、次の工程の反応に用いてもよい。 In the production method of this embodiment, when the compound obtained in each step described below is in the form of a mixture of stereoisomers, the compound can be used as it is in the reaction of the next step. Alternatively, these compounds may be used in the reaction of the next step as stereoisomers optically resolved by known means such as chiral column chromatography, optical crystallization or diastereomer derivatization.
本態様の製造方法において、以下において説明する各工程で得られる化合物が保護基を有する保護形態である場合、該化合物は、そのままの状態で、次の工程の反応に用いることができる。或いは、保護形態である化合物は、前記文献に記載された方法のような、公知の脱保護方法を適用することにより、脱保護された形態、すなわち、該化合物自体の形態で、次の工程の反応に用いるか、又は最終生成物として得ることもできる。 In the production method of this embodiment, when the compound obtained in each step described below is in a protected form having a protecting group, the compound can be used as it is in the reaction of the next step. Alternatively, the compound in the protected form may be deprotected by applying a known deprotection method, such as the method described in the literature, that is, in the form of the compound itself, in the next step. It can also be used in the reaction or obtained as the final product.
［2-1.製造方法1］
本態様の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程1-11及び1-12を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法1」とも記載する）。本実施形態の製造方法1により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。[2-1. Manufacturing method 1]
In one embodiment of this aspect, the manufacturing method of this aspect can be carried out by a method including steps 1-11 and 1-12 exemplified below (hereinafter, also referred to as "manufacturing method 1"). According to the production method 1 of the present embodiment, the formula (I) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, Alternatively, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO-) compound, particularly a compound represented by the formula (Ib) can be produced.
本実施形態の製造方法1は、
式（II）：
RL1-L-ORL2 （III）
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
式（IV）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程1-12）、を含む方法により、実施することができる。The manufacturing method 1 of this embodiment is
Equation (II):
R L1 -L-OR L2 (III)
By reacting with the compound represented by, the formula (IV):
R A1 -A (V)
It can be carried out by a method including the step (steps 1-12) of reacting with the compound represented by the above to obtain the compound represented by the formula (I).
本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（III）で表される化合物において、Lはメチレン-CO-である。この場合、式（III）で表される化合物は、式（III’）：
RL1-CH2-CO-ORL2 （III’）
で表される化合物であることが好ましい。In the present embodiment, when the compound represented by the formula (Ib) is produced, L is methylene-CO- in the compound represented by the formula (III). In this case, the compound represented by the formula (III) is the formula (III') :.
R L1 -CH 2 -CO-OR L2 (III')
It is preferably a compound represented by.
また、本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（V）で表される化合物は、式（V’）：
RA1-Ab （V’）
で表される化合物であることが好ましい。Further, in the present embodiment, when the compound represented by the formula (Ib) is produced, the compound represented by the formula (V) is represented by the formula (V'):
R A1 -A b (V')
It is preferably a compound represented by.
式（II）及び（IV）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。In formulas (II) and (IV), PG N1 is a hydrogen or protecting group. The protecting group is preferably the protecting group of the amino group exemplified above.
式（II）、（III）、（IV）、（V）及び（V’）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L、A及びAbは、前記と同義である。In equations (II), (III), (IV), (V) and (V'), Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , L , A and Ab are synonymous with the above.
式（III）及び（III’）において、RL1は、ハロゲンである。RL1は、F、Cl、Br又はIであることが好ましく、Cl又はBrであることがより好ましい。In formulas (III) and (III'), R L1 is a halogen. R L1 is preferably F, Cl, Br or I, and more preferably Cl or Br.
式（III）、（III’）及び（IV）において、RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。RL2は、メチル、エチル又はプロピルであることが好ましい。In formulas (III), (III') and (IV), R L2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, or substituted or unsubstituted. C 2 to C 5 alkynyl. R L2 is preferably methyl, ethyl or propyl.
式（V）及び（V’）において、RA1は、水素である。In formulas (V) and (V'), R A1 is hydrogen.
工程1-11は、式（II）で表される化合物と式（III）で表される化合物とを、塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。 Steps 1-11 can be carried out by reacting the compound represented by the formula (II) with the compound represented by the formula (III) in the presence of a base.
本態様の各実施形態において、式（II）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Mimasu, Sら, Biochemistry, 第49(30)巻, p. 6494-6503; 2010年）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In each embodiment of the present embodiment, the compound represented by the formula (II) may be prepared by purchasing the compound prepared in advance, or the like, and known literature (Mimasu, S et al., Biochemistry, 49 (30). ), P. 6494-6503; 2010).
例えば、式（II）で表される化合物（式中、AR1はフェニルであり、nは1であり、PGN1はtert-ブトキシカルボニルである）は、以下に示す反応スキームに基づき調製することができる。反応スキーム中に示す式（II-1）で表される化合物は、式（II）で表される化合物に包含される。
工程1-1は、化合物（1）とトリメチルスルホキソニウムヨージドとを、塩基存在下で反応させることにより、化合物（2）を製造する工程である。 Step 1-1 is a step of producing compound (2) by reacting compound (1) with trimethylsulfoxonium iodide in the presence of a base.
工程1-1において、トリメチルスルホキソニウムヨージドの使用量は、化合物（1）に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。本反応は、通常は、不活性溶媒中で行われる。 In step 1-1, the amount of trimethylsulfoxonium iodide used is typically in the range of 1-10 molar equivalents relative to compound (1). This reaction is usually carried out in an inert solvent.
工程1-1において、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及び水素化ナトリウム等を挙げることができる。塩基は、好ましくは、カリウム tert-ブトキシド又は水素化ナトリウムである。本工程における前記塩基の使用量は、化合物（1）に対して、通常は、1モル当量以上である。 In step 1-1, examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, sodium hydride and the like. Can be done. The base is preferably potassium tert-butoxide or sodium hydride. The amount of the base used in this step is usually 1 molar equivalent or more with respect to compound (1).
工程1-1において、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 In step 1-1, examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethyl sulfoxide and the like. As the inert solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程1-1において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。 In step 1-1, the reaction temperature is usually in the range 0-100 ° C.
工程1-1において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。 In step 1-1, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 24 hours.
工程1-2は、化合物（2）を還元反応に付すことにより、化合物（3）を製造する工程である。 Step 1-2 is a step of producing compound (3) by subjecting compound (2) to a reduction reaction.
工程1-2において、本反応は、通常は、金属試薬の存在下、含水溶媒中で行われる。 In step 1-2, this reaction is usually carried out in a hydrous solvent in the presence of a metal reagent.
工程1-2において、金属試薬としては、例えば、鉄、亜鉛、ニッケル、スズ、塩化スズ（II）等が挙げられる。金属試薬の使用量は、化合物（2）に対して、通常は、1〜1000モル当量である。 In step 1-2, examples of the metal reagent include iron, zinc, nickel, tin, tin (II) chloride and the like. The amount of the metal reagent used is usually 1 to 1000 molar equivalents relative to compound (2).
工程1-2において、反応系中に、塩化カルシウム、塩化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸、塩酸又はヒドラジン等の添加剤を加えることで、本反応の進行を加速できる。例えば、本工程において、塩酸を使用する場合、生成物の塩を、所望により適当な処理を実施して遊離形態に変換することもできる。前記処理としては、例えば、塩基性水又は水による洗浄等を挙げることができる。 In step 1-2, the progress of this reaction can be accelerated by adding an additive such as calcium chloride, ammonium chloride, sodium acetate, acetic acid, hydrochloric acid or hydrazine to the reaction system. For example, when hydrochloric acid is used in this step, the salt of the product can be converted to the free form by performing an appropriate treatment if desired. Examples of the treatment include washing with basic water or water.
工程1-2において、含水溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等を挙げることができる。含水溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 In step 1-2, examples of the hydrous solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethoxyethane, methanol, ethanol, isopropanol and the like. As the water-containing solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程1-2において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。 In steps 1-2, the reaction temperature is typically in the range 0-150 ° C.
工程1-2において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 In step 1-2, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
工程1-3は、化合物（3）と二炭酸ジ-tert-ブチルとを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物（II-1）を製造する工程である。 Step 1-3 is a step of producing compound (II-1) by reacting compound (3) with di-tert-butyl dicarbonate under basic conditions.
工程1-3において、二炭酸ジ-tert-ブチルの使用量は、化合物（3）に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。 In steps 1-3, the amount of di-tert-butyl dicarbonate used is typically in the range of 1-10 molar equivalents relative to compound (3).
工程1-3において、本反応は、通常は、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。 In steps 1-3, the reaction is usually carried out in the presence of a base in an inert solvent.
工程1-3において、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等を挙げることができる。塩基は、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は水酸化ナトリウムである。塩基の使用量は、化合物（3）に対して、通常は、1モル当量以上である。 In steps 1-3, the bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide. And potassium hydroxide and the like. The base is preferably triethylamine, diisopropylethylamine or sodium hydroxide. The amount of the base used is usually 1 molar equivalent or more with respect to compound (3).
工程1-3において、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、塩化メチレン及び水等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 In step 1-3, examples of the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, methylene chloride, water and the like. be able to. As the inert solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程1-3において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。 In steps 1-3, the reaction temperature is typically in the range 0-100 ° C.
工程1-3において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 In steps 1-3, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
工程1-4は、化合物（4）とトリメチルスルホキソニウムヨージドとを、塩基存在下、反応させることにより、化合物（5）を製造する工程である。 Steps 1-4 are steps of producing compound (5) by reacting compound (4) with trimethylsulfoxonium iodide in the presence of a base.
工程1-4において、本反応は、前記で説明した工程1-1と同様の条件下で行うことができる。 In step 1-4, this reaction can be carried out under the same conditions as in step 1-1 described above.
工程1-5は、化合物（5）を加水分解に付すことにより、化合物（6）を製造する工程である。 Steps 1-5 are steps of producing compound (6) by subjecting compound (5) to hydrolysis.
工程1-5において、本反応は、通常は、塩基の存在下、水中又は含水溶媒中で行われる。 In steps 1-5, the reaction is usually carried out in water or in a hydrous solvent in the presence of a base.
工程1-5において、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムエトキシド及びナトリウムメトキシド等を挙げることができる。 In steps 1-5, examples of the base include sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide and the like.
工程1-5において、塩基の使用量は、化合物（5）に対して、通常は、1〜1000モル当量の範囲である。 In steps 1-5, the amount of base used is typically in the range of 1 to 1000 molar equivalents relative to compound (5).
工程1-5において、含水溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、N, N-ジメチルホルムアミド及びN,N-ジメチルアセトアミド等を挙げることができる。含水溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the hydrous solvent in Steps 1-5 include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethoxyethane, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like. be able to. As the water-containing solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程1-5において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。 In steps 1-5, the reaction temperature is typically in the range 0-100 ° C.
工程1-5において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 In steps 1-5, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
工程1-6は、化合物（6）とジフェニルホスホリルアジド及びtert-ブチルアルコールとを反応させることにより、化合物（II-1）を製造する工程である。 Steps 1-6 are steps of producing compound (II-1) by reacting compound (6) with diphenylphosphoryl azide and tert-butyl alcohol.
工程1-6において、本反応は、通常は、塩基の存在下、不活性水溶媒中又は過剰量のtert-ブチルアルコール中で行われる。 In Steps 1-6, the reaction is usually carried out in the presence of a base in an inert aqueous solvent or in an excess of tert-butyl alcohol.
工程1-6において、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5. 4. 0]ウンデカン-7-エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム及びカリウム tert-ブトキシド等を挙げることができる。塩基は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（6）に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。 In steps 1-6, examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecane-7-ene, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide and the like. can. The base is preferably triethylamine or diisopropylethylamine. The amount of base used is usually in the range of 1-10 molar equivalents relative to compound (6).
工程1-6において、不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びアセトニトリル等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the inert solvent in Steps 1-6 include toluene, benzene, xylene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile and the like. As the inert solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程1-6において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。 In steps 1-6, the reaction temperature is typically in the range 0-100 ° C.
工程1-6において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 In steps 1-6, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
工程1-11において、式（III）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよい。 In steps 1-11, the compound represented by the formula (III) may be prepared by purchasing the compound prepared in advance.
工程1-11において、式（III）で表される化合物は、式（II）で表される化合物に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲の量で使用される。 In steps 1-11, the compound represented by formula (III) is usually used in an amount in the range of 1-10 molar equivalents relative to the compound represented by formula (II).
工程1-11において、使用される塩基としては、限定するものではないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及びNaH等を挙げることができる。本工程において使用される塩基は、リチウムヘキサメチルジシラザン又はNaHであることが好ましい。 The bases used in steps 1-11 are, but are not limited to, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium. Examples thereof include tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane and NaH. The base used in this step is preferably lithium hexamethyldisilazane or NaH.
工程1-11において、塩基は、式（II）で表される化合物に対して、通常は、1モル当量以上の量で使用される。 In steps 1-11, the base is usually used in an amount equal to or greater than 1 molar equivalent with respect to the compound represented by formula (II).
工程1-11において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 In steps 1-11, the reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the solvent used in this step include, but are not limited to, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like. .. As these solvents, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程1-11において、本反応の反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。 In steps 1-11, the reaction temperature of this reaction is usually in the range of 0-100 ° C. The reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 24 hours.
工程1-11において、前記反応終了後、反応生成物を塩基性条件下で加水分解することが好ましい。加水分解は、通常は、水溶性溶媒中で、反応生成物と塩基性水溶液とを混合することにより実施される。これにより、RL2が水素である、式（IV）で表される化合物を得ることができる。In steps 1-11, it is preferable to hydrolyze the reaction product under basic conditions after the reaction is completed. Hydrolysis is usually carried out by mixing the reaction product with a basic aqueous solution in a water-soluble solvent. This makes it possible to obtain a compound represented by the formula (IV) in which R L2 is hydrogen.
加水分解において、使用される塩基性水溶液としては、限定するものではないが、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液及び水酸化バリウム水溶液等を挙げることができる。加水分解に使用される塩基は、式（II）で表される化合物に対して、通常は、1モル当量以上の量で使用される。 The basic aqueous solution used in the hydrolysis is not limited, and examples thereof include a sodium hydroxide aqueous solution, a potassium hydroxide aqueous solution, a lithium hydroxide aqueous solution, and a barium hydroxide aqueous solution. The base used for hydrolysis is usually used in an amount of 1 molar equivalent or more with respect to the compound represented by the formula (II).
加水分解において、使用される水溶性溶媒としては、限定するものではないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びジメトキシエタン等を挙げることができる。 Examples of the water-soluble solvent used in hydrolysis include, but are not limited to, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane and the like.
加水分解の反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。加水分解の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。 The reaction temperature for hydrolysis is usually in the range 0-100 ° C. The reaction time of hydrolysis is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 24 hours.
工程1-12は、式（IV）で表される化合物と式（V）で表される化合物とを、縮合剤存在下で反応させることにより、実施することができる。 Steps 1-12 can be carried out by reacting the compound represented by the formula (IV) with the compound represented by the formula (V) in the presence of a condensing agent.
工程1-12において、式（V）で表される化合物は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Bonnet, PAら, Journal of Chemical Research, Synopses, 第2巻, p. 28; 1984年）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In steps 1-12, the compound represented by the formula (V) may be prepared by purchasing the compound prepared in advance, or the like, and known literature (Bonnet, PA et al., Journal of Chemical Research, Synopses, No. It may be prepared according to the method described in Volume 2, p. 28; 1984).
工程1-12において、式（V）で表される化合物は、式（IV）で表される化合物に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲の量で使用される。 In steps 1-12, the compound of formula (V) is typically used in an amount in the range of 1-10 molar equivalents relative to the compound of formula (IV).
工程1-12において、使用される縮合剤としては、限定するものではないが、例えば、1-エチル-1-（3-メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1、1’-カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、o-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N, N,N’,N-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、o-（7-アザベンゾトリアゾール1-1イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合剤、例えばPS-カルボジイミドレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。 The condensing agent used in Steps 1-12 is, but is not limited to, for example, 1-ethyl-1- (3-methylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate. , Diphenylphosphoryl azide, 1,1'-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, o- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N-tetramethyluronium hexafluorophosphate, o- (7-azabenzotriazole 1-1yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, etc. can be mentioned. can. Alternatively, in this step, if desired, a condensing agent bound to the porous resin, for example, PS-carbodiimide resin (manufactured by Biotage) or the like can be used.
工程1-12において、縮合剤は、式（V）で表される化合物に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲の量で使用される。 In steps 1-12, the condensing agent is typically used in an amount in the range of 1-10 molar equivalents with respect to the compound of formula (V).
工程1-12において、縮合剤に加えて、所望により、1個以上の縮合促進剤を用いてもよい。この場合、縮合促進剤としては、限定するものではないが、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合促進剤、例えばPS-HOBtレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。 In steps 1-12, in addition to the condensing agent, one or more condensation accelerators may be used, if desired. In this case, examples of the condensation accelerator include, but are not limited to, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and the like. Alternatively, in this step, if desired, a condensation accelerator bound to the porous resin, for example, PS-HOBt resin (manufactured by Biotage) or the like can be used.
工程1-12において、縮合促進剤が使用される場合、縮合促進剤は、式（IV）で表される化合物に対して、通常は、0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。 When a condensation accelerator is used in steps 1-12, the condensation accelerator is typically used in an amount in the range of 0.1-10 molar equivalents relative to the compound of formula (IV).
工程1-12において、本反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等の塩基の存在下で実施することが好ましい。この場合、塩基は、式（V）で表される化合物に対して、通常は、0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。 In Steps 1-12, the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. In this case, the base is usually used in an amount in the range of 0.1-10 molar equivalents relative to the compound of formula (V).
工程1-12において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で実施される。本工程において、使用される溶媒としては、限定するものではないが、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びアセトニトリル等を挙げることができる。これらの溶媒は、2種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。 In steps 1-12, the reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the solvent used in this step include, but are not limited to, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile and the like. These solvents may be used by mixing two or more kinds at an arbitrary ratio.
工程1-12において、本反応の反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。本反応の反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 In steps 1-12, the reaction temperature of this reaction is usually in the range of 0-150 ° C. The reaction time of this reaction is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法1は、工程1-12の反応生成物からPGN1を脱保護する工程1-13をさらに含むことが好ましい。In the present embodiment, when PG N1 is a protecting group, production method 1 preferably further comprises steps 1-13 to deprotect PG N1 from the reaction product of steps 1-12.
工程1-13において、PGN1を脱保護する反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。例えば、PGN1がt-ブトキシカルボニル（Boc）の場合、脱保護反応は、通常は、酸の存在下、不活性溶媒中で、又は過剰量の酸中で、実施することができる。この場合、使用される酸としては、限定するものではないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硫酸及びフッ化水素酸等を挙げることができる。使用される酸は、塩酸又はトリフルオロ酢酸であることが好ましい。例えば、塩酸を使用する場合、本実施形態の製造方法1によって得られる式（I）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物は、それらの塩酸塩の形態として得ることができる。或いは、トリフルオロ酢酸を使用する場合、本実施形態の製造方法1によって得られる式（I）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物は、それらのトリフルオロアセテートの形態として得ることができる。このような塩の形態の化合物は、所望により、アミノシリカゲルクロマトグラフィー若しくはイオン交換樹脂による処理、又は塩基性水溶液による洗浄処理等の手段により、遊離体の形態に変換することができる。In steps 1-13, the conditions of the reaction to deprotect PG N1 can be appropriately set by those skilled in the art based on the type of protecting group used. For example, when PG N1 is t-butoxycarbonyl (Boc), the deprotection reaction can usually be carried out in the presence of an acid, in an inert solvent or in an excess of acid. In this case, examples of the acid used include, but are not limited to, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid and the like. The acid used is preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid. For example, when hydrochloric acid is used, the compound represented by the formula (I) obtained by the production method 1 of the present embodiment, particularly the compound represented by the formula (Ib), can be obtained in the form of their hydrochloride salts. can. Alternatively, when trifluoroacetic acid is used, the compound represented by the formula (I) obtained by the production method 1 of the present embodiment, particularly the compound represented by the formula (Ib), is used as the form of the trifluoroacetate. Obtainable. If desired, the compound in the form of such a salt can be converted into the form of a free form by means such as amino silica gel chromatography, treatment with an ion exchange resin, or washing treatment with a basic aqueous solution.
工程1-13において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、酸は、工程1-12の反応生成物に対して、通常は、1〜1000モル当量の範囲の量で使用される。 When the deprotection reaction is carried out by acid treatment in steps 1-13, the acid is typically used in an amount in the range of 1 to 1000 molar equivalents with respect to the reaction product of steps 1-12.
本実施形態の製造方法1により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。According to the production method 1 of the present embodiment, the formula (I) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, Alternatively, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO-) compound, particularly a compound represented by the formula (Ib) can be produced.
［2-2. 製造方法2］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程2-1〜工程2-4を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法2」とも記載する）。本実施形態の製造方法2により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。[2-2. Manufacturing method 2]
In another embodiment of this aspect, the manufacturing method of this aspect can be carried out by a method including steps 2-1 to 2-4 exemplified below (hereinafter, also referred to as "manufacturing method 2"). do). According to the production method 2 of the present embodiment, the formula (I) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, Alternatively, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO-) compound, particularly a compound represented by the formula (Ib) can be produced.
本実施形態の製造方法2は、
式（II’）：
RL1-L-ORL2 （III）
で表される化合物とを反応させて、式（IV’）：
式（IV’）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
を含む方法により、実施することができる。The manufacturing method 2 of this embodiment is
Equation (II'):
R L1 -L-OR L2 (III)
By reacting with the compound represented by, the formula (IV'):
Compounds represented by formula (IV') and formula (V):
R A1 -A (V)
By reacting with the compound represented by, the formula (I'):
The compound represented by the formula (I') is reacted under hydrogenation conditions, and the formula (XI):
It can be carried out by a method including.
本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（III）で表される化合物において、Lはメチレン-CO-である。この場合、式（III）で表される化合物は、式（III’）：
RL1-CH2-CO-ORL2 （III’）
で表される化合物であることが好ましい。In the present embodiment, when the compound represented by the formula (Ib) is produced, L is methylene-CO- in the compound represented by the formula (III). In this case, the compound represented by the formula (III) is the formula (III') :.
R L1 -CH 2 -CO-OR L2 (III')
It is preferably a compound represented by.
また、本実施形態において、式（I-b）で表される化合物を製造する場合、式（V）で表される化合物は、式（V’）：
RA1-Ab （V’）
で表される化合物であることが好ましい。Further, in the present embodiment, when the compound represented by the formula (Ib) is produced, the compound represented by the formula (V) is represented by the formula (V'):
R A1 -A b (V')
It is preferably a compound represented by.
式（II’）において、Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールである。但し、Ar1’は、式（I）及び（XII）におけるAr1と同一ではない。Ar1’は、前記で例示したAr1に包含される基から選択されることが好ましく、但し、Ar1’は、式（I）及び（XII）におけるAr1と同一ではない。'In, Ar 1 formula (II)' is a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5-9 membered heteroaryl. However, Ar 1 'of formula (I) and not the same as Ar 1 in (XII). Ar 1 ', the preferably chosen from the groups encompassed by Ar 1 exemplified in, however, Ar 1' of formula (I) and not the same as Ar 1 in (XII).
式（II’）及び（IV’）において、PGN1は、水素又は保護基である。保護基は、前記で例示したアミノ基の保護基であることが好ましい。In formulas (II') and (IV'), PG N1 is a hydrogen or protecting group. The protecting group is preferably the protecting group of the amino group exemplified above.
式（II’）、（III）、（IV’）、（V）、（V’）、（I’）、（XI）及び（XII）において、Ar1、Ar1’、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L、A及びAbは、前記と同義である。In equations (II'), (III), (IV'), (V), (V'), (I'), (XI) and (XII), Ar 1 , Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , L, A and Ab are synonymous with the above.
式（III）及び（III’）において、RL1は、ハロゲンである。RL1は、F、Cl、Br又はIであることが好ましく、Cl又はBrであることがより好ましい。In formulas (III) and (III'), R L1 is a halogen. R L1 is preferably F, Cl, Br or I, and more preferably Cl or Br.
式（III）、（III’）及び（IV’）において、RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。RL2は、メチル、エチル又はプロピルであることが好ましい。In formulas (III), (III') and (IV'), R L2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, or substituted or unsubstituted. Substituted C 2 to C 5 alkynyl. R L2 is preferably methyl, ethyl or propyl.
式（V）及び（V’）において、RA1は、水素である。In formulas (V) and (V'), R A1 is hydrogen.
式（XII）において、RL11は、ハロゲンである。RL11は、F、Cl、Br又はIであることが好ましく、Cl又はBrであることがより好ましい。In formula (XII), R L11 is a halogen. R L11 is preferably F, Cl, Br or I, and more preferably Cl or Br.
例えば、製造方法2は、以下に示す反応スキームに基づき実施することができる。反応スキーム中に示す式（I-2-1）で表される化合物は、式（I）で表される化合物に包含される。
工程2-1は、例えば、式（II’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（II-1））と、式（III）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおけるブロモ酢酸エチル又はクロロ酢酸エチル）とを、塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程は、所望により、前記反応生成物である式（IV’）で表される化合物を、塩基性条件下で加水分解することにより、遊離酸の形態の式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））を得る工程を含んでもよい。 In step 2-1 for example, a compound represented by the formula (II') (for example, the compound (II-1) in the reaction scheme) and a compound represented by the formula (III) (for example, the reaction scheme). It can be carried out by reacting with ethyl bromoacetate or ethyl chloroacetate in the presence of a base. This step is, if desired, represented by the formula (IV') in the form of a free acid by hydrolyzing the compound represented by the formula (IV'), which is the reaction product, under basic conditions. It may include the step of obtaining a compound (eg, compound (7) in the reaction scheme).
工程2-1において、式（III）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおけるブロモ酢酸エチル又はクロロ酢酸エチル）の使用量は、遊離酸の形態の式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。 In step 2-1 the amount of the compound represented by the formula (III) (for example, ethyl bromoacetate or ethyl chloroacetate in the reaction scheme) used is the compound represented by the formula (IV') in the form of a free acid. It is usually in the range of 1-10 molar equivalents (eg, compound (7) in the reaction scheme).
工程2-1において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で行われる。 In step 2-1 this reaction is usually carried out in an inert solvent.
工程2-1において、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-７-エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及びNaH等を挙げることができる。塩基は、好ましくは、リチウムヘキサメチルジシラザン又はNaHである。本工程における前記塩基の使用量は、遊離酸の形態の式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、1モル当量以上である。 In step 2-1 the bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, hydroxide. Examples thereof include potassium, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane and NaH. The base is preferably lithium hexamethyldisilazane or NaH. The amount of the base used in this step is usually 1 molar equivalent or more with respect to the compound represented by the formula (IV') in the form of a free acid (for example, compound (7) in the reaction scheme). ..
工程2-1において、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N, N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the inert solvent in Step 2-1 include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like. As the inert solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程2-1において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。 In step 2-1 the reaction temperature is usually in the range 0-100 ° C.
工程2-1において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。 In step 2-1 the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 24 hours.
工程2-1において、式（IV’）で表される化合物を加水分解する工程を実施する場合、本反応は、塩基性水溶液及び水溶性溶媒を用いて実施することができる。塩基性水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液及び水酸化バリウム水溶液等を挙げることができる。本反応における塩基の使用量は、遊離酸の形態の式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、1モル当量以上である。 When the step of hydrolyzing the compound represented by the formula (IV') is carried out in step 2-1 this reaction can be carried out using a basic aqueous solution and a water-soluble solvent. Examples of the basic aqueous solution include sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, lithium hydroxide aqueous solution, barium hydroxide aqueous solution and the like. The amount of the base used in this reaction is usually 1 molar equivalent or more with respect to the compound represented by the formula (IV') in the form of free acid (for example, compound (7) in the reaction scheme).
工程2-1において、水溶性溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン及びジメトキシエタン等を挙げることができる。 Examples of the water-soluble solvent in step 2-1 include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane and the like.
工程2-1において、反応温度は、通常は、0〜100℃の範囲である。 In step 2-1 the reaction temperature is usually in the range 0-100 ° C.
工程2-1において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜24時間の範囲である。 In step 2-1 the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 24 hours.
工程2-2は、例えば、式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））と、式（V）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（8））とを縮合剤存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程により、式（I’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（9））を得ることができる。 In step 2-2, for example, the compound represented by the formula (IV') (for example, the compound (7) in the reaction scheme) and the compound represented by the formula (V) (for example, the compound represented by the reaction scheme (for example, the compound in the reaction scheme) ( 8)) can be carried out by reacting with and in the presence of a condensing agent. By this step, a compound represented by the formula (I') (for example, compound (9) in the reaction scheme) can be obtained.
工程2-2において、式（V）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（8））は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（Bonnet, PAら, Journal of Chemical Research, Synopses, 第2巻, p. 28; 1984年）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In step 2-2, the compound represented by the formula (V) (for example, the compound (8) in the reaction scheme) may be prepared by purchasing the compound prepared in advance, or the publicly known document (Bonnet). , PA et al., Journal of Chemical Research, Synopses, Volume 2, p. 28; 1984).
工程2-2において、本反応は、通常は、不活性溶媒中で行われる。 In step 2-2, the reaction is usually carried out in an inert solvent.
工程2-2において、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド及びアセトニトリル等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 Examples of the inert solvent in Step 2-2 include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile and the like. As the inert solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程2-2において、縮合剤としては、例えば、1-エチル-1-（3-メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、1、1’-カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、o-（ベンゾトリアゾール-１-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩及びo-（7-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合剤、例えばPS-カルボジイミドレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。 In step 2-2, examples of the condensing agent include 1-ethyl-1- (3-methylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, 1, 1'. -Carbonyldiimidazole, benzotriazole-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, o- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate Examples thereof include acid salts and o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like. Alternatively, in this step, if desired, a condensing agent bound to the porous resin, for example, PS-carbodiimide resin (manufactured by Biotage) or the like can be used.
工程2-2において、縮合剤の使用量は、式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、1〜10モル当量の範囲である。 In step 2-2, the amount of the condensing agent used is usually in the range of 1-10 molar equivalents relative to the compound of formula (IV') (eg, compound (7) in the reaction scheme). be.
工程2-2において、縮合剤に加えて、所望により、1個以上の縮合促進剤を用いてもよい。この場合、縮合促進剤としては、限定するものではないが、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジン等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合促進剤、例えばPS-HOBtレジン（Biotage社製）等を用いることもできる。 In step 2-2, in addition to the condensing agent, one or more condensation accelerators may be used, if desired. In this case, examples of the condensation accelerator include, but are not limited to, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and the like. Alternatively, in this step, if desired, a condensation accelerator bound to the porous resin, for example, PS-HOBt resin (manufactured by Biotage) or the like can be used.
工程2-2において、縮合促進剤が使用される場合、縮合促進剤は、式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。 When a condensation accelerator is used in step 2-2, the condensation accelerator is usually 0.1 with respect to the compound represented by the formula (IV') (eg, compound (7) in the reaction scheme). Used in amounts ranging from ~ 10 molar equivalents.
工程2-2において、本反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン等の塩基の存在下で実施することが好ましい。この場合、塩基は、式（IV’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（7））に対して、通常は、0.1〜10モル当量の範囲の量で使用される。 In step 2-2, the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene. In this case, the base is usually used in an amount in the range of 0.1-10 molar equivalents relative to the compound of formula (IV') (eg, compound (7) in the reaction scheme).
工程2-2において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。 In step 2-2, the reaction temperature is usually in the range 0-150 ° C.
工程2-2において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 In step 2-2, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
工程2-3は、例えば、式（I’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（9））を、金属触媒存在下、不活性溶媒中で水素と反応させることにより、実施することができる。本工程により、式（XI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（10））を得ることができる。 Steps 2-3 are carried out, for example, by reacting the compound represented by the formula (I') with hydrogen in an inert solvent in the presence of a metal catalyst (for example, compound (9) in the reaction scheme). can do. By this step, the compound represented by the formula (XI) (for example, the compound (10) in the reaction scheme) can be obtained.
工程2-3において、不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、トルエン及び1,2-ジメトキシエタン等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 In step 2-3, examples of the inert solvent include methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, toluene, 1,2-dimethoxyethane and the like. As the inert solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程2-3において、金属触媒としては、例えば、パラジウム/炭素、及びラネーニッケルW2又はW4等を挙げることができる。金属触媒の使用量は、式（I’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（9））に対して、通常は、0.01〜10モル当量の範囲である。 In step 2-3, examples of the metal catalyst include palladium / carbon and Raney nickel W2 or W4. The amount of the metal catalyst used is usually in the range of 0.01 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (I') (eg, compound (9) in the reaction scheme).
工程2-3において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。 In steps 2-3, the reaction temperature is typically in the range 0-150 ° C.
工程2-3において、水素は、通常は、大気圧下で反応させる。 In steps 2-3, hydrogen is usually reacted under atmospheric pressure.
工程2-3において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 In step 2-3, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
工程2-4は、例えば、式（XI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（10））と、式（XII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（11））とを塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程により、保護形態の式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（12））を得ることができる。 Steps 2-4 include, for example, a compound represented by the formula (XI) (for example, the compound (10) in the reaction scheme) and a compound represented by the formula (XII) (for example, the compound represented by the reaction scheme (11). )) Can be carried out by reacting with and in the presence of a base. By this step, the compound represented by the formula (I) in the protected form (for example, the compound (12) in the reaction scheme) can be obtained.
工程2-4において、式（XII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（11））は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（WO 2013/073875A1）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In step 2-4, the compound represented by the formula (XII) (for example, the compound (11) in the reaction scheme) may be prepared by purchasing the compound prepared in advance, or may be prepared by a known document (WO). It may be prepared based on the method described in 2013/073875A1).
工程2-4において、本反応は、通常は、塩基存在下、不活性溶媒中で行われる。 In Steps 2-4, the reaction is usually carried out in the presence of a base and in an inert solvent.
工程2-4において、塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン及びNaH等を挙げることができる。 In step 2-4, examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, NaH and the like. ..
工程2-4において、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルアセトアミド、メタノール及びエタノール等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 In step 2-4, examples of the inert solvent include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, dimethoxyethane, N, N-dimethylacetamide, methanol, ethanol and the like. .. As the inert solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程2-4において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。 In steps 2-4, the reaction temperature is typically in the range 0-150 ° C.
工程2-4において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 In step 2-4, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法2は、保護形態の式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（12））を脱保護して、式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-2-1））を得る工程（工程2-5）をさらに含むことが好ましい。In the present embodiment, when PG N1 is a protecting group, the production method 2 deprotects the compound represented by the formula (I) of the protected form (for example, the compound (12) in the reaction scheme) and formulates (for example, the compound (12) in the reaction scheme). It is preferable to further include a step (step 2-5) of obtaining the compound represented by I) (for example, the compound (I-2-1) in the reaction scheme).
工程2-5において、PGN1を脱保護する反応の条件は、使用される保護基の種類に基づき、当業者が適宜設定することができる。例えば、PGN1がt-ブトキシカルボニル（Boc）の場合、脱保護反応は、通常は、酸の存在下、不活性溶媒中で、又は過剰量の酸中で、実施することができる。この場合、使用される酸としては、限定するものではないが、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硫酸及びフッ化水素酸等を挙げることができる。使用される酸は、塩酸又はトリフルオロ酢酸であることが好ましい。例えば、塩酸を使用する場合、本実施形態の製造方法2によって得られる式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-2-1））、特に式（I-b）で表される化合物は、それらの塩酸塩の形態として得ることができる。或いは、トリフルオロ酢酸を使用する場合、本実施形態の製造方法2によって得られる式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-2-1））、特に式（I-b）で表される化合物は、それらのトリフルオロアセテートの形態として得ることができる。このような塩の形態の化合物は、所望により、アミノシリカゲルクロマトグラフィー若しくはイオン交換樹脂による処理、又は塩基性水溶液による洗浄処理等の手段により、遊離体の形態に変換することができる。In steps 2-5, the conditions of the reaction to deprotect PG N1 can be appropriately set by those skilled in the art based on the type of protecting group used. For example, when PG N1 is t-butoxycarbonyl (Boc), the deprotection reaction can usually be carried out in the presence of an acid, in an inert solvent or in an excess of acid. In this case, examples of the acid used include, but are not limited to, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid and the like. The acid used is preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid. For example, when hydrochloric acid is used, the compound represented by the formula (I) obtained by the production method 2 of the present embodiment (for example, the compound (I-2-1) in the reaction scheme), particularly the formula (Ib). The compounds represented can be obtained in the form of their hydrochloride salts. Alternatively, when trifluoroacetic acid is used, the compound represented by the formula (I) obtained by the production method 2 of the present embodiment (for example, the compound (I-2-1) in the reaction scheme), particularly the formula (Ib). ) Can be obtained in the form of their trifluoroacetates. If desired, the compound in the form of such a salt can be converted into the form of a free form by means such as amino silica gel chromatography, treatment with an ion exchange resin, or washing treatment with a basic aqueous solution.
工程2-5において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、酸の使用量は、保護形態の式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（12））に対して、通常は、1〜1000モル当量の範囲である。 When the deprotection reaction is carried out by acid treatment in steps 2-5, the amount of the acid used is the amount of the compound represented by the formula (I) in the protected form (for example, the compound (12) in the reaction scheme). , Usually in the range of 1 to 1000 molar equivalents.
工程2-5において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルアセトアミド、メタノール及びエタノール等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 When the deprotection reaction is carried out by acid treatment in steps 2-5, examples of the inert solvent include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, dimethoxyethane, N, N-dimethyl. Acetamide, methanol, ethanol and the like can be mentioned. As the inert solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程2-5において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。 When the deprotection reaction is carried out by acid treatment in steps 2-5, the reaction temperature is usually in the range of 0 to 150 ° C.
工程2-5において、酸処理により脱保護反応を実施する場合、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 When the deprotection reaction is carried out by acid treatment in steps 2-5, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
本実施形態の製造方法2により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-である）で表される化合物、特に式（I-b）で表される化合物を製造することができる。According to the production method 2 of the present embodiment, the formula (I) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, Alternatively, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO-) compound, particularly a compound represented by the formula (Ib) can be produced.
［2-3. 製造方法3］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程3-11を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法3」とも記載する）。本実施形態の製造方法3により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。[2-3. Manufacturing method 3]
In another embodiment of this aspect, the manufacturing method of this aspect can be carried out by a method including steps 3-11 illustrated below (hereinafter, also referred to as "manufacturing method 3"). According to the production method 3 of the present embodiment, a compound represented by the formula (I) (wherein L is a single bond), particularly a compound represented by the formula (Ia) can be produced.
本実施形態の製造方法3は、
式（II）：
O=A’ （VI）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程3-11）
を含む方法により、実施することができる。The manufacturing method 3 of this embodiment is
Equation (II):
O = A'(VI)
Step of reacting with the compound represented by the formula (I) to obtain the compound represented by the formula (I) (step 3-11).
It can be carried out by a method including.
式（II）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25及びPGN1は、前記と同義である。In equation (II), Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 and PG N 1 are synonymous with the above.
式（VI）において、A’は、=CR1R2、又は=CR3R4である。R1、R2、R3及びR4は、前記と同義である。In equation (VI), A'is = CR 1 R 2 or = CR 3 R 4 . R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are synonymous with the above.
例えば、製造方法3は、以下に示す反応スキームに基づき実施することができる。反応スキーム中に示す式（I-3-1）で表される化合物は、式（I）で表される化合物に包含される。
工程3-1は、例えば、式（II’）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（II-1））を、金属触媒存在下、不活性溶媒中で水素と反応させることにより、実施することができる。本工程により、式（II’）で表される化合物からAr1’を含む基が除去された化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（13））を得ることができる。Step 3-1 is performed, for example, by reacting the compound represented by the formula (II') with hydrogen in an inert solvent in the presence of a metal catalyst (for example, the compound (II-1) in the reaction scheme). , Can be carried out. By this step, it is possible to obtain the formula (II ') compounds where the group containing the removed compound represented by Ar 1 to' (e.g., compounds in the reaction scheme (13)).
工程3-1において、本反応は、前記で説明した工程2-3と同様の条件下で行うことができる。 In step 3-1 this reaction can be carried out under the same conditions as in step 2-3 described above.
工程3-2は、例えば、式（II’）で表される化合物からAr1’を含む基が除去された化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（13））と、式（XII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（14））とを塩基存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程により、保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（15））を得ることができる。Step 3-2, for example, a compound group containing a 'Ar 1 from the compounds represented by formula (II)' has been removed (e.g., compounds in the reaction scheme (13)) and, tables in formula (XII) It can be carried out by reacting with the compound (for example, compound (14) in the above reaction scheme) in the presence of a base. By this step, the compound represented by the formula (II) in the protected form (for example, the compound (15) in the reaction scheme) can be obtained.
工程3-2において、本反応は、前記で説明した工程2-4と同様の条件下で行うことができる。 In step 3-2, this reaction can be carried out under the same conditions as in step 2-4 described above.
本実施形態において、PGN1が保護基の場合、製造方法3は、保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（15））を脱保護して、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））を得る工程（工程3-3）をさらに含むことが好ましい。In the present embodiment, when PG N1 is a protecting group, the production method 3 deprotects the compound represented by the formula (II) of the protected form (for example, the compound (15) in the reaction scheme) to deprotect. It is preferable to further include a step (step 3-3) of obtaining the compound represented by the form formula (II) (for example, the compound (16) in the reaction scheme).
工程3-3において、本反応は、前記で説明した工程2-5と同様の条件下で行うことができる。 In step 3-3, this reaction can be carried out under the same conditions as in step 2-5 described above.
工程3-11は、例えば、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））と、式（VI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（17）又は（18））とを還元剤の存在下で反応させることにより、実施することができる。本工程により、式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-3-1））を得ることができる。 Steps 3-11 include, for example, a compound represented by the deprotected form of formula (II) (eg, compound (16) in the reaction scheme) and a compound represented by formula (VI) (eg, said reaction scheme). It can be carried out by reacting the compound (17) or (18)) in the above in the presence of a reducing agent. By this step, a compound represented by the formula (I) (for example, the compound (I-3-1) in the reaction scheme) can be obtained.
工程3-11において、式（VI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（17）又は（18））は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（例えば、CN105330648A）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In step 3-11, the compound represented by the formula (VI) (for example, the compound (17) or (18) in the reaction scheme) may be prepared by purchasing the compound prepared in advance. It may be prepared based on the method described in a known document (for example, CN105330648A).
工程3-11において、式（VI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（17）又は（18））の使用量は、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））に対して、通常は、0.5〜3モル当量の範囲である。 In step 3-11, the amount of the compound represented by the formula (VI) (for example, the compound (17) or (18) in the reaction scheme) used is the compound represented by the deprotected form (II) (for example). For example, for compound (16) in the reaction scheme, it is usually in the range of 0.5 to 3 molar equivalents.
工程3-11において、本反応は、通常は、還元剤存在下、不活性溶媒中で行われる。 In step 3-11, the reaction is usually carried out in the presence of a reducing agent in an inert solvent.
工程3-11において、還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び２-ピコリンボラン錯体等を挙げることができる。或いは、本工程において、所望により、多孔性樹脂に結合された縮合剤、例えばMP-BH4レジン、MP-(OAc)3BHレジン及びMP-CNBH3レジン（Biotage社製）等を用いることもできる。 In step 3-11, examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, and 2-picoline borane complex. Alternatively, in this step, if desired, a condensing agent bonded to the porous resin, for example, MP-BH4 resin, MP- (OAc) 3BH resin, MP-CNBH3 resin (manufactured by Biotage) and the like can be used.
工程3-11において、還元剤の使用量は、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））に対して、通常は、1〜50モル当量の範囲である。 In steps 3-11, the amount of reducing agent used is typically 1 to 50 molar equivalents relative to the compound represented by formula (II) in the deprotected form (eg, compound (16) in the reaction scheme). Is the range of.
工程3-11において、不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸及び水等を挙げることができる。不活性溶媒は、2種以上の前記溶媒を任意の割合で混合して用いてもよい。 In step 3-11, examples of the inert solvent include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, dimethoxyethane, N, N-dimethylacetamide, methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid and water. And so on. As the inert solvent, two or more kinds of the above-mentioned solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
工程3-11において、反応温度は、通常は、0〜150℃の範囲である。 In steps 3-11, the reaction temperature is typically in the range 0-150 ° C.
工程3-11において、反応時間は、特に限定されないが、通常は、0.1〜100時間の範囲であり、好ましくは、0.5〜72時間の範囲である。 In step 3-11, the reaction time is not particularly limited, but is usually in the range of 0.1 to 100 hours, preferably in the range of 0.5 to 72 hours.
本実施形態において、各化合物が、例えば、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はカルボニル基を有する場合、本実施形態の各工程において、前記基に保護基が導入された保護形態の各化合物を使用してもよい。例えば、工程3-11において、脱保護形態の式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））、及び式（VI）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（17）又は（18））のいずれか又は両方が、tert-ブトキシカルボニル基のような保護基を有する場合、該保護基を脱保護して、式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-3-1））を得る工程をさらに含むことが好ましい。前記の場合、脱保護工程は、例えば、前記で説明した工程2-5と同様の条件下で行うことができる。 In the present embodiment, when each compound has, for example, an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group or a carbonyl group, each compound in the protected form in which a protective group is introduced into the group is used in each step of the present embodiment. You may. For example, in steps 3-11, the deprotected form of the compound represented by formula (II) (eg, compound (16) in the reaction scheme) and the compound represented by formula (VI) (eg, said reaction scheme). When either or both of the compounds (17) and (18) in the above have a protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group, the protecting group is deprotected and the compound represented by the formula (I) (I). For example, it is preferable to further include a step of obtaining the compound (I-3-1)) in the reaction scheme. In the above case, the deprotection step can be performed, for example, under the same conditions as steps 2-5 described above.
本実施形態の製造方法3により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。 According to the production method 3 of the present embodiment, a compound represented by the formula (I) (wherein L is a single bond), particularly a compound represented by the formula (I-a) can be produced.
［2-4. 製造方法4］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程4-1〜工程4-3を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法4」とも記載する）。本実施形態の製造方法4により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。[2-4. Manufacturing method 4]
In another embodiment of this aspect, the manufacturing method of this aspect can be carried out by a method including steps 4-1 to 4-3 exemplified below (hereinafter, also referred to as "manufacturing method 4"). do). According to the production method 4 of the present embodiment, a compound represented by the formula (I) (wherein L is a single bond), particularly a compound represented by the formula (Ia) can be produced.
本実施形態の製造方法4は、
式（II’）：
O=A’ （VI）
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
を含む方法により、実施することができる。The manufacturing method 4 of this embodiment is
Equation (II'):
O = A'(VI)
By reacting with the compound represented by, the formula (I'):
The compound represented by the formula (I') is reacted under hydrogenation conditions, and the formula (XI):
It can be carried out by a method including.
式（II’）において、Ar1’、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25及びPGN1は、前記と同義である。In equation (II'), Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 and PG N 1 are synonymous with the above.
式（VI）において、A’は、前記と同義である。 In formula (VI), A'is synonymous with the above.
式（I’）、（XI）及び（XII）において、Ar1、Ar1’、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L及びAは、前記と同義である。In equations (I'), (XI) and (XII), Ar 1 , Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , L and A are: It is synonymous with the above.
工程4-1において、本反応は、前記で説明した工程3-11と同様の条件下で行うことができる。 In step 4-1 this reaction can be carried out under the same conditions as in step 3-11 described above.
工程4-2において、本反応は、前記で説明した工程2-3と同様の条件下で行うことができる。 In step 4-2, this reaction can be carried out under the same conditions as in step 2-3 described above.
工程4-3において、本反応は、前記で説明した工程2-4と同様の条件下で行うことができる。 In step 4-3, this reaction can be carried out under the same conditions as in step 2-4 described above.
本実施形態の製造方法4により、式（I）（式中、Lは、単結合である）で表される化合物、特に式（I-a）で表される化合物を製造することができる。 According to the production method 4 of the present embodiment, a compound represented by the formula (I) (wherein L is a single bond), particularly a compound represented by the formula (I-a) can be produced.
［2-5 製造方法5］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程5-1を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法5」とも記載する）。本実施形態の製造方法5により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。[2-5 Manufacturing method 5]
In another embodiment of this aspect, the manufacturing method of this aspect can be carried out by a method including step 5-1 illustrated below (hereinafter, also referred to as "manufacturing method 5"). According to the production method 5 of the present embodiment, the formula (I) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted. Compounds represented by (C 2 to C 6 alkynylene), particularly compounds represented by the formula (Ic), can be produced.
本実施形態の製造方法5は、
式（II）：
RL3-L’-A （VII）
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程（工程5-1）
を含むにより、実施することができる。The manufacturing method 5 of this embodiment is
Equation (II):
R L3 -L'-A (VII)
Step of reacting with the compound represented by (step 5-1) to obtain the compound represented by the formula (I).
Can be implemented by including.
本実施形態において、式（I-c）で表される化合物を製造する場合、式（VII）で表される化合物において、L’は-(CH2)m-1-（mは、前記と同義である。）である。この場合、式（VII）で表される化合物は、式（VII’）：
RL3-(CH2)m-1-Ac （VII’）
で表される化合物であることが好ましい。In the present embodiment, when the compound represented by the formula (Ic) is produced, in the compound represented by the formula (VII), L'is-(CH 2 ) m-1- (m is synonymous with the above. There is.). In this case, the compound represented by the formula (VII) is the formula (VII') :.
R L3- (CH 2 ) m-1 -A c (VII')
It is preferably a compound represented by.
式（II）において、Ar1、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25及びPGN1は、前記と同義である。In equation (II), Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 and PG N 1 are synonymous with the above.
式（VII）及び（VII’）において、A及びAcは、前記と同義である。In formulas (VII) and (VII'), A and Ac are synonymous with the above.
式（VII）において、L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである。但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない。L’は、前記で例示したLに包含される基から選択されることが好ましく、但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない。In formula (VII), L'is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene. However, L'has one less carbon number in the main chain than L. L'is preferably selected from the groups included in L exemplified above, where L'has one less carbon number in the main chain than L.
式（VII’）において、mは、前記と同義である。例えば、mが1の場合、-(CH2)m-1-は単結合を意味する。In equation (VII'), m is synonymous with the above. For example, if m is 1,-(CH 2 ) m-1- means a single bond.
式（VII）において、RL3は、-CHOである。In equation (VII), R L3 is -CHO.
例えば、製造方法5は、以下に示す反応スキームに基づき実施することができる。反応スキーム中に示す式（I-3-1）で表される化合物は、式（I）で表される化合物に包含される。
工程5-1は、例えば、式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））と、式（VII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（19）又は（20））とを、還元剤の存在下で反応させることにより、実施することができる。 In step 5-1 are, for example, a compound represented by the formula (II) (for example, the compound (16) in the reaction scheme) and a compound represented by the formula (VII) (for example, the compound represented by the reaction scheme (19)). ) Or (20)) can be carried out by reacting in the presence of a reducing agent.
工程5-1において、式（VII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（19）又は（20））は、予め調製された該化合物を購入等して準備してもよく、公知文献（例えば、WO 2017/089849A1、及びItani, Hiromichiら, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第12(5)巻, p. 799-802; 2002年）に記載の方法に基づき調製してもよい。 In step 5-1 the compound represented by the formula (VII) (for example, the compound (19) or (20) in the reaction scheme) may be prepared by purchasing the compound prepared in advance. It may be prepared based on the method described in publicly known literature (for example, WO 2017/089849A1, and Itani, Hiromichi et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 12 (5), p. 799-802; 2002).
工程5-1において、本反応は、前記で説明した工程3-11と同様の条件下で行うことができる。 In step 5-1 this reaction can be carried out under the same conditions as in step 3-11 described above.
本実施形態において、各化合物が、例えば、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はカルボニル基を有する場合、本実施形態の各工程において、前記基に保護基が導入された保護形態の各化合物を使用してもよい。例えば、工程5-1において、式（II）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（16））、及び式（VII）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（19）又は（20））のいずれか又は両方が、tert-ブトキシカルボニル基のような保護基を有する場合、該保護基を脱保護して、式（I）で表される化合物（例えば、前記反応スキームにおける化合物（I-3-1））を得る工程をさらに含むことが好ましい。前記の場合、脱保護工程は、例えば、前記で説明した工程2-5と同様の条件下で行うことができる。 In the present embodiment, when each compound has, for example, an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group or a carbonyl group, each compound in the protected form in which a protective group is introduced into the group is used in each step of the present embodiment. You may. For example, in step 5-1 the compound represented by the formula (II) (for example, the compound (16) in the reaction scheme) and the compound represented by the formula (VII) (for example, the compound represented by the reaction scheme (19)). ) Or (20)), if either or both have a protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group, the protecting group is deprotected and the compound represented by the formula (I) (eg, said reaction). It is preferable to further include the step of obtaining the compound (I-3-1)) in the scheme. In the above case, the deprotection step can be performed, for example, under the same conditions as steps 2-5 described above.
本実施形態の製造方法5により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。According to the production method 5 of the present embodiment, the formula (I) (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, or substituted or unsubstituted. Compounds represented by (C 2 to C 6 alkynylene), particularly compounds represented by the formula (Ic), can be produced.
［2-6 製造方法6］
本態様の別の一実施形態において、本態様の製造方法は、以下に例示する工程6-1〜工程6-3を含む方法により、実施することができる（以下、「製造方法6」とも記載する）。本実施形態の製造方法6により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。[2-6 Manufacturing method 6]
In another embodiment of this aspect, the manufacturing method of this aspect can be carried out by a method including steps 6-1 to 6-3 exemplified below (hereinafter, also referred to as "manufacturing method 6"). do). According to the production method 6 of the present embodiment, the formula (I) (in the formula, L is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkenylene. Compounds represented by (C 2 to C 6 alkynylene), particularly compounds represented by the formula (Ic), can be produced.
本実施形態の製造方法6は、
式（II’）：
RL3-L’-A （VII）
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
を含む方法により、実施することができる。The manufacturing method 6 of the present embodiment
Equation (II'):
R L3 -L'-A (VII)
By reacting with the compound represented by, the formula (I'):
The compound represented by the formula (I') is reacted under hydrogenation conditions, and the formula (XI):
It can be carried out by a method including.
本実施形態において、式（I-c）で表される化合物を製造する場合、式（VII）で表される化合物において、L’は-(CH2)m-1-（mは、前記と同義である。）である。この場合、式（VII）で表される化合物は、式（VII’）：
RL3-(CH2)m-1-Ac （VII’）
で表される化合物であることが好ましい。In the present embodiment, when the compound represented by the formula (Ic) is produced, in the compound represented by the formula (VII), L'is-(CH 2 ) m-1- (m is synonymous with the above. There is.). In this case, the compound represented by the formula (VII) is the formula (VII') :.
R L3- (CH 2 ) m-1 -A c (VII')
It is preferably a compound represented by.
式（II’）、（I’）、（XI）において、Ar1’、n、X2、X3、X4、R22、R23、R24、R25、L、A及びPGN1は、前記と同義である。In equations (II'), (I'), (XI), Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , L, A and PG N1 , Synonymous with the above.
式（VII）及び（VII’）において、A、Ac、L’及びRL3は、前記と同義である。In formulas (VII) and (VII'), A, Ac , L'and R L3 are synonymous with the above.
式（VII’）において、mは、前記と同義である。例えば、mが1の場合、-(CH2)m-1-は単結合を意味する。In equation (VII'), m is synonymous with the above. For example, if m is 1,-(CH 2 ) m-1- means a single bond.
式（XII）において、Ar1、n及びRL11は、前記と同義である。In equation (XII), Ar 1 , n and R L 11 are synonymous with the above.
工程6-1において、本反応は、前記で説明した工程5-1と同様の条件下で行うことができる。 In step 6-1 the reaction can be carried out under the same conditions as in step 5-1 described above.
工程6-2において、本反応は、前記で説明した工程4-2と同様の条件下で行うことができる。 In step 6-2, this reaction can be carried out under the same conditions as in step 4-2 described above.
工程6-3において、本反応は、前記で説明した工程4-3と同様の条件下で行うことができる。 In step 6-3, this reaction can be carried out under the same conditions as in step 4-3 described above.
本実施形態の製造方法6により、式（I）（式中、Lは、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレンである）で表される化合物、特に式（I-c）で表される化合物を製造することができる。According to the production method 6 of the present embodiment, the formula (I) (in the formula, L is a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkenylene. Compounds represented by (C 2 to C 6 alkynylene), particularly compounds represented by the formula (Ic), can be produced.
本態様の一実施形態の製造方法1〜6は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、式（II）〜（XII）で表される化合物、並びにそれらの反応中間体からなる群より選択される任意の化合物に、それ自体公知の官能基の導入反応又は変換反応を行い、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される新たな化合物を得る、官能基の導入又は変換工程をさらに含んでもよい。 The production methods 1 to 6 of the embodiment of this embodiment are the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one embodiment of the present invention, formulas (II) to (XII). An introduction reaction or a conversion reaction of a functional group known per se is carried out on any compound selected from the group consisting of the compounds represented by, and their reaction intermediates, and the formulas (I), (Ia) and (Ib) are carried out. ) And (Ic) may further include the introduction or conversion step of a functional group to obtain a new compound.
官能基の導入又は変換工程において、官能基の変換反応としては、限定するものではないが、例えば、第1級又は第2級アミンの置換、ニトロ基からアミンへの還元、アミンからアミド、スルホンアミド、スルファミド、カルバメート又はウレアへの変換、アミンとハロゲン化アリールとのパラジウム触媒クロスカップリング、エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシル基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシル基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元又はアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、シアノ基の加水分解によるカルボキシル基への変換、シアノ基の還元によるアミノメチル基への変換、シアノ基のアルキル化によるアミン体への変換、及び水の付加によるカルバモイル基への変換等を挙げることができる。 In the introduction or conversion step of a functional group, the conversion reaction of the functional group is not limited, but is, for example, substitution of a primary or secondary amine, reduction of a nitro group to an amine, an amine to an amide, or a sulfone. Conversion to amide, sulfamide, carbamate or urea, palladium-catalyzed cross-coupling of amine with aryl halide, conversion to carboxy group by hydrolysis of ester, conversion to carbamoyl group by amidation of carboxyl group, conversion of carboxyl group Conversion to hydroxymethyl group by reduction, conversion of carbonyl group to alcohol by reduction or alkylation, reductive amination of carbonyl group, oximation of carbonyl group, conversion to carboxyl group by hydrolysis of cyano group, cyano Conversion to an aminomethyl group by reduction of a group, conversion to an amine form by alkylation of a cyano group, conversion to a carbamoyl group by addition of water, and the like can be mentioned.
本態様の一実施形態の製造方法1〜6は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、式（II）〜（XII）で表される化合物、並びにそれらの反応中間体の少なくともいずれかが立体異性体の混合物の形態である場合、所望の段階で、光学的に純粋な形態である該化合物を得る工程を実施することができる。前記工程は、例えば、光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、並びに続いて遊離塩基の分別晶出及び再生を実施する方法、又はキラル分取クロマトグラフィーによる分離のような、当該技術分野で公知の各種の方法を用いて実施することができる。 The production methods 1 to 6 of the embodiment of this embodiment are the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention, formulas (II) to (XII). When at least one of the compounds represented by and their reaction intermediates is in the form of a mixture of stereoisomers, the step of obtaining the compound in optically pure form is carried out at a desired step. Can be done. The steps include, for example, the formation of diastereomeric pairs by salt formation with an optically active acid, followed by a method of performing fractional crystallization and regeneration of free bases, or separation by chiral preparative chromatography. It can be carried out using various methods known in the art.
＜3. 医薬用途＞
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対して高い阻害活性を有する。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む、LSD1阻害剤に関する。また、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物を対象に投与した場合、LSD1阻害活性を介して、該対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を予防又は治療し得る。それ故、本発明の別の一態様は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬又は医薬組成物に関する。<3. Pharmaceutical use>
The compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention have high inhibitory activity on LSD1. Therefore, another aspect of the present invention is a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of the one aspect of the present invention, a stereoisomer thereof or pharmaceutically acceptable thereof. The present invention relates to an LSD1 inhibitor containing the salt to be added, or a solvate thereof which is pharmaceutically acceptable, as an active ingredient. In addition, when a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention is administered to a subject, a specific disease possessed by the subject is mediated by LSD1 inhibitory activity. , Symptoms or disorders can be prevented or treated. Therefore, another aspect of the present invention is a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of the one aspect of the present invention, a stereoisomer thereof or pharmaceutically acceptable thereof. The present invention relates to a pharmaceutical product or a pharmaceutical composition containing, or a solvate thereof, as an active ingredient.
本明細書において、「エピジェネティックス」は、ゲノムDNAとヒストンタンパク質等とから構成されるクロマチンの化学的及び／又は構造的な修飾を介する遺伝子発現の制御機構を意味する。コアヒストンのN末端領域は、アセチル化、メチル化、リン酸化及びユビキチン化等の様々な修飾を受け得る。これに伴い、クロマチン構造が変化し、遺伝子発現に影響を与える。エピジェネティックな制御に関与するこれらの化学的及び／又は構造的な修飾は、クロマチンの部位、及び修飾を受けるリジン残基の位置等の点で多様性に富む。それ故、エピジェネティックな制御は、可塑性が高く、時空的に変化し得る特徴を有する。 As used herein, "epigenetics" means a regulatory mechanism of gene expression through chemical and / or structural modification of chromatin composed of genomic DNA and histone proteins and the like. The N-terminal region of core histones can undergo various modifications such as acetylation, methylation, phosphorylation and ubiquitination. Along with this, the chromatin structure changes, affecting gene expression. These chemical and / or structural modifications involved in epigenetic regulation are diverse in terms of chromatin site and the location of the lysine residue to be modified. Therefore, epigenetic control is highly plastic and has the characteristic of being able to change spatiotemporally.
LSDは、真核生物において、エピジェネティックな制御に関与する酵素である。例えば、哺乳動物においては、LSD1及びLSD2のアイソザイムが知られている（Karytinos A,ら, The Journal of biological chemistry, 第284巻, p. 17775-82, 2009年）。このうち、LSD1は、ヒストンH3の4番目のリジン残基（H3K4）又は9番目のリジン残基（H3K9）に付加されたモノ又はジメチル基を脱メチル化する（Shi Y,ら, Cell 第119巻, p. 941-53, 2004年）。ヒストンH3において、エンハンサー領域のH3K4へのメチル化は転写活性化に、H3K9へのメチル化は転写抑制的に働く。それ故、LSD1は、転写活性化及び転写抑制のいずれにも関与し得る。 LSD is an enzyme involved in epigenetic regulation in eukaryotes. For example, in mammals, isozymes of LSD1 and LSD2 are known (Karytinos A, et al., The Journal of biological chemistry, Vol. 284, p. 17775-82, 2009). Of these, LSD1 demethylates the mono or dimethyl group added to the 4th lysine residue (H3K4) or 9th lysine residue (H3K9) of histone H3 (Shi Y, et al., Cell No. 119). Volume, p. 941-53, 2004). In histone H3, methylation of the enhancer region to H3K4 acts to activate transcription, and methylation to H3K9 acts to suppress transcription. Therefore, LSD1 can be involved in both transcriptional activation and transcriptional repression.
本発明の各態様において、式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、LSD1に対して特異的な阻害活性を有することが好ましく、該化合物を投与する対象に由来するLSD1に対して特異的な阻害活性を有することがより好ましく、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）由来のLSD1に対して特異的な阻害活性を有することがさらに好ましく、ヒト由来のLSD1に対して特異的な阻害活性を有することが特に好ましい。前記対象に対して式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、又は該化合物を有効成分として含む医薬等を投与することにより、該対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を予防又は治療することができる。 In each aspect of the present invention, the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) preferably have specific inhibitory activity against LSD1, and the compound is administered. It is more preferable to have a specific inhibitory activity against LSD1 derived from the subject, and human or non-human mammals (eg, pigs, dogs, cows, rats, mice, guinea pigs, rabbits, chickens, sheep, cats, monkeys). It is more preferable to have a specific inhibitory activity against LSD1 derived from (warm blood animals such as hamadryas baboons or chimpanzees), and it is particularly preferable to have a specific inhibitory activity against LSD1 derived from humans. By administering to the subject a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic), or a drug containing the compound as an active ingredient, a specific disease possessed by the subject. , Symptoms or disorders can be prevented or treated.
本発明の各態様において、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害活性は、限定するものではないが、例えば、ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）を基質として、対象化合物の存在下でLSD1による脱メチル化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定することにより、評価することができる。LSD1は、脱メチル化反応に伴い、反応副生成物として過酸化水素を放出する。ペルオキシダーゼアッセイでは、ペルオキシダーゼが、この過酸化水素を基質として、カップリング剤である4-アミノアンチピリン（4-AA）と、水素供与体の水溶性アニリン誘導体であるN-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン（新トリンダー試薬）とを酸化縮合する。この反応において、量依存的に、555 nmの吸収極大波長を有する紫色の発色を示す。この紫色の発色を、562 nmの吸光度で測定することにより、過酸化水素を定量することができる。LSD1は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）の細胞から調製した酵素タンパク質であってもよく、前記ヒト又は非ヒト哺乳動物のLSD1を高発現させた培養細胞から調製した組換え酵素タンパク質であってもよい。 In each aspect of the present invention, the LSD1 inhibitory activity of the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) used as an active ingredient is not limited, but is, for example, histone. A 20-residue synthetic peptide (H3K4me2 peptide) obtained by dimethylating the 4th lysine residue (K4) of H3 is used as a substrate, and a demethylation reaction with LSD1 is carried out in the presence of the target compound to produce it as a by-product. Hydrogen peroxide can be evaluated by quantitatively measuring it with a known peroxidase assay. LSD1 releases hydrogen peroxide as a reaction by-product during the demethylation reaction. In the peroxidase assay, peroxidase uses this hydrogen peroxide as a substrate to form a coupling agent, 4-aminoantipyrine (4-AA), and a hydrogen donor, a water-soluble aniline derivative, N-ethyl-N- (2-). Hydroxy-3-sulfopropyl) -3-methoxyaniline (new Trinder reagent) is oxidatively condensed. In this reaction, in a quantity-dependent manner, it exhibits a purple color with an absorption maximum wavelength of 555 nm. Hydrogen peroxide can be quantified by measuring this purple color with an absorbance of 562 nm. LSD1 is an enzyme protein prepared from the cells of human or non-human mammals (eg, warm-blooded animals such as pigs, dogs, cows, rats, mice, guinea pigs, rabbits, chickens, sheep, cats, monkeys, hamadryas baboons or chimpanzees). It may be a recombinant enzyme protein prepared from cultured cells in which LSD1 of the human or non-human mammal is highly expressed.
有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害に対する選択性は、該化合物のLSD1阻害活性とモノアミンオキシダーゼ阻害活性とを比較することにより、決定することができる。モノアミンオキシダーゼA（以下、「MAO-A」とも記載する）及びモノアミンオキシダーゼB（以下、「MAO-B」とも記載する）は、LSD1と触媒反応機構が類似する酵素として知られている。MAO-A及びMAO-Bは、いずれもフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を補酵素として、ドパミン及びセロトニン等の生体内の低分子アミンを酸化する活性を有する。FADを補酵素としてアミンを酸化触媒する反応との類似性から、LSD1に対する阻害活性を有する化合物は、その構造によっては、MAO-A及び／又はMAO-Bを阻害する場合がある。例えば、公知のLSD1阻害剤の1種である2-PCPAは、元々、MAO-A及びMAO-Bに対する阻害剤として知られていたが、後に、LSD1も阻害できることが報告された（Leeら, Chemistry & Biology 第13巻, p. 563, 2006年）。それ故、LSD1に対する阻害活性を有する化合物において、LSD1に対する阻害活性をMAO-A及び／又はMAO-Bに対する阻害活性と比較することで、LSD1に対する選択性を評価することができる（Mimasuら, Biochemistry 第49巻, p. 6494, 2010年; Mohammadら, Cancer Cell 第28巻, p. 57, 2015年）。 The selectivity of a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) used as an active ingredient for LSD1 inhibition compares the LSD1 inhibitory activity of the compound with the monoamine oxidase inhibitory activity. By doing so, it can be determined. Monoamine oxidase A (hereinafter, also referred to as "MAO-A") and monoamine oxidase B (hereinafter, also referred to as "MAO-B") are known as enzymes having a catalytic reaction mechanism similar to that of LSD1. Both MAO-A and MAO-B have the activity of oxidizing low molecular weight amines in the living body such as dopamine and serotonin using flavin adenine dinucleotide (FAD) as a coenzyme. Due to its similarity to the reaction of oxidizing amines with FAD as a coenzyme, a compound having an inhibitory activity on LSD1 may inhibit MAO-A and / or MAO-B depending on its structure. For example, 2-PCPA, one of the known LSD1 inhibitors, was originally known as an inhibitor of MAO-A and MAO-B, but was later reported to be capable of inhibiting LSD1 as well (Lee et al., Chemistry & Biology, Vol. 13, p. 563, 2006). Therefore, in a compound having an inhibitory activity on LSD1, the selectivity for LSD1 can be evaluated by comparing the inhibitory activity on LSD1 with the inhibitory activity on MAO-A and / or MAO-B (Mimasu et al., Biochemistry). Vol. 49, p. 6494, 2010; Mohammad et al., Cancer Cell Vol. 28, p. 57, 2015).
有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物のLSD1阻害に対する選択性は、限定するものではないが、例えば、LSD1活性を50％阻害する該化合物の濃度（LSD1に対するIC50）と、MAO-A及び／又はMAO-B活性を50％阻害する該化合物の濃度（MAO-A及び／又はMAO-Bに対するIC50）とを決定し、LSD1阻害に対する選択性を、以下の式に基づき算出することにより、決定することができる。
LSD1阻害に対する選択性＝
（MAO-A及び／又はMAO-Bに対するIC50）／（LSD1に対するIC50）The selectivity of a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) used as an active ingredient for LSD1 inhibition is not limited, but for example, it inhibits LSD1 activity by 50%. Determine the concentration of the compound (IC 50 for LSD1) and the concentration of the compound that inhibits MAO-A and / or MAO-B activity by 50% (IC 50 for MAO-A and / or MAO-B). , The selectivity for LSD1 inhibition can be determined by calculating based on the following formula.
Selectivity for LSD1 inhibition =
(IC 50 for MAO-A and / or MAO-B) / (IC 50 for LSD1)
本発明の各態様において、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、前記手順により決定したLSD1阻害活性のIC50値が、通常は10 μM以下、典型的には3 μM以下、特に1 μM以下である。また、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、前記手順により決定したLSD1阻害に対する選択性の値が、通常は1を超える値であり、典型的には1.2以上、特に10以上である。前記範囲のIC50値及び／又は選択性の値を有する場合、有効成分として使用される式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、対象の有する特定の疾患、症状若しくは障害を特に効果的に予防又は治療することができる。In each aspect of the present invention, expression used as an active ingredient (I), (Ia), a compound represented by (Ib) or (Ic) is, IC 50 values of LSD1 inhibitory activity was determined by the procedure, It is usually 10 μM or less, typically 3 μM or less, especially 1 μM or less. In addition, the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) used as an active ingredient usually has a selectivity value for LSD1 inhibition determined by the above procedure exceeding 1. It is a value, typically 1.2 or higher, especially 10 or higher. If having a value of an IC 50 value and / or selectivity of the range, expression used as an active ingredient (I), (Ia), a compound represented by (Ib) or (Ic) are specific with the target Diseases, symptoms or disorders can be prevented or treated particularly effectively.
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物の立体異性体、それらの製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物も包含する。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物又はその立体異性体の製薬上許容される塩、及びそれらの製薬上許容される溶媒和物としては、限定するものではないが、例えば、前記で例示した塩又は溶媒和物が好ましい。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物又はその立体異性体が前記の塩又は溶媒和物の形態である場合、LSD1阻害活性及び薬理活性を実質的に低下させることなく、該化合物を所望の医薬用途に適用することができる。 When the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention are applied to pharmaceutical use, these compounds are not only the compound itself but also the compound. It also includes steric isomers, their pharmaceutically acceptable salts, and their pharmaceutically acceptable solvates. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention or steric isomers thereof, and pharmaceutically acceptable solvates thereof. The product is not limited, but for example, the salt or solvate exemplified above is preferable. When the compound represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention or its stereoisomer is in the form of the above-mentioned salt or solvate, the LSD1 inhibitory activity and The compound can be applied to desired pharmaceutical applications without substantially reducing pharmacological activity.
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、これらの化合物は、該化合物自体だけでなく、該化合物のプロドラッグ形態も包含する。本明細書において、「プロドラッグ」は、生体内で親薬物に変換される化合物を意味する。前記化合物のプロドラッグ形態としては、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル基が存在する場合、該ヒドロキシル基と任意のカルボン酸とのエステル、及び該ヒドロキシル基と任意のアミンとのアミド等を挙げることができる。例えば、アミノ基が存在する場合、該アミノ基と任意のカルボン酸とのアミド等を挙げることができる。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物が前記のプロドラッグ形態である場合、親薬物である式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物のLSD1阻害活性及び薬理活性を実質的に低下させることなく、対象へのプロドラッグ形態の投与時の薬物動態を向上させることができる。 When the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention are applied to pharmaceutical use, these compounds are not only the compound itself but also the compound. Also includes prodrug forms. As used herein, "prodrug" means a compound that is converted to a parent drug in vivo. The prodrug form of the compound is not limited, but for example, when a hydroxyl group is present, an ester of the hydroxyl group and an arbitrary carboxylic acid, an amide of the hydroxyl group and an arbitrary amine, or the like can be used. Can be mentioned. For example, when an amino group is present, an amide of the amino group and an arbitrary carboxylic acid can be mentioned. When the compound represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention is in the above-mentioned prodrug form, the parent drug formulas (I), (Ia), It is possible to improve the pharmacokinetics of the compounds represented by (Ib) and (Ic) when the prodrug form is administered to the subject without substantially reducing the LSD1 inhibitory activity and pharmacological activity.
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物を医薬用途に適用する場合、該化合物を単独で使用してもよく、1種以上の製薬上許容される成分と組み合わせて使用してもよい。本態様の医薬は、所望の投与方法に応じて、当該技術分野で通常使用される様々な剤形に製剤されることができる。それ故、本態様の医薬はまた、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物の形態で提供されることもできる。本態様の医薬組成物は、前記成分に加えて、製薬上許容される1種以上の媒体（例えば、滅菌水のような溶媒又は生理食塩水のような溶液）、賦形剤、結合剤、ビヒクル、溶解補助剤、防腐剤、安定剤、膨化剤、潤滑剤、界面活性剤、乳化剤、油性液（例えば、植物油）、懸濁剤、緩衝剤、無痛化剤、酸化防止剤、甘味剤及び香味剤等を含んでもよい。 When the compound represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention is applied to pharmaceutical use, the compound may be used alone or one or more kinds. It may be used in combination with pharmaceutically acceptable ingredients. The medicament of this embodiment can be formulated in various dosage forms commonly used in the art, depending on the desired administration method. Therefore, the medicament of this embodiment is also pharmaceutically acceptable of the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention, its stereoisomer or their pharmaceutically acceptable. It can also be provided in the form of a pharmaceutical composition comprising salts or their pharmaceutically acceptable solvates and one or more pharmaceutically acceptable carriers. In addition to the above components, the pharmaceutical composition of this embodiment comprises one or more pharmaceutically acceptable media (eg, a solvent such as sterile water or a solution such as saline), an excipient, a binder, and the like. Vehicles, solubilizers, preservatives, stabilizers, swelling agents, lubricants, surfactants, emulsifiers, oily liquids (eg vegetable oils), suspending agents, buffers, soothing agents, antioxidants, sweeteners and It may contain a flavoring agent or the like.
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬の剤形は、特に限定されず、非経口投与に使用するための製剤であってもよく、経口投与に使用するための製剤であってもよい。また、本態様の医薬の剤形は、単位用量形態の製剤であってもよく、複数投与形態の製剤であってもよい。非経口投与に使用するための製剤としては、例えば、水若しくはそれ以外の製薬上許容される媒体との無菌性溶液又は懸濁液等の注射剤、ローション剤、軟膏剤、点眼剤及び座剤を挙げることができる。注射剤に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、生理食塩水、ブドウ糖若しくはその他の補助薬（例えば、D-ソルビトール、D-マンニトール、D-マンノース若しくは塩化ナトリウム）を含む等張液のようなビヒクル、アルコール（例えばエタノール若しくはベンジルアルコール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール若しくはポリエチレングリコール）若しくはエステル（例えば安息香酸ベンジル）のような溶解補助剤、ポリソルベート80（商標）又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン性界面活性剤、ゴマ油又は大豆油のような油性液、リン酸塩緩衝液又は酢酸ナトリウム緩衝液のような緩衝剤、塩化ベンザルコニウム又は塩酸プロカインのような無痛化剤、ヒト血清アルブミン又はポリエチレングリコールのような安定剤、保存剤、並びに酸化防止剤等を挙げることができる。調製された注射剤は、通常、適当なバイアル（例えばアンプル）に充填され、使用時まで適切な環境下で保存される。 Compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention, steric isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The dosage form of the pharmaceutical product of this embodiment containing a solvate as an active ingredient is not particularly limited, and may be a preparation for parenteral administration or a preparation for oral administration. .. In addition, the dosage form of the medicament of this embodiment may be a unit-dose form or a plurality of dosage forms. Formulations for use in parenteral administration include, for example, injections, lotions, ointments, eye drops and suppositories such as sterile solutions or suspensions with water or other pharmaceutically acceptable media. Can be mentioned. Ingredients that can be mixed with injections include, but are not limited to, physiological saline, glucose or other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, D-mannose or sodium chloride). Vehicles such as isotonic solutions containing, solubilizers such as alcohols (eg ethanol or benzyl alcohol), polyalcohols (eg propylene glycol or polyethylene glycol) or esters (eg benzyl benzoate), Polysorbate 80 ™ or poly. Nonionic surfactants such as oxyethylene hydrogenated castor oil, oily liquids such as sesame oil or soybean oil, buffers such as phosphate buffer or sodium acetate buffer, benzalconium chloride or prokine hydrochloride. Painless agents, stabilizers such as human serum albumin or polyethylene glycol, preservatives, antioxidants and the like. The prepared injection is usually filled in a suitable vial (eg, ampoule) and stored in a suitable environment until use.
経口投与に使用するための製剤としては、例えば、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、スラリー剤及び懸濁液等を挙げることができる。錠剤は、所望により、糖衣又は溶解性被膜を施した糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠又はフィルムコーティング錠の剤形として製剤してもよく、或いは二重錠又は多層錠の剤形として製剤してもよい。 Examples of the preparation for use in oral administration include tablets, pills, powders, granules, powders, capsules, microcapsules, elixirs, liquids, syrups, slurrys and suspensions. Can be done. The tablet may be formulated as a sugar-coated or soluble-coated sugar-coated tablet, gelatin-encapsulated tablet, enteric-coated tablet or film-coated tablet, if desired, or as a double-coated or multi-layered tablet. It may be formulated.
錠剤又はカプセル剤等に混和することができる成分としては、限定するものではないが、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム又はアラビアゴムのような結合剤；結晶性セルロース、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン又はケイ酸のような賦形剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉又は乳糖のような崩壊剤；白糖、ステアリンカカオバター又は水素添加油のような崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩又はラウリル硫酸ナトリウムのような吸収促進剤；グリセリン又はデンプンのような保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト又はコロイド状ケイ酸のような吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム）、ホウ酸末又はポリエチレングリコールのような潤滑剤；ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤；及びペパーミント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤等を挙げることができる。製剤がカプセル剤の場合、さらに油脂のような液状担体を含有してもよい。 The components that can be mixed with tablets or capsules are not limited, but for example, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, carboxymethyl cellulose, cellac, methyl cellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc. Binders such as gelatin, corn starch, traganth gum or gum arabic; excipients such as crystalline cellulose, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin or stearic acid; dried starch, sodium alginate , Agar powder, laminaran powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, disintegrants such as starch or lactose; such as sucrose, stearic acid butter or hydrogenated oil. Disintegration inhibitors; absorption enhancers such as quaternary ammonium salts or sodium lauryl sulfate; moisturizers such as glycerin or starch; adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite or colloidal silicic acid; purified talc, Lubricates such as stearate (eg magnesium stearate), powder borate or polyethylene glycol; sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin; and flavors such as peppermint, reddish oil or cherry. Can be done. When the formulation is a capsule, it may further contain a liquid carrier such as fats and oils.
本態様の医薬は、デポー製剤として製剤化することもできる。この場合、デポー製剤の剤形の本態様の医薬を、例えば皮下若しくは筋肉に埋め込み、又は筋肉注射により投与することができる。本態様の医薬をデポー製剤に適用することにより、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物の薬理活性を、長期間に亘って持続的に発現することができる。 The pharmaceutical of this embodiment can also be formulated as a depot preparation. In this case, the drug of this embodiment in the dosage form of the depot preparation can be administered, for example, subcutaneously or intramuscularly, or by intramuscular injection. By applying the pharmaceutical product of this aspect to a depot preparation, the pharmacological activity of the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention can be exhibited over a long period of time. It can be expressed sustainably.
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、医薬として有用な1種以上の他の薬剤と併用することもできる。本態様の医薬において、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物と併用される他の薬剤としては、限定するものではないが、例えば、抗癌剤、ステロイド系抗炎症剤、サリドマイド及びレナリドマイド等を挙げることができる。このうち、抗癌剤としては、例えば、シクロホスファミド及びメルファラン等のアルキル化剤、シタラビン及びL-アスパラギナーゼ等の抗癌剤、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ及びイクサゾミブ等のプロテアソーム阻害剤、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、ロシリノスタット、フェニル酪酸類、ツバスタチンA、並びにツバシン（Tubacin）等のHDAC阻害剤等を挙げることができる。ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、コルチゾール、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン及びベタメタゾン等を挙げることができる。この場合、本態様の医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを含む併用医薬の形態となる。前記併用医薬は、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の前記他の薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物の形態であってもよく、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を含む、1種以上の前記他の薬剤と併用される医薬組成物の形態であってもよい。本態様の医薬が前記のような併用医薬の形態である場合、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物と、1種以上の他の薬剤とを含む、単一製剤の形態で提供されてもよく、1種以上の他の薬剤とが別々に製剤化された複数の製剤を含む医薬組合せ又はキットの形態で提供されてもよい。医薬組合せ又はキットの形態の場合、それぞれの製剤を同時又は別々に（例えば連続的に）投与することができる。 Compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention, steric isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The drug of this embodiment containing a solvate as an active ingredient can also be used in combination with one or more other drugs useful as a drug. In the medicine of this aspect, the other agent used in combination with the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention is not limited, but is not limited. For example, anticancer agents, steroidal anti-inflammatory agents, thalidomide, lenalidomide and the like can be mentioned. Among these, anticancer agents include, for example, alkylating agents such as cyclophosphamide and melphalan, anticancer agents such as cytarabine and L-asparaginase, proteasome inhibitors such as bortezomib, carfilzomib and ixazomib, vorinostat, panobinostat, romidepsin and rosirino. Examples thereof include stats, phenylbutyric acids, Tubastatin A, and HDAC inhibitors such as Tubacin. Examples of the steroidal anti-inflammatory agent include cortisol, prednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone and the like. In this case, the drug of this aspect is a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Or in the form of a concomitant drug comprising those pharmaceutically acceptable solvates and one or more of the other agents. The concomitant drug is a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be in the form of a pharmaceutical composition obtained by combining a pharmaceutically acceptable solvate and one or more of the other drugs, and the formulas (I), (Ia), (Ia), (Ia), (Ia), (Ia), (Ia), (Ia), Concomitant use with one or more of the other agents, including compounds represented by Ib) or (Ic), their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or their pharmaceutically acceptable solvates. It may be in the form of a pharmaceutical composition to be produced. When the pharmaceutical product of this embodiment is in the form of a concomitant pharmaceutical product as described above, the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention, a stereoisomer thereof or They may be provided in the form of a single formulation comprising their pharmaceutically acceptable salts, or their pharmaceutically acceptable solvates, and one or more other agents. The drug may be provided in the form of a pharmaceutical combination or kit containing a plurality of formulations formulated separately from the drug. In the form of a pharmaceutical combination or kit, the respective formulations can be administered simultaneously or separately (eg, sequentially).
原発性脳腫瘍の中でも、膠芽腫（グリオブラストーマ）は、最も悪性度が高く、いまだに根治に至ることが極めて困難な腫瘍である。グリオブラストーマが難治性である一因は、腫瘍組織内に存在する、脳腫瘍幹細胞とよばれる細胞集団にある。脳腫瘍幹細胞は、腫瘍の進展、治療抵抗性及び再発に重要である。このため、脳腫瘍幹細胞を標的とした治療法の開発が望まれている。これまでに、エピゲノム機構による遺伝子発現の制御が、脳腫瘍幹細胞の維持に重要な役割を果たすことが判明した。LSD1は、グリオブラストーマを含む多くの癌種において過剰に発現しており、癌悪性化に関与することが報告されている（Zhang Xら, Cell Report, 第5巻, p. 445-457, 2013年；Suva MLら, Cell, 第157巻, p. 580-594, 2014年）。 Among the primary brain tumors, glioblastoma is the most malignant tumor and is still extremely difficult to cure. One of the reasons why glioblastoma is refractory is the cell population called brain tumor stem cells that exists in the tumor tissue. Brain tumor stem cells are important for tumor progression, treatment resistance and recurrence. Therefore, the development of a therapeutic method targeting brain tumor stem cells is desired. So far, it has been found that the regulation of gene expression by the epigenome mechanism plays an important role in the maintenance of brain tumor stem cells. LSD1 is overexpressed in many cancer types, including glioblastoma, and has been reported to be involved in cancer malignancy (Zhang X et al., Cell Report, Vol. 5, p. 445-457,). 2013; Suva ML et al., Cell, Vol. 157, p. 580-594, 2014).
急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、以下「ALL」とも記載する） は、小児の悪性新生物全体の約30％を占める。特に、2〜4歳の発症率は、人口10万人当り4〜5人と高頻度である。また、成人でも、青壮年期に好発する。 Acute lymphoblastic leukemia (hereinafter also referred to as "ALL") accounts for about 30% of all malignant neoplasms in children. In particular, the incidence rate of 2 to 4 years old is as high as 4 to 5 per 100,000 population. It also occurs frequently in adulthood during the youth.
ALLの中で、T前駆細胞由来のALL（以下、「T-ALL」とも記載する）は、小児で15％、成人で25％を占める。近年、集学的治療によって治療成績は改善しつつあるが、B細胞由来のALL（以下、「B-ALL」とも記載する）に比較すると、未だ充分な水準に達していない。Japan Leukemia Study Group（JALSG）が取り纏めた日本における成人T-ALLの集計によると、1990年から2001年に治療した66例の5年生存率は、35%である。この値は、同時期に治療したフィラデルフィア染色体（Ph）陰性B-ALLの症例と比較して、有意に劣っていた（Yanada Mら, Leuk Res, 第31巻, p. 907, 2007年）。特に、中枢神経（以下、「CNS」とも記載する）病変の存在は、重大な予後不良因子であり、診断時に、CNS病変を有する症例の5年生存率は、0％であった。また、T-ALLにおいては、CNS再発のリスクも高く、放射線照射、抗癌剤の髄注、及び大量メソトレキセート/Ara-C投与療法による予防が行われる。しかしながら、約10%の頻度で、CNS病変は出現する。 Among ALL, ALL derived from T progenitor cells (hereinafter, also referred to as "T-ALL") accounts for 15% in children and 25% in adults. In recent years, treatment results have been improving by multidisciplinary treatment, but they have not yet reached a sufficient level as compared with B cell-derived ALL (hereinafter, also referred to as "B-ALL"). According to the aggregate of adult T-ALL in Japan compiled by the Japan Leukemia Study Group (JALSG), the 5-year survival rate of 66 patients treated from 1990 to 2001 is 35%. This value was significantly inferior to the Philadelphia chromosome (Ph) -negative B-ALL case treated at the same time (Yanada M et al., Leuk Res, Vol. 31, p. 907, 2007). .. In particular, the presence of central nervous system (hereinafter, also referred to as “CNS”) lesions is a serious poor prognosis factor, and the 5-year survival rate of patients with CNS lesions at the time of diagnosis was 0%. In addition, T-ALL has a high risk of CNS recurrence, and is prevented by irradiation, intrathecal injection of anticancer drug, and high-dose methotrexate / Ara-C administration therapy. However, with a frequency of about 10%, CNS lesions appear.
CNS再発を生じた患者の5年生存率は、やはり0%である（Fielding AKら, Blood, 第109巻, p. 944, 2007年）。一方、ALLの中で、もっとも予後が不良であったPh陽性B-ALLの治療成績が、BCR-ABL阻害剤であるイマチニブの併用によって劇的に改善した症例もある（Yanada Mら, J Clin Oncol, 第24巻, p. 460, 2006年）。それ故、T-ALLの治療戦略においても、分子病態に立脚した新規薬剤の導入が望まれている。 The 5-year survival rate for patients with CNS recurrence is also 0% (Fielding AK et al., Blood, Vol. 109, p. 944, 2007). On the other hand, in some cases, the treatment results of Ph-positive B-ALL, which had the worst prognosis among ALL, were dramatically improved by the combined use of the BCR-ABL inhibitor imatinib (Yanada M et al., J Clin). Oncol, Vol. 24, p. 460, 2006). Therefore, the introduction of new drugs based on molecular pathology is also desired in the treatment strategy of T-ALL.
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、LSD1が関与する種々の疾患、症状及び／又は障害を、同様に予防又は治療することができる。前記疾患、症状及び／又は障害としては、限定するものではないが、例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫及び悪性腫瘍を挙げることができる。本発明の各態様において、悪性腫瘍は、造血器腫瘍、上皮細胞由来の癌、及び非上皮性細胞由来の肉腫を包含する。造血器腫瘍としては、限定するものではないが、例えば、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫を挙げることができる。癌としては、限定するものではないが、例えば、肺癌、乳癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、食道癌、喉頭癌、咽頭癌及び舌癌を挙げることができる。肉腫としては、限定するものではないが、例えば、骨肉腫及び軟部肉腫を挙げることができる。前記疾患、症状及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALLからなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。前記疾患、症状若しくは障害の予防又は治療を必要とする対象に本態様の医薬を投与することにより、LSD1が関与する前記疾患、症状若しくは障害を予防又は治療することができる。 Compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention, stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The medicament of this embodiment containing a solvate as an active ingredient can similarly prevent or treat various diseases, symptoms and / or disorders associated with LSD1. The diseases, symptoms and / or disorders include, but are not limited to, primary brain tumors (eg glioblastoma), T-ALL (eg T-ALL with CNS lesions), small cell lung cancer, myelodysplastic syndrome. Examples include dysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma and malignant tumors. In each aspect of the invention, malignant tumors include hematopoietic tumors, epithelial cell-derived cancers, and non-epithelial cell-derived sarcomas. Hematopoietic tumors include, but are not limited to, leukemia, malignant lymphoma, and multiple myeloma. Cancers include, but are not limited to, lung cancer, breast cancer, gastric cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colon cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, kidney cancer, esophageal cancer, laryngeal cancer, pharyngeal cancer and tongue. Cancer can be mentioned. The sarcoma includes, but is not limited to, osteosarcoma and soft tissue sarcoma. The disease, symptom and / or disorder is preferably one or more diseases, symptoms or disorders selected from the group consisting of primary brain tumors (eg glioblastoma) and T-ALL. By administering the drug of this embodiment to a subject in need of prevention or treatment of the disease, symptom or disorder, the disease, symptom or disorder associated with LSD1 can be prevented or treated.
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む本態様の医薬は、LSD1が関与する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする様々な対象に適用することができる。前記対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物（例えば、ブタ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ニワトリ、ヒツジ、ネコ、サル、マントヒヒ若しくはチンパンジー等の温血動物）の被験体又は患者であることが好ましい。前記対象に本態様の医薬を投与することにより、該対象が有するLSD1が関与する前記疾患、症状及び／又は障害を予防又は治療することができる。 Compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention, stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof. The medicament of this embodiment containing a solvate as an active ingredient can be applied to various subjects in need of prevention or treatment of the above-mentioned symptoms, diseases and / or disorders in which LSD1 is involved. The subject is a subject or patient of a human or non-human mammal (eg, a warm-blooded animal such as a pig, dog, cow, rat, mouse, guinea pig, rabbit, chicken, sheep, cat, monkey, hamadryas baboon or chimpanzee). It is preferable to have. By administering the drug of this embodiment to the subject, the disease, symptom and / or disorder associated with LSD1 possessed by the subject can be prevented or treated.
本明細書において、「予防」は、症状、疾患及び／又は障害の発生（発症又は発現）を実質的に防止することを意味する。また、本明細書において、「治療」は、発生（発症又は発現）した症状、疾患及び／又は障害を抑制（例えば進行の抑制）、軽快、修復及び／又は治癒することを意味する。 As used herein, "prevention" means substantially preventing the occurrence (onset or manifestation) of symptoms, diseases and / or disorders. Also, as used herein, "treatment" means suppressing (eg, suppressing progression), ameliorating, repairing and / or curing the symptoms, diseases and / or disorders that have occurred (onset or manifest).
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本態様の医薬は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用するための医薬であることが好ましく、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害の予防又は治療に使用するための医薬であることがより好ましい。本態様の医薬をLSD1が関与する前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。 The compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention are the symptoms, diseases and / or disorders described above (eg, primary brain tumors (eg, glue buds)). Prevention or treatment of the symptoms, diseases and / or disorders in subjects with tumors), T-ALL (eg T-ALL with CNS lesions), small cell lung cancer, myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma or malignant tumor) Can be used for. Therefore, the medicament of this embodiment is preferably a medicament for use in the prevention or treatment of the symptoms, diseases and / or disorders described above, and is preferably a primary brain tumor (for example, glioblastoma) and T-ALL (. More preferably, it is a drug for use in the prevention or treatment of one or more diseases, symptoms or disorders selected from the group consisting of, for example, T-ALL with CNS lesions. By using the medicament of this embodiment for the prevention or treatment of the symptom, disease and / or disorder in which LSD1 is involved, the symptom, disease and / or disorder can be prevented or treated through the LSD1 inhibitory activity. ..
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）で表される化合物は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）を有する対象において、該症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することができる。それ故、本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、有効量の本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、前記疾患若しくは症状の予防又は治療方法である。前記症状、疾患及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療を必要とする対象に、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物を投与することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。 The compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) and (Ic) of one aspect of the present invention are the symptoms, diseases and / or disorders described above (eg, primary brain tumors (eg, glue buds)). Prevention or treatment of the symptoms, diseases and / or disorders in subjects with tumors), T-ALL (eg T-ALL with CNS lesions), small cell lung cancer, myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma or malignant tumor) Can be used for. Therefore, another aspect of the invention is an effective amount of formula (I), (Ia) of one aspect of the invention for a subject in need of prevention or treatment of the symptoms, diseases and / or disorders described above. ), (Ib) or (Ic), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. It is a method of preventing or treating symptoms. The symptoms, disorders and / or disorders are one or more disorders, symptoms or disorders selected from the group consisting of primary brain tumors (eg glioblastoma) and T-ALL (eg T-ALL with CNS lesions). It is preferable to have. To administer the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention to a subject in need of prevention or treatment of the symptoms, diseases and / or disorders. Allows the symptoms, diseases and / or disorders to be prevented or treated through LSD1 inhibitory activity.
本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）の予防又は治療に使用するための、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物である。本発明の別の一態様は、前記で説明した症状、疾患及び／又は障害（例えば、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）、T-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）、小細胞肺癌、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫又は悪性腫瘍）の予防又は治療に用いるための医薬の製造のための、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物の使用である。前記症状、疾患及び／又は障害は、原発性脳腫瘍（例えば膠芽腫）及びT-ALL（例えばCNS病変を有するT-ALL）からなる群より選択される1種以上の疾患、症状又は障害であることが好ましい。本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）若しくは（I-c）で表される化合物又は本態様の医薬を、前記症状、疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用することにより、LSD1阻害活性を介して、該症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。 Another aspect of the invention is the symptoms, diseases and / or disorders described above (eg, primary brain tumor (eg, glioblastoma), T-ALL (eg, T-ALL with CNS lesions), small cell lung cancer. , Myelodysplastic Syndrome, Non-Hodgkin's Lymphoma or Malignant Tumor), a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention. , The steric isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. Another aspect of the invention is the symptoms, diseases and / or disorders described above (eg, primary brain tumor (eg, glioblastoma), T-ALL (eg, T-ALL with CNS lesions), small cell lung cancer. , Myelodysplastic Syndrome, Non-Hodgkin's Lymphoma or Malignant Tumor), Formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) The use of a compound represented by, a steric isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof. The symptoms, disorders and / or disorders are one or more disorders, symptoms or disorders selected from the group consisting of primary brain tumors (eg glioblastoma) and T-ALL (eg T-ALL with CNS lesions). It is preferable to have. To use the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention or the drug of this aspect for the prevention or treatment of the above-mentioned symptoms, diseases and / or disorders. Allows the symptoms, diseases and / or disorders to be prevented or treated through LSD1 inhibitory activity.
本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの製薬上許容される溶媒和物を有効成分として含む医薬を、対象、特にヒト患者に投与する場合、正確な用量及び用法（例えば、投与量、投与回数及び／又は投与経路）は、対象の年齢、性別、予防又は治療されるべき症状、疾患及び／又は障害の正確な状態（例えば重症度）、並びに投与経路等の多くの要因を鑑みて、担当医が治療上有効な投与量、投与回数及び投与経路等を考慮して、最終的に決定すべきである。それ故、本態様の医薬において、有効成分である式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物は、治療上有効な量及び回数で、対象に投与される。例えば、本態様の医薬をヒト患者に投与する場合、有効成分である式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物の投与量は、通常は、1回投与あたり、0.001〜100 mg/kg体重の範囲であり、典型的には、1回投与あたり、0.01〜10 mg/kg体重の範囲であり、特に、1回投与あたり、0.1〜10 mg/kg体重の範囲である。また、本態様の医薬の投与回数は、例えば、1日に1回又は複数回（例えば2若しくは3回）、或いは数日に1回とすることができる。また、本態様の医薬の投与経路は、特に限定されず、経口的に投与されてもよく、非経口的（例えば、直腸内、径粘膜、腸内、筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内又は眼内）に単回若しくは複数回投与されてもよい。本態様の医薬を、前記の用量及び用法で使用することにより、LSD1阻害活性を介して、前記症状、疾患及び／又は障害を予防又は治療することができる。 Compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention, steric isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof. When a drug containing a solvate as an active ingredient is administered to a subject, especially a human patient, the exact dose and dosage (eg, dose, frequency of administration and / or route of administration) of the subject's age, gender, prophylaxis or In view of many factors such as the symptoms to be treated, the exact condition of the disease and / or disorder (eg, severity), and the route of administration, the attending physician will determine the therapeutically effective dose, number of doses, route of administration, etc. It should be considered and finally decided. Therefore, in the medicament of this embodiment, the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic), which is the active ingredient, is administered to the subject in a therapeutically effective amount and number of times. .. For example, when the drug of this embodiment is administered to a human patient, the dose of the compound represented by the formula (I), (Ia), (Ib) or (Ic), which is the active ingredient, is usually administered once. It ranges from 0.001 to 100 mg / kg body weight per dose, typically 0.01 to 10 mg / kg body weight per dose, and in particular 0.1 to 10 mg / kg body weight per dose. Is the range of. In addition, the number of administrations of the drug of this embodiment can be, for example, once or a plurality of times (for example, 2 or 3 times) per day, or once every few days. The route of administration of the drug of this embodiment is not particularly limited, and may be administered orally, or parenterally (for example, intrarectal, intravitreal mucosa, intestinal, intramuscular, subcutaneous, intramedullary, intrasac). , Directly intraventricularly, intravenously, intravitreally, intraperitoneally, intranasally or intraocularly) may be administered single or multiple times. By using the medicament of this embodiment in the above-mentioned dose and usage, the above-mentioned symptoms, diseases and / or disorders can be prevented or treated through the LSD1 inhibitory activity.
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the technical scope of the present invention is not limited to these examples.
特に明記しない限り、本明細書に開示される全ての実施例化合物において、立体化学的配置は、その描かれた構造がより具体的な配置を表し得る場合であっても、それぞれの化合物に対して示される化学名によって定義される。 Unless otherwise stated, in all the Examples compounds disclosed herein, the stereochemical arrangement is for each compound, even if the depicted structure can represent a more specific arrangement. It is defined by the chemical name indicated by.
実施例で製造された全ての化合物において、シクロプロピル環に接合した隣接する置換基の相対配置は「trans」であり、（1R, 2S）と（1S, 2R）の両方の絶対立体配置の混合物である。これは、出発物質又は合成中間体のフェニルシクロプロパンカルボン酸又はニトロシクロプロピルベンゼンにおいて、その立体配置が「trans」のラセミ混合物であることに由来する。「cis」配置の出発物質、及び個々のジアステレオマー/エナンチオマーも、それらの原料を購入又は合成することにより入手可能であれば、同様の手順で製造することができる。 In all the compounds prepared in the examples, the relative configuration of the adjacent substituents attached to the cyclopropyl ring is "trans", a mixture of both (1R, 2S) and (1S, 2R) absolute configuration. Is. This is due to the racemic mixture of the starting material or synthetic intermediate phenylcyclopropanecarboxylic acid or nitrocyclopropylbenzene having a configuration of "trans". Starting materials in the "cis" arrangement, as well as individual diastereomers / enantiomers, can be produced by similar procedures if available by purchasing or synthesizing their raw materials.
本発明の一態様の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、本発明の一態様の式（I）、（I-a）、（I-b）又は（I-c）で表される化合物の個々の異性体は、光学活性酸での塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて遊離塩基の分別晶出及び再生等の周知の方法によって、又はキラル分取クロマトグラフィーによって、立体異性体の混合物として得られる該化合物から分離することにより、得ることができる。別法として、光学的に純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された合成中間体を得ることができる。これらの合成中間体は、次いで、キラル分別の任意の公知の方法を使用する前記で説明した合成手順の様々な段階で、後続の工程においてそのままの状態で使用することができる。 When the production method of one aspect of the present invention yields a mixture of steric isomers, the individual isomers of the compounds represented by the formulas (I), (Ia), (Ib) or (Ic) of one aspect of the present invention. The compound is obtained as a mixture of stereoisomers by well-known methods such as the formation of diastereomeric pairs by salt formation with optically active acids, followed by fractional crystallization and regeneration of free bases, or by chiral preparative chromatography. It can be obtained by separating from the compound. Alternatively, synthetic intermediates that are optically pure or enriched as enantiomers can be obtained. These synthetic intermediates can then be used out of the box in subsequent steps at various stages of the synthetic procedure described above using any known method of chiral fractionation.
例えば、キラル分離は、trans-配置の本発明の一態様の式（I）、（II）又は（IV）で表される化合物（すなわち、trans-シクロプロピルアミン）に対して実施される。分離は、例えば以下において示す合成化合物（64）又は（112）に、該手順の他の段階で行うこともできる。 For example, chiral separation is performed on a compound represented by formula (I), (II) or (IV) in one aspect of the invention with a trans-configuration (ie, trans-cyclopropylamine). Separation can also be carried out, for example, on synthetic compounds (64) or (112) shown below at other stages of the procedure.
trans-配置の本発明の一態様の式（I）、（II）又は（IV）で表される化合物のエナンチオマーを得るための適当な方法は、溶媒中で該化合物とキラル再結晶化剤とを接触させること（特に、キラル再結晶化剤の塩及び該化合物の結晶化のために十分である条件下）；並びにキラル再結晶化剤の結晶化塩及び該化合物を単離し、それによって該化合物のエナンチオマーを調製することを含む。適当なキラル再結晶化剤としては、例えば、S（+）-マンデル酸、D（-）-酒石酸、L（+）-酒石酸、L（-）-ジ-p-トルオイル酒石酸、D(+)-10-カンファ-スルホン酸、及びR（-）-マンデル酸を挙げることができる。適当な溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール及びアセトン、並びにそれらと水との混合物を挙げることができる。 A suitable method for obtaining an enantiomer of a compound represented by the formula (I), (II) or (IV) of one aspect of the present invention in a trans-arrangement is to use the compound and a chiral recrystallization agent in a solvent. (Especially under conditions sufficient for crystallization of the chiral recrystallizing agent salt and the compound); and isolating the crystallization salt of the chiral recrystallizing agent and the compound thereby. It involves preparing the enantiomers of the compounds. Suitable chiral recrystallization agents include, for example, S (+)-mandelic acid, D (-)-tartaric acid, L (+)-tartaric acid, L (-)-di-p-toroil tartaric acid, D (+). -10-Campha-sulfonic acid and R (-)-mandelic acid can be mentioned. Suitable solvents include, for example, tetrahydrofuran, ethanol and acetone, and mixtures thereof with water.
別法として、キラルクロマトグラフィーを使用することによって光学的に純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された最終化合物又は合成中間体を得ることは、当業者にとって可能である。キラルクロマトグラフィーとしては、例えば、CHIRALPACK AD-H、CHIRALPACK OD-H、CHIRALPACK OZ-H、及びCHIRALPACK ICを挙げることができる。これらのキラルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル及びノルマルヘキサン、並びにそれらの混合溶媒を挙げることができる。 Alternatively, it is possible for those skilled in the art to obtain final compounds or synthetic intermediates that are optically pure or enriched as enantiomers by using chiral chromatography. Examples of chiral chromatography include CHIRALPACK AD-H, CHIRALPACK OD-H, CHIRALPACK OZ-H, and CHIRALPACK IC. Examples of the elution solvent in these chiral chromatography include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile and normal hexane, and a mixed solvent thereof.
それ故、本発明の各態様は、本明細書に記載され且つ定義される化合物の全ての立体異性体に関する。すなわち、本発明の各態様は、それらの化学名によって定義されるとおりに実施例に記載されている化合物だけでなく、その描かれた構造より発生する全ての立体異性体も包含する。 Therefore, each aspect of the invention relates to all stereoisomers of the compounds described and defined herein. That is, each aspect of the invention includes not only the compounds described in the Examples as defined by their chemical names, but also all the steric isomers generated from the depicted structure.
以下の実施例において、用語「室温」は、通常は、10〜35℃の範囲の温度を示す。％単位の値は、特に断らない限り、重量％単位の値を示す。 In the following examples, the term "room temperature" typically refers to temperatures in the range 10-35 ° C. The value in% is the value in% by weight unless otherwise specified.
以下に示す実施例化合物の構造式に対応したIUPAC名を発生させるために、CambridgeSoft ChemDraw Ultra (Ver.18.1.2)を用いた。 CambridgeSoft ChemDraw Ultra (Ver.18.1.2) was used to generate the IUPAC name corresponding to the structural formula of the example compound shown below.
1H NMR（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は、フーリエ変換型NMRにより測定した。解析には、ACD/Spectrus Processor 2015 Pack2を用いた。水酸基及びアミノ基等の、非常に緩やかな形状を示すプロトンのピークは、記載していない。 1 H NMR (proton nuclear magnetic resonance spectrum) was measured by Fourier transform type NMR. ACD / Spectrum Processor 2015 Pack 2 was used for the analysis. The peaks of protons showing a very gentle shape, such as hydroxyl groups and amino groups, are not described.
MS（マススペクトル）は、LC/MS（液体クロマトグラフ質量分析計）により測定した。イオン化法としては、ESI（ElectroSpray Ionization）法を用い、ポジティブモード（ESI+）及びネガティブモード（ESI-）で測定を行った。データは、実測値（Found）を記載した。前記条件のMSにおいては、通常、分子イオンピークが観測される。しかしながら、プロトン（H+）又はナトリウムイオン（Na+）が付加したイオンピークが観測されることもある。また、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基又はtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。MS (mass spectrum) was measured by LC / MS (liquid chromatograph mass spectrometer). The ionization method, using ESI (electrospray Ionization) method, positive mode (ESI +) and negative mode - was measured at (ESI). For the data, the measured value (Found) is described. In MS under the above conditions, a molecular ion peak is usually observed. However, ion peaks with proton (H + ) or sodium ions (Na + ) added may be observed. Further, in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group, a peak in which the tert-butoxycarbonyl group or the tert-butyl group is eliminated may be observed as a fragment ion.
液体クロマトグラフィーの保持時間は、通常は以下の条件下で測定した場合に観測される化合物の保持時間を示す。
（測定条件）
使用カラム：Waters ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18 1.7 μm
（カラム長：2.1ID x 50 mm）
カラム温度：40℃
流速：0.6 ml/分
溶出時間（分析時間）：2分間
溶離液A：0.1% TFA / Milli-Q水
溶離液B：0.1% TFA / CH3CN
溶離液濃度勾配：下記に示す直線的濃度勾配
時間（分） 溶離液A（％） 溶離液B（％）
0 90 10
1 10 90
1.5 10 90
1.7 90 10The retention time of liquid chromatography usually indicates the retention time of a compound observed when measured under the following conditions.
(Measurement condition)
Column used: Waters ACQUITY UPLC® BEH C18 1.7 μm
(Column length: 2.1ID x 50 mm)
Column temperature: 40 ° C
Flow velocity: 0.6 ml / min Elution time (analysis time): 2 minutes Eluent A: 0.1% TFA / Milli-Q water Eluent B: 0.1% TFA / CH 3 CN
Eluent Concentration Gradient: Linear Concentration Gradient Time (minutes) Eluent A (%) Eluent B (%)
0 90 10
1 10 90
1.5 10 90
1.7 90 10
分取用薄層クロマトグラフィーは、Merck社製 PLCガラスプレート シリカゲル60 F254, 0.5 mmを用いた。For thin layer chromatography for preparative use, a PLC glass plate silica gel 60 F 254 , 0.5 mm manufactured by Merck & Co., Inc. was used.
以下の実施例においては、下記の略号を使用する。
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
TBTU：O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
LHMDS：リチウムヘキサメチルジシラザン
1H NMR：プロトン核磁気共鳴；s : 一重線、d : 二重線、t : 三重線、m : 多重線、br s : 広幅一重線
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
CD3OD：重メタノール
LC/MS：液体クロマトグラフ質量分析計
MS：LC/MSによるエレクトロスプレーイオン化法を用いた質量分析
[M+H]+、[M+Na]+：分子イオンピーク
M：モル濃度
N：規定度In the following examples, the following abbreviations will be used.
EDCI: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
TBTU: O-benzotriazolyl-N, N, N', N'-tetramethyluronium
LHMDS: Lithium Hexamethyldisilazane
1 H NMR: Proton nuclear magnetic resonance; s: single line, d: double line, t: triple line, m: multiple line, br s: wide single line
CDCl 3 : Deuterated chloroform
DMSO-d 6 : Deuterated dimethyl sulfoxide
CD 3 OD: Deuterated methanol
LC / MS: Liquid chromatograph mass spectrometer
MS: Mass spectrometry using electrospray ionization by LC / MS
[M + H] + , [M + Na] + : Molecular ion peak
M: Molarity
N: Equivalent concentration
＜I. 化合物の合成＞
［製造例1］
trans-エチル 2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシレート (74)
MS （ESI+）：[M+H]+ 297.2。<I. Synthesis of compounds>
[Manufacturing example 1]
trans-Ethyl 2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropanecarboxylate (74)
MS (ESI + ): [M + H] + 297.2.
［製造例2］
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロパンカルボン酸 (75)
MS （ESI-）：[M-H]- 267.2。[Manufacturing example 2]
trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid (75)
MS (ESI -): [MH ] - 267.2.
［製造例3］
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}カーバメート (76)
MS （ESI+）：[M+H]+ 362.5。[Manufacturing example 3]
tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropyl} carbamate (76)
MS (ESI + ): [M + H] + 362.5.
［製造例4］
1-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (77)
MS （ESI+）：[M+H]+ 348.2, 350.2。[Manufacturing example 4]
1- (benzyloxy) -4-bromo-2- (trans-2-nitrocyclopropyl) benzene (77)
MS (ESI + ): [M + H] + 348.2, 350.2.
以下の化合物は、合成化合物（77）と同様にして製造した。 The following compounds were produced in the same manner as the synthetic compound (77).
2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-1-(2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (78)
LC保持時間 1.61分。2- (Benzyloxy) -4-fluoro-1- (2-nitrocyclopropyl) benzene (78)
LC retention time 1.61 minutes.
trans-2-(ベンジルオキシ)-1-エトキシ-3-(2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (79)
MS （ESI+）：[M+H]+ 314.1。trans-2- (benzyloxy) -1-ethoxy-3- (2-nitrocyclopropyl) benzene (79)
MS (ESI + ): [M + H] + 314.1.
［製造例5］
1-(ベンジルオキシ)-4-メチル-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (80)
1- (benzyloxy) -4-methyl-2- (trans-2-nitrocyclopropyl) benzene (80)
2-(ベンジルオキシ)-5-メチルベンズアルデヒド（1.9 g）を、酢酸（10 mL）、ニトロメタン(5 mL)混合溶液に溶解し、酢酸アンモニウム（1.2 g）を加えて90℃で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した後水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシド（15 mL）に溶解し、ジメチルスルホキシド（30 mL）にトリメチルスルホキソニウムヨージド（2.84 g）カリウム tert-ブトキシドを加えた混合液にゆっくりと加えた。混合溶液を、室温で5時間撹拌後、減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標記化合物 1.07 gを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 284.0。2- (benzyloxy) -5-methylbenzaldehyde (1.9 g) was dissolved in a mixed solution of acetic acid (10 mL) and nitromethane (5 mL), ammonium acetate (1.2 g) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours. .. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (15 mL) and slowly added to a mixture of dimethyl sulfoxide (30 mL) plus potassium trimethylsulfoxoneium iodide (2.84 g) potassium tert-butoxide. The mixed solution was stirred at room temperature for 5 hours, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 1.07 g of the title compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 284.0.
以下の化合物は、合成化合物80と同様にして製造した。 The following compounds were produced in the same manner as Synthetic Compound 80.
1-(ベンジルオキシ)-4-フルオロ-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (81)
MS （ESI+）：[M+H]+ 289.1。1- (benzyloxy) -4-fluoro-2- (trans-2-nitrocyclopropyl) benzene (81)
MS (ESI + ): [M + H] + 289.1.
1-(ベンジルオキシ)-4-メトキシ-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (82)
MS （ESI+）：[M+H]+ 300.1。1- (benzyloxy) -4-methoxy-2- (trans-2-nitrocyclopropyl) benzene (82)
MS (ESI + ): [M + H] + 300.1.
1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (83)
LC保持時間 1.63分。1- (benzyloxy) -3-fluoro-2- (trans-2-nitrocyclopropyl) benzene (83)
LC retention time 1.63 minutes.
2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロ-3-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (84)
LC保持時間 1.59分。2- (Benzyloxy) -1-fluoro-3- (trans-2-nitrocyclopropyl) benzene (84)
LC retention time 1.59 minutes.
2-(ベンジルオキシ)-4-クロロ-1-(trans-2-ニトロシクロプロピル)ベンゼン (85)
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 1.18 - 1.35 (1 H, m), 1.58 - 1.76 (1 H, m), 2.08 - 2.23 (1 H, m), 4.07 - 4.40 (1 H, m), 4.95 - 5.15 (2 H, m), 6.85 - 6.99 (2 H, m), 7.34 - 7.44 (6 H, m).2- (Benzyloxy) -4-chloro-1- (trans-2-nitrocyclopropyl) benzene (85)
1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.18 --1.35 (1 H, m), 1.58 --1.76 (1 H, m), 2.08 --2.23 (1 H, m), 4.07 --4.40 (1 H, m) m), 4.95 --5.15 (2 H, m), 6.85 --6.99 (2 H, m), 7.34 --7.44 (6 H, m).
［製造例6］
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (86)
MS （ESI+）：[M+H]+ 254.1。[Manufacturing example 6]
trans-2- [2- (benzyloxy) -5-methylphenyl] cyclopropaneamine hydrochloride (86)
MS (ESI +): [M + H] + 254.1.
以下の化合物は、合成化合物86と同様にして、製造した。 The following compounds were produced in the same manner as Synthetic Compound 86.
2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (87)
MS （ESI+）：[M+H]+ 270.1。2- [2- (benzyloxy) -5-methoxyphenyl] cyclopropylamine hydrochloride (87)
MS (ESI + ): [M + H] + 270.1.
2-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (88)
MS （ESI+）：[M+H]+ 258.1。2- [2- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] cyclopropaneamine hydrochloride (88)
MS (ESI + ): [M + H] + 258.1.
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモフェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (89)
MS （ESI+）：[M+H]+ 318.2, 320.2。trans-2- [2- (benzyloxy) -5-bromophenyl] cyclopropaneamine hydrochloride (89)
MS (ESI + ): [M + H] + 318.2, 320.2.
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (90)
MS （ESI+）：[M+H]+ 258.1。trans-2- [2- (benzyloxy) -6-fluorophenyl] cyclopropylamine hydrochloride (90)
MS (ESI + ): [M + H] + 258.1.
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (91)
MS （ESI+）：[M+H]+ 258.2。trans-2- [2- (benzyloxy) -3-fluorophenyl] cyclopropylamine hydrochloride (91)
MS (ESI + ): [M + H] + 258.2.
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (92)
MS （ESI+）：[M+H]+ 258.2。trans-2- [2- (benzyloxy) -4-fluorophenyl] cyclopropylamine hydrochloride (92)
MS (ESI + ): [M + H] + 258.2.
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-クロロフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (93)
MS （ESI+）：[M+H]+ 274.0。trans-2- [2- (benzyloxy) -4-chlorophenyl] cyclopropylamine hydrochloride (93)
MS (ESI + ): [M + H] + 274.0.
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3-エトキシフェニル]シクロプロピルアミン 塩酸塩 (94)
MS （ESI+）：[M+H]+ 284.2。trans-2- [2- (benzyloxy) -3-ethoxyphenyl] cyclopropylamine hydrochloride (94)
MS (ESI + ): [M + H] + 284.2.
［製造例7］
tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝カルバメート（95）
MS （ESI+）：[M+Na]+ 398.1。[Manufacturing example 7]
tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} carbamate (95)
MS (ESI + ): [M + Na] + 398.1.
［製造例8］
tert-ブチル{2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル]シクロプロピル}カルバメート (96)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 392.2。[Manufacturing example 8]
tert-Butyl {2- [2- (benzyloxy) -5-methoxyphenyl] cyclopropyl} carbamate (96)
MS (ESI + ): [M + Na] + 392.2.
以下の化合物は、合成化合物96と同様にして製造した。 The following compounds were produced in the same manner as synthetic compound 96.
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモフェニル]シクロプロピル}カーバメート (97)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 440.2, 442.3。tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -5-bromophenyl] cyclopropyl} carbamate (97)
MS (ESI + ): [M + Na] + 440.2, 442.3.
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]シクロプロピル}カーバメート(98)
MS （ESI+）：[M+H]+ 358.1。tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] cyclopropyl} carbamate (98)
MS (ESI + ): [M + H] + 358.1.
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]シクロプロピル}カルバメート (99)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 376.2。tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -5-methylphenyl] cyclopropyl} carbamate (99)
MS (ESI + ): [M + Na] + 376.2.
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル]シクロプロピル}カルバメート (100)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 380.3。tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -6-fluorophenyl] cyclopropyl} carbamate (100)
MS (ESI + ): [M + Na] + 380.3.
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]シクロプロピル}カルバメート (101)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 380.3。tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3-fluorophenyl] cyclopropyl} carbamate (101)
MS (ESI + ): [M + Na] + 380.3.
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]シクロプロピル}カルバメート (102)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 399.1。tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -4-fluorophenyl] cyclopropyl} carbamate (102)
MS (ESI + ): [M + Na] + 399.1.
tert-ブチル {trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-4-クロロフェニル]シクロプロピル}カルバメート (103)
MS （ESI+）：[M+H]+ 396.3。tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -4-chlorophenyl] cyclopropyl} carbamate (103)
MS (ESI + ): [M + H] + 396.3.
tert-ブチル {2-[2-(ベンジルオキシ)-3-エトキシフェニル]シクロプロピル}カルバメート (104)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 406.3。tert-Butyl {2- [2- (benzyloxy) -3-ethoxyphenyl] cyclopropyl} carbamate (104)
MS (ESI + ): [M + Na] + 406.3.
［製造例9］
tert-ブチル {trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (105)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 417.3。[Manufacturing example 9]
tert-Butyl {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (105)
MS (ESI + ): [M + Na] + 417.3.
以下の化合物は、合成化合物105と同様にして製造した。 The following compounds were produced in the same manner as synthetic compound 105.
tert-ブチル {2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-メトキシフェニル}シクロプロピル}カルバメート (106)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 411.2。tert-Butyl {2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] -5-methoxyphenyl} cyclopropyl} carbamate (106)
MS (ESI + ): [M + Na] + 411.2.
tert-ブチル {trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (107)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 381.2。tert-Butyl {trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (107)
MS (ESI + ): [M + Na] + 381.2.
tert-ブチル {trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-メチルフェニル}シクロプロピル}カルバメート(108)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 395.1。tert-Butyl {trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] -5-methylphenyl} cyclopropyl} carbamate (108)
MS (ESI + ): [M + Na] + 395.1.
tert-ブチル {2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート (109)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 399.1。tert-Butyl {2- {4-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (109)
MS (ESI + ): [M + Na] + 399.1.
tert-ブチル {2-{4-クロロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート (110)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 415.1。tert-Butyl {2- {4-chloro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (110)
MS (ESI + ): [M + Na] + 415.1.
［製造例10］
trans-2-{5-ブロモ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパンアミン 塩酸塩 (111)
MS （ESI+）：[M+H]+ 337.0, 339.2。[Manufacturing example 10]
trans-2- {5-bromo-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropaneamine hydrochloride (111)
MS (ESI + ): [M + H] + 337.0, 339.2.
［製造例11］
trans-2-{3,5-ジフルオ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパンアミン 塩酸塩 (112)
MS （ESI+）：[M+H]+ 295.2。[Manufacturing example 11]
trans-2- {3,5-difluo-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropaneamine hydrochloride (112)
MS (ESI +): [M + H] + 295.2.
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (113)
MS （ESI+）：[M+H]+ 240.2。trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropaneamine hydrochloride (113)
MS (ESI + ): [M + H] + 240.2.
［製造例12］
2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸 （114）
MS （ESI+）：[M+Na]+ 456.3。[Manufacturing example 12]
2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (114)
MS (ESI + ): [M + Na] + 456.3.
2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}酢酸 (115)
MS （ESI+）：[M+H]+ 420.3。2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetic acid (115)
MS (ESI +): [M + H] + 420.3.
［製造例13］
tert-ブチル 3-(ピペリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (116)
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート（220 mg）とtert-ブチル3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート（254 mg）を、ジクロロメタン（3 mL）に溶解し、触媒量の酢酸を加えて、室温で2時間攪拌した。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素化ナトリウム（318 mg）を加え、終夜攪拌した。反応を、飽和重曹水でクエンチし、有機層を分離後、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物380 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 430.5。[Manufacturing example 13]
tert-Butyl 3- (piperidine-4-yl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (116)
Benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (220 mg) and tert-butyl 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (254 mg) are dissolved in dichloromethane (3 mL) and catalyzed. A quantity of acetic acid was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Sodium triacetoxyborohydride (318 mg) was added to the mixture and stirred overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, the organic layer was separated, and then concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol) to give 380 mg of the title compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 430.5.
B) tert-ブチル3-(ピペリジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート (116)
合成化合物116a（370 mg）を、メタノール（5 mL）に溶解し、10% パラジウム炭素（50%含水）（50 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾過物を減圧下濃縮して、標記化合物181 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 296.4。B) tert-Butyl 3- (piperidine-4-yl) -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (116)
Synthetic compound 116a (370 mg) was dissolved in methanol (5 mL), 10% palladium carbon (50% hydrous) (50 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 181 mg of the title compound as a colorless oily substance.
MS (ESI + ): [M + H] + 296.4.
［製造例14］
tert-ブチル 8-[2-オキソ-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート (117)
MS （ESI+）：[M+H]+ 380.2。[Manufacturing example 14]
tert-Butyl 8- [2-oxo-2- (4-oxopiperidin-1-yl) ethyl] -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (117)
MS (ESI + ): [M + H] + 380.2.
tert-ブチル メチル{2-{4-[2-オキソ-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル]ピペラジン-1-イル}エチル}カーバメート (118)
MS （ESI+）：[M+H]+ 383.3。tert-Butyl Methyl {2- {4- [2-oxo-2- (4-oxopiperidin-1-yl) Ethyl] Piperazin-1-yl} Ethyl} Carbamate (118)
MS (ESI + ): [M + H] + 383.3.
tert-ブチル 4-{2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}ピペラジン-1-カルボキシレート (119)
MS （ESI+）：[M+H]+ 342.4。tert-Butyl 4-{2- [4- (hydroxymethyl) piperidine-1-yl] -2-oxoethyl} piperazine-1-carboxylate (119)
MS (ESI + ): [M + H] + 342.4.
[製造例15]
tert-ブチル {3-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}(メチル)カルバメート (120)
MS （ESI+）：[M+H]+ 287.3。[Manufacturing example 15]
tert-Butyl {3- [4- (hydroxymethyl) piperidine-1-yl] propyl} (methyl) carbamate (120)
MS (ESI + ): [M + H] + 287.3.
以下の化合物は、合成化合物120と同様にして製造した。 The following compounds were produced in the same manner as synthetic compound 120.
tert-ブチル {2-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]エチル}(メチル)カルバメート (121)
MS （ESI+）：[M+H]+ 273.2。tert-Butyl {2- [4- (hydroxymethyl) piperidine-1-yl] ethyl} (methyl) carbamate (121)
MS (ESI + ): [M + H] + 273.2.
tert-ブチル [3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル](メチル)カーバメート (122)
MS （ESI+）：[M+H]+ 273.3。tert-Butyl [3- (4-hydroxypiperidine-1-yl) propyl] (methyl) carbamate (122)
MS (ESI + ): [M + H] + 273.3.
tert-ブチル {2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]エチル}(メチル)カーバメート (123)
MS （ESI+）：[M+H]+ 287.3。tert-Butyl {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperidine-1-yl] ethyl} (methyl) carbamate (123)
MS (ESI + ): [M + H] + 287.3.
tert-ブチル {3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}(メチル)カーバメート (124)
MS （ESI+）：[M+H]+ 301.3。tert-butyl {3- [4- (2-hydroxyethyl) piperidine-1-yl] propyl} (methyl) carbamate (124)
MS (ESI + ): [M + H] + 301.3.
tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)-[1,4'-ビピペラジン]-1'-カルボキシレート (125)
MS （ESI+）：[M+H]+ 313.4。tert-Butyl 4- (2-Hydroxyethyl)-[1,4'-bipiperazine] -1'-carboxylate (125)
MS (ESI + ): [M + H] + 313.4.
tert-ブチル 3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート (126)
MS （ESI+）：[M+H]+ 285.3。tert-Butyl 3- [4- (2-hydroxyethyl) piperidine-1-yl] azetidine-1-carboxylate (126)
MS (ESI +): [M + H] + 285.3.
[製造例16]
tert-ブチル メチル[2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル]カーバメート (127)
MS （ESI+）：[M+H]+ 257.3。[Manufacturing example 16]
tert-Butyl Methyl [2- (4-oxopiperidine-1-yl) Ethyl] Carbamate (127)
MS (ESI +): [M + H] + 257.3.
以下の化合物は、合成化合物127と同様にして製造した。 The following compounds were produced in the same manner as synthetic compound 127.
tert-ブチル 4-[2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル]ピペラジン-1-カルボキシレート (128)
MS （ESI+）：[M+H]+ 340.3。tert-Butyl 4- [2- (4-formylpiperidine-1-yl) -2-oxoethyl] piperazine-1-carboxylate (128)
MS (ESI +): [M + H] + 340.3.
tert-ブチル [3-(4-ピペリジン-1-イル)プロピル](メチル)カーバメート (129)
MS （ESI+）：[M+H]+ 285.2。tert-Butyl [3- (4-piperidin-1-yl) propyl] (methyl) carbamate (129)
MS (ESI +): [M + H] + 285.2.
tert-ブチル [2-(4-ホルミルピペリジン-1-イル)エチル](メチル)カーバメート (130)
MS （ESI+）：[M+H]+ 271.3。tert-Butyl [2- (4-formylpiperidine-1-yl) ethyl] (methyl) carbamate (130)
MS (ESI + ): [M + H] + 271.3.
tert-ブチル メチル[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピル]カーバメート (131)
MS （ESI+）：[M+H]+ 271.3。tert-Butyl Methyl [3- (4-oxopiperidine-1-yl) Propyl] Carbamate (131)
MS (ESI + ): [M + H] + 271.3.
tert-ブチル メチル{2-[4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]エチル}カーバメート (132)
MS （ESI+）：[M+H]+ 285.3。tert-Butyl Methyl {2- [4- (2-oxoethyl) Piperidine-1-yl] Ethyl} Carbamate (132)
MS (ESI +): [M + H] + 285.3.
tert-ブチル メチル{3-[4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]プロピル}カーバメート (133)
MS （ESI+）：[M+H]+ 299.3。tert-Butyl Methyl {3- [4- (2-oxoethyl) Piperidine-1-yl] Propyl} Carbamate (133)
MS (ESI + ): [M + H] + 299.3.
tert-ブチル 4-(2-オキソエチル)-[1,4'-ビビぺリジン]-1'-カルボキシレート (134)
MS （ESI+）：[M+H]+ 311.4。tert-Butyl 4- (2-oxoethyl)-[1,4'-bibiperidine] -1'-carboxylate (134)
MS (ESI + ): [M + H] + 311.4.
tert-ブチル 3-[4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート (135)
MS （ESI+）：[M+H]+ 283.7。tert-Butyl 3- [4- (2-oxoethyl) piperidine-1-yl] azetidine-1-carboxylate (135)
MS (ESI + ): [M + H] + 283.7.
[製造例17]
tert-ブチル [trans-2-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルバメート (137)
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 0.98 - 1.30 (2 H, m), 1.47 - 1.50 (9 H, m), 1.94 - 2.15 (1 H, m), 2.31 - 2.52 (1 H, m), 4.95 - 5.24 (1 H, m), 6.58 - 6.80 (2 H, m), 6.88 - 7.10 (1 H, m)。[Manufacturing example 17]
tert-Butyl [trans-2- (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] carbamate (137)
1 1 H-NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.98 --1.30 (2 H, m), 1.47 --1.50 (9 H, m), 1.94 --2.15 (1 H, m), 2.31 --2.52 (1 H, m) m), 4.95 --5.24 (1 H, m), 6.58 --6.80 (2 H, m), 6.88 --7.30 (1 H, m).
以下の化合物は、合成化合物137と同様にして製造した。 The following compounds were produced in the same manner as synthetic compound 137.
tert-ブチル [trans-2-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルバメート(136)
LC保持時間 1.56分。tert-Butyl [trans-2- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) cyclopropyl] carbamate (136)
LC retention time 1.56 minutes.
tert-ブチル [trans-2-(3-エトキシ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カルバメート (138)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 316.3。tert-Butyl [trans-2- (3-ethoxy-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] carbamate (138)
MS (ESI + ): [M + Na] + 316.3.
[製造例18]
tert-ブチル {trans-2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート (141)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 399.3。[Manufacturing example 18]
tert-Butyl {trans-2- {3-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (141)
MS (ESI + ): [M + Na] + 399.3.
以下の化合物は、合成化合物141と同様にして製造した。 The following compounds were produced in the same manner as synthetic compound 141.
tert-ブチル {trans-2-{2-フルオロ-6-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート (139)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 399.3。tert-Butyl {trans-2- {2-fluoro-6-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (139)
MS (ESI + ): [M + Na] + 399.3.
tert-ブチル {trans-2-{2-フルオロ-6-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート(140)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 398.2。tert-Butyl {trans-2- {2-fluoro-6-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (140)
MS (ESI + ): [M + Na] + 398.2.
tert-ブチル {trans-2-{3-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメート(142)
LC保持時間 1.67分。tert-Butyl {trans-2- {3-fluoro-2-[(3-methoxybenzyl) oxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (142)
LC retention time 1.67 minutes.
［製造例19］
trans-2-{3-エトキシ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピルアミン 塩酸塩 (143)
MS （ESI+）：[M+Na]+ 325.2。[Manufacturing example 19]
trans-2- {3-ethoxy-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropylamine hydrochloride (143)
MS (ESI + ): [M + Na] + 325.2.
［実施例1］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（1）
2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) piperazine -1-yl] Etanone hydrochloride (1)
A) tert-ブチル ｛trans-2-[2-（ベンジルオキシ）-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝｛2-[4-（2-メトキシエチル）ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート（1a）
合成化合物114（90 mg）のクロロホルム溶液(3 mL)に、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン（45 mg）及びEDCI（60 mg)のクロロホルム溶液(3 mL)を加え、室温で16時間攪拌した。混合物に、水（1 mL）を加え攪拌した後、フェーズ分離フィルターに通し、減圧下溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物62 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 560.4。A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- [4- (2-methoxyethyl) piperazine-1-yl] -2-oxoethyl } Carbamate (1a)
To a chloroform solution (3 mL) of synthetic compound 114 (90 mg), a chloroform solution (3 mL) of 1- (2-methoxyethyl) piperazine (45 mg) and EDCI (60 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. bottom. Water (1 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred and then passed through a phase separation filter to distill off the solvent under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol) to give 62 mg of the title compound as a colorless oil.
MS (ESI + ): [M + H] + 560.4.
B) tert-ブチル[trans-2-(3,5-ジルルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]｛2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カーバメート（1b）
合成化合物1a（62 mg）の酢酸エチル溶液（3 mL）に、10% パラジウム炭素（50％含水）（20 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物50 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 470.5。B) tert-Butyl [trans-2- (3,5-zylluolo-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] {2- [4- (2-methoxyethyl) piperazine-1-yl] -2-oxoethyl} carbamate ( 1b)
To a solution of synthetic compound 1a (62 mg) in ethyl acetate (3 mL) was added 10% palladium carbon (50% water) (20 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off, and the residue was purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol) to give 50 mg of the title compound as a colorless oily substance.
MS (ESI + ): [M + H] + 470.5.
C) tert-ブチル ｛trans-2-｛3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル｝シクロプロピル｝｛2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバメート（1c）
合成化合物1b (15 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（9 mg）及び炭酸カリウム（13 mg）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を、水及び酢酸エチルの混合液にあけ、水層を分離した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、標記化合物15 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 579.6。C) tert-Butyl {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} {2- [4- (2-methoxyethyl) piperazine -1-yl] -2-oxoethyl} carbamate (1c)
Add 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (9 mg) and potassium carbonate (13 mg) to a solution of synthetic compound 1b (15 mg) in N, N-dimethylformamide (1 mL) at room temperature. Stirred for 2 hours. The mixture was poured into a mixture of water and ethyl acetate and the aqueous layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol) to obtain 15 mg of the title compound as a colorless oily substance.
MS (ESI + ): [M + H] + 579.6.
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（1）
合成化合物1c（15 mg）の1,4-ジオキサン溶液（1 mL）に、4N 塩化水素及び1,4-ジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を、減圧下濃縮し、乾燥して、標記化合物13 mgを白色粉末として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 479.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.16 - 1.40 (1 H, m), 1.48 - 1.68 (1H, m), 2.72 -2.91 (1 H, m), 3.01 - 4.06 (11 H, m), 3.42 (3 H, s), 4.11 - 4.69 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.8 Hz), 6.59 (1 H, d, J=9.7 Hz), 6.87 - 7.01 (1 H, m), 7.04 - 7.24 (1 H, m), 7.31 - 7.43 (1 H, m), 8.04 - 8.17 (1 H, m), 8.22 (1 H, d, J=5.2 Hz).D) 2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) ) Piperazine-1-yl] Etanone hydrochloride (1)
To a 1,4-dioxane solution (1 mL) of synthetic compound 1c (15 mg) was added 4N hydrogen chloride and a 1,4-dioxane solution (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and dried to give 13 mg of the title compound as a white powder.
MS (ESI + ): [M + H] + 479.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.16 --1.40 (1 H, m), 1.48 --1.68 (1H, m), 2.72 -2.91 (1 H, m), 3.01 --4.06 (11 H, m) m), 3.42 (3 H, s), 4.11 --4.69 (2 H, m), 5.17 (1 H, AB A, J = 11.8 Hz), 5.25 (1 H, AB B, J = 11.8 Hz) , 6.59 (1 H, d, J = 9.7 Hz), 6.87 --7.01 (1 H, m), 7.04 --7.24 (1 H, m), 7.31 --7.43 (1 H, m), 8.04 --8.17 (1 H) , m), 8.22 (1 H, d, J = 5.2 Hz).
［実施例2］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（2）
2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-4-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) piperazine -1-yl] Etanone hydrochloride (2)
A) tert-ブチル{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル｝シクロプロピル}{2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}カーバメート（2a）
実施例1のステップC)と同様にして、合成化合物1b (15 mg)と4-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(9 mg）より、標記化合物18 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 579.5。A) tert-Butyl {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-4-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} {2- [4- (2-methoxyethyl) piperazine -1-yl] -2-oxoethyl} carbamate (2a)
In the same manner as in step C) of Example 1, 18 mg of the title compound was obtained from synthetic compounds 1b (15 mg) and 4- (bromomethyl) -2-fluoropyridine (9 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 579.5.
B) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（2）
実施例1のステップD）と同様にして、合成化合物2a（18 mg）より、標記化合物22.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 479.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.17 - 1.77 (2 H, m), 2.74 - 2.92 (1 H, m), 2.99 -4.04 (11 H, m), 3.36 (3 H, s), 4.12 - 4.67 (2 H, m), 5.15 (1 H, ABのA, J=13.3 Hz), 5.23 (1 H, ABのB, J=13.3 Hz), 6.61 (1 H, d, J=9.6 Hz), 6.86 - 7.01 (1 H, m), 7.22 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J=5.7 Hz), 8.19 (1 H, d, J=5.3 Hz).B) 2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-4-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) ) Piperazine-1-yl] Etanone hydrochloride (2)
In the same manner as in step D) of Example 1, 22.4 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 2a (18 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 479.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.17 --1.77 (2 H, m), 2.74 --2.92 (1 H, m), 2.99 -4.04 (11 H, m), 3.36 (3 H, s) ), 4.12 --4.67 (2 H, m), 5.15 (1 H, AB A, J = 13.3 Hz), 5.23 (1 H, AB B, J = 13.3 Hz), 6.61 (1 H, d, J) = 9.6 Hz), 6.86 --7.01 (1 H, m), 7.22 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J = 5.7 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 5.3 Hz).
［実施例3］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(6-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（3）
2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(6-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) piperazine -1-yl] Etanone hydrochloride (3)
A) tert-ブチル{2-{3,5-ジフルオロ-2-[(6-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}{2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}カーバメート（3a）
実施例1のステップC)と同様にして、合成化合物1b (15 mg)と5-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン(9 mg）より、標記化合物16 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 579.4。A) tert-Butyl {2- {3,5-difluoro-2-[(6-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} {2- [4- (2-methoxyethyl) piperazine-1 -Il] -2-oxoethyl} carbamate (3a)
In the same manner as in step C) of Example 1, 16 mg of the title compound was obtained from synthetic compounds 1b (15 mg) and 5- (bromomethyl) -2-fluoropyridine (9 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 579.4.
B) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(6-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（3）
実施例1のステップD）と同様にして、合成化合物3a （16 mg）より、標記化合物16 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 439.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.11 - 1.64 (2 H, m), 2.68 - 2.88 (1 H, m), 2.99 -4.03 (12 H, m), 3.34 (3 H, s), 4.08 - 4.62 (2 H, m), 5.06 (1 H, ABのA, J=11.4 Hz), 5.15 (1 H, ABのB, J=11.4 Hz), 6.45 - 6.61 (1 H, m), 6.80 - 6.95 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=8.2, 2.5 Hz), 7.99 - 8.11 (1 H, m), 8.25 (1 H, s).B) 2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(6-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) ) Piperazine-1-yl] Etanone hydrochloride (3)
In the same manner as in step D) of Example 1, 16 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 3a (16 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 439.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.11 --1.64 (2 H, m), 2.68 --2.88 (1 H, m), 2.99 -4.03 (12 H, m), 3.34 (3 H, s) ), 4.08 --4.62 (2 H, m), 5.06 (1 H, AB A, J = 11.4 Hz), 5.15 (1 H, AB B, J = 11.4 Hz), 6.45 --6.61 (1 H, m) ), 6.80 --6.95 (1 H, m), 7.06 (1 H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.99 --8.11 (1 H, m), 8.25 (1 H, s).
［実施例4］
2-{{trans-2-{2-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（4）
2-{{trans-2- {2-[(1H-pyrazole-4-yl) methoxy] -3,5-difluorophenyl} cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) piperazine- 1-Il] Etanone hydrochloride (4)
A) tert-ブチル4-{{2-{trans-2-{(tert-ブトキシカルボニル){2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ}シクロプロピル}-4,6-ジフルオロフェニル}メチル}-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート（4a）
実施例1のステップC)と同様にして、合成化合物1b (20 mg)とtert-ブチル4-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(13.3 mg）より、標記化合物19 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 650.4。A) tert-Butyl 4-{{2- {trans-2-{(tert-butoxycarbonyl) {2- [4- (2-methoxyethyl) piperazine-1-yl] -2-oxoethyl} amino} cyclopropyl } -4,6-difluorophenyl} methyl} -1H-pyrazole-1-carboxylate (4a)
In the same manner as in step C) of Example 1, 19 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 1b (20 mg) and tert-butyl 4- (bromomethyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (13.3 mg). ..
MS (ESI + ): [M + H] + 650.4.
B) 2-{{trans-2-{2-[(1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩（4）
実施例1のステップD）と同様にして、合成化合物4a （19 mg）より標記化合物15.5mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 450.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.05 - 1.78 (3 H, m), 2.67 - 3.99 (14 H, m), 3.30 (3 H, s), 4.02 - 4.62 (3 H, m), 5.03 (1 H, ABのA, J=11.9 Hz), 5.13 (1 H, ABのB, J=11.9 Hz), 6.44 - 6.58 (1 H, m), 6.79 - 6.93 (1 H, m), 8.26 (2 H, br s).B) 2-{{trans-2- {2-[(1H-pyrazole-4-yl) methoxy] -3,5-difluorophenyl} cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) Piperazine-1-yl] Etanone hydrochloride (4)
In the same manner as in step D) of Example 1, 15.5 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 4a (19 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 450.3.
1 1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.05 --1.78 (3 H, m), 2.67 --3.99 (14 H, m), 3.30 (3 H, s), 4.02 --4.62 (3 H, m) ), 5.03 (1 H, AB A, J = 11.9 Hz), 5.13 (1 H, AB B, J = 11.9 Hz), 6.44 --6.58 (1 H, m), 6.79 --6.93 (1 H, m) ), 8.26 (2 H, br s).
［実施例5］
2-{{trans-2-[3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩 (5)
2-{{trans-2- [3,5-difluoro-2- (4-fluorophenetoxy) phenyl] cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) piperazine-1-yl] etanone Hydrochloride (5)
A) tert-ブチル{2-[3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル]シクロプロピル}{2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-オキシエチル}カルバメート(5a) 合成化合物1b (30 mg)、2-(4-フルオロフェニル)エタノール（15.5 mg, 14 μL）、トリフェニルフォスフィン(29 mg）、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（25.5 mg）及びテトラヒドロフラン(4 mL)の混合物を、マイクロ波照射下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈した後、水洗し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層プレート（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製し、標記化合物11.2 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 575.4。A) tert-butyl {2- [3,5-difluoro-2- (4-fluorophenetoxy) phenyl] cyclopropyl} {2- [4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl] -2- Oxyethyl} carbamate (5a) Synthetic compound 1b (30 mg), 2- (4-fluorophenyl) ethanol (15.5 mg, 14 μL), triphenylphosphine (29 mg), di-tert-butyl azodicarboxylate (25.5) A mixture of mg) and tetrahydrofuran (4 mL) was stirred at 100 ° C. for 2 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by a thin layer plate for preparative use (developing solvent: dichloromethane-methanol) to obtain 11.2 mg of the title compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 575.4.
B) 2-{{trans-2-[3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェネトキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}-1-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン 塩酸塩(5)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物5a（11 mg）より、標記化合物11 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 492.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.26 - 1.41 (1 H, m), 1.50 - 1.65 (1 H, m), 2.72 -2.87 (1 H, m), 3.06 - 3.17 (4 H, m), 3.38 - 3.47 (5 H, m), 3.51 - 3.71 (2 H, m), 3.72 - 3.81 (2 H, m), 4.20 - 4.44 (4 H, m), 4.89 (2 H, s), 6.52 - 6.65 (1 H, m), 6.85 - 7.00 (1 H, m), 7.00 - 7.09 (2 H, m), 7.26 - 7.41 (2 H, m).B) 2-{{trans-2- [3,5-difluoro-2- (4-fluorophenetoxy) phenyl] cyclopropyl} amino} -1- [4- (2-methoxyethyl) piperazine-1-yl ] Etanone hydrochloride (5)
In the same manner as in Step D of Example 1, 11 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 5a (11 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 492.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.26 --1.41 (1 H, m), 1.50 --1.65 (1 H, m), 2.72 -2.87 (1 H, m), 3.06 --3.17 (4 H) , m), 3.38 --3.47 (5 H, m), 3.51 --3.71 (2 H, m), 3.72 --3.81 (2 H, m), 4.20 --4.44 (4 H, m), 4.89 (2 H, s) ), 6.52 --6.65 (1 H, m), 6.85 --7.00 (1 H, m), 7.00 --7.09 (2 H, m), 7.26 --7.41 (2 H, m).
［実施例6］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-{4-[2-(メチルアミノ)エチル] ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩（6）
2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- {4- [2- (methylamino) Ethyl] Piperazin-1-yl} Etanone Hydrochloride (6)
A) tert-ブチル{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}{2-{4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}カルバメート（6a）
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（240 mg）とtert-ブチル メチル［2-(ピペラジン-1-イル)エチル］カーバメート（202 mg）より、標記化合物330 mgを得た。MS （ESI+）：[M+H]+ 659.4。A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- {4- {2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl } Piperazin-1-yl} -2-oxoethyl} carbamate (6a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 330 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 114 (240 mg) and tert-butyl methyl [2- (piperazine-1-yl) ethyl] carbamate (202 mg). MS (ESI + ): [M + H] + 659.4.
B) tert-ブチル{2-{4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カーバメート（6b）
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物6a (330 mg)より、標記化合物216 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 569.3。B) tert-Butyl {2- {4- {2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} piperazine-1-yl} -2-oxoethyl} [trans-2- (3,5-difluoro) -2-Hydroxyphenyl) Cyclopropyl] Carbamate (6b)
In the same manner as in step B of Example 1, 216 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 6a (330 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 569.3.
C) tert-ブチル{2-{4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート（6c）
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物6b (100 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（71.5 mg）より、標記化合物91 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 679.6。C) tert-Butyl {2- {4- {2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} piperazine-1-yl} -2-oxoethyl} {trans-2- {3,5-difluoro -2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (6c)
In the same manner as in Step C of Example 1, 91 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 6b (100 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (71.5 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 679.6.
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-{4-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩（6）
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物6c (91 mg)より、標記化合物76 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 478.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.03 - 1.44 (2 H, m), 1.46 - 1.65 (1 H, m), 1.76 -1.97(1 H, m), 2.80 (3 H, s), 2.94 - 4.14 (14 H, m), 4.14 - 4.50 (2 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.8 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.9 Hz), 6.85 - 7.02 (1 H, m), 7.31 - 7.43 (1 H, m), 7.95 - 8.30 (2 H, m).D) 2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- {4- [2- (methyl) Amino) ethyl] piperazin-1-yl} etanone hydrochloride (6)
In the same manner as in Step D of Example 1, 76 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 6c (91 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 478.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.03 --1.44 (2 H, m), 1.46 --1.65 (1 H, m), 1.76 -1.97 (1 H, m), 2.80 (3 H, s) ), 2.94 --4.14 (14 H, m), 4.14 --4.50 (2 H, m), 5.16 (1 H, AB A, J = 11.8 Hz), 5.25 (1 H, AB B, J = 11.8 Hz) ), 6.59 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.85 --7.02 (1 H, m), 7.31 --7.43 (1 H, m), 7.95 --8.30 (2 H, m).
［実施例7］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)エタノン 塩酸塩（7）
2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,7-diazaspiro [4.4] nonane -2-yl) Etanone hydrochloride (7)
A) tert-ブチル7-｛2-｛｛trans-2-[2-(ベンジル)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル｝(tert-ブトキシカルボニル)アミノ｝アセチル｝-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート（7a）
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（200 mg）とtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート（136 mg）より、標記化合物240 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 664.5。A) tert-Butyl 7- {2-{{trans-2- [2- (benzyl) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetyl} -2,7-diazaspiro [ 4.4] Nonane-2-carboxylate (7a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 240 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 114 (200 mg) and tert-butyl 2,7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxylate (136 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 664.5.
B) tert-ブチル7-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート（7b）
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物7a (210 mg)より、標記化合物170 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 552.4。B) tert-Butyl 7- {2-{(tert-butoxycarbonyl) [trans-2- (3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] amino} acetyl} -1,7-diazaspiro [4.4] Nonane-1-carboxylate (7b)
In the same manner as in Step B of Example 1, 170 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 7a (210 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 552.4.
C) tert-ブチル7-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシレート（7c）
化合物1のステップCと同様にして、合成化合物7b (85 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（62.6 mg）より、標記化合物96 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 661.4。C) tert-Butyl 7- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino } Acetyl} -1,7-Diazaspiro [4.4] Nonane-1-carboxylate (7c)
In the same manner as in Step C of Compound 1, 96 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 7b (85 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (62.6 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 661.4.
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)エタノン 塩酸塩（7）
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物7c (96 mg)より、標記化合物87 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 461.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22 - 1.44 (1 H, m), 1.48 - 1.66 (1 H, m), 1.91 -2.22 (4 H, m), 2.65 - 2.84 (1 H, m), 2.96 - 3.17 (1 H, m), 3.17 - 3.76 (8 H, m), 4.02 - 4.30 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.9 Hz), 5.27 (1 H, ABのB, J=11.9 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.9 Hz), 6.89 - 7.25 (2 H, m), 8.06 - 8.19 (1 H, m), 8.24 (1 H, d, J=4.7 Hz).D) 2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,7-diazaspiro [4.4] ] Nonane-2-yl) Etanone hydrochloride (7)
In the same manner as in Step D of Example 1, 87 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 7c (96 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 461.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.22 --1.44 (1 H, m), 1.48 --1.66 (1 H, m), 1.91 -2.22 (4 H, m), 2.65 --2.84 (1 H) , m), 2.96 --3.17 (1 H, m), 3.17 --3.76 (8 H, m), 4.02 --4.30 (2 H, m), 5.17 (1 H, AB A, J = 11.9 Hz), 5.27 (1 H, AB B, J = 11.9 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.89 --7.25 (2 H, m), 8.06 --8.19 (1 H, m), 8.24 (1) H, d, J = 4.7 Hz).
［実施例8］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩（8）
2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8-diazaspiro [4.5] decane -8-Il) Etanone hydrochloride (8)
A) tert-ブチル8-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（8a）
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（400 mg）とtert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（288 mg）より、標記化合物498 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 656.4。A) tert-Butyl 8- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetyl} -2,8-diazaspiro [4.5] Decane-2-carboxylate (8a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 498 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 114 (400 mg) and tert-butyl 2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (288 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 656.4.
B) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（8b）
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物8a (180 mg)より、標記化合物143 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+Na]+ 588.5。B) tert-Butyl 8- {2-{(tert-butoxycarbonyl) [trans-2- (3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] amino} acetyl} -2,8-diazaspiro [4.5] Decan-2-carboxylate (8b)
In the same manner as in step B of Example 1, 143 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 8a (180 mg).
MS (ESI + ): [M + Na] + 588.5.
C) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（8c）
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物8b (75 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（46 mg）より、標記化合物88 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 675.5。C) tert-Butyl 8- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino } Acetyl} -2,8-Diazaspiro [4.5] Decane-2-carboxylate (8c)
In the same manner as in Step C of Example 1, 88 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 8b (75 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (46 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 675.5.
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩（8）
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物8c (88 mg)より、標記化合物74 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 475.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21 - 1.43 (1 H, m), 1.47 - 1.84 (5 H, m), 1.89 - 2.13 (2 H, m), 2.67 - 2.91 (1 H, m), 2.96 - 3.86 (9 H, m), 4.13 - 4.43 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.60 (1 H, d, J=9.5 Hz), 6.89 - 7.03 (1 H, m), 7.06 - 7.26 (1 H, m), 7.32 - 7.46 (1 H, m), 7.96 - 8.32 (2 H, m).D) 2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8-diazaspiro [4.5] ] Decan-8-yl) Etanone hydrochloride (8)
In the same manner as in Step D of Example 1, 74 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 8c (88 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 475.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.21 --1.43 (1 H, m), 1.47 --1.84 (5 H, m), 1.89 --2.13 (2 H, m), 2.67 --2.91 (1 H) , m), 2.96 --3.86 (9 H, m), 4.13 --4.43 (2 H, m), 5.17 (1 H, AB A, J = 11.6 Hz), 5.26 (1 H, AB B, J = 11.6 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 6.89 --7.03 (1 H, m), 7.06 --7.26 (1 H, m), 7.32 --7.46 (1 H, m), 7.96 --8.32 (2 H, m).
［実施例9］
2-{{trans-2-{2-[(1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ]-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩（9）
2-{{trans-2- {2-[(1H-pyrazole-3-yl) methoxy] -3,5-difluorophenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8-diazaspiro [4.5] decane- 8-yl) Etanone hydrochloride (9)
A) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{2-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-3-イル]メトキシ}-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（9a）
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物8b (75 mg)とtert-ブチル3-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート（45 mg）より、標記化合物78 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 746.5。A) tert-Butyl 8- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2- {2-{[1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-pyrazol-3-yl] methoxy} -3,5 -Difluorophenyl} Cyclopropyl} Amino} Acetyl} -2,8-Diazaspiro [4.5] Decane-2-carboxylate (9a)
In the same manner as in Step C of Example 1, 78 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 8b (75 mg) and tert-butyl 3- (bromomethyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (45 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 746.5.
B) 2-{{trans-2-{2-[(1H-ピラゾール-3-イル)メトキシ]-3,5-ジフルオロフェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩（9）
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物9a (78 mg)より、標記化合物65 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 446.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.13 - 1.49 (1 H, m), 1.53 - 1.89 (5 H, m), 1.92 -2.15 (2 H, m), 2.68 - 2.87 (1 H, m), 2.96 - 3.11 (1 H, m), 3.11 - 4.05 (8 H, m), 4.29 (2 H, s), 5.27 (2 H, s), 6.60 - 6.74 (2 H, m), 6.93 - 7.08 (1 H, m), 7.97 (1 H, d, J=2.3 Hz).B) 2-{{trans-2- {2-[(1H-pyrazole-3-yl) methoxy] -3,5-difluorophenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8-diazaspiro [4.5] Decan-8-yl) Etanone hydrochloride (9)
In the same manner as in Step D of Example 1, 65 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 9a (78 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 446.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.13 --1.49 (1 H, m), 1.53 --1.89 (5 H, m), 1.92 -2.15 (2 H, m), 2.68 --2.87 (1 H) , m), 2.96 --3.11 (1 H, m), 3.11 --4.05 (8 H, m), 4.29 (2 H, s), 5.27 (2 H, s), 6.60 --6.74 (2 H, m), 6.93 --7.08 (1 H, m), 7.97 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
［実施例10］
1-[4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩（10）
1- [4- (3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) piperidine-1-yl] -2- {{trans-2- {3,5-difluoro-2-[(2-2-yl) Fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} etanone hydrochloride (10)
A) tert-ブチル3-{1-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}ピペリジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(10a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（150 mg）と合成化合物116（133 mg）から、標記化合物260 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 711.7。A) tert-Butyl 3-{1- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetyl} piperidine-4 -Il} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (10a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 260 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 114 (150 mg) and synthetic compound 116 (133 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 711.7.
B) tert-ブチル3-{1-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}ピペリジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(10b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物10a (260 mg)より、標記化合物201 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 621.7。B) tert-Butyl 3-{1- {2-{(tert-butoxycarbonyl) [trans-2- (3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] amino} acetyl} piperidine-4-yl} -3,8-Diazabicyclo [3.2.1] Octane-8-carboxylate (10b)
In the same manner as in step B of Example 1, 201 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 10a (260 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 621.7.
C) tert-ブチル3-{1-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}ピペリジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(10c)
合成化合物10b (201 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（114 mg）より、標記化合物230 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 730.7。C) tert-Butyl 3-{1- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclo Propyl} amino} acetyl} piperidine-4-yl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (10c)
230 mg of the title compound was obtained from synthetic compounds 10b (201 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (114 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 730.7.
D) 1-[4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩(10)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物10c (230 mg)より、標記化合物220 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 530.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.00 - 1.64 (4 H, m), 1.70 - 2.35 (6 H, m), 2.40 -2.63 (2 H, m), 2.63 - 2.89 (2 H, m), 2.89 - 3.24 (2 H, m), 3.29 - 4.05 (7 H, m), 4.11 - 4.49 (2 H, m), 5.03 - 5.41 (2 H, m), 6.59 (1 H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (1 H, t, J=8.9 Hz), 7.38 (1 H, s), 8.11 (1 H, t, J=8.6 Hz), 8.23 (1 H, s).D) 1- [4- (3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) piperidine-1-yl] -2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(() 2-Fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} etanone hydrochloride (10)
In the same manner as in Step D of Example 1, 220 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 10c (230 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 530.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.00 ―― 1.64 (4 H, m), 1.70 ―― 2.35 (6 H, m), 2.40 -2.63 (2 H, m), 2.63 ―― 2.89 (2 H) , m), 2.89 --3.24 (2 H, m), 3.29 --4.05 (7 H, m), 4.11 --4.49 (2 H, m), 5.03 --5.41 (2 H, m), 6.59 (1 H, d) , J = 9.3 Hz), 6.96 (1 H, t, J = 8.9 Hz), 7.38 (1 H, s), 8.11 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 8.23 (1 H, s).
［実施例11］
1-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩(11)
1- (3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) -2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] Phenyl} cyclopropyl} amino} etanone hydrochloride (11)
A) tert-ブチル3-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(11a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（150 mg）とtert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート（96 mg）より、標記化合物220 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 628.5。A) tert-Butyl 3-{2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] Octane-8-carboxylate (11a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 220 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 114 (150 mg) and tert-butyl 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-8-carboxylate (96 mg). rice field.
MS (ESI + ): [M + H] + 628.5.
B) tert-ブチル3-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(11b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物11a (220 mg)より、標記化合物180 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 538.4。B) tert-Butyl 3-{2-{(tert-butoxycarbonyl) [trans-2- (3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] amino} acetyl} -3,8-diazabicyclo [3.2. 1] Octane-8-carboxylate (11b)
In the same manner as in step B of Example 1, 180 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 11a (220 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 538.4.
C) tert-ブチル3-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(11c)
合成化合物11b (180 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（118 mg）より、標記化合物210 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 669.6。C) tert-Butyl 3-{2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino } Acetyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] Octane-8-carboxylate (11c)
From synthetic compounds 11b (180 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (118 mg), 210 mg of the title compound was obtained.
MS (ESI + ): [M + H] + 669.6.
D) 1-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩(11)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物11c (210 mg)より、標記化合物189 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 447.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.02 - 2.28 (6 H, m), 2.64 - 2.96 (1 H, m), 2.96 -3.44 (2 H, m), 3.44 - 3.84 (3 H, m), 3.96 - 4.58 (4 H, m), 5.03 -5.39 (2 H, m), 6.60 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (1 H, t, J=10.0 Hz), 7.33 - 7.46 (1 H, m), 8.00 - 8.36 (2 H, m).D) 1- (3,8-diazabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) -2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl)) Methoxy] Phenyl} Cyclopropyl} Amino} Etanone Hydrochloride (11)
In the same manner as in Step D of Example 1, 189 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 11c (210 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 447.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.02 --2.28 (6 H, m), 2.64 --2.96 (1 H, m), 2.96 -3.44 (2 H, m), 3.44 --3.84 (3 H) , m), 3.96 --4.58 (4 H, m), 5.03 -5.39 (2 H, m), 6.60 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.96 (1 H, t, J = 10.0 Hz), 7.33 --7.46 (1 H, m), 8.00 --8.36 (2 H, m).
［実施例12］
2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩(12)
2-{{trans-2-{2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl) etanone Hydrochloride (12)
A) tert-ブチル8-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(12a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物115（250 mg）とtert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート（197 mg）から標記化合物172 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 620.6。A) tert-Butyl 8- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetyl} -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2 -Carboxylate (12a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 172 mg of the title compound was obtained from 115 (250 mg) of synthetic compound and tert-butyl 2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (197 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 620.6.
B) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(12b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物12a(172 mg)より標記化合物111 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 530.5。B) tert-Butyl 8- {2-{(tert-butoxycarbonyl) [trans-2- (2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] amino} acetyl} -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (12b)
In the same manner as in step B of Example 1, 111 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 12a (172 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 530.5.
C) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{2-［(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ］フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(12c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物12b(60 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（40 mg）より、標記化合物46 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 661.6。C) tert-Butyl 8- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} acetyl} -2, 8-Diazaspiro [4.5] Decane-2-carboxylate (12c)
In the same manner as in Step C of Example 1, 46 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 12b (60 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (40 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 661.6.
D) 2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩(12)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物12c (46 mg)より、標記化合物40 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 439.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.27 - 1.45 (1 H, m), 1.45 - 1.81 (5 H, m), 1.87 - 2.11 (2 H, m), 2.72 - 2.89 (1 H, m), 2.90 - 3.83 (9 H, m), 4.12 - 4.43 (2 H, m), 5.13 - 5.38 (2 H, m), 6.85 - 7.52 (6 H, m), 8.08 - 8.34 (2 H, m).D) 2-{{trans-2-{2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl) ) Etanone hydrochloride (12)
In the same manner as in Step D of Example 1, 40 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 12c (46 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 439.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.27 --1.45 (1 H, m), 1.45 --1.81 (5 H, m), 1.87 --2.11 (2 H, m), 2.72 --2.89 (1 H) , m), 2.90 --3.83 (9 H, m), 4.12 --4.43 (2 H, m), 5.13 --5.38 (2 H, m), 6.85 --7.52 (6 H, m), 8.08 --8.34 (2 H) , m).
［実施例13］
1-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ)}エタノン 塩酸塩(13)
1- [4- (8-Oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) piperidine-1-yl] -2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(( 2-Fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino)} etanone hydrochloride (13)
A) tert-ブチル{2-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}カーバメート(13a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（120 mg）と3-(ピペリジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（71 mg）から、標記化合物17 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 612.7。A) tert-Butyl {2- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) piperidine-1-yl] -2-oxoethyl} {trans-2- [2- ( Benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} carbamate (13a)
From synthetic compounds 114 (120 mg) and 3- (piperidine-4-yl) -8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane (71 mg) in the same manner as in Step A of Example 1, the title compound 17 mg was obtained.
MS (ESI + ): [M + H] + 612.7.
B) tert-ブチル{2-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カーバメート(13b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物13a (167 mg)より、標記化合物112 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 522.6。B) tert-Butyl {2- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) piperidine-1-yl] -2-oxoethyl} [trans-2- (3,5) -Difluoro-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] carbamate (13b)
In the same manner as in Step B of Example 1, 112 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 13a (167 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 522.6.
C) tert-ブチル{2-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-オキソエチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(13c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物13b (112 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（76 mg）より、標記化合物130 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 631.6。C) tert-Butyl {2- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) piperidine-1-yl] -2-oxoethyl} {trans-2- {3,5 -Difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (13c)
In the same manner as in Step C of Example 1, 130 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 13b (112 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (76 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 631.6.
D) 1-[4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピペリジン-1-イル]-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ)}エタノン 塩酸塩(13)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物13c (130 mg)より、標記化合物130 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 531.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.02 - 2.41 (10 H, m), 2.58 - 2.91 (2 H, m), 2.91 - 3.96 (10 H, m), 4.10 - 4.79 (5 H, m), 5.00 - 5.36 (2 H, m), 6.60 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.89 - 7.03 (1 H, m), 7.08 - 7.24 (1 H, m), 7.98 - 8.28 (2 H, m).D) 1- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octane-3-yl) piperidine-1-yl] -2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2- [(2-Fluorididine-3-yl) Methoxy] Phenyl} Cyclopropyl} Amino)} Etanone Hydrochloride (13)
In the same manner as in Step D of Example 1, 130 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 13c (130 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 531.5.
1 1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.02 --2.41 (10 H, m), 2.58 --2.91 (2 H, m), 2.91 --3.96 (10 H, m), 4.10 --4.79 (5 H) , m), 5.00 --5.36 (2 H, m), 6.60 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 --7.03 (1 H, m), 7.08 --7.24 (1 H, m), 7.98 --8.28 (2 H, m).
［実施例14］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩(14)
2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (1,8-diazaspiro [4.5] decane -8-Il) Etanone hydrochloride (14)
A) tert-ブチル8-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(14a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（200 mg）とtert-ブチル 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート（144 mg）から、標記化合物302 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 656.7。A) tert-Butyl 8- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetyl} -1,8-diazaspiro [4.5] Decane-1-carboxylate (14a)
Similar to Step A of Example 1, 302 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 114 (200 mg) and tert-butyl 1,8-diazaspiro [4.5] decane-1-carboxylate (144 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 656.7.
B) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(14b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物14a (302 mg)より、標記化合物239 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 566.6。B) tert-Butyl 8- {2-{(tert-butoxycarbonyl) [trans-2- (3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] amino} acetyl} -1,8-diazaspiro [4.5] Decan-1-carboxylate (14b)
In the same manner as in step B of Example 1, 239 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 14a (302 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 566.6.
C) tert-ブチル8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(14c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物14b (139 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（87 mg）より、標記化合物151 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 675.6。C) tert-Butyl 8- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino } Acetyl} -1,8-Diazaspiro [4.5] Decane-1-carboxylate (14c)
In the same manner as in Step C of Example 1, 151 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 14b (139 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (87 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 675.6.
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩(14)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物14c (151 mg)より、標記化合物133 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 475.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.03 - 2.28 (10 H, m), 2.67 - 2.91 (1 H, m), 2.98 - 3.71 (6 H, m), 4.00 - 4.55 (3 H, m), 5.18 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.8 Hz), 6.60 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.89 - 7.05 (1 H, m), 7.33-7.48(1H, m), 8.02 - 8.39 (2 H, m).D) 2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (1,8-diazaspiro [4.5] ] Decan-8-yl) Etanone Hydrochloride (14)
In the same manner as in Step D of Example 1, 133 mg of the title compound was obtained from 14c (151 mg) of synthetic compound.
MS (ESI +): [M + H] + 475.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.03 --2.28 (10 H, m), 2.67 --2.91 (1 H, m), 2.98 --3.71 (6 H, m), 4.00 --4.55 (3 H) , m), 5.18 (1 H, AB A, J = 11.8 Hz), 5.26 (1 H, AB B, J = 11.8 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.89 --7.05 (1 H, m), 7.33-7.48 (1 H, m), 8.02 --8.39 (2 H, m).
［実施例15］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-yl)エタノン 塩酸塩 (15)
2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (3,9-diazaspiro [5.5] undecane -3-yl) Etanone hydrochloride (15)
A) tert-ブチル9-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(15a)
合成化合物1のステップAと同様にして、合成化合物114（200 mg）とtert-ブチル 3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート（153 mg）より、標記化合物297 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 670.7。A) tert-Butyl 9- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetyl} -3,9-diazaspiro [5.5] Undecane-3-carboxylate (15a)
In the same manner as in step A of synthetic compound 1, 297 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 114 (200 mg) and tert-butyl 3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (153 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 670.7.
B) tert-ブチル9-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(15b)
合成化合物1のステップBと同様にして、化合物15a（297 mg）より、標記化合物228 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 580.4。B) tert-Butyl 9- {2-{(tert-butoxycarbonyl) [trans-2- (3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] amino} acetyl} -3,9-diazaspiro [5.5] Undecane-3-carboxylate (15b)
In the same manner as in step B of synthetic compound 1, 228 mg of the title compound was obtained from compound 15a (297 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 580.4.
C) tert-ブチル9-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(15c)
合成化合物1のステップCと同様にして、化合物15b (123 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（75 mg）より、標記化合物128 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 689.4。C) tert-Butyl 9- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino } Acetyl} -3,9-Diazaspiro [5.5] Undecane-3-carboxylate (15c)
In the same manner as in Step C of Synthetic Compound 1, 128 mg of the title compound was obtained from Compound 15b (123 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (75 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 689.4.
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-yl)エタノン 塩酸塩(15)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物15c (128 mg)より、標記化合物123 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 489.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.23 - 1.40 (1 H, m), 1.45 - 1.99 (9 H, m), 2.65 -2.87 (1 H, m), 2.98 - 3.82 (9 H, m), 4.18 (1 H, ABのA, J=16.0 Hz), 4.26 (1 H, ABのB, J=16.0 Hz), 5.18 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.91 - 7.04 (1 H, m), 7.34 - 7.44 (1 H, m), 8.05 - 8.17 (1 H, m), 8.24 (1 H, d, J=4.9 Hz).D) 2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (3,9-diazaspiro [5.5] ] Undecane-3-yl) Etanone hydrochloride (15)
In the same manner as in Step D of Example 1, 123 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 15c (128 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 489.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.23 --1.40 (1 H, m), 1.45 --1.99 (9 H, m), 2.65 -2.87 (1 H, m), 2.98 --3.82 (9 H) , m), 4.18 (1 H, AB A, J = 16.0 Hz), 4.26 (1 H, AB B, J = 16.0 Hz), 5.18 (1 H, AB A, J = 11.6 Hz), 5.26 (1 H, AB B, J = 11.6 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 --7.04 (1 H, m), 7.34 --7.44 (1 H, m), 8.05 --8.17 (1 H, m), 8.24 (1 H, d, J = 4.9 Hz).
［実施例16］
2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-{4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩(16)
2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- {4- [3- (methylamino) Propyl] piperazine-1-yl} etanone hydrochloride (16)
A) tert-ブチル{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}{2-{4-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}カーバメート(16a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（240 mg）とtert-ブチル メチル[3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]カーバメート（214 mg）より、標記化合物270 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 673.6。A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} {2- {4- {3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl } Piperazine-1-yl} -2-oxoethyl} carbamate (16a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 270 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 114 (240 mg) and tert-butyl methyl [3- (piperazine-1-yl) propyl] carbamate (214 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 673.6.
B) tert-ブチル{2-{4-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}[trans-2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カーバメート(16b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物16a (270 mg)より、標記化合物65 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 583.5。B) tert-Butyl {2- {4- {3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl} piperazine-1-yl} -2-oxoethyl} [trans-2- (3,5-difluoro) -2-Hydroxyphenyl) Cyclopropyl] Carbamate (16b)
In the same manner as in Step B of Example 1, 65 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 16a (270 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 583.5.
C) tert-ブチル{2-{4-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(16c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物16b (65 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（46 mg）より、標記化合物70 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 692.4。C) tert-Butyl {2- {4- {3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl} piperazine-1-yl} -2-oxoethyl} {trans-2- {3,5-difluoro -2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (16c)
In the same manner as in Step C of Example 1, 70 mg of the title compound was obtained from synthetic compounds 16b (65 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (46 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 692.4.
D) 2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-{4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩(16)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物16c (70 mg)より、標記化合物63 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 492.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.97 - 1.40 (1 H, m), 1.48 - 1.77 (1 H, m), 2.07 -2.43 (2 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.75 - 2.97 (1 H, m), 2.97 - 3.84 (11 H, m), 3.84 - 5.02 (4 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.5 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.5 Hz), 6.60 (1 H, d, J=9.3 Hz), 6.81 - 7.04 (1 H, m), 7.27 - 7.50 (1 H, m), 8.01 - 8.41 (2 H, m).D) 2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- {4- [3- (methyl) Amino) propyl] piperazine-1-yl} etanone hydrochloride (16)
In the same manner as in Step D of Example 1, 63 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 16c (70 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 492.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 0.97 ―― 1.40 (1 H, m), 1.48 ―― 1.77 (1 H, m), 2.07 -2.43 (2 H, m), 2.74 (3 H, s) ), 2.75 --2.97 (1 H, m), 2.97 --3.84 (11 H, m), 3.84 --5.02 (4 H, m), 5.16 (1 H, AB A, J = 11.5 Hz), 5.25 (1) H, AB B, J = 11.5 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 6.81 --7.04 (1 H, m), 7.27 --7.50 (1 H, m), 8.01 --8.41 (2) H, m).
［実施例17］
2-{{trans-2-{{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}1-モルホリノエタノン 塩酸塩 (17)
2-{{trans-2-{{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-4-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} 1-morpholinoetanone hydrochloride (17)
A) tert-ブチル{2-[2-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル]シクロプロピル}(2-モルホリノ-2-オキソエチル)カルバメート(17a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物114（338 mg）とモルホリン（100 mg）から、標記化合物390 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 503.2。A) tert-Butyl {2- [2- (benzyloxy) -3,5-difluorophenyl] cyclopropyl} (2-morpholino-2-oxoethyl) carbamate (17a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 390 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 114 (338 mg) and morpholine (100 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 503.2.
B) tert-ブチル{2-(3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル}(2-モルホリノ-2-オキソエチル)カルバメート(17b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物17a（265 mg）より、標記化合物89 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 413.1。B) tert-Butyl {2- (3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl) cyclopropyl} (2-morpholino-2-oxoethyl) carbamate (17b)
In the same manner as in step B of Example 1, 89 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 17a (265 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 413.1.
C) 2-{{trans-2-{{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}1-モルホリノエタノン 塩酸塩(17)
合成化合物17b （89 mg）を、N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL) に溶解し、炭酸カリウム（0.12 g）、4-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン（75.5 mg）を加えて室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、得られた化合物を減圧下乾燥して、標記化合物(93 mg)を得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 422.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.30 - 1.42 (1 H, m), 1.50 - 1.63 (1 H, m), 3.08 - 3.16 (1 H, m), 3.34 - 3.41 (2 H, m), 3.55 - 3.61 (2 H, m), 3.62 - 3.67 (6 H, m), 4.19 - 4.28 (2 H, m), 5.20 - 5.26 (1 H, m), 5.20 - 5.27 (2 H, m), 6.58 - 6.69 (1 H, m), 6.94 - 7.07 (1 H, m), 7.22 - 7.29 (1 H, m), 7.39 - 7.46 (1 H, m), 8.20 - 8.28 (1 H, m).C) 2-{{trans-2-{{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-4-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} 1-morpholinoetanone hydrochloride (17)
Synthetic compound 17b (89 mg) is dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL), potassium carbonate (0.12 g) and 4- (bromomethyl) -2-fluoropyridine (75.5 mg) are added, and 2 at room temperature. Stirred for hours. After concentrating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol), and a 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained compound was dried under reduced pressure to give the title compound (93 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 422.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.30 --1.42 (1 H, m), 1.50 --1.63 (1 H, m), 3.08 --3.16 (1 H, m), 3.34 --3.41 (2 H) , m), 3.55 --3.61 (2 H, m), 3.62 --3.61 (6 H, m), 4.19 --4.28 (2 H, m), 5.20 --5.26 (1 H, m), 5.20 --5.27 (2 H) , m), 6.58 --6.69 (1 H, m), 6.94 --7.07 (1 H, m), 7.22 --7.29 (1 H, m), 7.39 --7.46 (1 H, m), 8.20 --8.28 (1 H) , m).
［実施例18］
2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エタノン 塩酸塩 (18)
2-{{trans-2-{2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-yl) etanone Hydrochloride (18)
A) tert-ブチル9-{2-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(18a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物115（120 mg）とtert-ブチル 3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート（100 mg）から、標記化合物170 mgを得た。MS （ESI+）：[M+H]+ 634.4。A) tert-Butyl 9- {2-{{trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropyl} (tert-butoxycarbonyl) amino} acetyl} -3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3 -Carboxylate (18a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 170 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 115 (120 mg) and tert-butyl 3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (100 mg). MS (ESI + ): [M + H] + 634.4.
B) tert-ブチル9-{2-{(tert-ブトキシカルボニル)[trans-2-(2-ヒドロキシフェニルl)シクロプロピル]アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(18b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物18a (170 mg)より、標記化合物125 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 544.4。B) tert-Butyl 9- {2-{(tert-butoxycarbonyl) [trans-2- (2-hydroxyphenyl l) cyclopropyl] amino} acetyl} -3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxy Rate (18b)
In the same manner as in Step B of Example 1, 125 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 18a (170 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 544.4.
C) tert-ブチル9-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(18c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物18b (125 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（88 mg）より、標記化合物139 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 653.5。C) tert-Butyl 9- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} acetyl} -3, 9-Diazaspiro [5.5] Undecane-3-carboxylate (18c)
In the same manner as in Step C of Example 1, 139 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 18b (125 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (88 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 653.5.
D) 2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)エタノン 塩酸塩(18)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物18c (139 mg)より、標記化合物115 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 453.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.05 - 2.07 (10 H, m), 2.65 - 2.82 (1 H, m), 2.86 - 3.06 (1 H, m), 3.08 - 3.82 (8 H, m), 4.18 (1 H, ABのA, J=15.9 Hz), 4.26 (1 H, ABのB , J=15.9 Hz), 5.23 (1 H, ABのA, J=12.8 Hz), 5.29 (1 H, ABのB, J=12.8 Hz), 6.88 - 7.17 (3 H, m), 7.19 - 7.31 (1 H, m), 7.31 - 7.50 (1 H, m), 8.05 - 8.33 (2 H, m).D) 2-{{trans-2-{2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-yl ) Etanone hydrochloride (18)
In the same manner as in Step D of Example 1, 115 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 18c (139 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 453.2.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.05 --2.07 (10 H, m), 2.65 --2.82 (1 H, m), 2.86 --3.06 (1 H, m), 3.08 --3.82 (8 H) , m), 4.18 (1 H, AB A, J = 15.9 Hz), 4.26 (1 H, AB B, J = 15.9 Hz), 5.23 (1 H, AB A, J = 12.8 Hz), 5.29 (1 H, AB B, J = 12.8 Hz), 6.88 --7.71 (3 H, m), 7.19 --7.31 (1 H, m), 7.31 --7.50 (1 H, m), 8.05 --8.33 (2 H) , m).
［実施例19］
1-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩 (19)
1- (4-Amino-4-methylpiperidine-1-yl) -2-{{trans-2-{2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} etanone hydrochloride Salt (19)
A) tert-ブチル{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}{2-(4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル)カーバメート(19a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物115（50 mg）とtert-ブチル (4-メチルピペリジン-4-yl)カーバメート（35 mg）から、標記化合物72 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 594.4。A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropyl} {2-(4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -4-methylpiperidine-1-yl} -2- Oxoethyl) Carbamate (19a)
Similar to Step A of Example 1, 72 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 115 (50 mg) and tert-butyl (4-methylpiperidine-4-yl) carbamate (35 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 594.4.
B) tert-ブチル{2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル}[trans-2-(2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル]カーバメート(19b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物19a (72 mg)より、標記化合物25 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 504.3。B) tert-Butyl {2- {4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -4-methylpiperidine-1-yl} -2-oxoethyl} [trans-2- (2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] carbamate (19b)
In the same manner as in Step B of Example 1, 25 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 19a (72 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 504.3.
C) tert-ブチル{2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルピペリジン-1-イル}-2-オキソエチル}{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(19c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物19b (25 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（18 mg）より、標記化合物25 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 613.4。C) tert-Butyl {2- {4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -4-methylpiperidine-1-yl} -2-oxoethyl} {trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-) 3-Il) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (19c)
In the same manner as in Step C of Example 1, 25 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 19b (25 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (18 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 613.4.
D) 1-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エタノン 塩酸塩 (19)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物19c (25 mg)より、標記化合物16 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 413.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.15 - 2.05 (6 H, m), 1.45 (3 H, s), 2.65 -2.86 (1 H, m), 2.90 - 3.08 (1 H, m), 3.08 - 3.48 (4 H, m), 4.03 - 4.48 (2 H, m), 5.11 - 5.37 (2 H, m), 6.82 - 7.47 (5 H, m), 8.03 - 8.31 (2 H, m).D) 1- (4-Amino-4-methylpiperidine-1-yl) -2-{{trans-2-{2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} Etanone hydrochloride (19)
In the same manner as in Step D of Example 1, 16 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 19c (25 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 413.2.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.15 --2.05 (6 H, m), 1.45 (3 H, s), 2.65 -2.86 (1 H, m), 2.90 --3.08 (1 H, m) ), 3.08 --3.48 (4 H, m), 4.03 --4.48 (2 H, m), 5.11 --5.37 (2 H, m), 6.82 --7.74 (5 H, m), 8.03 --8.31 (2 H, m) ).
［実施例20］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (20)
1-{4-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2-( 4-Methylpiperidin-1-yl) Etanone Hydrochloride (20)
合成化合物112 (24 mg)と1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-オン（24 mg）のジクロロメタン懸濁液（3 mL)に、酢酸ナトリウム（21 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（26 mg）を加え、16時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（30 mg）をさらに加え、16時間攪拌した。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、有機層を分離した。溶媒を留去し、残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製した。得られた化合物を、1,4-ジオキサン（1 mL）に溶解し、4N 塩化水素のジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣を、減圧下乾燥して、目的物を白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 518.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.18 - 1.97 (4 H, m), 2.05 - 2.40 (2 H, m), 2.56 -3.44 (4 H, m), 3.03 (3 H, s), 3.44 - 4.14 (6 H, m), 4.23 - 5.37 (5 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.7 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.7 Hz), 6.61 (1 H, d, J=9.3 Hz), 6.89 - 7.04 (1 H, m), 7.30 - 7.45 (1 H, m), 8.02 - 3.31 (2 H, m).Sodium acetate (21 mg) in a dichloromethane suspension (3 mL) of synthetic compounds 112 (24 mg) and 1- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) acetyl] piperidine-4-one (24 mg). ) Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium triacetoxyborohydride (26 mg) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 16 hours, then sodium triacetoxyborohydride (30 mg) was further added, and the mixture was stirred for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture to stop the reaction, and the organic layer was separated. The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane / methanol). The obtained compound was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL), a dioxane solution of 4N hydrogen chloride (0.5 mL) was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure to give the desired product as a white solid.
MS (ESI + ): [M + H] + 518.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.18 --1.97 (4 H, m), 2.05 --2.40 (2 H, m), 2.56 -3.44 (4 H, m), 3.03 (3 H, s) ), 3.44 --4.14 (6 H, m), 4.23 --5.37 (5 H, m), 5.16 (1 H, AB A, J = 11.7 Hz), 5.25 (1 H, AB B, J = 11.7 Hz) ), 6.61 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 6.89 --7.04 (1 H, m), 7.30 --7.75 (1 H, m), 8.02 --3.31 (2 H, m).
［実施例21］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-{4-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペラジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (21)
1-{4-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2- { 4- [2- (Methylamino) ethyl] piperazin-1-yl} etanone hydrochloride (21)
合成化合物112 (24 mg)と合成化合物118 （38 mg）のジクロロメタン懸濁液（3 mL)に酢酸ナトリウム（21 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（26 mg）を加え、16時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（30 mg）をさらに加え、16時間攪拌した。混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、有機層を分離した。溶媒を留去し、残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製した。得られた化合物を、1,4-ジオキサン（1 mL）に溶解し、4N 塩化水素のジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、5℃で終夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣を、減圧下乾燥して、標記化合物18.4 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 561.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21 - 1.97 (4 H, m), 2.11 - 2.40 (2 H, m), 2.49 -2.99 (2 H, m), 2.78 (3 H, s), 3.00 - 4.05 (16 H, m), 4.32 - 4.71 (3 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.61 (1 H, d, J=9.5 Hz), 6.88 - 7.03 (1 H, m), 7.31 - 7.49 (1 H, m), 8.01 - 8.37 (2 H, m).Sodium acetate (21 mg) was added to a dichloromethane suspension (3 mL) of synthetic compound 112 (24 mg) and synthetic compound 118 (38 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium triacetoxyborohydride (26 mg) was added to the mixture, and the mixture was stirred for 16 hours, then sodium triacetoxyborohydride (30 mg) was further added, and the mixture was stirred for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture to stop the reaction, and the organic layer was separated. The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane / methanol). The obtained compound was dissolved in 1,4-dioxane (1 mL), a dioxane solution of 4N hydrogen chloride (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dried under reduced pressure to give 18.4 mg of the title compound as a white solid.
MS (ESI + ): [M + H] + 561.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.21 ―― 1.97 (4 H, m), 2.11 ―― 2.40 (2 H, m), 2.49 -2.99 (2 H, m), 2.78 (3 H, s) ), 3.00 --4.05 (16 H, m), 4.32 --4.71 (3 H, m), 5.16 (1 H, AB A, J = 11.6 Hz), 5.25 (1 H, AB B, J = 11.6 Hz) ), 6.61 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 6.88 --7.03 (1 H, m), 7.31 --7.74 (1 H, m), 8.01 --8.37 (2 H, m).
［実施例22］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (22)
1-{4-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2- ( 2,8-Diazaspiro [4.5] Decane-8-yl) Etanone Hydrochloride (22)
実施例21と同様にして、合成化合物112 (24 mg)と合成化合物117 (37 mg)より、標記化合物 20.3mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 558.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.08 - 2.36 (12 H, m), 2.44 - 3.99 (12 H, m), 4.17 - 5.01 (5 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=12.0 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=12.0 Hz), 6.62 (1 H, d, J=9.5 Hz), 6.8 - 7.12 (1 H, m), 7.38 (1 H, t, J=6.0 Hz), 8.01 - 8.44 (2 H, m).In the same manner as in Example 21, the title compound (20.3 mg) was obtained from synthetic compound 112 (24 mg) and synthetic compound 117 (37 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 558.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.08 --2.36 (12 H, m), 2.44 --3.99 (12 H, m), 4.17 --5.01 (5 H, m), 5.16 (1 H, AB) A, J = 12.0 Hz), 5.26 (1 H, AB B, J = 12.0 Hz), 6.62 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 6.8 --7.12 (1 H, m), 7.38 (1) H, t, J = 6.0 Hz), 8.01 --8.44 (2 H, m).
［実施例23］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-モルホリノエタノン 塩酸塩 (23)
1-{4-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2-morpholino Etanone hydrochloride (23)
実施例20と同様にして、合成化合物112 (24 mg)と1-(2-モルフォリノアセチル)ピペリジン-4-オン(22 mg)より、標記化合物20.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 505.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.17 - 2.01 (6 H, m), 2.09 - 2.41 (2 H, m), 2.56 -4.72 (16 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.62 (1 H, d, J=9.8 Hz), 6.87 - 7.05 (1 H, m), 7.39 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.10 - 8.34 (2 H, m).In the same manner as in Example 20, 20.3 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 112 (24 mg) and 1- (2-morpholinoacetyl) piperidine-4-one (22 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 505.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.17 --2.01 (6 H, m), 2.09 --2.41 (2 H, m), 2.56 -4.72 (16 H, m), 5.16 (1 H, AB) A, J = 11.8 Hz), 5.26 (1 H, AB B, J = 11.6 Hz), 6.62 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 6.87 --7.05 (1 H, m), 7.39 (1) H, t, J = 5.9 Hz), 8.10 --8.34 (2 H, m).
［実施例24］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロピルアミン 塩酸塩 (24)
trans-2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- (piperidine-4-ylmethyl) cyclopropylamine hydrochloride (24)
合成化合物112（33 mg）を、ジクロロメタン（4 mL）に懸濁し、tert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート（21.5 mg、18.7 μL）及び酢酸ナトリウム（18.4 mg）を加えて、室温で15分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（45.2 mg）を加えて、室温で15分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、得られた化合物を、メタノール（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物20.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 392.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.28 - 1.43 (1 H, m), 1.47 - 1.66 (2 H, m), 1.94 - 2.16 (3 H, m), 2.60 - 2.76 (1 H, m), 3.08 - 3.17 (3 H, m), 3.39 - 3.48 (2 H, m), 3.55 - 3.63 (2 H, m), 3.63 - 3.69 (5 H, m), 3.70 - 3.78 (2 H, m), 5.10 - 5.30 (2 H, m), 6.57 - 6.68 (1 H, m), 6.92 - 7.03 (1 H, m), 7.35 - 7.45 (1 H, m), 7.94 - 8.07 (1 H, m), 8.10 - 8.20 (1 H, m).Synthetic compound 112 (33 mg) is suspended in dichloromethane (4 mL), tert-butyl4-formylpiperidine-1-carboxylate (21.5 mg, 18.7 μL) and sodium acetate (18.4 mg) are added at room temperature. Stir for 15 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (45.2 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol), the obtained compound was dissolved in methanol (0.5 mL), and 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added. rice field. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (20.3 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 392.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.28 --1.43 (1 H, m), 1.47 --1.66 (2 H, m), 1.94 --2.16 (3 H, m), 2.60 --2.76 (1 H) , m), 3.08 --3.37 (3 H, m), 3.39 --3.38 (2 H, m), 3.55 --3.63 (2 H, m), 3.63 --3.69 (5 H, m), 3.70 --3.78 (2 H) , m), 5.10 --5.30 (2 H, m), 6.57 --6.68 (1 H, m), 6.92 --7.03 (1 H, m), 7.35 --7.75 (1 H, m), 7.94 --8.07 (1 H) , m), 8.10 --8.20 (1 H, m).
［実施例25］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (25)
1-{4-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} etanone hydrochloride ( twenty five)
合成化合物112（31 mg）を、ジクロロメタン（3 mL）に懸濁し、1-アセチルピペリジン-4-オン（17.8 mg、15.5 μL）及び酢酸ナトリウム（17.3 mg）を加えて、室温で40分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（42.3 mg）を加えて、室温で60分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、得られた化合物を、メタノール（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を、減圧下留去し、標記化合物 37.2 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 420.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.94 - 1.13 (2 H, m), 1.42 - 1.62 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.80 - 1.83 (2 H, m), 2.21 - 2.41 (1 H, m), 2.70 - 2.88 (2 H, m), 2.92 - 3.00 (2 H, m), 3.61 - 3.88 (2 H, m), 4.17 - 4.33 (1 H, m), 4.76 - 4.96 (2 H, m), 6.22 - 6.33 (1 H, m), 6.57 - 6.69 (1 H, m), 7.00 - 7.09 (1 H, m), 7.73 - 7.98 (2 H, m).Synthetic compound 112 (31 mg) was suspended in dichloromethane (3 mL), 1-acetylpiperidine-4-one (17.8 mg, 15.5 μL) and sodium acetate (17.3 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. .. Sodium triacetoxyborohydride (42.3 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol), the obtained compound was dissolved in methanol (0.5 mL), and 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added. rice field. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 37.2 mg of the title compound.
MS (ESI +): [M + H] + 420.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 0.94 --1.13 (2 H, m), 1.42 --1.62 (1 H, m), 1.77 (3 H, s), 1.80 --1.83 (2 H, m) ), 2.21 --2.41 (1 H, m), 2.70 --2.88 (2 H, m), 2.92 --3.00 (2 H, m), 3.61 --3.88 (2 H, m), 4.17 --4.33 (1 H, m) ), 4.76 --4.96 (2 H, m), 6.22 --6.33 (1 H, m), 6.57 --6.69 (1 H, m), 7.00 --7.09 (1 H, m), 7.73 --7.98 (2 H, m) ).
［実施例26］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン 塩酸塩 (26)
N- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} bicyclo [2.2.1] heptane-2-amine hydrochloride (26)
実施例25と同様にして、合成化合物112（28 mg）より、標記化合物11.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 389.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.01 - 0.04 (1 H, m), 1.08 - 1.31 (1 H, m), 1.31 - 1.46 (3 H, m), 1.48 - 1.69 (4 H, m), 2.21 - 2.37 (1 H, m), 2.40 - 2.73 (2 H, m), 3.02 - 3.18 (1 H, m), 3.38 - 3.56 (1 H, m), 3.62 - 3.88 (1 H, m), 4.23 - 4.39 (1 H, m), 5.06 - 5.26 (2 H, m), 6.34 - 6.49 (1 H, m), 6.72 - 6.83 (1 H, m), 7.30 - 7.38 (1 H, m), 8.13 - 8.33 (2 H, m).In the same manner as in Example 25, 11.3 mg of the title compound was obtained from 112 (28 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 389.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 0.01 --0.04 (1 H, m), 1.08 --1.31 (1 H, m), 1.31 --1.46 (3 H, m), 1.48 --1.69 (4 H) , m), 2.21 --2.37 (1 H, m), 2.40 --2.73 (2 H, m), 3.02 --3.18 (1 H, m), 3.38 --3.56 (1 H, m), 3.62 --3.88 (1 H) , m), 4.23 --4.39 (1 H, m), 5.06 --5.26 (2 H, m), 6.34 --6.49 (1 H, m), 6.72 --6.83 (1 H, m), 7.30 --7.38 (1 H) , m), 8.13 --8.33 (2 H, m).
［実施例27］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 塩酸塩 (27)
N- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} tetrahydro-2H-pyran-4-amine hydrochloride (27)
実施例25と同様にして、合成化合物112（25 mg）より、標記化合物9.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 379.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.45 - 1.75 (2 H, m), 1.90 - 2.14 (1 H, m), 2.61 - 2.78 (1 H, m), 3.01 - 3.17 (1 H, m), 3.39 - 3.82 (2 H, m), 3.93 - 4.06 (1 H, m), 5.12 - 5.33 (1 H, m), 6.56 - 6.67 (1 H, m), 6.92 - 7.06 (1 H, m), 7.40 (1 H, ddd, J=7.2, 5.0, 2.0 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.07 - 8.16 (1 H, m), 8.23 - 8.27 (1 H, m).In the same manner as in Example 25, 9.4 mg of the title compound was obtained from 112 (25 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 379.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.45 --1.75 (2 H, m), 1.90 --2.14 (1 H, m), 2.61 --2.78 (1 H, m), 3.01 --3.17 (1 H) , m), 3.39 --3.82 (2 H, m), 3.93 --4.06 (1 H, m), 5.12 --5.33 (1 H, m), 6.56 --6.67 (1 H, m), 6.92 --7.06 (1 H) , m), 7.40 (1 H, ddd, J = 7.2, 5.0, 2.0 Hz), 7.99 (1 H, s), 8.07 --8.16 (1 H, m), 8.23 --8.27 (1 H, m).
［実施例28］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-3-アザスピロ[5.5]アンデカン-9-アミン 塩酸塩 (28)
N- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -3-azaspiro [5.5] Andecan-9-amine hydrochloride (28) )
実施例25と同様にして、合成化合物112（31 mg）より、標記化合物29.1 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 446.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.14 - 1.43 (3 H, m), 1.52 - 1.71 (5 H, m), 1.75 - 1.83 (2 H, m), 1.82 - 2.01 (5 H, m), 2.03 (5 H, s), 2.68 - 2.94 (2 H, m), 2.97 - 3.07 (1 H, m), 3.11 - 3.23 (4 H, m), 3.67 (4 H, s), 5.10 - 5.32 (2 H, m), 6.56 - 6.69 (1 H, m), 6.90 - 7.05 (1 H, m), 7.30 - 7.49 (1 H, m), 8.10 - 8.27 (2 H, m).In the same manner as in Example 25, 29.1 mg of the title compound was obtained from 112 (31 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 446.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.14 --1.43 (3 H, m), 1.52 --1.71 (5 H, m), 1.75 --1.83 (2 H, m), 1.82 --2.01 (5 H) , m), 2.03 (5 H, s), 2.68 --2.94 (2 H, m), 2.97 --3.07 (1 H, m), 3.11 --3.23 (4 H, m), 3.67 (4 H, s), 5.10 --5.32 (2 H, m), 6.56 --6.69 (1 H, m), 6.90 --7.05 (1 H, m), 7.30 --7.49 (1 H, m), 8.10 --8.27 (2 H, m).
［実施例29］
trans-N-[(1H-インドール-7-イル)メチル]-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロパンアミン 塩酸塩 (29)
trans-N-[(1H-indole-7-yl) methyl] -2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropaneamine hydrochloride (29)
実施例25と同様にして、合成化合物113（22 mg）より、標記化合物9.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 369.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.23 - 1.52 (2 H, m), 2.54 - 2.76 (1 H, m), 2.81 - 2.97 (1 H, m), 3.64 - 3.71 (1 H, m), 4.43 (1 H, s), 4.94 - 5.14 (1 H, m), 5.07 - 5.20 (1 H, m), 6.48 - 6.56 (1 H, m), 6.91 - 6.98 (2 H, m), 7.08 - 7.16 (2 H, m), 7.20 - 7.34 (4 H, m), 7.35 - 7.41 (1 H, m), 7.44 - 7.52 (2 H, m).In the same manner as in Example 25, 9.3 mg of the title compound was obtained from 113 (22 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 369.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.23 --1.52 (2 H, m), 2.54 --2.76 (1 H, m), 2.81 --2.97 (1 H, m), 3.64 --3.71 (1 H) , m), 4.43 (1 H, s), 4.94 --5.14 (1 H, m), 5.07 --5.90 (1 H, m), 6.48 --6.56 (1 H, m), 6.91 --6.98 (2 H, m) ), 7.08 --7.16 (2 H, m), 7.20 --7.34 (4 H, m), 7.35 --7.41 (1 H, m), 7.44 --7.52 (2 H, m).
［実施例30］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキサミン 塩酸塩(30)
N- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -4- (3-methyl-1,2,4-oxadi Azole-5-yl) cyclohexamine hydrochloride (30)
実施例25と同様にして、合成化合物112（25 mg）より、標記化合物7.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 459.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.25 - 1.49 (2 H, m), 1.52 - 1.74 (1 H, m), 1.76 - 1.97 (2 H, m), 1.97 - 2.14 (2 H, m), 2.20 - 2.41 (4 H, m), 2.56 - 2.76 (1 H, m), 2.79 - 2.92 (1 H, m), 2.93 - 3.14 (1 H, m), 3.97 (1 H, s), 5.09 - 5.29 (2 H, m), 6.33 - 6.69 (1 H, m), 6.83 - 7.07 (1 H, m), 7.21 - 7.43 (1 H, m), 7.73 - 8.27 (2 H, m).In the same manner as in Example 25, 7.5 mg of the title compound was obtained from 112 (25 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 459.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.25 ―― 1.49 (2 H, m), 1.52 ―― 1.74 (1 H, m), 1.76 ―― 1.97 (2 H, m), 1.97 ―― 2.14 (2 H) , m), 2.20 --2.41 (4 H, m), 2.56 --2.76 (1 H, m), 2.79 --2.92 (1 H, m), 2.93 --3.14 (1 H, m), 3.97 (1 H, s) ), 5.09 --5.29 (2 H, m), 6.33 --6.69 (1 H, m), 6.83 --7.07 (1 H, m), 7.21 --7.43 (1 H, m), 7.73 --8.27 (2 H, m) ).
［実施例31］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-メチルピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (31)
N- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -1-methylpiperidine-4-amine hydrochloride (31)
実施例25と同様にして、合成化合物112（30 mg）より、標記化合物11.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 392.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.79 - 2.18 (4 H, m), 2.32 - 2.47 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.99 - 3.16 (4 H, m), 3.41 - 3.52 (2 H, m), 3.60 - 3.73 (3 H, m), 5.16 - 5.32 (2 H, m), 6.53 - 6.69 (1 H, m), 6.89 - 7.08 (2 H, m), 7.21 - 7.50 (3 H, m), 8.04 - 8.29 (2 H, m).In the same manner as in Example 25, 11.3 mg of the title compound was obtained from 112 (30 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 392.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.79 --2.18 (4 H, m), 2.32 --2.47 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.99 --3.16 (4 H, m) ), 3.41 --3.52 (2 H, m), 3.60 --3.73 (3 H, m), 5.16 --5.32 (2 H, m), 6.53 --6.69 (1 H, m), 6.89 --7.08 (2 H, m) ), 7.21 --7.50 (3 H, m), 8.04 --8.29 (2 H, m).
［実施例32］
trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)シクロプロパミン 塩酸塩 (32)
trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] -N- (pyridin-4-ylmethyl) cyclopropamine hydrochloride (32)
合成化合物113 (17 mg）、イソニコチンアルデヒド（8.36 mg, 7.3 μL）、酢酸ナトリウム（8.7 mg）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（42.3 mg）を、エタノール中に懸濁し、マイクロ波照射下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、得られた残渣を、分取用薄層プレート（展開溶媒：ジクロロメタン-メタノール）で精製した。得られた化合物を、メタノール（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を、減圧下留去し、表記化合物(18.2 mg）を得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 331.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.68 (1 H, s), 2.58 - 2.79 (1 H, m), 2.90 - 3.03 (1 H, m), 4.43 - 4.64 (2 H, m), 5.14 - 5.22 (2 H, m), 6.90 - 7.61 (10 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.15 - 8.31 (1 H, m), 8.81 - 8.95 (2 H, m).Synthetic compound 113 (17 mg), isonicotinaldehyde (8.36 mg, 7.3 μL), sodium acetate (8.7 mg) and sodium triacetoxyborohydride (42.3 mg) were suspended in ethanol at 100 ° C. under microwave irradiation. Was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified on a thin layer plate for preparative use (developing solvent: dichloromethane-methanol). The obtained compound was dissolved in methanol (0.5 mL), and a solution of 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane (1 mL) was added. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (18.2 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 331.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.68 (1 H, s), 2.58 --2.79 (1 H, m), 2.90 --3.03 (1 H, m), 4.43 --4.64 (2 H, m) ), 5.14 --5.22 (2 H, m), 6.90 --7.61 (10 H, m), 7.90 (1 H, s), 8.15 --8.31 (1 H, m), 8.81 --8.95 (2 H, m).
［実施例33］
8-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン 塩酸塩(33)
8-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1-azaspiro [4.5] decane-2-one hydrochloride Salt (33)
実施例25と同様にして、合成化合物112（20 mg）より、標記化合物8.1 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 446.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.26 - 1.43 (1 H, m), 1.51 - 1.70 (5 H, m), 1.77 - 1.88 (2 H, m), 1.89 - 2.07 (3 H, m), 2.34 - 2.49 (2 H, m), 2.61 - 2.92 (1 H, m), 2.92 - 3.13 (1 H, m), 3.51 - 3.76 (2 H, m), 5.07 - 5.30 (2 H, m), 6.50 - 6.67 (1 H, m), 6.91 - 7.04 (1 H, m), 7.28 - 7.47 (1 H, m), 7.95 - 8.27 (2 H, m).In the same manner as in Example 25, 8.1 mg of the title compound was obtained from 112 (20 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 446.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.26 --1.43 (1 H, m), 1.51 --1.70 (5 H, m), 1.77 --1.88 (2 H, m), 1.89 --2.07 (3 H) , m), 2.34 --2.49 (2 H, m), 2.61 --2.92 (1 H, m), 2.92 --3.13 (1 H, m), 3.51 --3.76 (2 H, m), 5.07 --5.30 (2 H) , m), 6.50 --6.67 (1 H, m), 6.91 --7.04 (1 H, m), 7.28 --7.74 (1 H, m), 7.95 --8.27 (2 H, m).
［実施例34］
1-{4-{{trans-2-{5-ブロモ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (34)
1-{4-{{trans-2-{5-bromo-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} etanone hydrochloride (34)
実施例32と同様にして、合成化合物111（27 mg）より、標記化合物2.6 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 462.1。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22 - 1.36 (1 H, m), 1.37 - 1.51 (1 H, m), 1.96 - 2.32 (6 H, m), 2.46 - 2.57 (2 H, m), 2.63 (3 H, s), 2.86 - 3.15 (2H, m), 5.05 - 5.20 (2 H, m), 6.73 - 6.83 (1 H, m), 7.10 (1 H, m), 7.28 - 7.46 (3 H, m), 8.06 - 8.21 (1 H, m).In the same manner as in Example 32, 2.6 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 111 (27 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 462.1.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.22 --1.36 (1 H, m), 1.37 --1.51 (1 H, m), 1.96 --2.32 (6 H, m), 2.46 --2.57 (2 H) , m), 2.63 (3 H, s), 2.86 --3.15 (2H, m), 5.05 --5.90 (2 H, m), 6.73 --6.83 (1 H, m), 7.10 (1 H, m), 7.28 --7.46 (3 H, m), 8.06 --8.21 (1 H, m).
［実施例35］
N1-{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル]シクロプロピル}シクロペンタン-1,3-ジアミン 塩酸塩 (35)
N1- {trans-2- [2- (benzyloxy) -5-methylphenyl] cyclopropyl} cyclopentane-1,3-diamine hydrochloride (35)
実施例25と同様にして、合成化合物86（25 mg）より、標記化合物11.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 337.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.36 - 1.52 (2 H, m), 1.53 - 2.14 (3 H, m), 2.15 - 2.37 (5 H, m), 2.60 - 3.13 (1 H, m), 3.55 - 3.81 (2 H, m), 3.84 - 4.00 (1 H, m), 5.08 - 5.18 (2 H, m), 6.69 - 6.86 (1 H, m), 6.86 - 7.20 (2 H, m), 7.32 - 7.57 (5 H, m).In the same manner as in Example 25, 11.9 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 86 (25 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 377.2.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.36 --1.52 (2 H, m), 1.53 --2.14 (3 H, m), 2.15 --2.37 (5 H, m), 2.60 --3.13 (1 H) , m), 3.55 --3.81 (2 H, m), 3.84 --4.00 (1 H, m), 5.08 --5.18 (2 H, m), 6.69 --6.68 (1 H, m), 6.86 --7.20 (2 H) , m), 7.32 --7.57 (5 H, m).
［実施例36］
1-{4-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (36)
1-{4-{{trans-2-{2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} etanone hydrochloride (36)
合成化合物107 (22.7 mg) に、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を加えた。溶媒を減圧下留去し、アセトニトリルを再度加えた。1-アセチルピペリドン(10.7 mg、9.3 μL)及び酢酸ナトリウム(6.2 mg)を加えて、室温で60分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20.1 mg)を加えて、室温で30分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、標記化合物 7.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 384.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.10 - 1.64 (4 H, m), 2.04 - 2.21 (3 H, m), 2.51 - 2.77 (1 H, m), 2.77 - 2.78 (1 H, m), 3.45 - 3.77 (3 H, m), 3.88 - 4.15 (1 H, m), 4.45 - 4.69 (1 H, m), 5.01 - 5.42 (2 H, m), 6.75 - 7.05 (2 H, m), 7.09 - 7.49 (3 H, m), 7.96 - 8.42 (2 H, m).To synthetic compound 107 (22.7 mg) was added 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure and acetonitrile was added again. 1-Acetyl piperidone (10.7 mg, 9.3 μL) and sodium acetate (6.2 mg) were added and stirred at room temperature for 60 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (20.1 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol) to give 7.9 mg of the title compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 384.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.10 ―― 1.64 (4 H, m), 2.04 ―― 2.21 (3 H, m), 2.51 ―― 2.77 (1 H, m), 2.77 ―― 2.78 (1 H) , m), 3.45 --3.77 (3 H, m), 3.88 --4.15 (1 H, m), 4.45 --4.69 (1 H, m), 5.01 --5.42 (2 H, m), 6.75 --7.05 (2 H) , m), 7.09 --7.49 (3 H, m), 7.96 --8.42 (2 H, m).
［実施例37］
N-{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-2-アザスピロ[4.5]デカン-8-アミン 塩酸塩 (37)
N- {trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -2-azaspiro [4.5] decane-8-amine hydrochloride (37)
アセトニトリル（2 mL）に溶解した合成化合物107 (26.4 mg) に、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を加えた。溶媒を、減圧下留去し、アセトニトリルを再度加えた。tert-ブチル 8-オキソ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート (22.4 mg)及び酢酸ナトリウム(7.3 mg)を加えて、室温で60分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(23.4 mg)を加えて、室温で60分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製した後、得られた化合物を、アセトニトリル（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を、減圧下留去し、表記化合物26.2 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 396.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.34 - 1.66 (7 H, m), 1.69 - 1.89 (3 H, m), 2.05 - 2.20 (2 H, m), 2.36 - 2.42 (1 H, m), 2.60 - 2.72 (3 H, m), 2.79 - 2.88 (2 H, m), 2.96 - 3.10 (2 H, m), 5.12 - 5.31 (2 H, m), 6.85 - 7.50 (5 H, m), 8.04 - 8.34 (2 H, m).To synthetic compound 107 (26.4 mg) dissolved in acetonitrile (2 mL) was added 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL). The solvent was evaporated under reduced pressure and acetonitrile was added again. tert-Butyl 8-oxo-2-azaspiro [4.5] decane-2-carboxylate (22.4 mg) and sodium acetate (7.3 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (23.4 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol), the obtained compound was dissolved in acetonitrile (0.5 mL), and a 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added. added. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the indicated compound (26.2 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 396.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.34 --1.66 (7 H, m), 1.69 --1.89 (3 H, m), 2.05 --2.20 (2 H, m), 2.36 --2.42 (1 H) , m), 2.60 --2.72 (3 H, m), 2.79 --2.88 (2 H, m), 2.96 --3.10 (2 H, m), 5.12 --5.31 (2 H, m), 6.85 --7.50 (5 H) , m), 8.04 --8.34 (2 H, m).
［実施例38］
N-{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-8-アザビシクロ[4.5]デカン-2-アミン 塩酸塩 (38)
N- {trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -8-azabicyclo [4.5] decane-2-amine hydrochloride (38)
実施例37と同様にして、合成化合物107（24.1 mg）より、標記化合物9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 396.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.28 - 1.56 (3 H, m), 1.58 - 1.72 (3 H, m), 1.72 - 1.93 (4 H, m), 2.08 - 2.31 (2 H, m), 2.67 (2 H, s), 3.11 - 3.28 (4 H, m), 3.76 - 3.86 (1 H, m), 4.82 - 4.85 (1 H, m), 5.09 - 5.31 (2 H, m), 6.92 - 7.33 (5 H, m), 7.35 - 7.49 (1 H, m), 8.16 - 8.25 (1 H, m).In the same manner as in Example 37, 9 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 107 (24.1 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 396.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.28 --1.56 (3 H, m), 1.58 --1.72 (3 H, m), 1.72 --1.93 (4 H, m), 2.08 --2.31 (2 H) , m), 2.67 (2 H, s), 3.11 --3.28 (4 H, m), 3.76 --3.86 (1 H, m), 4.82 --4.85 (1 H, m), 5.09 --5.31 (2 H, m) ), 6.92 --7.33 (5 H, m), 7.35 --7.94 (1 H, m), 8.16 --8.25 (1 H, m).
［実施例39］
4-(アミノメチル)-N-{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル]シクロプロピル}シクロヘキサンアミン 塩酸塩 (39)
4- (Aminomethyl) -N- {trans-2- [2- (benzyloxy) -5-fluorophenyl] cyclopropyl} cyclohexaneamine hydrochloride (39)
実施例37と同様にして、合成化合物98（59.3 mg）より、標記化合物4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 369.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.35 - 1.59 (4 H, m), 1.59 - 1.87 (4 H, m), 2.67 - 2.98 (4 H, m), 5.00 - 5.23 (2 H, m), 6.71 - 6.87 (1 H, m), 6.91 - 7.18 (2 H, m), 7.28 - 7.59 (5 H, m).In the same manner as in Example 37, 4 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 98 (59.3 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 369.2.
1 1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.35 --1.59 (4 H, m), 1.59 --1.87 (4 H, m), 2.67 --2.98 (4 H, m), 5.00 --5.23 (2 H) , m), 6.71 --6.77 (1 H, m), 6.91 --7.18 (2 H, m), 7.28 --7.59 (5 H, m).
［実施例40］
1-{4-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル]シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (40)
1-{4-{{trans-2- [2- (benzyloxy) -5-methoxyphenyl] cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} etanone hydrochloride (40)
実施例25と同様にして、合成化合物87（91 mg）より、標記化合物4.2 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 395.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.29 - 1.58 (4 H, m), 1.67 - 1.81 (2 H, m), 2.03 - 2.17 (6 H, m), 3.47 - 3.60 (2 H, m), 3.71 - 3.76 (3 H, m), 5.04 - 5.15 (2 H, m), 6.48 - 6.57 (1 H, m), 6.73 - 6.85 (1 H, m), 6.95 - 7.07 (1 H, m), 7.28 - 7.55 (5 H, m).In the same manner as in Example 25, 4.2 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 87 (91 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 395.2.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.29 --1.58 (4 H, m), 1.67 --1.81 (2 H, m), 2.03 --2.17 (6 H, m), 3.47 --3.60 (2 H) , m), 3.71 --3.76 (3 H, m), 5.04 --5.15 (2 H, m), 6.48 --6.57 (1 H, m), 6.73 --6.85 (1 H, m), 6.95 --7.07 (1 H) , m), 7.28 --7.55 (5 H, m).
［実施例41］
1-{4-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-メトキシフェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}エタノン 塩酸塩 (41)
1-{4-{{trans-2-{2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] -5-methoxyphenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} etanone hydrochloride (41)
実施例36と同様にして、合成化合物106（100 mg）より、標記化合物2.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 414.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.39 - 1.49 (2 H, m), 2.06 - 2.23 (3 H, m), 2.30 - 2.43 (1 H, m), 2.79 - 2.86 (2 H, m), 3.35 - 3.61 (2 H, m), 3.64 - 3.84 (3 H, m), 3.91 - 4.09 (1 H, m), 5.09 - 5.26 (2 H, m), 6.46 - 6.56 (1 H, m), 6.70 - 6.87 (1 H, m), 6.98 - 7.24 (1 H, m), 7.31 - 7.44 (1 H, m), 7.96 - 8.19 (2 H, m).In the same manner as in Example 36, 2.3 mg of the title compound was obtained from the synthetic compound 106 (100 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 414.2.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.39 --1.49 (2 H, m), 2.06 --2.23 (3 H, m), 2.30 --2.43 (1 H, m), 2.79 --2.86 (2 H) , m), 3.35 --3.61 (2 H, m), 3.64 --3.84 (3 H, m), 3.91 --4.09 (1 H, m), 5.09 --5.26 (2 H, m), 6.46 --6.56 (1 H) , m), 6.70 --6.87 (1 H, m), 6.98 --7.24 (1 H, m), 7.31 --7.44 (1 H, m), 7.96 --8.19 (2 H, m).
［実施例42］
1-{4-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-モルホリノエタノン 塩酸塩 (42)
1-{4-{{trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2-morpholinoetanone hydrochloride (42)
実施例25と同様にして、合成化合物113（21.2 mg）より、標記化合物5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 450.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.39 - 1.58 (2 H, m), 1.70 - 1.90 (3 H, m), 3.38 - 3.76 (9 H, m), 3.81 - 4.13 (6 H, m), 4.29 - 4.35 (1 H, m), 5.06 - 5.30 (2 H, m), 6.90 - 7.49 (6 H, m), 7.53 - 7.59 (1 H, m).In the same manner as in Example 25, 5 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 113 (21.2 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 450.2.
1 1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.39 --1.58 (2 H, m), 1.70 --1.90 (3 H, m), 3.38 --3.76 (9 H, m), 3.81 --4.13 (6 H) , m), 4.29 --4.35 (1 H, m), 5.06 --5.30 (2 H, m), 6.90 --7.74 (6 H, m), 7.53 --7.59 (1 H, m).
［実施例43］
1-{4-{{trans-2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (43)
1-{4-{{trans-2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2- (4-methylpiperazin-1-yl) etanone hydrochloride (43)
実施例25と同様にして、合成化合物113（30 mg）より、標記化合物4.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 463.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21-1.84(4H, m), 1.92-2.23(2H, m), 2.64-3.16(2H, m), 3.03(3H, s), 3.38-4.03(12H, m), 4.24-4.73(3H, m), 5.17(2H, s), 6.79-7.80(9H, m).In the same manner as in Example 25, 4.4 mg of the title compound was obtained from the synthetic compound 113 (30 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 463.4.
1 1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.21-1.84 (4H, m), 1.92-2.23 (2H, m), 2.64-3.16 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.38- 4.03 (12H, m), 4.24-4.73 (3H, m), 5.17 (2H, s), 6.79-7.80 (9H, m).
［実施例44］
1-{4-{{2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(ピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (44)
1-{4-{{2- [2- (benzyloxy) phenyl] cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2- (piperazine-1-yl) etanone hydrochloride (44)
実施例25と同様にして、合成化合物113（58 mg）より、標記化合物10.0 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 449.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.68 - 1.82 (3 H, m), 1.90 - 1.98 (4 H, m), 2.10 - 2.19 (1H, m), 3.65 - 3.86 (10 H, m), 4.42 - 4.51 (1 H, m), 4.60 - 4.71 (2 H, m), 6.51 - 7.15 (3 H, m), 7.01 - 7.32 (5 H, m), 7.28 - 7.55 (1H, m).In the same manner as in Example 25, 10.0 mg of the title compound was obtained from 113 (58 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 449.4.
1 1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.68 --1.82 (3 H, m), 1.90 --1.98 (4 H, m), 2.10 --2.19 (1H, m), 3.65 --3.86 (10 H, m) m), 4.42 --4.51 (1 H, m), 4.60 --4.71 (2 H, m), 6.51 --7.15 (3 H, m), 7.01 --7.32 (5 H, m), 7.28 --7.55 (1H, m) ).
［実施例45］
2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (45)
2-{{trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (4-methylpiperazin-1-yl) etanone hydrochloride (45)
A) tert-ブチル{trans-2-[2-(ベンジル)フェニル]シクロプロピル}[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カーバメート (45a)
実施例1のステップAと同様にして、合成化合物115（50 mg）とN-メチルピペラジン（16 mg）より、標記化合物60 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 480.3。A) tert-Butyl {trans-2- [2- (benzyl) phenyl] cyclopropyl} [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] carbamate (45a)
In the same manner as in Step A of Example 1, 60 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 115 (50 mg) and N-methylpiperazine (16 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 480.3.
B) tert-ブチル[trans-2-(2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピル][2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カーバメート (45b)
実施例1のステップBと同様にして、合成化合物45a (60 mg)より、標記化合物37 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 390.2。B) tert-Butyl [trans-2- (2-hydroxyphenyl) cyclopropyl] [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] carbamate (45b)
In the same manner as in Step B of Example 1, 37 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 45a (60 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 390.2.
C) tert-ブチル{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カーバメート (45c)
実施例1のステップCと同様にして、合成化合物45b (35 mg)と3-(ブロモメチル)-2-フルオロピリジン 臭素酸塩（37 mg）より、標記化合物25 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 499.2。C) tert-Butyl {trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] carbamate (45c)
In the same manner as in Step C of Example 1, 25 mg of the title compound was obtained from synthetic compounds 45b (35 mg) and 3- (bromomethyl) -2-fluoropyridine bromate (37 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 499.2.
D) 2-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (45)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物45c (22 mg)より、標記化合物4.4 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 399.1。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.15 - 1.56 (2 H, m), 2.68 - 2.80 (1 H, m), 2.85 -3.78 (5 H, m), 2.95 (3 H, s), 3.86 - 4.49 (3 H, m), 5.22 (1 H, ABのA, J=12.3 Hz), 5.28 (1 H, ABのB, J=12.3 Hz), 6.90 - 7.02 (2 H, m), 7.10 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.25 (1 H, t, J=8.2 Hz), 7.38 (1 H, t, J=6.5 Hz), 8.13 (1 H, t, J=8.5 Hz), 8.22 (1 H, d, J=4.5 Hz).D) 2-{{trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (4-methylpiperazin-1-yl) etanone hydrochloride ( 45)
In the same manner as in Step D of Example 1, 4.4 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 45c (22 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 399.1.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.15 --1.56 (2 H, m), 2.68 --2.80 (1 H, m), 2.85 -3.78 (5 H, m), 2.95 (3 H, s) ), 3.86 --4.49 (3 H, m), 5.22 (1 H, AB A, J = 12.3 Hz), 5.28 (1 H, AB B, J = 12.3 Hz), 6.90 --7.02 (2 H, m) ), 7.10 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 7.38 (1 H, t, J = 6.5 Hz), 8.13 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 4.5 Hz).
［実施例46］
N1-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン 塩酸塩 (46)
N1- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} cyclohexane-1,4-diamine hydrochloride (46)
実施例25と同様にして、合成化合物112（30 mg）より、標記化合物4.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 392.1。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.06 - 1.70 (6 H, m), 1.71 - 2.45 (4 H, m), 2.65 -2.87 (1 H, m), 2.97 - 3.48 (3 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.9 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.9 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.7 Hz), 6.84 - 7.04 (1 H, m), 7.28 - 7.47 (1 H, m), 7.95 - 8.31 (2 H, m).In the same manner as in Example 25, 4.5 mg of the title compound was obtained from 112 (30 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 392.1.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.06 ―― 1.70 (6 H, m), 1.71 ―― 2.45 (4 H, m), 2.65 -2.87 (1 H, m), 2.97 ―― 3.48 (3 H) , m), 5.16 (1 H, AB A, J = 11.9 Hz), 5.25 (1 H, AB B, J = 11.9 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.84 --7.04 (1 H, m), 7.28 --7.74 (1 H, m), 7.95 --8.31 (2 H, m).
［実施例47］
（-）-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (47)
(-)-2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8-diazaspiro) [4.5] Decane-8-yl) Etanone Hydrochloride (47)
A) (-)-tert-ブチル 8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(47a)
合成化合物8c（1.2g）を、キラルクロマトグラフィー（CHIRALPACK OD-H）を用い、溶出溶媒ノルマルヘキサン/エタノール＝70/30（v/v）にて光学分割することにより、標記化合物0.5 gを得た。
[α]D = -31.4°(c = 0.5, CHCl3)。A) (-)-tert-Butyl 8-{2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} Cyclopropyl} Amino} Acetyl} -2,8-Diazaspiro [4.5] Decane-2-carboxylate (47a)
0.5 g of the title compound was obtained by optically resolving 8c (1.2 g) of the synthetic compound using chiral chromatography (CHIRALPACK OD-H) with the elution solvent normal hexane / ethanol = 70/30 (v / v). rice field.
[α] D = -31.4 ° (c = 0.5, CHCl 3 ).
B) （-）-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (47)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物47a（250 mg）より、標記化合物215 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 475.3。
[α]D = -5.20°(c = 0.32, MeOH)。B) (-)-2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8) -Diazaspiro [4.5] Decane-8-yl) Etanone Hydrochloride (47)
In the same manner as in Step D of Example 1, 215 mg of the title compound was obtained from 47a (250 mg) of synthetic compound.
MS (ESI +): [M + H] + 475.3.
[α] D = -5.20 ° (c = 0.32, MeOH).
［実施例48］
（+）-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (48)
(+)-2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8-diazaspiro) [4.5] Decane-8-yl) Etanone Hydrochloride (48)
A) (+)-tert-ブチル 8-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}アセチル}-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(48a)
合成化合物8a（1.2g）より合成化合物47aを分離する過程で、鏡像異性体の標記化合物0.5 gを得た。
[α]D = +24.4°(c = 0.5, CHCl3)。A) (+)-tert-Butyl 8-{2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} Cyclopropyl} Amino} Acetyl} -2,8-Diazaspiro [4.5] Decane-2-carboxylate (48a)
In the process of separating synthetic compound 47a from synthetic compound 8a (1.2 g), 0.5 g of the title compound of the enantiomer was obtained.
[α] D = + 24.4 ° (c = 0.5, CHCl 3 ).
B) （+）-2-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}-1-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エタノン 塩酸塩 (48)
実施例1のステップDと同様にして、合成化合物48a（250 mg）より、標記化合物210 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 475.3。
[α]D = +4.63°(c = 0.30, MeOH)。B) (+)-2-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} -1- (2,8) -Diazaspiro [4.5] Decane-8-yl) Etanone Hydrochloride (48)
In the same manner as in Step D of Example 1, 210 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 48a (250 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 475.3.
[α] D = + 4.63 ° (c = 0.30, MeOH).
［実施例49］
1-{4-{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩 (49)
1-{4-{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2-( Piperazine-1-yl) ethane-1-one hydrochloride (49)
実施例21と同様にして、合成化合物112 (30 mg)とtert-ブチル 4-(2-オキソ-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート（39.9 mg）より、標記化合物 33.6 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 504.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.08 - 2.36 (6 H, m), 2.49 - 3.32 (2 H, m), 3.32 - 4.00 (12 H, m), 4.21 - 4.71 (3 H, m), 5.18 (1 H, ABのA, J=11.4 Hz), 5.28 (1 H, ABのB, J=11.4 Hz), 6.55 - 7.11 (2 H, m), 7.24 - 7.53 (1 H, m), 7.95 - 8.46 (2 H, m).Synthetic compound 112 (30 mg) and tert-butyl 4- (2-oxo-2- (4-oxopiperidine-1-yl) ethyl) piperazine-1-carboxylate (39.9 mg) in the same manner as in Example 21. The above-mentioned compound (33.6 mg) was obtained.
MS (ESI + ): [M + H] + 504.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.08 --2.36 (6 H, m), 2.49 --3.32 (2 H, m), 3.32 --4.00 (12 H, m), 4.21 --4.71 (3 H) , m), 5.18 (1 H, AB A, J = 11.4 Hz), 5.28 (1 H, AB B, J = 11.4 Hz), 6.55 --7.11 (2 H, m), 7.24 --7.53 (1 H) , m), 7.95 --8.46 (2 H, m).
［実施例50］
1-{4-{{{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}メチル}ピペリジン-1-イル}-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩 (50)
1-{4-{{{trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} methyl} piperidine-1-yl}- 2- (Piperazine-1-yl) ethane-1-one hydrochloride (50)
実施例21と同様にして、合成化合物112 (30 mg)と合成化合物128（41.6 mg）より、標記化合物9.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 518.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 0.99 - 2.21 (7 H, m), 2.52 - 3.24 (5 H, m), 3.42 - 4.01 (12 H, m), 4.39 - 4.71 (2 H, m), 5.02 - 5.43 (2 H, m), 6.62 (1 H, d, J=9.4 Hz), 6.86 - 7.11 (1 H, m), 7.27 - 7.48 (1 H, m), 8.03 - 8.39 (1 H, m).In the same manner as in Example 21, 9.5 mg of the title compound was obtained from 112 (30 mg) of synthetic compound and 128 (41.6 mg) of synthetic compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 518.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 0.99 --2.21 (7 H, m), 2.52 --3.24 (5 H, m), 3.42 --4.01 (12 H, m), 4.39 --4.71 (2 H) , m), 5.02 --5.43 (2 H, m), 6.62 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 6.86 --7.11 (1 H, m), 7.27 --7.74 (1 H, m), 8.03 --8.39 (1 H, m).
［実施例51］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{{1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-イル}メチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(51)
trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N-{{1- [3- (methylamino) propyl] piperidine-4-yl} Methyl} cyclopropane-1-amine hydrochloride (51)
A) tert-ブチル {{1-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル}メチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (51a)
合成化合物112（85 mg）と合成化合物129（65.8 mg）のジクロロメタン懸濁液（6 ｍL)に酢酸ナトリウム（38 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（147 mg）を加え、16時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を止め、有機層を分離した。溶媒を留去し、得られた化合物をアセトニトリル（6 mL）に溶解した。溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（50.5 mg）、1N 水酸化ナトリウム水溶液（0.23 mL）を加え、5℃で終夜攪拌した。混合物を水と酢酸エチルの混合溶媒に加え、水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標記化合物47 mgを無色オイルとして得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 663.6。A) tert-Butyl {{1- {3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl} piperidine-4-yl} methyl} {trans-2- {3,5-difluoro-2-[(() 2-Fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (51a)
Sodium acetate (38 mg) was added to a dichloromethane suspension (6 mL) of synthetic compound 112 (85 mg) and synthetic compound 129 (65.8 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium triacetoxyborohydride (147 mg) was added to the mixture and the mixture was stirred for 16 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture to stop the reaction, and the organic layer was separated. The solvent was distilled off and the obtained compound was dissolved in acetonitrile (6 mL). Di-tert-butyl dicarbonate (50.5 mg) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.23 mL) were added to the solution, and the mixture was stirred at 5 ° C. overnight. The mixture was added to a mixed solvent of water and ethyl acetate and the aqueous layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane / methanol) to obtain 47 mg of the title compound as a colorless oil.
MS (ESI + ): [M + H] + 663.6.
B) trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{{1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-イル}メチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (51)
合成化合物51a（47 mg）を1,4-ジオキサン（1 mL）とアセトニトリル（1 mL）の混合溶媒に溶解し、4N 塩酸の1,4-ジオキサン溶液（0.5 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥して、標記化合物 42 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 463.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21 - 1.82 (4 H, m), 1.82 - 2.37 (5 H, m), 2.73 (3 H, s), 2.78 - 2.90 (1 H, m), 2.92 - 3.43 (9 H, m), 3.53 - 3.77 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.5 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.5 Hz), 6.61 (1 H, d, J=9.1 Hz), 6.85 - 7.02 (1 H, m), 7.30 - 7.44 (1 H, m), 8.02 - 8.29 (2 H, m).B) trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N-{{1- [3- (methylamino) propyl] piperidine-4- Il} methyl} cyclopropane-1-amine hydrochloride (51)
Synthetic compound 51a (47 mg) is dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (1 mL) and acetonitrile (1 mL), a solution of 4N hydrochloric acid in 1,4-dioxane (0.5 mL) is added, and the mixture is added at room temperature for 3 hours. Stirred. The solvent was evaporated and the residue was dried under reduced pressure to give 42 mg of the title compound as a white solid.
MS (ESI + ): [M + H] + 463.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.21 --1.82 (4 H, m), 1.82 --2.37 (5 H, m), 2.73 (3 H, s), 2.78 --2.90 (1 H, m) ), 2.92 --3.43 (9 H, m), 3.53 --3.77 (2 H, m), 5.17 (1 H, AB A, J = 11.5 Hz), 5.26 (1 H, AB B, J = 11.5 Hz) ), 6.61 (1 H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 --7.02 (1 H, m), 7.30 --7.44 (1 H, m), 8.02 --8.29 (2 H, m).
［実施例52］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{{1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(52)
trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N-{{1- [2- (methylamino) ethyl] piperidine-4-yl} Methyl} cyclopropan-1-amine hydrochloride (52)
A) tert-ブチル{{1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル}メチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (52a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物130（51.5 mg）より、標記化合物 76 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 649.6。A) tert-Butyl {{1- {2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} piperidine-4-yl} methyl} {trans-2- {3,5-difluoro-2-[(() 2-Fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (52a)
In the same manner as in step A of Example 51, 76 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 112 (70 mg) and synthetic compound 130 (51.5 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 649.6.
B) trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{{1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}メチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (52)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物52a（76 mg）より標記化合物 66 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 449.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.18 - 1.42 (1 H, m), 1.50 - 2.30 (6 H, m), 2.65 - 2.89 (1 H, m), 2.79 (3 H, s), 1.90 - 3.35 (5 H, m), 3.53 (4 H, br s), 3.60 - 3.86 (2 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.5 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.5 Hz), 6.61 (1 H, dt, J=9.1, 2.2 Hz), 6.84 - 7.02 (1 H, m), 7.31 - 7.43 (1 H, m), 8.01 - 8.28 (2 H, m).B) trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N-{{1- [2- (methylamino) ethyl] piperidine-4- Il} Methyl} Cyclopropan-1-amine Hydrochloride (52)
In the same manner as in step B of Example 51, 66 mg of the title compound was obtained as a white solid from synthetic compound 52a (76 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 449.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.18 --1.42 (1 H, m), 1.50 --2.30 (6 H, m), 2.65 --2.89 (1 H, m), 2.79 (3 H, s) ), 1.90 --3.35 (5 H, m), 3.53 (4 H, br s), 3.60 --3.86 (2 H, m), 5.17 (1 H, AB A, J = 11.5 Hz), 5.26 (1 H) , AB B, J = 11.5 Hz), 6.61 (1 H, dt, J = 9.1, 2.2 Hz), 6.84 --7.02 (1 H, m), 7.31 --7.43 (1 H, m), 8.01 --8.28 ( 2 H, m).
［実施例53］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (53)
N- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -1- [2- (methylamino) ethyl] piperidine-4- Amine hydrochloride (53)
A) tert-ブチル{1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(53a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物127（48.9 mg）より、標記化合物 87 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 635.5。A) tert-Butyl {1- {2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} piperidine-4-yl} {trans-2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoro) Pyridine-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (53a)
In the same manner as in Step A of Example 51, 87 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 112 (70 mg) and synthetic compound 127 (48.9 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 635.5.
B) N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-アミン 塩酸塩
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物53a（87 mg）より、標記化合物69 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 435.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.23 - 1.63 (2 H, m), 2.05 - 2.53 (4 H, m), 2.75 - 2.87 (1 H, m), 2.80 (3 H, s), 3.10 - 3.38 (3 H, m), 3.44 - 3.92 (7 H, m), 5.18 (1 H, ABのA, J=12.0 Hz), 5.27 (1 H, ABのB, J=12.0 Hz), 6.61 (1 H, dt, J=9.1, 2.1 Hz), 6.90 - 7.04 (1 H, m), 7.33 - 7.43 (1 H, m), 8.12 (1 H, t, J=7.7 Hz), 8.23 (1 H, d, J=4.9 Hz).B) N- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -1- [2- (methylamino) ethyl] piperidine- 4-Amine Hydrochloride In the same manner as in Step B of Example 51, 69 mg of the title compound was obtained as a white solid from synthetic compound 53a (87 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 435.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.23 --1.63 (2 H, m), 2.05 --2.53 (4 H, m), 2.75 --2.87 (1 H, m), 2.80 (3 H, s) ), 3.10 --3.38 (3 H, m), 3.44 --3.92 (7 H, m), 5.18 (1 H, AB A, J = 12.0 Hz), 5.27 (1 H, AB B, J = 12.0 Hz) ), 6.61 (1 H, dt, J = 9.1, 2.1 Hz), 6.90 --7.04 (1 H, m), 7.33 --7.43 (1 H, m), 8.12 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 4.9 Hz).
［実施例54］
N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (54)
N- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -1- [3- (methylamino) propyl] piperidine-4- Amine hydrochloride (54)
A) tert-ブチル{1-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート(54a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物131（51.5 mg）より、標記化合物 77 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 649.7。A) tert-Butyl {1- {3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl} piperidine-4-yl} {trans-2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoro) Pyridine-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate (54a)
In the same manner as in step A of Example 51, 77 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 112 (70 mg) and synthetic compound 131 (51.5 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 649.7.
B) N-{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (54)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物54a（77 mg）より、標記化合物69 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 449.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.15 - 1.72 (2 H, m), 1.86 - 2.57 (7 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.77 - 2.94 (1 H, m), 2.95 - 3.50 (6 H, m), 3.56 - 3.94 (3 H, m), 5.17 (1 H, ABのA, J=11.8 Hz), 5.27 (1 H, ABのB, J=11.8 Hz), 6.62 (1 H, d, J=8.9 Hz), 6.86 - 7.04 (1 H, m), 7.31 - 7.49 (1 H, m), 8.04 - 8.32 (2 H, m).B) N- {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -1- [3- (methylamino) propyl] piperidine- 4-Amine Hydrochloride (54)
In the same manner as in step B of Example 51, 69 mg of the title compound was obtained as a white solid from the synthetic compound 54a (77 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 449.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.15 --1.72 (2 H, m), 1.86 --2.57 (7 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.77 --2.94 (1 H, m) ), 2.95 --3.50 (6 H, m), 3.56 --3.94 (3 H, m), 5.17 (1 H, AB A, J = 11.8 Hz), 5.27 (1 H, AB B, J = 11.8 Hz) ), 6.62 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 6.86 --7.04 (1 H, m), 7.31 --7.74 (1 H, m), 8.04 --8.32 (2 H, m).
［実施例55］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{2-{1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}エチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(55)
trans-2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- {2- {1- [2- (methylamino) ethyl] piperidine-4- Il} Ethyl} Cyclopropan-1-amine Hydrochloride (55)
A) tert-ブチル{2-{1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル}エチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (55a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物132（54.2 mg）より、標記化合物 92 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 663.6。A) tert-Butyl {2- {1- {2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl} piperidine-4-yl} ethyl} {trans-2- {3,5-difluoro-2- [(2-Fluoripyridine-3-yl) Methoxy] Phenyl} Cyclopropyl} Carbamate (55a)
In the same manner as in Step A of Example 51, 92 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 112 (70 mg) and synthetic compound 132 (54.2 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 663.6.
B) trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{2-{1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}エチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (55)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物 55a（92 mg）より、標記化合物66 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 463.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.04 - 2.18 (9 H, m), 2.60 - 3.85 (12 H, m), 2.78 (3 H, s), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.59 (1 H, d, J=9.0 Hz), 6.83 - 7.02 (1 H, m), 7.31 - 7.46 (1 H, m), 8.06 - 8.29 (2 H, m).B) trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- {2- {1- [2- (methylamino) ethyl] piperidine- 4-Il} Ethyl} Cyclopropan-1-amine Hydrochloride (55)
In the same manner as in step B of Example 51, 66 mg of the title compound was obtained as a white solid from the synthetic compound 55a (92 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 463.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.04 --2.18 (9 H, m), 2.60 --3.85 (12 H, m), 2.78 (3 H, s), 5.16 (1 H, AB A , J = 11.6 Hz), 5.25 (1 H, AB B, J = 11.6 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.83 --7.02 (1 H, m), 7.31 --7.46 (1) H, m), 8.06 --8.29 (2 H, m).
［実施例56］
trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{2-{1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-イル}エチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(56)
trans-2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- {2- {1- [3- (methylamino) propyl] piperidine-4- Il} ethyl} cyclopropane-1-amine hydrochloride (56)
A) tert-ブチル{2-{1-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ピペリジン-4-イル}エチル}{trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カーバメート (56a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物133（56.9 mg）より、標記化合物 76 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 677.6。A) tert-Butyl {2- {1- {3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl} piperidine-4-yl} ethyl} {trans-2- {3,5-difluoro-2- [(2-Fluoripyridine-3-yl) Methoxy] Phenyl} Cyclopropyl} Carbamate (56a)
In the same manner as in step A of Example 51, 76 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 112 (70 mg) and synthetic compound 133 (56.9 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 677.6.
B) trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-{2-{1-[3-(メチルアミノ)プロピル]ピペリジン-4-イル}エチル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (56)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物 56a（76 mg）より、標記化合物48 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 477.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.04 - 1.19 (1 H, m), 1.21 - 1.87 (6 H, m), 1.87 - 2.07 (2 H, m), 2.10 - 2.34 (2 H, m), 2.63 - 2.89 (1 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.91 - 3.44 (9 H, m), 3.49 - 3.76 (2 H, m), 5.04 - 5.35 (2 H, m), 6.53 -6.69 (1 H, m), 6.83 - 7.03 (1 H, m), 7.30 - 7 .46 (1 H, m), 8.01 - 8.31 (2 H, m).B) trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- {2- {1- [3- (methylamino) propyl] piperidine- 4-Il} ethyl} cyclopropane-1-amine hydrochloride (56)
In the same manner as in step B of Example 51, 48 mg of the title compound was obtained as a white solid from synthetic compound 56a (76 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 477.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.04 --1.19 (1 H, m), 1.21 --1.97 (6 H, m), 1.87 --2.07 (2 H, m), 2.10 --2.34 (2 H) , m), 2.63 --2.89 (1 H, m), 2.74 (3 H, s), 2.91 --3.44 (9 H, m), 3.49 --3.76 (2 H, m), 5.04 --5.35 (2 H, m) ), 6.53 -6.69 (1 H, m), 6.83 --7.03 (1 H, m), 7.30 --7.76 (1 H, m), 8.01 --8.31 (2 H, m).
［実施例57］
trans-N-{2-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)エチル}-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(57)
trans-N- {2-([1,4'-bipiperidin] -4-yl) ethyl} -2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} Cyclopropane-1-amine hydrochloride (57)
A) tert-ブチル4-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エチル}-[1,4'-ビピペラジン]-1'-カルボキシレート (57a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物134（59.2 mg）より、標記化合物 12 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 689.7。A) tert-Butyl 4- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino } Ethyl}-[1,4'-bipiperazin] -1'-carboxylate (57a)
In the same manner as in Step A of Example 51, 12 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 112 (70 mg) and synthetic compound 134 (59.2 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 689.7.
B) trans-N-{2-([1,4'-ビピペリジン]-4-イル)エチル}-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (57)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物 57a（12 mg）より、標記化合物11 mgを無色油状物質として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 489.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.21 - 1.42 (2 H, m), 1.49 - 2.22 (9 H, m), 2.32 - 2.52 (2 H, m), 2.73 - 3.26 (6 H, m), 3.48 - 3.78 (7 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.26 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.60 (1 H, d, J=9.1 Hz), 6.88 - 7.00 (1 H, m), 7.35 - 7.44 (1 H, m), 8.11 - 8.28 (2 H, m).B) trans-N- {2-([1,4'-bipiperidin] -4-yl) ethyl} -2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] Phenyl} cyclopropane-1-amine hydrochloride (57)
In the same manner as in Step B of Example 51, 11 mg of the title compound was obtained as a colorless oily substance from synthetic compound 57a (12 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 489.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.21 --1.42 (2 H, m), 1.49 --2.22 (9 H, m), 2.32 --2.52 (2 H, m), 2.73 --3.26 (6 H) , m), 3.48 --3.78 (7 H, m), 5.16 (1 H, AB A, J = 11.6 Hz), 5.26 (1 H, AB B, J = 11.6 Hz), 6.60 (1 H, d , J = 9.1 Hz), 6.88 --7.00 (1 H, m), 7.35 --7.44 (1 H, m), 8.11 --8.28 (2 H, m).
［実施例58］
trans-N-{2-[1-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]エチル}-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(58)
trans-N- {2- [1- (azetidine-3-yl) piperidine-4-yl] ethyl} -2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] Phenyl} cyclopropane-1-amine hydrochloride (58)
A) tert-ブチル3-{4-{2-{(tert-ブトキシカルボニル){trans-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}エチル}ピペリジン-1-イル}アゼチジン-1-カルボキシレート(58a)
実施例51のステップAと同様にして、合成化合物112（70 mg）と合成化合物135（53.8 mg）より、標記化合物 61 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 661.7。A) tert-Butyl 3-{4- {2-{(tert-butoxycarbonyl) {trans-2-{3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclo Propyl} amino} ethyl} piperidine-1-yl} azetidine-1-carboxylate (58a)
In the same manner as in Step A of Example 51, 61 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 112 (70 mg) and synthetic compound 135 (53.8 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 661.7.
B) trans-N-{2-[1-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-4-イル]エチル}-2-{3,5-ジフルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(58)
実施例51のステップBと同様にして、合成化合物 58a（61 mg）より、標記化合物55 mgを白色固体として得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 489.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.23 - 1.42 (1 H, m), 1.47 - 1.85 (5 H, m), 1.88 -2.16 (3 H, m), 2.64 - 3.62 (8 H, m), 4.25 - 4.51 (3 H, m), 4.57 - 4.79 (2 H, m), 5.16 (1 H, ABのA, J=11.6 Hz), 5.25 (1 H, ABのB, J=11.6 Hz), 6.60 (1 H, dt, J=9.6, 2.8 Hz), 6.84 - 7.02 (1 H, m), 7.32 - 7.44 (1 H, m), 8.02 - 8.29 (1 H, m).B) trans-N- {2- [1- (azetidine-3-yl) piperidine-4-yl] ethyl} -2- {3,5-difluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl)) Methoxy] phenyl} cyclopropane-1-amine hydrochloride (58)
In the same manner as in step B of Example 51, 55 mg of the title compound was obtained as a white solid from synthetic compound 58a (61 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 489.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.23 --1.42 (1 H, m), 1.47 --1.85 (5 H, m), 1.88 -2.16 (3 H, m), 2.64 --3.62 (8 H) , m), 4.25 --4.51 (3 H, m), 4.57 --4.79 (2 H, m), 5.16 (1 H, AB A, J = 11.6 Hz), 5.25 (1 H, AB B, J = 11.6 Hz), 6.60 (1 H, dt, J = 9.6, 2.8 Hz), 6.84 --7.02 (1 H, m), 7.32 --7.44 (1 H, m), 8.02 --8.29 (1 H, m).
［実施例59］
1-{4-{{trans-2-{2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]-5-メチルフェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩 (59)
1- {4-{{trans-2- {2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] -5-methylphenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2- (4-) Methylpiperazin-1-yl) ethane-1-one hydrochloride (59)
実施例64と同様にして、合成化合物108 (25.5 mg)と1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-オン（16.4 mg）より、標記化合物 4.0 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 496.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.40 - 1.65 (3 H, m), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 2.17 - 2.29 (4 H, m), 2.70 (3 H, s), 3.04 - 3.06 (6 H, m), 3.83 - 3.94 (8 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.08 - 5.31 (2 H, m), 6.60 - 6.92 (1 H, m), 6.93 - 7.15 (2 H, m), 7.24 - 7.49 (1 H, m), 8.12 - 8.29 (2 H, m).In the same manner as in Example 64, 4.0 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 108 (25.5 mg) and 1- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) acetyl] piperidine-4-one (16.4 mg). rice field.
MS (ESI + ): [M + H] + 496.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.40 --1.65 (3 H, m), 1.79 --2.00 (2 H, m), 2.17 --2.29 (4 H, m), 2.70 (3 H, s) ), 3.04 --3.06 (6 H, m), 3.83 --3.94 (8 H, m), 4.53 (2 H, s), 5.08 --5.31 (2 H, m), 6.60 --6.92 (1 H, m), 6.93 --7.35 (2 H, m), 7.24 --7.94 (1 H, m), 8.12 --8.29 (2 H, m).
［実施例60］
trans-2-{2-フルオロ-6-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(60)
trans-2- {2-fluoro-6-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- [2- (piperidine-4-yl) ethyl] cyclopropane-1-amine hydrochloride ( 60)
実施例64と同様にして、合成化合物139（23.9 mg）とtert-ブチル4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート（14.4 mg）より、標記化合物 2.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 388.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.24 (1 H, t, J=7.1 Hz), 1.41 - 1.59 (4 H, m), 1.62 - 1.79 (3 H, m), 1.85 - 2.00 (3 H, m), 2.41 - 2.57 (1 H, m), 2.64 - 2.72 (1 H, m), 2.94 - 3.07 (4 H, m), 3.61 - 3.79 (1 H, m), 5.23 (2 H, s), 6.77 (1 H, t, J=1.0 Hz), 6.97 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.21 - 7.64 (2 H, m), 8.07 - 8.30 (2 H, m).In the same manner as in Example 64, 2.9 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 139 (23.9 mg) and tert-butyl 4- (formylmethyl) piperidine-1-carboxylate (14.4 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 388.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.24 (1 H, t, J = 7.1 Hz), 1.41 --1.59 (4 H, m), 1.62 --1.79 (3 H, m), 1.85 --2.00 (3 H, m), 2.41 --2.57 (1 H, m), 2.64 --2.72 (1 H, m), 2.94 --3.07 (4 H, m), 3.61 --3.79 (1 H, m), 5.23 (2) H, s), 6.77 (1 H, t, J = 1.0 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 --7.64 (2 H, m), 8.07 --8.30 (2 H, m) ..
［実施例61］
N1-{trans-2-{2-フルオロ-6-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン 塩酸塩 (61)
N1- {trans-2- {2-fluoro-6-[(3-fluorobenzyl) oxy] phenyl} cyclopropyl} cyclohexane-1,4-diamine hydrochloride (61)
実施例64と同様にして、合成化合物140（67.4 mg）と4-N-BOC-アミノシクロヘキサノン（38.3 mg）より、標記化合物 3.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 373.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.51 (4 H, s), 1.99 (3 H, s), 2.01 - 2.35 (2 H, m), 2.54 - 2.67 (1 H, m), 2.97 - 3.02 (2 H, m), 3.35 - 3.52 (2 H, m), 3.53 - 3.82 (1 H, m), 5.17 (1 H, s), 6.91 (2 H, s), 6.97 - 7.59 (5 H, m).In the same manner as in Example 64, 3.9 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 140 (67.4 mg) and 4-N-BOC-aminocyclohexanone (38.3 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 373.3.
1 1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.51 (4 H, s), 1.99 (3 H, s), 2.01 --2.35 (2 H, m), 2.54 --2.67 (1 H, m), 2.97 --3.02 (2 H, m), 3.35 --3.52 (2 H, m), 3.53 --3.82 (1 H, m), 5.17 (1 H, s), 6.91 (2 H, s), 6.97 --7.59 ( 5 H, m).
［実施例62］
trans-2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (62)
trans-2- {3-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- (piperidine-4-ylmethyl) cyclopropane-1-amine hydrochloride (62)
実施例64と同様にして、合成化合物141（54.5 mg）と1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアルデヒド(24.7 mg)より、標記化合物 10.6 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 374.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.28 - 1.64 (4 H, m), 1.94 - 2.09 (3 H, m), 2.69 - 3.20 (8 H, m), 3.36 - 3.52 (3 H, m), 5.05 - 5.49 (2 H, m), 6.71 - 6.83 (1 H, m), 7.02 - 7.14 (2 H, m), 7.35 - 7.46 (1 H, m), 8.04 - 8.30 (2 H, m).In the same manner as in Example 64, 10.6 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 141 (54.5 mg) and 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidincarboxyaldehyde (24.7 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 374.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.28 --1.64 (4 H, m), 1.94 --2.09 (3 H, m), 2.69 --3.20 (8 H, m), 3.36 --3.52 (3 H) , m), 5.05 --5.49 (2 H, m), 6.71 --6.83 (1 H, m), 7.02 --7.74 (2 H, m), 7.35 --7.46 (1 H, m), 8.04 --8.30 (2 H) , m).
［実施例63］
1-{4-{{trans-2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}アミノ}ピペリジン-1-イル}-2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン 塩酸塩 (63)
1-{4-{{trans-2-{3-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} amino} piperidine-1-yl} -2- (piperazine- 1-Il) Ethane-1-one hydrochloride (63)
実施例64と同様にして、合成化合物141（50.0 mg）とtert-ブチル4-[2-オキソ-2-(4-オキソピペリジン-1-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボキシレート（43.2 mg）より、標記化合物 48.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 486.5。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.29 - 1.43 (1 H, m), 1.47 - 1.68 (2 H, m), 1.72 - 1.88 (1 H, m), 1.98 - 2.03 (2 H, m), 2.14 - 2.30 (2 H, m), 2.69 - 2.84 (2 H, m), 3.02 - 3.23 (2 H, m), 3.62 - 3.82 (9 H, m), 4.44 - 4.72 (3 H, m), 5.17 - 5.38 (2 H, m), 6.72 - 6.84 (1 H, m), 7.01 - 7.16 (2 H, m), 7.33 - 7.44 (1 H, m), 8.07 - 8.27 (2 H, m).Synthetic compound 141 (50.0 mg) and tert-butyl 4- [2-oxo-2- (4-oxopiperidine-1-yl) ethyl] piperazine-1-carboxylate (43.2 mg) in the same manner as in Example 64. The above-mentioned compound (48.9 mg) was obtained.
MS (ESI + ): [M + H] + 486.5.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.29 --1.43 (1 H, m), 1.47 --1.68 (2 H, m), 1.72- 1.88 (1 H, m), 1.98 --2.03 (2 H) , m), 2.14 --2.30 (2 H, m), 2.69 --2.84 (2 H, m), 3.02 --3.23 (2 H, m), 3.62 --3.82 (9 H, m), 4.44 --4.72 (3 H) , m), 5.17 --5.38 (2 H, m), 6.72 --6.84 (1 H, m), 7.01 --7.16 (2 H, m), 7.33 --7.44 (1 H, m), 8.07 --8.27 (2 H) , m).
［実施例64］
trans-2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(64)
trans-2- {3-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- [2- (piperidine-4-yl) ethyl] cyclopropane-1-amine hydrochloride ( 64)
tert-ブチル{2-{3-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}カルバメートに4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、ジクロロメタン（5 mL）、酢酸（0.5 mL）に懸濁し、tert-ブチル4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（86.2 mg）を加えて室温で15分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（26.8 mg）を加えて室温で15分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、得られた化合物をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解し、4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物 56.8 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 388.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.29 - 1.39 (1 H, m), 1.39 - 1.49 (2 H, m), 1.49 - 1.63 (2 H, m), 1.66 - 1.77 (3 H, m), 1.90 - 1.99 (2 H, m), 2.76 - 2.84 (1 H, m), 2.91 - 3.09 (3 H, m), 3.15 - 3.27 (2 H, m), 3.35 - 3.45 (3 H, m), 5.08 - 5.45 (2 H, m), 6.71 - 6.83 (1 H, m), 6.98 - 7.16 (2 H, m), 7.34 - 7.46 (1 H, m), 8.12 - 8.28 (2 H, m).Add 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) to tert-butyl {2- {3-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} carbamate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was suspended in dichloromethane (5 mL) and acetic acid (0.5 mL), tert-butyl 4- (formylmethyl) piperidine-1-carboxylate (86.2 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (26.8 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol), the obtained compound was dissolved in dichloromethane (0.5 mL), and a 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (56.8 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 388.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.29 --1.39 (1 H, m), 1.39 --1.49 (2 H, m), 1.49 --1.63 (2 H, m), 1.66 --1.77 (3 H) , m), 1.90 --1.99 (2 H, m), 2.76 --2.84 (1 H, m), 2.91 --3.09 (3 H, m), 3.15 --3.27 (2 H, m), 3.35 --3.45 (3 H) , m), 5.08 --5.45 (2 H, m), 6.71 --6.83 (1 H, m), 6.98 --7.16 (2 H, m), 7.34 --7.46 (1 H, m), 8.12 --8.28 (2 H) , m).
［実施例65］
N1-{trans-2-{3-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}シクロヘキサン-1,4-ジアミン 塩酸塩(65)
N1- {trans-2- {3-fluoro-2-[(3-methoxybenzyl) oxy] phenyl} cyclopropyl} cyclohexane-1,4-diamine hydrochloride (65)
実施例64と同様にして、合成化合物142（142 mg）とtert-ブチル (オキソシクロヘキシル)カーバメート（78.5 mg）より、標記化合物 31.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 385.3。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.19 - 1.68 (4 H, m), 1.72 - 2.01 (6 H, m), 2.01 - 2.33 (2 H, m), 2.65 - 2.82 (1 H, m), 3.04 - 3.25 (1 H, m), 3.39 - 3.69 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.97 - 5.27 (2 H, m), 6.68 - 6.83 (1 H, m), 6.88 - 6.96 (1 H, m), 6.97 - 7.14 (4 H, m), 7.24 - 7.39 (1 H, m).In the same manner as in Example 64, the title compound 31.9 mg was obtained from synthetic compound 142 (142 mg) and tert-butyl (oxocyclohexyl) carbamate (78.5 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 385.3.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.19 --1.68 (4 H, m), 1.72 --2.01 (6 H, m), 2.01 --2.33 (2 H, m), 2.65 --2.82 (1 H) , m), 3.04 --3.25 (1 H, m), 3.39 --3.69 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 4.97 --5.27 (2 H, m), 6.68 --6.83 (1 H, m) ), 6.88 --6.96 (1 H, m), 6.97 --7.14 (4 H, m), 7.24 --7.39 (1 H, m).
［実施例66］
N-{trans-2-{3-フルオロ-2-{(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}シクロプロピル}ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (66)
N- {trans-2- {3-fluoro-2-{(3-methoxybenzyl) oxy] phenyl} cyclopropyl} piperidine-4-amine hydrochloride (66)
実施例64と同様にして、合成化合物142（31.4 mg）とtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(24.0 mg）より、標記化合物 20.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 371.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.63 - 1.76 (1 H, m), 1.77 - 2.06 (3 H, m), 2.26 - 2.35 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.89 (2 H, m), 3.03 - 3.09 (1 H, m), 3.26 (3 H, br s), 3.38 - 3.53 (2 H, m), 3.83 - 3.95 (2 H, m), 4.99 - 5.19 (2 H, m), 6.66 - 6.82 (2 H, m), 6.80 - 7.17 (4 H, m), 7.24 - 7.34 (1 H, m).The title compound (20.5 mg) was obtained from synthetic compound 142 (31.4 mg) and tert-butyl 4-oxo-1-piperidine carboxylate (24.0 mg) in the same manner as in Example 64.
MS (ESI + ): [M + H] + 371.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.63 --1.76 (1 H, m), 1.77 --2.06 (3 H, m), 2.26 --2.35 (1 H, m), 2.57 (1 H, m) ), 2.89 (2 H, m), 3.03 --3.09 (1 H, m), 3.26 (3 H, br s), 3.38 --3.53 (2 H, m), 3.83 --3.95 (2 H, m), 4.99 --5.19 (2 H, m), 6.66 --6.82 (2 H, m), 6.80 --7.71 (4 H, m), 7.24 --7.34 (1 H, m).
［実施例67］
trans-2-{3-フルオロ-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (67)
trans-2- {3-fluoro-2-[(3-methoxybenzyl) oxy] phenyl} -N- [2- (piperidine-4-yl) ethyl] cyclopropane-1-amine hydrochloride (67)
実施例64と同様にして、合成化合物142(31.8 mg)とtert-ブチル 4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(25.0 mg)より、標記化合物 15.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 399.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.36 - 1.68 (6 H, m), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 1.95 - 2.04 (3 H, m), 2.27 - 2.38 (2 H, m), 2.66 - 2.99 (3 H, m), 3.10 - 3.17 (3 H, m), 3.75 - 3.88 (3 H, s), 5.01 - 5.36 (2 H, m), 6.70 - 6.84 (1 H, m), 6.91 - 7.16 (5 H, m), 7.25 - 7.43 (1 H, m).The title compound (15.9 mg) was obtained from synthetic compound 142 (31.8 mg) and tert-butyl 4- (formylmethyl) piperidine-1-carboxylate (25.0 mg) in the same manner as in Example 64.
MS (ESI + ): [M + H] + 399.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.36 --1.68 (6 H, m), 1.80 --1.89 (1 H, m), 1.95 --2.04 (3 H, m), 2.27 --2.38 (2 H) , m), 2.66 --2.99 (3 H, m), 3.10 --3.17 (3 H, m), 3.75 --3.88 (3 H, s), 5.01 --5.36 (2 H, m), 6.70 --6.84 (1 H) , m), 6.91 --7.16 (5 H, m), 7.25 --7.43 (1 H, m).
［実施例68］
N-{trans-2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}ピペリジン-4-アミン 塩酸塩 (68)
N- {trans-2- {4-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} piperidine-4-amine hydrochloride (68)
実施例64と同様にして、合成化合物109(38.0 mg)とtert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシレート(30.2 mg)より、標記化合物 15.9 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 360.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.34 - 1.58 (3 H, m), 1.90 - 2.07 (3 H, m), 2.33 - 2.47 (2 H, m), 2.71 - 2.82 (1 H, m), 3.03 - 3.16 (3 H, m), 3.46 - 3.57 (2 H, m), 5.12 - 5.35 (2 H, m), 6.71 (1 H, td, J=8.4, 2.6Hz), 6.87 - 7.09 (2 H, m), 7.37 - 7.46 (1 H, m), 8.14 - 8.26 (2 H, m).In the same manner as in Example 64, 15.9 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 109 (38.0 mg) and tert-butyl 4-oxo-1-piperidine carboxylate (30.2 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 360.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.34 --1.58 (3 H, m), 1.90 --2.07 (3 H, m), 2.33 --2.47 (2 H, m), 2.71 --2.82 (1 H) , m), 3.03 --3.16 (3 H, m), 3.46 --3.57 (2 H, m), 5.12 --5.35 (2 H, m), 6.71 (1 H, td, J = 8.4, 2.6Hz), 6.87 --7.09 (2 H, m), 7.37 --7.46 (1 H, m), 8.14 --8.26 (2 H, m).
［実施例69］
N-{trans-2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}シクロプロピル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-アミン 塩酸塩 (69)
N- {trans-2- {4-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} cyclopropyl} -3-azaspiro [5.5] undecane-9-amine hydrochloride (69)
実施例64と同様にして、合成化合物109(32.4 mg)とtert-ブチル 9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボキシレート(23.0 mg)より、標記化合物 23.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 428.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.03 - 1.64 (8 H, m), 1.67 - 2.06 (6 H, m), 2.58 - 2.74 (1 H, m), 2.76 - 2.99 (1 H, m), 3.06 - 3.23 (4 H, m), 3.49 - 3.79 (1 H, m), 5.08 - 5.33 (2 H, m), 6.61 - 6.83 (1 H, m), 6.89 - 7.12 (2 H, m), 7.33 - 7.51 (1 H, m), 8.00 - 8.32 (2 H, m).The title compound was obtained from synthetic compound 109 (32.4 mg) and tert-butyl 9-oxo-3-azaspiro [5.5] undecane-3-carboxylate (23.0 mg) in the same manner as in Example 64.
MS (ESI + ): [M + H] + 428.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.03 --- 1.64 (8 H, m), 1.67 --2.06 (6 H, m), 2.58 --2.74 (1 H, m), 2.76 --2.99 (1 H) , m), 3.06 --3.23 (4 H, m), 3.49 --3.79 (1 H, m), 5.08 --5.33 (2 H, m), 6.61 --6.83 (1 H, m), 6.89 --7.12 (2 H) , m), 7.33 --7.51 (1 H, m), 8.00 --8.32 (2 H, m).
［実施例70］
trans-2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-(ピペリジン-4-イルメチル)シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩 (70)
trans-2- {4-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- (piperidine-4-ylmethyl) cyclopropane-1-amine hydrochloride (70)
実施例64と同様にして、合成化合物109(14.4 mg)と1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボキシアルデヒド(7.3 mg)より、標記化合物 6.8 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 374.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.35 - 1.58 (4 H, m), 1.74 - 2.17 (3 H, m), 2.58 - 2.74 (1 H, m), 2.88 - 3.14 (5 H, m), 3.38 - 3.49 (2 H, m), 5.12 - 5.33 (2 H, m), 6.56 - 6.81 (1 H, m), 6.87 - 7.10 (2 H, m), 7.28 - 7.52 (2 H, m), 8.08 - 8.31 (2 H, m).The title compound was obtained from synthetic compounds 109 (14.4 mg) and 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidincarboxyaldehyde (7.3 mg) in the same manner as in Example 64.
MS (ESI + ): [M + H] + 374.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.35 --1.58 (4 H, m), 1.74 --2.17 (3 H, m), 2.58 --2.74 (1 H, m), 2.88 --3.14 (5 H) , m), 3.38 --3.49 (2 H, m), 5.12 --5.33 (2 H, m), 6.56 --6.81 (1 H, m), 6.87 --7.710 (2 H, m), 7.28 --7.52 (2 H) , m), 8.08 --8.31 (2 H, m).
［実施例71］
trans-2-{4-フルオロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(71)
trans-2- {4-fluoro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- [2- (piperidine-4-yl) ethyl] cyclopropane-1-amine hydrochloride ( 71)
実施例64と同様にして、合成化合物109(43.0 mg)とtert-ブチル 4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(20.8 mg)より、標記化合物 9.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 388.2。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.27 (5 H, m), 1.54 - 1.68 (2 H, m), 1.84 -2.03 (2 H, m), 2.42 - 2.58 (1 H, m), 2.45 - 2.58 (1 H, m), 2.76 - 2.85 (1 H, m), 2.87 - 3.16 (3 H, m), 3.53 - 3.70 (2 H, m), 5.15 - 5.31 (2 H, m), 6.62 - 6.76 (1 H, m), 6.80 - 7.12 (1 H, m), 7.31 - 7.46 (1 H, m), 7.96 - 8.29 (2 H, m).In the same manner as in Example 64, 9.3 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 109 (43.0 mg) and tert-butyl 4- (formylmethyl) piperidine-1-carboxylate (20.8 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 388.2.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.27 (5 H, m), 1.54 --1.68 (2 H, m), 1.84 -2.03 (2 H, m), 2.42 --2.58 (1 H, m) ), 2.45 --2.58 (1 H, m), 2.76 --2.85 (1 H, m), 2.87 --3.16 (3 H, m), 3.53 --3.70 (2 H, m), 5.15 --5.31 (2 H, m) ), 6.62 --6.76 (1 H, m), 6.80 --7.12 (1 H, m), 7.31 --7.46 (1 H, m), 7.96 --8.29 (2 H, m).
［実施例72］
trans-2-{4-クロロ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(72)
trans-2- {4-chloro-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- [2- (piperidine-4-yl) ethyl] cyclopropane-1-amine hydrochloride ( 72)
実施例64と同様にして、合成化合物110(44.5 mg)とtert-ブチル 4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(25.5 mg)より、標記化合物 8.5 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 404.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.22 - 1.53 (5 H, m), 1.61 - 1.72 (2 H, m), 1.83 - 2.07 (2 H, m), 2.59 - 2.77 (1 H, m), 2.82 - 3.04 (5 H, m), 3.08 - 3.24 (2 H, m), 5.11 - 5.36 (2 H, m), 6.88 - 7.05 (2 H, m), 7.10-7.24 (1 H, m), 7.26 - 7.55 (1 H, m), 8.03 - 8.34 (2 H, m).In the same manner as in Example 64, 8.5 mg of the title compound was obtained from synthetic compound 110 (44.5 mg) and tert-butyl 4- (formylmethyl) piperidine-1-carboxylate (25.5 mg).
MS (ESI + ): [M + H] + 404.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.22 --1.53 (5 H, m), 1.61 --1.72 (2 H, m), 1.83 --2.07 (2 H, m), 2.59 --2.77 (1 H) , m), 2.82 --3.04 (5 H, m), 3.08 --3.24 (2 H, m), 5.11 --5.36 (2 H, m), 6.88 --7.05 (2 H, m), 7.10-7.24 (1 H) , m), 7.26 --7.55 (1 H, m), 8.03 --8.34 (2 H, m).
［実施例73］
trans-2-{3-エトキシ-2-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メトキシ]フェニル}-N-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]シクロプロパン-1-アミン 塩酸塩(73)
trans-2- {3-ethoxy-2-[(2-fluoropyridin-3-yl) methoxy] phenyl} -N- [2- (piperidine-4-yl) ethyl] cyclopropane-1-amine hydrochloride ( 73)
合成化合物143を、ジクロロメタン（4 mL）、酢酸（0.3 mL）に懸濁し、tert-ブチル4-(ホルミルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート（26.8mg）を加えて室温で15分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（75 mg）を加えて室温で15分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール）で精製し、得られた化合物をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解した。溶液に4 N塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加えた。溶媒を減圧下留去し、標記化合物5.3 mgを得た。
MS （ESI+）：[M+H]+ 414.4。
1H-NMR (CD3OD, 270 MHz) δ: 1.29 - 1.53 (6 H, m), 1.59 - 1.77 (2 H, m), 1.87 - 2.09 (3 H, m), 2.28 - 2.40 (1 H, m), 2.64 - 2.76 (1 H, m), 2.87 - 3.07 (4 H, m), 3.15 - 3.26 (1 H, m), 3.35 - 3.46 (3 H, m), 3.96 - 4.21 (2 H, m), 5.03 - 5.40 (2 H, m), 6.29 - 6.63 (1 H, m), 6.85 - 7.09 (2 H, m), 7.22 - 7.55 (1 H, m), 8.04 - 8.30 (2 H, m).Synthetic compound 143 was suspended in dichloromethane (4 mL) and acetic acid (0.3 mL), tert-butyl 4- (formylmethyl) piperidine-1-carboxylate (26.8 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (75 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol), and the obtained compound was dissolved in dichloromethane (0.5 mL). A 4 N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (1 mL) was added to the solution. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 5.3 mg of the title compound.
MS (ESI + ): [M + H] + 414.4.
1 H-NMR (CD 3 OD, 270 MHz) δ: 1.29 --1.53 (6 H, m), 1.59 --1.77 (2 H, m), 1.87 --2.09 (3 H, m), 2.28 --2.40 (1 H) , m), 2.64 --2.76 (1 H, m), 2.87 --3.07 (4 H, m), 3.15 --3.26 (1 H, m), 3.35 --3.46 (3 H, m), 3.96 --4.21 (2 H) , m), 5.03 --5.40 (2 H, m), 6.29 --6.63 (1 H, m), 6.85 --7.09 (2 H, m), 7.22 --7.55 (1 H, m), 8.04 --8.30 (2 H) , m).
＜II. 新規化合物の薬理試験（1）〜酵素阻害活性〜＞
［II-1. LSD1阻害活性］
前記の手順で製造された化合物のLSD1阻害活性を、下記の手順で測定した。ヒストンH3の4番目のリジン残基（K4）をジメチル化した20残基の合成ペプチド（H3K4me2ペプチド）を基質として、試験化合物の存在下でLSD1による脱メチル化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定した。LSD1は、脱メチル化反応に伴い、反応副生成物として過酸化水素を放出する。ペルオキシダーゼアッセイでは、ペルオキシダーゼが、この過酸化水素を基質として、カップリング剤である4-アミノアンチピリン（4-AA）と、水素供与体の水溶性アニリン誘導体であるN-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン（新トリンダー試薬）とを酸化縮合する。この反応において、量依存的に、555 nmの吸収極大波長を有する紫色の発色を示す。この紫色の発色を、562 nmの吸光度で測定することにより、過酸化水素を定量することができる。<II. Pharmacological test of new compound (1) -enzyme inhibitory activity->
[II-1. LSD1 inhibitory activity]
The LSD1 inhibitory activity of the compound produced by the above procedure was measured by the following procedure. Demethylated with LSD1 in the presence of a test compound using a 20-residue synthetic peptide (H3K4me2 peptide) obtained by dimethylating the 4th lysine residue (K4) of histone H3 as a substrate, produced as a by-product. The hydrogen peroxide to be used was quantitatively measured by a known peroxidase assay. LSD1 releases hydrogen peroxide as a reaction by-product during the demethylation reaction. In the peroxidase assay, peroxidase uses this hydrogen peroxide as a substrate to form a coupling agent, 4-aminoantipyrine (4-AA), and a hydrogen donor, a water-soluble aniline derivative, N-ethyl-N- (2-). Hydroxy-3-sulfopropyl) -3-methoxyaniline (new Trinder reagent) is oxidatively condensed. In this reaction, in a quantity-dependent manner, it exhibits a purple color with an absorption maximum wavelength of 555 nm. Hydrogen peroxide can be quantified by measuring this purple color with an absorbance of 562 nm.
50 mM 4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES）、pH 7.5の緩衝液中に、0.4 mM 4-AA、4 mM N-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン、0.04 mg/mLのペルオキシダーゼ及び1 μMのLSD1と、所定の濃度に調製した試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液又は対照として同体積のDMSOとを加え、10分間室温で予温した。その後、反応液に、終濃度100 μMのヒストンH3K4me2ペプチドを加えて、反応を開始した。反応開始から所定時間経過後に、562 nmの波長での反応液の吸光度を測定した。測定開始から30分後の吸光度に基づき、対照（DMSO）の反応液の吸光度に対する試験化合物の反応液の吸光度の百分率（残存活性）を算出し、さらに各濃度における試験化合物の阻害率（％）を算出した。算出された各濃度における試験化合物の阻害率に基づき、Prism6(GraphPad Software、米国カリフォルニア州San Diego)を用いて、各試験化合物の用量反応曲線を描画することで、LSD1活性を50％阻害する試験化合物の濃度（IC50値）を算出した。0.4 mM 4-AA, 4 mM N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-) in 50 mM 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine ethanesulfonic acid (HEPES), pH 7.5 buffer. Add sulfopropyl) -3-methoxyaniline, 0.04 mg / mL peroxidase and 1 μM LSD1 to a solution of test compound prepared to a given concentration in dimethylsulfoxide (DMSO) or the same volume of DMSO as a control for 10 minutes. Preheated at room temperature. Then, a histone H3K4me2 peptide having a final concentration of 100 μM was added to the reaction solution to initiate the reaction. After a lapse of a predetermined time from the start of the reaction, the absorbance of the reaction solution at a wavelength of 562 nm was measured. Based on the absorbance 30 minutes after the start of measurement, the percentage (residual activity) of the absorbance of the reaction solution of the test compound with respect to the absorbance of the reaction solution of control (DMSO) was calculated, and the inhibition rate (%) of the test compound at each concentration. Was calculated. A study that inhibits LSD1 activity by 50% by drawing a dose-response curve for each test compound using Prism6 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) based on the calculated inhibition rate of the test compound at each concentration. The compound concentration (IC 50 value) was calculated.
比較化合物として試験に用いた公知化合物を下記に示す。比較化合物Aは、国際公開第2013/057322号（特許文献3）の実施例1に記載された化合物（N1-((trans)-2-フェニルシクロプロピル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン）である。比較化合物Bは、国際公開第2012/135113号（特許文献4）の実施例29に記載された化合物（4-((4-((((1R,2S）-2-フェニルシクロプロピル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸)である。比較化合物Cは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例26に記載された化合物（2-((trans)-2-(4-(ベンゾイルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン）である。比較化合物Dは、国際公開第2012/013727号（特許文献2）の実施例4に記載された化合物（4’-((trans)-2-アミノシクロプロピル)ビフェニル-3-オール）である。比較化合物Eは、Mimasu Sら, Biochemistry, 第49（30）巻, p. 6494-6503, 2010年（非特許文献4）に記載された化合物S2101である。比較化合物Fは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例57に記載された化合物（（2-((trans)-2-(5’-フルオロ-2’-トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)シクロプロピルアミノ）-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン）である。比較化合物Gは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例16に記載された化合物（1-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-((trans)-2-フェニルシクロプロピルアミノ）エタノン)である。比較化合物Hは、国際公開第2010/043721号（特許文献1）の実施例22に記載された化合物（1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-((trans)-2-フェニルシクロプロピルアミノ)エタノン）である。
［II-2. モノアミンオキシダーゼ阻害活性］
前記の手順で製造された化合物のMAO-A及びMAO-B阻害活性を、下記の手順で測定した。モノアミンを基質として、試験化合物の存在下でMAO-A及びMAO-Bによるアミンの酸化反応を行い、副生成物として産生する過酸化水素を、LSD1阻害活性の測定と同様に、公知のペルオキシダーゼアッセイで定量的に測定した。[II-2. Monoamine oxidase inhibitory activity]
The MAO-A and MAO-B inhibitory activities of the compounds produced by the above procedure were measured by the following procedure. A known peroxidase assay is used to oxidize amines with MAO-A and MAO-B in the presence of test compounds using monoamine as a substrate, and to produce hydrogen peroxide as a by-product, as in the measurement of LSD1 inhibitory activity. Quantitatively measured with.
50 mM HEPES、pH 7.5の緩衝液中に、0.4 mM 4-AA、4 mM N-エチル-N-（2-ヒドロキシ-3-スルホプロピル）-3-メトキシアニリン、0.04 mg/mLのペルオキシダーゼ及び0.1 mg/mlのMAO-A若しくは0.2 mg/mlのMAO-Bと、100 μMの終濃度に調製した試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液又は対照として同体積のDMSOとを加え、10分間室温で予温した。その後、反応液に、チラミンを、MAO-Aの反応液に対して50 μM、MAO-Bの反応液に対して150 μMの終濃度となるように加えて、反応を開始した。反応開始から所定時間経過後に、562 nmの波長での反応液の吸光度を測定した。測定開始から30分後の吸光度に基づき、対照（DMSO）の反応液の吸光度に対する試験化合物の反応液の吸光度の百分率（残存活性）を算出し、さらに各濃度における試験化合物の阻害率（％）を算出した。 0.4 mM 4-AA, 4 mM N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -3-methoxyaniline, 0.04 mg / mL peroxidase and 0.1 in 50 mM HEPES, pH 7.5 buffer. Add mg / ml MAO-A or 0.2 mg / ml MAO-B to a solution of test compound dimethylsulfoxide (DMSO) prepared to a final concentration of 100 μM or the same volume of DMSO as a control, and at room temperature for 10 minutes. Preheated. Then, tyramine was added to the reaction solution to a final concentration of 50 μM with respect to the reaction solution of MAO-A and 150 μM with respect to the reaction solution of MAO-B, and the reaction was started. After a lapse of a predetermined time from the start of the reaction, the absorbance of the reaction solution at a wavelength of 562 nm was measured. Based on the absorbance 30 minutes after the start of measurement, the percentage (residual activity) of the absorbance of the reaction solution of the test compound with respect to the absorbance of the reaction solution of control (DMSO) was calculated, and the inhibition rate (%) of the test compound at each concentration. Was calculated.
＜III. 新規化合物の薬理試験（2）〜膠芽腫形成抑制活性〜＞
公知のLSD1阻害活性を有する化合物（比較化合物A、B、E及びH）、並びに前記の手順で製造された化合物（合成化合物50及び64）の膠芽腫（グリオブラストーマ）形成抑制活性を、下記の手順で測定した。試験には、ヒトグリオブラストーマより樹立した2種類の脳腫瘍幹細胞株（1228及び316）、ヒトグリオブラストーマ細胞株（U251）及びヒト胎児肺由来正常線維芽細胞（TIG3）を用いた。各試験化合物を、終濃度10、20、30又は40 μMとなるように各細胞株（1.0×105細胞）に添加して、細胞培養を開始した。培養開始96時間後に、MTT試験（Cell Count Reagent SF、ナカライテスク、カタログ番号07553-44）にて細胞生存率を測定した。対照実験では、試験化合物溶液に替えて、DMSO（和光純薬工業、カタログ番号031-24051）を用いた。各試験化合物に対する細胞生存率に基づき、細胞生存を50％抑制する試験化合物の濃度（EC50値、μM）を算出した。各試験化合物の各細胞種に対するEC50値を表4及び5に示す。<III. Pharmacological test of new compound (2) -Glioblastoma formation inhibitory activity->
Glioblastoma (glioblastoma) formation inhibitory activity of known compounds having LSD1 inhibitory activity (comparative compounds A, B, E and H) and compounds produced by the above procedure (synthetic compounds 50 and 64). It was measured by the following procedure. Two types of brain tumor stem cell lines (1228 and 316) established from human glioblastoma, human glioblastoma cell line (U251), and human fetal lung-derived normal fibroblasts (TIG3) were used in the test. Each test compound was added to each cell line (1.0 × 10 5 cells) to a final concentration of 10, 20, 30 or 40 μM, and cell culture was started. 96 hours after the start of culture, cell viability was measured by MTT test (Cell Count Reagent SF, Nacalai Tesque, Catalog No. 07553-44). In the control experiment, DMSO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Catalog No. 031-24051) was used instead of the test compound solution. Based on the cell viability for each test compound, the concentration of the test compound (EC 50 value, μM) that suppresses cell survival by 50% was calculated. EC 50 values for each cell type of each test compound shown in Table 4 and 5.
表4及び5に示すように、試験した脳腫瘍幹細胞株において、試験した合成化合物、中でも合成化合物50及び64は、公知のLSD1阻害活性を有する比較化合物A、B、E及びHと同等或いはこれらの化合物の作用を凌駕する顕著な抗腫瘍作用を示した。 As shown in Tables 4 and 5, in the brain tumor stem cell lines tested, the synthetic compounds tested, among them synthetic compounds 50 and 64, were equivalent to or better than the comparative compounds A, B, E and H having known LSD1 inhibitory activity. It showed a remarkable antitumor effect that surpassed the effect of the compound.
なお、本発明は、前記した実施例に限定されるものではなく、様々な変形例が含まれる。例えば、前記した実施例は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、各実施例の構成の一部について、他の構成の追加、削除及び／又は置換をすることが可能である。 The present invention is not limited to the above-described embodiment, and includes various modifications. For example, the above-described embodiment has been described in detail in order to explain the present invention in an easy-to-understand manner, and is not necessarily limited to those having all the described configurations. In addition, it is possible to add, delete, and / or replace a part of the configuration of each embodiment with another configuration.
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。 All publications, patents and patent applications cited herein are incorporated herein by reference in their entirety.
Claims (24)
Ar1は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであり、
nは、1又は2であり、
X2は、CR22又はNであり、
X3は、CR23又はNであり、
X4は、CR24又はNであり、
R22、R23、R24及びR25は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル又は置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシであり、
但し、nが1であり、X2がCR22であり、X3がCR23であり、X4がCR24であり、R22及びR24が水素であり、且つR23及びR25がフッ素である場合、Ar1はフェニルではなく、
Lは、単結合、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン-CO-、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン-CO-、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン-CO-であり（但し、最後の3個の基のいずれかが選択される場合、Lは-CO-の炭素原子の位置でAと結合する）、
Aは、-CHR1R2、-NR3R4、又は-CHR3R4であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリールであるか、或いは
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換の直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含む、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成する。］
で表される化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。Equation (I):
Ar 1 is a substituted or unsubstituted 5- to 10-membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryl.
n is 1 or 2
X 2 is CR 22 or N
X 3 is CR 23 or N
X 4 is CR 24 or N
R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independently hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, respectively.
Where n is 1, X 2 is CR 22 , X 3 is CR 23 , X 4 is CR 24 , R 22 and R 24 are hydrogen, and R 23 and R 25 are fluorine. If, Ar 1 is not phenyl,
L is a single-bonded, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene-CO-, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO- (but any of the last three groups. If selected, L binds to A at the position of the carbon atom of -CO-),
A is -CHR 1 R 2 , -NR 3 R 4 , or -CHR 3 R 4 ,
R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 10 member aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 member hetero. Aryl or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they bond form substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyls.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted. Substituted linear or branched C 1 to C 7 alkyl, or
R 3 and R 4 are substituted or unsubstituted 4 to contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms together with the carbon or nitrogen atoms to which they are bonded. It forms a 7-membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl. ]
A compound represented by, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
X3が、CR23であり、及び
X4が、CR24である、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 , and
X 4 is CR 24 ,
The compound according to any one of claims 1 to 5, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及び
R25が、水素又はフッ素である、
請求項6に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。R 22 is hydrogen,
R 23 is hydrogen or fluorine,
R 24 is hydrogen, fluorine or chlorine, and
R 25 is hydrogen or fluorine,
The compound according to claim 6, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
nが、1である、
請求項9に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。Ar 1 is a pyridinyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, and
n is 1,
The compound according to claim 9, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
nが、1であり、
X2が、CR22であり、
X3が、CR23であり、
X4が、CR24であり、
R22が、水素であり、
R23が、水素又はフッ素であり、
R24が、水素、フッ素又は塩素であり、及び
R25が、水素又はフッ素である、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。Ar 1 is 2-fluoro-pyridin-3-yl,
n is 1,
X 2 is CR 22
X 3 is CR 23 ,
X 4 is CR 24 ,
R 22 is hydrogen,
R 23 is hydrogen or fluorine,
R 24 is hydrogen, fluorine or chlorine, and
R 25 is hydrogen or fluorine,
The compound according to any one of claims 1 to 10, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
R1及びR2が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、1又は2個のR5及び1又は複数個のR6を有するC4〜C7シクロアルキルを形成し、
R3及びR4が、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は1若しくは2個のR8及び1若しくは複数個のR9を有する直鎖若しくは分枝鎖のC1〜C7アルキルであるか、或いは
R3及びR4が、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ1又は2個のR8及び1又は複数個のR9を有する4〜7員のヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを形成し、
R5は、水素、-NR12R13、R12R13N-C1〜C3アルキル、-NR12COR13、-NR12SO2R13、-NR12COOR13、-NR12SO2NR13R14、-OH、HO-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルコキシ、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12、-COOR12、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R7は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13、オキソ（=O）、-COR12及び-COOR12からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する炭素原子及び窒素原子から選択される1又は2個の原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール-C1〜C3アルキル、置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ置換若しくは非置換の3〜7員のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のC5〜C6アリール、又は置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1〜C6アルコキシ、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、並びに置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC4〜C7シクロアルキル又は置換若しくは非置換の4〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び置換若しくは非置換のC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。R 1 and R 2 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted 5 to 10 member aryl, or substituted or unsubstituted 5 to 9 member hetero. Aryl or
R 1 and R 2 together with the carbon atoms to which they are attached form C 4 to C 7 cycloalkyl with one or two R 5 and one or more R 6.
R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or 1 or 2 respectively. A straight or branched C 1 to C 7 alkyl with R 8 and 1 or more than one R 9 or
R 3 and R 4 contain one or more heteroatoms selected from N, S and O as ring atoms, together with the carbon or nitrogen atoms to which they bond, and one or two R's. 8 and one or a plurality of 4-7 membered heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl with R 9 to form,
R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O) ), -COR 12 , -COOR 12 , a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, and a monovalent group independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Divalent group or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, contain one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, form a heteroaryl having 5 to 9-membered substituted and unsubstituted or 1 or more R 7,
R 6 consists of hydrogen, halogens, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryls, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryls, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyls. It is an independently selected monovalent group and
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 and -COOR 12. can be,
R 8 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR. 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and substituted or unsubstituted C 1 to C It is a monovalent group independently selected from the group consisting of 6 alkyls, or
R 8 is a C 3 to C 7 cycloalkyl that is unsubstituted or substituted with one or more R 10s together with one or two atoms selected from the carbon and nitrogen atoms to which they are attached. , N, S and O containing one or more heteroatoms as ring atoms and unsubstituted or substituted with one or more R 10 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or an unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl-C 1 to C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 3- alkyl, substituted or unsubstituted 5- to 9-membered heteroaryls, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
R 10 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo (= O). Or
R 10 is one or more selected from substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyls, N, S and O, together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached. Containing a heteroatom as a ring atom and containing a substituted or unsubstituted 3- to 7-membered heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted C 5- C 6 aryl, or a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl. Form and
R 11 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkoxy, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
R 12 and R 13 are monovalent groups independently selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl. Or,
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they bind form a substituted or unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycloalkyl. death,
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl.
The compound according to any one of claims 1 to 11, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
R5は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR7で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又はN、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR7で置換された5員又は6員のヘテロアリールを形成し、
R6は、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール、置換若しくは非置換の5員又は6員のヘテロアリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、置換若しくは非置換のC6〜C15アリール又は5員若しくは6員のヘテロアリールで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、前記アリール又はヘテロアリールが置換されている場合、該置換基は、非置換若しくは1個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、OH、カルボキシル、C1〜C6アルキルオキシカルボニル及びカルバモイルからなる群より独立して選択される1個以上の基であり、
R7は、水素及びオキソ（=O）からなる群より独立して選択される一価基又は二価基であり、
R8は、水素、ハロゲン、C3〜C7シクロアルキル、非置換若しくは1個以上のヒドロキシルで置換されたC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキル、-COR13、-COOR13、-CONR12R13、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CO2R13、-NR14CONR12R13、-NR12SO2R13、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、置換アミノ、環状アミノ、-COOR12又は-CONR12R13で置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R8は、それらが結合する1又は2個の炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換若しくは1又は複数個のR10で置換されたC3〜C7シクロアルキル、N、S及びOから選択される1個以上のヘテロ原子を環原子として含み、且つ非置換若しくは1又は複数個のR10で置換された3〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換C5〜C6アリール、又は非置換若しくは1又は複数個のR11で置換された5〜9員のヘテロアリールを形成し、
R9は、水素、ハロゲン、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、置換若しくは非置換のアゼチジニル、置換若しくは非置換のピペリジニル、置換若しくは非置換のピペラジニル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のベンジル、置換若しくは非置換のベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、並びに非置換若しくは1個以上のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はフェニルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R10は、水素、C1〜C6アルキル、-CONR12R13及びオキソからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは
R10は、それらが結合する1又は2個の炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換のC3〜C7シクロアルキル、又は置換若しくは非置換のC5〜C6アリールを形成し、
R11は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、N-モルホリノ、N-ピロリジノ又はカルボキシルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であり、
R12及びR13は、水素、C6〜C15アリール、並びに非置換若しくは1個以上のハロゲン、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(メチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル又はモルホリン-4-イルで置換されたC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基であるか、或いは、
R12及びR13は、それらが結合する炭素原子又は窒素原子と一緒になって、非置換C4〜C7シクロアルキル又は4〜7員の置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成し、
R14は、水素及び非置換C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される一価基である、
請求項12に記載の化合物、その立体異性体若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。R 5 is hydrogen, -NR 12 R 13 , R 12 R 13 NC 1 to C 3 alkyl, -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, HO-C 1 to C 3 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 7 cycloalkoxy, -CONR 12 R 13 , oxo (= O), -COR 12 , -COOR 12 , Substituted or unsubstituted morpholine-4-yl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, and unsubstituted or one or more -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , -NR 12 COOR A monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with 13 , -NR 12 SO 2 NR 13 R 14 , -OH, -CONR 12 R 13 , piperidinyl or piperazinyl. Is the basis or
R 5 is, they together with 1 or 2 carbon atoms attached, selected unsubstituted or 1 or more C 3 substituted by R 7 in -C 7 cycloalkyl, N, S and O is the contains one or more heteroatoms as ring atoms, and unsubstituted or 1 or more 3- to 7-membered heterocycloalkyl substituted with R 7, an unsubstituted C 5 -C 6 aryl, or N, It contains one or more heteroatoms selected from S and O as ring atoms, and heteroaryl unsubstituted or 1 or 5-membered substituted with a plurality of R 7 or 6 membered formed,
R 6 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 6 to C 15 aryl, substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or one or more halogens, substituted or unsubstituted C. A monovalent group independently selected from the group consisting of 6 to C 15 aryls or C 1 to C 6 alkyl substituted with 5- or 6-membered heteroaryls, wherein the aryl or heteroaryl is substituted. If the substituents are unsubstituted or substituted with one or more halogens, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, halogen, cyano, OH, carboxyl, C 1 to C 6 alkyloxycarbonyl and One or more groups independently selected from the group consisting of carbamoyl,
R 7 is a monovalent or divalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and oxo (= O).
R 8 is hydrogen, halogen, C 3 to C 7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more hydroxyls C 1 to C 6 alkoxy-C 1 to C 6 alkyl, -COR 13 , -COOR 13 , -CONR 12 R 13 , -NR 12 R 13 , -NR 12 COR 13 , -NR 12 CO 2 R 13 , -NR 14 CONR 12 R 13 , -NR 12 SO 2 R 13 , and unsubstituted or one or more It is a monovalent group independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, phenyl, substituted amino, cyclic amino, -COOR 12 or -CONR 12 R 13 substituted C 1 to C 6 alkyl.
R 8 is C 3 to C 7 cycloalkyl, N, S and unsubstituted or substituted with one or more R 10s together with one or two carbon or nitrogen atoms to which they are attached. 3- to 7-membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more R 10 , containing one or more heteroatoms selected from O as ring atoms , unsubstituted C 5 to C 6 aryl, or unsubstituted or 1 or to form a 5-9 membered heteroaryl substituted with a plurality of R 11,
R 9 is hydrogen, halogen, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted. Or independently selected from the group consisting of unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzoimidazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, and unsubstituted or one or more oxetanyl, tetrahydrofuranyl, or phenyl substituted C 1 to C 6 alkyl. It is a monovalent group that is
R 10 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 to C 6 alkyl, -CONR 12 R 13 and oxo, or
R 10 together with one or two carbon atoms to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3 to C 7 cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted C 5 to C 6 aryl.
R 11 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, and unsubstituted or one or more halogen, hydroxyl, dimethylamino, N- morpholino, C 1 -C 6 alkyl substituted with N- pyrrolidino or carboxyl It is a monovalent group that is independently selected from the group of
R 12 and R 13 are hydrogen, C 6 to C 15 aryl, and unsubstituted or one or more halogens, piperazine-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (methylaminoethyl) -piperazine. Is it a monovalent group independently selected from the group consisting of C 1 to C 6 alkyl substituted with -1-yl, 2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-yl or morpholin-4-yl? Or,
R 12 and R 13 together with the carbon or nitrogen atoms to which they are attached form an unsubstituted C 4 to C 7 cycloalkyl or a 4 to 7 member substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.
R 14 is a monovalent group independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C 1 to C 6 alkyl,
The compound according to claim 12, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvate thereof.
式（II）：
Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2 （III）
［式中、
Lは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
RL1は、ハロゲンであり、
RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
で表される化合物とを反応させて、式（IV）：
Ar1、n、X2、X3、X4、R25、L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（IV）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
［式中、
Aは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
RA1は、水素である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。Formula (I) according to any one of claims 1 and 6 to 13 (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C. 6 Alkenylene-CO-, or a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO-) compound, its stereoisomers or salts thereof, or a method for producing a solvate thereof. Below,
Equation (II):
Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions set forth in any one of claims 1 and 6-13.
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (III):
R L1 -L-OR L2 (III)
[During the ceremony,
L is synonymous with the definition set forth in any one of claims 1 and 6-13.
R L1 is a halogen,
R L2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl. ]
By reacting with the compound represented by, the formula (IV):
Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L, PG N 1 and R L 2 are synonymous with the above. ]
The step of obtaining the compound represented by the formula (IV), the compound represented by the formula (IV), and the formula (V):
R A1 -A (V)
[During the ceremony,
A has the same meaning as the definition described in any one of claims 1 and 6 to 13.
R A1 is hydrogen. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
式（II’）：
Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
n、X2、X3、X4、及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（III）：
RL1-L-ORL2 （III）
［式中、
Lは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
RL1は、ハロゲンであり、
RL2は、水素、置換若しくは非置換のC1〜C5アルキル、置換若しくは非置換のC2〜C5アルケニル、又は置換若しくは非置換のC2〜C5アルキニルである。］
で表される化合物とを反応させて、式（IV’）：
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L、PGN1及びRL2は、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（IV’）で表される化合物と、式（V）：
RA1-A （V）
［式中、
Aは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
RA1は、水素である。］
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Ar1は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
nは、前記と同義であり、
RL11は、ハロゲンである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。Formula (I) according to any one of claims 1 and 6 to 13 (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene-CO-, substituted or unsubstituted C 2 to C. 6 Alkenylene-CO-, or a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene-CO-) compound, its stereoisomers or salts thereof, or a method for producing a solvate thereof. Below,
Equation (II'):
Ar 1 'is a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5-9 membered heteroaryl (wherein, Ar 1' is is, Ar 1 and not the same),
n, X 2 , X 3 , X 4 , and R 25 are synonymous with the definitions set forth in any one of claims 1 and 6-13.
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (III):
R L1 -L-OR L2 (III)
[During the ceremony,
L is synonymous with the definition set forth in any one of claims 1 and 6-13.
R L1 is a halogen,
R L2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkenyl, or substituted or unsubstituted C 2 to C 5 alkynyl. ]
By reacting with the compound represented by, the formula (IV'):
Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L, PG N 1 and R L 2 are synonymous with the above. ]
The process of obtaining the compound represented by
Compounds represented by formula (IV') and formula (V):
R A1 -A (V)
[During the ceremony,
A has the same meaning as the definition described in any one of claims 1 and 6 to 13.
R A1 is hydrogen. ]
By reacting with the compound represented by, the formula (I'):
Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The process of obtaining the compound represented by
The compound represented by the formula (I') is reacted under hydrogenation conditions, and the formula (XI):
X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The step of obtaining the compound represented by, the compound represented by the formula (XI), and the formula (XII):
Ar 1 is synonymous with the definition set forth in any one of claims 1 and 6-13.
n is synonymous with the above
R L11 is a halogen. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
式（II）：
Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VI）：
O=A’ （VI）
［式中、
A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
R1、R2、R3及びR4は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義である。］で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。A compound represented by the formula (I) (where L is a single bond) according to any one of claims 1 and 6 to 13, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvent thereof. This is a method for manufacturing Japanese products.
Equation (II):
Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions set forth in any one of claims 1 and 6-13.
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (VI):
O = A'(VI)
[During the ceremony,
A'is = CR 1 R 2 , or = CR 3 R 4 ,
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are synonymous with the definitions set forth in any one of claims 1 and 6-13. ] To obtain the compound represented by the formula (I) by reacting with the compound represented by the above method.
式（II’）：
Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VI）：
O=A’ （VI）
［式中、
A’は、=CR1R2、又は=CR3R4であり、
R1、R2、R3及びR4は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義である。］で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Ar1は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
nは、前記と同義であり、
RL11は、ハロゲンである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。A compound represented by the formula (I) (where L is a single bond) according to any one of claims 1 and 6 to 13, a stereoisomer thereof or a salt thereof, or a solvent thereof. This is a method for manufacturing Japanese products.
Equation (II'):
Ar 1 'is a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5-9 membered heteroaryl (wherein, Ar 1' is is, Ar 1 and not the same),
n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions set forth in any one of claims 1 and 6-13.
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (VI):
O = A'(VI)
[During the ceremony,
A'is = CR 1 R 2 , or = CR 3 R 4 ,
R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are synonymous with the definitions set forth in any one of claims 1 and 6-13. ] Is reacted with the compound represented by the formula (I'):
Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The process of obtaining the compound represented by
The compound represented by the formula (I') is reacted under hydrogenation conditions, and the formula (XI):
X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The step of obtaining the compound represented by, the compound represented by the formula (XI), and the formula (XII):
Ar 1 is synonymous with the definition set forth in any one of claims 1 and 6-13.
n is synonymous with the above
R L11 is a halogen. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
式（II）：
Ar1、n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A （VII）
［式中、
Aは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
RL3は、-CHOである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。Formula (I) according to any one of claims 1 and 6 to 13 (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, Alternatively, it is a method for producing a compound represented by a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene), its stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof.
Equation (II):
Ar 1 , n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions set forth in any one of claims 1 and 6-13.
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (VII):
R L3 -L'-A (VII)
[During the ceremony,
A has the same meaning as the definition described in any one of claims 1 and 6 to 13.
L'is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkinylene (where L'is more main than L. The chain has one less carbon number)
R L3 is -CHO. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
式（II’）：
Ar1’は、置換若しくは非置換の5〜10員のアリール、又は置換若しくは非置換の5〜9員のヘテロアリール（但し、Ar1’は、Ar1と同一ではない）であり、
n、X2、X3、X4及びR25は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
PGN1は、水素又は保護基である。］
で表される化合物と、式（VII）：
RL3-L’-A （VII）
［式中、
Aは、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
L’は、置換若しくは非置換のC1〜C6アルキレン、置換若しくは非置換のC2〜C6アルケニレン、又は置換若しくは非置換のC2〜C6アルキニレン（但し、L’は、Lより主鎖の炭素数が1個少ない）であり、
RL3は、-CHOである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I’）：
Ar1’、n、X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、
式（I’）で表される化合物を、水素添加条件下で反応させて、式（XI）：
X2、X3、X4、R25、L及びAは、前記と同義である。］
で表される化合物を得る工程、及び
式（XI）で表される化合物と、式（XII）：
Ar1は、請求項1及び6〜13のいずれか一項に記載の定義と同義であり、
nは、前記と同義であり、
RL11は、ハロゲンである。］
で表される化合物とを反応させて、式（I）で表される化合物を得る工程
を含む、前記方法。Formula (I) according to any one of claims 1 and 6 to 13 (in the formula, L is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, Alternatively, it is a method for producing a compound represented by a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkynylene), its stereoisomer or a salt thereof, or a solvate thereof.
Equation (II'):
Ar 1 'is a substituted or unsubstituted 5-10 membered aryl, or a substituted or unsubstituted 5-9 membered heteroaryl (wherein, Ar 1' is is, Ar 1 and not the same),
n, X 2 , X 3 , X 4 and R 25 are synonymous with the definitions set forth in any one of claims 1 and 6-13.
PG N1 is a hydrogen or protecting group. ]
Compound represented by and formula (VII):
R L3 -L'-A (VII)
[During the ceremony,
A has the same meaning as the definition described in any one of claims 1 and 6 to 13.
L'is substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkylene, substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenylene, or substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkinylene (where L'is more main than L. The chain has one less carbon number)
R L3 is -CHO. ]
By reacting with the compound represented by, the formula (I'):
Ar 1' , n, X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The process of obtaining the compound represented by
The compound represented by the formula (I') is reacted under hydrogenation conditions, and the formula (XI):
X 2 , X 3 , X 4 , R 25 , L and A are synonymous with the above. ]
The step of obtaining the compound represented by, the compound represented by the formula (XI), and the formula (XII):
Ar 1 is synonymous with the definition set forth in any one of claims 1 and 6-13.
n is synonymous with the above
R L11 is a halogen. ]
The method according to the above method, which comprises a step of reacting with a compound represented by the formula (I) to obtain a compound represented by the formula (I).
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