JPWO2020128514A5 - - Google Patents
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Description
データは、化合物2、7、及び8による処理が、UDCA処理よりも有益な細胞ATPレベルの回復を有することを明らかに示す。さらに、化合物2及び8は、ATPレベルを劇的に増加させるのに特に有効である。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
一般式(I)の化合物:
（化１）
R
1
及びR
2
の一方はFであり、R
1
及びR
2
の他方はH又はFであり;
Yは結合であるか、又はC
1-20
アルキレン、C
2-20
アルケニレン、若しくはC
2-20
アルキニレンリンカー基であり;
R
3
は、C(O)OR
12
、C(O)NR
12
R
13
、S(O)
2
R
12
、OS(O)
2
R
12
、S(O)
2
OR
12
、OS(O)
2
OR
12
、S(O)
2
NR
12
R
13
、C(O)NR
12
S(O)
2
R
13
、NHC(O)NR
12
S(O)
2
R
13
、OP(O)(OR
12
)
2
、C(O)NR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
、又はC(O)NR
12
C(O)CH
2
NR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
であり;
各R
12
は、独立に、H又はハロ、OR
10
、NR
10
R
11
、R
16
、及びアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC
1-6
アルキルであり;
各R
10
及びR
11
は、独立に、H又はC
1-6
アルキルであり;
R
13
は、H、ハロ及びアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC
1-6
アルキル;又は3～8員炭素環若しくは複素環(ここで、前記炭素環又は複素環は、=O及びR
16
から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されている);又はフェニル若しくは5若しくは6員ヘテロアリール環(ここで、前記フェニル又はヘテロアリール環は、置換基R
16
により任意に置換されている)であるか;又は
R
3
が、C(O)NR
12
R
13
又はS(O)
2
NR
12
R
13
である場合、R
12
とR
13
は、それらが結合している窒素原子と共に、N、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含み;CH
2
C(O)OH、C(O)OH、C
1-6
アルキル、C(O)OC
1-6
アルキル、S(O)
2
OH、=O、及び=N-OHから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており;かつ非置換若しくはハロ及びニトロから選択される1つ以上の置換基により置換されているフェニル基に任意に縮合している、3～8員複素環を形成し;
nは、1、2、又は3であり;
各R
15
は、独立に、H又はハロ、フェニル、及び5若しくは6員ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC
1-6
アルキル;3～8員シクロアルキル基;又はアミノ酸の側鎖である基R
14
であるか;又は
nが2又は3である場合、2つのR
15
基は、それらが結合している炭素原子及び介在する炭素原子が存在する場合任意にそれと結合して、基[CH(R
15
)]
n
が3～8員炭素環であるように-(CH
2
)
p
-を形成でき;
pは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R
16
は、C(O)OH、S(O)
2
OH、S(O)
2
(C
1-6
アルキル)、OS(O)
2
OH、及びP(O)(OH)
2
から選択される);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは同位体変種。
（態様２）
一般式(I')の化合物:
（化２）
R
1
及びR
2
の一方はFであり、R
1
及びR
2
の他方はH又はFであり;
Yは結合であるか、又はC
1-20
アルキレン、C
2-20
アルケニレン、若しくはC
2-20
アルキニレンリンカー基であり;
R
3
は、C(O)OR
12
、C(O)NR
12
R
13
、S(O)
2
R
12
、OS(O)
2
R
12
、S(O)
2
OR
12
、OS(O)
2
OR
12
、S(O)
2
NR
12
R
13
、C(O)NR
12
S(O)
2
R
13
、NHC(O)NR
12
S(O)
2
R
13
、OP(O)(OR
12
)
2
、C(O)NR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
、又はC(O)NR
12
C(O)CH
2
NR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
であり、
各R
12
は、独立に、H、又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC
1-6
アルキルであり;
R
13
は、H、1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC
1-6
アルキル、又は置換基R
16
により任意に置換されている5若しくは6員炭素環であるか;又は
R
12
とR
13
は、それらが結合している窒素原子と共に、さらなる窒素原子を任意に含み、CH
2
C(O)OH、C(O)OH、S(O)
2
OH、=O、若しくは=N-OH基から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており、かつ非置換若しくはハロ及びニトロから選択される1つ以上の置換基により置換されているフェニル基に任意に縮合している、5若しくは6員複素環を形成し;
各R
15
は、独立に、H又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC
1-6
アルキル、又はアミノ酸の側鎖である基R
14
であり;
nは、1、2、又は3であり;
R
16
は、C(O)OH、S(O)
2
OH、OS(O)
2
OH、及びP(O)(OH)
2
から選択される);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは同位体変種。
（態様３）
一般式(IA)、(IB)、(IC)、又は(ID)の化合物である、態様１又は態様２記載の化合物:
（化３）
（態様４）
一般式(IA)の化合物である、態様３記載の化合物。
（態様５）
一般式(IB)の化合物である、態様３記載の化合物。
（態様６）
R
1
及びR
2
が両方ともFである、態様１～５のいずれか一項記載の化合物。
（態様７）
Yが、結合又はC
1-3
アルキレン若しくはC
2-3
アルケニレンリンカー基である、態様１～６のいずれか一項記載の化合物。
（態様８）
Yが-CH
2
CH
2
-である、態様７記載の化合物。
（態様９）
R
3
が、C(O)OR
12
、C(O)NR
12
CH(R
14
)C(O)OH、又はC(O)NR
12
CH(R
15
)CH(R
15
)S(O)
2
OHであるか(式中、R
12
及びR
14
は、態様１に定義された通りであり、R
15
は、H又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC
1-6
アルキルである);又は
R
3
が、C(O)OR
12
、(C(O)N(R
12
)(R
13
)、又はC(O)NR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
である(式中、R
12
、R
13
、R
15
、R
16
、及びnは、態様１に定義された通りである）、態様１～８のいずれか一項記載の化合物。
（態様１０）
R
12
が、H、又はR
16
若しくはN(R
10
)(R
11
)により任意に置換されているメチル若しくはエチルであるか;又は
R
3
が、C(O)NR
12
S(O)
2
R
13
、NHC(O)NR
12
S(O)
2
R
13
、C(O)NR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
、又はC(O)NR
12
C(O)CH
2
NR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
であり;且つ、R
12
が、H又はメチルであり;且つ／又は
R
13
が、存在する場合、好適には、R
16
若しくは=Oにより任意に置換されている5若しくは6員炭素環若しくは複素環;又はR
16
により任意に置換されているフェニルであるか;又は
R
3
が、C(O)NR
12
R
13
又はS(O)
2
NR
12
R
13
であり、R
12
とR
13
が、それらが結合している窒素原子と共に、R
16
及び=Oから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており、かつO、N、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、5若しくは6員複素環を形成するか;且つ／又は
R
16
が、存在する場合、C(O)OH、S(O)
2
OH、S(O)
2
(C
1-6
アルキル)、又はOS(O)
2
OHであるか;又は
R
16
が、存在する場合、C(O)OH、S(O)
2
OH、OS(O)
2
OH、又はP(O)(OH)
2
であり、かつ該化合物が医薬として許容し得る塩の形態である、態様１～９のいずれか一項記載の化合物。
（態様１１）
R
3
がC(O)OR
12
である態様１～１０のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１２）
R
12
が、H、CH
2
R
16
、又は-CH
2
CH
2
R
16
である(式中、R
16
は上記で定義された通りである)、態様１１記載の化合物。
（態様１３）
R
3
がC(O)NR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
である態様１～１０のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１４）
R
12
が、H、メチル、又はR
16
により置換されているメチルである、態様１３記載の化合物。
（態様１５）
R
3
が、C(O)NR
12
CH(R
14
)C(O)OH又はC(O)NR
12
CH(R
15
)CH(R
15
)S(O)
2
OHであり、R
14
がアミノ酸の側鎖であり、かつR
15
が、H又は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC
1-6
アルキルである、態様１３又は態様１４記載の化合物。
（態様１６）
R
3
が、C(O)NR
12
CH(R
14
)C(O)OHであり、R
12
が、H若しくはメチルであり、かつR
14
がHであるか;又は
R
3
が、C(O)NR
12
CH(R
15
)CH(R
15
)S(O)
2
OHであり、R
12
が、H若しくはメチルであり、かつ両R
15
部分がHである、態様１５記載の化合物。
（態様１７）
各R
15
が、独立に、H又は態様１に述べられた通りに任意に置換されたC
1-4
アルキルであるか;又は
nが、2若しくは3であり、かつ2つのR
15
基が、それらが結合している炭素原子及び介在する炭素原子が存在する場合任意にそれと共に結合して、5～7員炭素環を形成する、態様１３又は態様１４記載の化合物。
（態様１８）
R
3
がC(O)NR
12
R
13
である、態様１～１０のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１９）
R
12
が、H又は単一のR
16
置換基により置換されているC
1-3
アルキルであり、R
16
が態様１に定義された通りである、態様１８記載の化合物。
（態様２０）
R
13
が、フェニル、又は5～7員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリル基であり、そのいずれも、単一のR
16
置換基により任意に置換されており、かつシクロアルキル及びヘテロシクリル基が1つ以上の=O置換基により置換されている、態様１８又は態様１９記載の化合物。
（態様２１）
2β-フルオロケノデオキシコール酸(化合物1);
2β-フルオロ-3β,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物2);
2α-フルオロ-3β,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物3);
2α-フルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物4);
2α-フルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物5);
2α-フルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物6);
2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物7);
2,2-ジフルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物8);
2,2-ジフルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物9);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-エチルスルホン酸(化合物10);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-プロパン酸(化合物11);
N-(メチル),N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-酢酸(化合物12);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-トランス-2-シクロヘキサンカルボン酸(化合物13);
1-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(化合物14);
3-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-4-チアゾリジン-カルボン酸(化合物15);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-モルホリン(化合物16);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-メチルカルボン酸(化合物17)
N-(カルボキシメチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノ酢酸(化合物18);
N-(メチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)エチルスルホン酸(化合物19);
3-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)アミノ-プロパンスルホン酸(化合物20);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)メタンスルホン酸(化合物21);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノエチル硫酸(化合物22);
O-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-ヒドロキシエチルスルホン酸(化合物23);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)アニリン-2-スルホン酸(化合物24);
N-(シクロヘキシル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-プロパンスルホン酸(化合物25);
N-(シクロヘキシル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノ-エタンスルホン酸(化合物26);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)2-アミノエチルメチルスルホン(化合物27);
N-(エチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-テトラヒドロチオフェンジオキシド(化合物28);
N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-テトラヒドロチオフェンジオキシド(化合物29);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-チオモルホリン-ジオキシド(化合物30);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イルアミン(化合物31)
から選択される態様１記載の化合物;及び
その医薬として許容し得る塩(適切な場合)、特に、ナトリウム又はカリウム塩、特にナトリウム塩又は(化合物18の場合)二ナトリウム塩などの金属塩。
（態様２２）
医薬に使用するための、例えば神経変性疾患の治療又は予防に使用するための、態様１～２１のいずれか一項記載の化合物。
（態様２３）
神経変性疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、態様１～２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
（態様２４）
神経変性疾患の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の態様１～２１のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
（態様２５）
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、軽度認知機能障害、認知症(アルツハイマー病、血管性認知症、及びレビー小体型認知症を含む)、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(運動ニューロン疾患)、進行性核上性麻痺、又はウィルソン病である、態様２２記載の使用のための化合物、態様２３記載の使用、又は態様２４記載の方法。
（態様２６）
前記神経変性疾患がパーキンソン病であり、前記化合物が、態様３に定義された一般式(IA)及び(ID)の化合物から選択される、態様２５記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
（態様２７）
前記化合物が、2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物7)及びジフルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物9)から選択される、態様２６記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
（態様２８）
前記神経変性疾患がアルツハイマー病であり、前記化合物が、態様３に定義された一般式(IB)の化合物から選択される、態様２６記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
（態様２９）
前記化合物が、2,2-ジフルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物8)である、態様２８記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
（態様３０）
態様１～２１のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
（態様３１）
下記を含む、態様１～２１のいずれか一項記載の化合物の製造方法:
A. R
1
がFであり、R
3
がC(O)OR
12a
である(式中、R
12a
は1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC
1-6
アルキルである)、態様３に定義された一般式(IB)又は(IC)の化合物では:
酸により、一般式(II)の化合物を処理すること:
（化４）
B. R
2
がFであり、R
3
がC(O)OR
12a
である(式中、R
12a
は一般式(II)に関して定義された通りである)、態様３に定義された一般式(IA)又は(IC)の化合物では:
一般式(XIIa)の化合物を還元すること:
（化５）
C. R
2
がFであり、R
3
がC(O)OR
12a
である(式中、R
12a
は一般式(II)に関して定義された通りである)、態様３に定義された一般式(IB)又は(ID)の化合物では:
一般式(XIIb)の化合物を還元すること:
（化６）
D. R
1
及びR
2
の両方がFであり、R
3
がC(O)OR
12a
である（式中、R
12a
は一般式(II)に関して定義された通りである)、態様３に定義された一般式(IA)の化合物では:
酸と一般式(XXI)の化合物を反応させること:
（化７）
E. R
1
及びR
2
の両方がFであり、R
3
がC(O)OR
12a
である(式中、R
12a
は一般式(II)に関して定義された通りである)、態様３に定義された一般式(IB)又は(ID)の化合物では:
一般式(XXII)の化合物を還元すること:
（化８）
F. R
3
がC(O)OHである一般式(I)の化合物では:
R
3
がC(O)R
12a
である(式中、R
12a
は一般式(II)に関して上記で定義された通りである)一般式(I)の化合物を加水分解すること;
G. R
3
がC(O)NR
12
R
13
である一般式(I)の化合物では:
R
3
がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、一般式のアミン:
H-NR
12
R
13
(式中、R
12
及びR
13
は、態様１に定義された通りである)と、カップリング試薬及びアミンの存在下で反応させること;
H. R
3
がC(O)NR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
である一般式(I)の化合物では:
R
3
がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、一般式(XL)の化合物:
HNR
12
[CH(R
15
)]
n
R
16
(XL)
(式中、R
12
、R
15
、n、及びR
16
は、態様１に定義された通りである）と、カップリング剤及びアミンの存在下で反応させること;
I. R
3
がC(O)NR
12
CH(R
14
)C(O)OHである一般式(I)の化合物では:
カップリング剤及びアミンの存在下での、一般式(XLI)のアミノ酸:
（化９）
J. R
3
がC(O)NR
12
CH(R
15
)CH(R
15
)S(O)
2
OHである一般式(I)の化合物では:
カップリング剤及びアミンの存在下での、一般式(XLII)の化合物:
（化１０）
K. R
3
がC(O)NR
12
S(O)
2
R
13
である一般式(I)の化合物では:
カップリング試薬及びアミンの存在下で、R
3
がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、式:
NHR
12
S(O)
2
R
13
の化合物(式中、R
12
及びR
13
は態様１に定義された通りである)と反応させること
L. R
3
がNHC(O)NR
12
S(O)
2
R
13
である一般式(I)の化合物では:
R
3
がC(O)OHである一般式(I)の化合物を以下の通り反応させること:
（化１１）
M. R
3
がS(O)
2
OR
12
である一般式(I)の化合物では:
R
3
がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、塩化C
1-6
アルカノイル若しくは塩化ベンゾイルと、又はC
1-6
カルボン酸無水物と反応させて、保護された中間体を与えること;及び
該保護された中間体の該カルボン酸基を、水素化物還元剤による還元によりOHに変換して、還元された中間体を与えること;及び
該還元された中間体をハロゲン化して、該OH基がハロゲンに置き換えられたハロゲン化された中間体を与えること;及び
該ハロゲン化された中間体を、亜硫酸ナトリウムとアルコール性溶媒中で反応させること;
N. R
3
がOS(O)
2
R
12
である一般式(I)の化合物では:
R
3
がC(O)OR
12
である一般式(I)の化合物を、塩化C
1-6
アルカノイル若しくは塩化ベンゾイルと、又はC
1-6
カルボン酸無水物と反応させて、あらゆるOH基を保護すること;及び
該保護された中間体の該C(O)OR
12
を、水素化物還元剤による還元によりOHに変換して、還元された中間体を与えること;及び
該還元された中間体を、クロロスルホン酸と、塩基の存在下で反応させて、保護された生成物を与えること;及び
該保護された生成物の塩基加水分解により、該保護基を除去すること;
O. R
3
がS(O)
2
R
12
である一般式(I)の化合物では:
上記(M)又は(N)の該還元された中間体をローソン試薬と反応させ、それに続いて、生じた生成物を酸化すること。
The data clearly show that treatment with compounds 2, 7, and 8 has a more beneficial restoration of cellular ATP levels than UDCA treatment. Additionally, compounds 2 and 8 are particularly effective in dramatically increasing ATP levels.
The present application provides inventions of the following aspects.
(Aspect 1)
Compounds of general formula (I):
(Chem. 1)
one of R 1 and R 2 is F and the other of R 1 and R 2 is H or F;
Y is a bond or a C 1-20 alkylene, C 2-20 alkenylene, or C 2-20 alkynylene linker group;
R3 is C (O)OR12 , C (O)NR12R13 , S ( O ) 2R12 , OS ( O) 2R12 , S( O ) 2OR12 , OS(O) 2OR 12 , S( O ) 2NR12R13 , C (O)NR12S ( O) 2R13 , NHC (O)NR12S ( O ) 2R13 , OP (O) ( OR12 ) 2 , C(O)NR12 [ CH(R15)]nR16 or C ( O ) NR12C ( O ) CH2NR12 [ CH ( R15 ) ] nR16 ;
each R 12 is independently C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from H or halo, OR 10 , NR 10 R 11 , R 16 and aryl;
each R 10 and R 11 is independently H or C 1-6 alkyl;
R 13 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from H, halo and aryl ; or a 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic ring (wherein said carbocyclic or the heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents selected from =O and R16); or a phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein said phenyl or heteroaryl ring is optionally substituted by a substituent R 16 ); or
When R3 is C(O)NR12R13 or S ( O) 2NR12R13 , R12 and R13 , together with the nitrogen atom to which they are attached, are optionally containing one or more additional heteroatoms selected; CH2C ( O)OH, C(O)OH, C1-6alkyl , C(O)OC1-6alkyl , S(O) 2 optionally substituted with one or more substituents selected from OH, =O, and =N-OH; and unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halo and nitro forming a 3- to 8-membered heterocyclic ring optionally fused to a phenyl group;
n is 1, 2, or 3;
each R 15 is independently H or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from halo, phenyl, and 5- or 6-membered heteroaryl; 3-8 membered cycloalkyl or is the group R 14 which is a side chain of an amino acid; or
When n is 2 or 3, two R 15 groups are attached to the carbon atom to which they are attached and optionally intervening carbon atoms, if any, such that the group [CH(R 15 ) ] n is -( CH2 ) p- can be formed such that it is a 3- to 8-membered carbocyclic ring ;
p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
R 16 is selected from C(O)OH, S(O) 2 OH, S(O) 2 (C 1-6 alkyl), OS(O) 2 OH, and P(O)(OH) 2 );
or a pharmaceutically acceptable salt or isotopic variant thereof.
(Aspect 2)
Compounds of general formula (I'):
(Chemical 2)
one of R 1 and R 2 is F and the other of R 1 and R 2 is H or F;
Y is a bond or a C 1-20 alkylene, C 2-20 alkenylene, or C 2-20 alkynylene linker group;
R3 is C (O)OR12 , C (O)NR12R13 , S ( O ) 2R12 , OS ( O) 2R12 , S( O ) 2OR12 , OS(O) 2OR 12 , S ( O ) 2NR12R13 , C(O)NR12S ( O ) 2R13 , NHC (O)NR12S ( O ) 2R13 , OP(O) ( OR12 ) 2 , C(O)NR12 [ CH (R15 ) ] nR16 or C (O)NR12C ( O )CH2NR12 [ CH ( R15 ) ] nR16 ;
each R 12 is independently H or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo or aryl groups ;
R 13 is H, C 1-6 alkyl optionally substituted by one or more halo or aryl groups, or a 5- or 6-membered carbocyclic ring optionally substituted by substituents R 16 ; or
R 12 and R 13 , together with the nitrogen atom to which they are attached, optionally contain an additional nitrogen atom, CH 2 C(O)OH, C(O)OH, S(O) 2 OH, =O, or a phenyl group optionally substituted with one or more substituents selected from =N-OH groups and unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halo and nitro; forming a fused five- or six-membered heterocyclic ring;
each R 15 is independently H or a C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo or aryl groups, or a group R 14 that is a side chain of an amino acid ;
n is 1, 2, or 3;
R 16 is selected from C(O)OH, S(O) 2OH , OS(O) 2OH , and P(O)(OH) 2 );
or a pharmaceutically acceptable salt or isotopic variant thereof.
(Aspect 3)
A compound according to Aspect 1 or Aspect 2, which is a compound of general formula (IA), (IB), (IC), or (ID):
(Chemical 3)
(Aspect 4)
A compound according to embodiment 3, which is a compound of general formula (IA).
(Aspect 5)
A compound according to embodiment 3, which is a compound of general formula (IB).
(Aspect 6)
A compound according to any one of embodiments 1-5, wherein both R 1 and R 2 are F.
(Aspect 7)
A compound according to any one of embodiments 1-6, wherein Y is a bond or a C 1-3 alkylene or C 2-3 alkenylene linker group.
(Aspect 8)
A compound according to embodiment 7, wherein Y is -CH2CH2- .
(Aspect 9)
R3 is C(O)OR12 , C(O)NR12CH ( R14 ) C(O)OH, or C(O)NR12CH ( R15)CH( R15 ) S (O) 2 OH, wherein R 12 and R 14 are as defined in embodiment 1 and R 15 is H or C 1-6 optionally substituted with one or more halo or aryl groups is alkyl); or
R3 is C(O)OR12 , (C(O)N(R12 ) (R13 ) , or C(O)NR12 [ CH (R15 ) ] nR16 , where R 12 , R 13 , R 15 , R 16 and n are as defined in embodiment 1), a compound according to any one of embodiments 1-8.
(Mode 10)
R 12 is H, or methyl or ethyl optionally substituted with R 16 or N(R 10 )(R 11 ); or
R3 is C(O)NR12S ( O ) 2R13 , NHC (O)NR12S ( O ) 2R13 , C(O)NR12 [ CH ( R15 ) ] nR16 , or C(O)NR12C ( O )CH2NR12[CH(R15)]nR16 ; and R12 is H or methyl ; and / or
R 13 , if present, is preferably a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring optionally substituted by R 16 or =O; or phenyl optionally substituted by R 16 ; or
R3 is C(O)NR12R13 or S ( O ) 2NR12R13 , and R12 and R13 , together with the nitrogen atom to which they are attached, are selected from R16 and = O forming a 5- or 6-membered heterocyclic ring optionally substituted with one or more substituents and optionally containing one or more additional heteroatoms selected from O, N, and S; / or
R 16 , if present, is C(O)OH, S(O) 2 OH, S(O) 2 (C 1-6 alkyl), or OS(O) 2 OH; or
R 16 , if present, is C(O)OH, S(O) 2 OH, OS(O) 2 OH, or P(O)(OH) 2 and the compound is a pharmaceutically acceptable salt A compound according to any one of aspects 1-9, which is in the form of
(Aspect 11)
11. A compound according to any one of embodiments 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is C(O)OR 12 .
(Aspect 12)
12. The compound according to embodiment 11 , wherein R12 is H, CH2R16 , or -CH2CH2R16 , wherein R16 is as defined above .
(Aspect 13)
11. The compound according to any one of embodiments 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is C(O)NR 12 [CH(R 15 )] n R 16 .
(Aspect 14)
14. A compound according to embodiment 13, wherein R12 is H, methyl, or methyl substituted by R16 .
(Aspect 15)
R3 is C(O)NR12CH ( R14 ) C(O)OH or C(O)NR12CH ( R15 ) CH(R15 ) S(O) 2OH and R14 is an amino acid and R 15 is H or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo or aryl groups .
(Aspect 16)
R3 is C(O)NR12CH ( R14 ) C(O)OH, R12 is H or methyl, and R14 is H; or
Embodiment wherein R3 is C(O)NR12CH ( R15 ) CH(R15 ) S(O) 2OH , R12 is H or methyl, and both R15 moieties are H 15. A compound according to 15;
(Aspect 17)
each R 15 is independently H or C 1-4 alkyl optionally substituted as described in embodiment 1 ; or
n is 2 or 3, and two R 15 groups are joined together with the carbon atom to which they are attached and, optionally, intervening carbon atoms, if any, to form a 5- to 7-membered carbocyclic ring 15. The compound of aspect 13 or aspect 14.
(Aspect 18)
11. A compound according to any one of aspects 1-10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 3 is C(O)NR 12 R 13 .
(Aspect 19)
19. A compound according to embodiment 18, wherein R 12 is H or C 1-3 alkyl substituted by a single R 16 substituent, wherein R 16 is as defined in embodiment 1.
(Aspect 20)
R 13 is phenyl, or a 5- to 7-membered cycloalkyl or heterocyclyl group, any of which is optionally substituted with a single R 16 substituent, and the cycloalkyl and heterocyclyl groups have one or more 20. A compound according to embodiment 18 or embodiment 19, which is substituted with a =O substituent.
(Aspect 21)
2β-fluorochenodeoxycholic acid (compound 1);
2β-fluoro-3β,7α-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 2);
2α-fluoro-3β,7α-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 3);
2α-fluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 4);
2α-fluoro-3α,7α-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 5);
2α-fluoro-3α,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 6);
2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 7);
2,2-difluoro-3α,7α-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 8);
2,2-difluoro-3α,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 9);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-ethylsulfonic acid (compound 10);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-propanoic acid (compound 11);
N-(methyl),N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-acetic acid (compound 12);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-trans-2-cyclohexanecarboxylic acid (compound 13);
1-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-piperidine-3-carboxylic acid (compound 14);
3-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-4-thiazolidine-carboxylic acid (compound 15);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-morpholine (compound 16);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-methylcarboxylic acid (compound 17)
N-(carboxymethyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-2-aminoacetic acid (compound 18);
N-(methyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)ethylsulfonic acid (compound 19);
3-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)amino-propanesulfonic acid (compound 20);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)methanesulfonic acid (compound 21);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oil)-2-aminoethylsulfate (compound 22);
O-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oil)-2-hydroxyethylsulfonic acid (compound 23);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)aniline-2-sulfonic acid (compound 24);
N-(Cyclohexyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-3-amino-propanesulfonic acid (compound 25);
N-(Cyclohexyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-2-amino-ethanesulfonic acid (compound 26);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oil)2-aminoethylmethylsulfone (compound 27);
N-(ethyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-3-amino-tetrahydrothiophene dioxide (compound 28);
N-(2-(diisopropylamino)ethyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-3-amino-tetrahydrothiophene dioxide (compound 29);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-thiomorpholine-dioxide (compound 30);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-3-ylamine (compound 31)
A compound according to embodiment 1 selected from; and
A pharmaceutically acceptable salt thereof (where appropriate), especially a metal salt such as the sodium or potassium salt, especially the sodium salt or (in the case of compound 18) the disodium salt.
(Aspect 22)
A compound according to any one of aspects 1-21 for use in medicine, eg for the treatment or prevention of a neurodegenerative disease.
(Aspect 23)
Use of a compound according to any one of aspects 1-21 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of neurodegenerative diseases.
(Aspect 24)
A method of treating or preventing a neurodegenerative disease comprising administering to a patient in need of such treatment an effective amount of a compound according to any one of aspects 1-21.
(Aspect 25)
The neurodegenerative disease is Parkinson's disease, mild cognitive impairment, dementia (including Alzheimer's disease, vascular dementia, and Lewy body dementia), Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis (motor neuron disease) A compound for use according to aspect 22, a use according to aspect 23, or a method according to aspect 24, which is progressive supranuclear palsy, or Wilson's disease.
(Aspect 26)
A compound, use or method for use according to aspect 25, wherein said neurodegenerative disease is Parkinson's disease and said compound is selected from compounds of general formulas (IA) and (ID) as defined in aspect 3. .
(Aspect 27)
27. The method according to aspect 26, wherein said compound is selected from 2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 7) and difluoro-3α,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 9). A compound, use or method for use.
(Aspect 28)
27. A compound, use or method for use according to aspect 26, wherein said neurodegenerative disease is Alzheimer's disease and said compound is selected from compounds of general formula (IB) as defined in aspect 3.
(Aspect 29)
29. A compound, use or method for use according to aspect 28, wherein said compound is 2,2-difluoro-3α,7α-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 8).
(Aspect 30)
A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of aspects 1-21 and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
(Aspect 31)
A method of making a compound according to any one of aspects 1-21, comprising:
A. R 1 is F and R 3 is C(O)OR 12a (wherein R 12a is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo or aryl groups ) , in compounds of general formula (IB) or (IC) as defined in embodiment 3:
Treating a compound of general formula (II) with an acid:
(Chem. 4)
B. R 2 is F and R 3 is C(O)OR 12a (wherein R 12a is as defined for general formula (II)), as defined in embodiment 3 ( For compounds of IA) or (IC):
By reducing the compound of general formula (XIIa):
(Chem. 5)
C. R 2 is F and R 3 is C(O)OR 12a (wherein R 12a is as defined for general formula (II)), as defined in embodiment 3 ( For IB) or (ID) compounds:
By reducing the compound of general formula (XIIb):
(Chemical 6)
D. Both R1 and R2 are F and R3 is C(O)OR12a , where R12a is as defined for general formula (II), as defined in embodiment 3 For compounds of general formula (IA) given:
reacting an acid with a compound of general formula (XXI):
(Chem. 7)
E. Both R1 and R2 are F and R3 is C(O)OR12a , where R12a is as defined for general formula (II), as defined in embodiment 3 For compounds of general formula (IB) or (ID) given:
reducing the compound of general formula (XXII):
(Chemical 8)
F. For compounds of general formula (I) where R3 is C(O)OH :
hydrolyzing a compound of general formula (I), wherein R 3 is C(O)R 12a , wherein R 12a is as defined above for general formula (II);
G. For compounds of general formula (I) where R3 is C ( O )NR12R13 :
Compounds of general formula (I) in which R 3 is C(O)OH are converted to amines of general formula:
H - NR12R13 _
(wherein R 12 and R 13 are as defined in embodiment 1) in the presence of a coupling reagent and an amine;
H. For compounds of general formula (I) where R3 is C ( O)NR12 [ CH (R15 ) ] nR16 :
Compounds of general formula (I) wherein R 3 is C(O)OH are converted to compounds of general formula (XL):
HNR12 [ CH ( R15 ) ] nR16
(XL)
(wherein R 12 , R 15 , n, and R 16 are as defined in embodiment 1) in the presence of a coupling agent and an amine;
I. For compounds of general formula (I) where R3 is C(O)NR12CH(R14)C ( O ) OH :
Amino acids of general formula (XLI) in the presence of a coupling agent and an amine:
(Chemical 9)
J. For compounds of general formula (I) where R3 is C(O)NR12CH ( R15 ) CH(R15 ) S(O) 2OH :
Compounds of general formula (XLII) in the presence of a coupling agent and an amine:
(Chem. 10)
K. For compounds of general formula (I) where R3 is C ( O )NR12S ( O) 2R13 :
In the presence of a coupling reagent and an amine, compounds of general formula (I) wherein R3 is C(O)OH are represented by the formula :
NHR12S ( O ) 2R13 _
(wherein R 12 and R 13 are as defined in Embodiment 1) with a compound of
For compounds of general formula (I) where L. R3 is NHC ( O ) NR12S ( O) 2R13 :
reacting a compound of general formula (I) wherein R3 is C(O)OH as follows :
(Chem. 11)
For compounds of general formula (I) where M. R 3 is S(O) 2 OR 12 :
A compound of general formula (I) wherein R 3 is C(O)OH is reacted with a C 1-6 alkanoyl chloride or benzoyl chloride or with a C 1-6 carboxylic acid anhydride to give the protected intermediate giving; and
converting the carboxylic acid group of the protected intermediate to OH by reduction with a hydride reducing agent to provide a reduced intermediate; and
halogenating the reduced intermediate to provide a halogenated intermediate in which the OH group is replaced with a halogen; and
reacting the halogenated intermediate with sodium sulfite in an alcoholic solvent;
For compounds of general formula (I) where N. R3 is OS ( O ) 2R12 :
A compound of general formula (I) wherein R 3 is C(O)OR 12 is reacted with C 1-6 alkanoyl chloride or benzoyl chloride or with C 1-6 carboxylic acid anhydride to protect any OH groups. to do; and
converting said C(O)OR 12 of said protected intermediate to OH by reduction with a hydride reducing agent to provide a reduced intermediate; and
reacting the reduced intermediate with chlorosulfonic acid in the presence of a base to give the protected product; and
removing the protecting group by base hydrolysis of the protected product;
O. For compounds of general formula (I) where R3 is S ( O ) 2R12 :
Reaction of said reduced intermediate of (M) or (N) above with Lawesson's reagent, followed by oxidation of the resulting product.
Claims (28)
R1及びR2の一方はFであり、R1及びR2の他方はH又はFであり;
Yは結合であるか、又はC1-20アルキレン、C2-20アルケニレン、若しくはC2-20アルキニレンリンカー基であり;
R3は、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、OS(O)2R12、S(O)2OR12、OS(O)2OR12、S(O)2NR12R13、C(O)NR12S(O)2R13、NHC(O)NR12S(O)2R13、OP(O)(OR12)2、C(O)NR12[CH(R15)]nR16、又はC(O)NR12C(O)CH2NR12[CH(R15)]nR16であり;
各R12は、独立に、H又はハロ、OR10、NR10R11、R16、及びアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
各R10及びR11は、独立に、H又はC1-6アルキルであり;
R13は、H、ハロ及びアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキル;又は3～8員炭素環若しくは複素環(ここで、前記炭素環又は複素環は、=O及びR16から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されている);又はフェニル若しくは5若しくは6員ヘテロアリール環(ここで、前記フェニル又はヘテロアリール環は、置換基R16により任意に置換されている)であるか;又は
R3が、C(O)NR12R13又はS(O)2NR12R13である場合、R12とR13は、それらが結合している窒素原子と共に、N、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含み;CH2C(O)OH、C(O)OH、C1-6アルキル、C(O)OC1-6アルキル、S(O)2OH、=O、及び=N-OHから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており;かつ非置換若しくはハロ及びニトロから選択される1つ以上の置換基により置換されているフェニル基に任意に縮合している、3～8員複素環を形成し;
nは、1、2、又は3であり;
各R15は、独立に、H又はハロ、フェニル、及び5若しくは6員ヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキル;3～8員シクロアルキル基;又はアミノ酸の側鎖である基R14であるか;又は
nが2又は3である場合、2つのR15基は、それらが結合している炭素原子及び介在する炭素原子が存在する場合任意にそれと結合して、基[CH(R15)]nが3～8員炭素環であるように-(CH2)p-を形成でき;
pは、1、2、3、4、5、又は6であり;
R16は、C(O)OH、S(O)2OH、S(O)2(C1-6アルキル)、OS(O)2OH、及びP(O)(OH)2から選択される);
又はその医薬として許容し得る塩若しくは同位体変種。 Compounds of general formula (I):
one of R 1 and R 2 is F and the other of R 1 and R 2 is H or F;
Y is a bond or a C 1-20 alkylene, C 2-20 alkenylene, or C 2-20 alkynylene linker group;
R3 is C(O) OR12 , C(O) NR12R13 , S(O) 2R12 , OS ( O) 2R12 , S ( O) 2OR12 , OS ( O) 2OR 12 , S ( O) 2NR12R13 , C(O) NR12S ( O) 2R13 , NHC(O) NR12S (O) 2R13 , OP (O) ( OR12 ) 2 , C(O)NR12[CH( R15 )] nR16 or C(O) NR12C ( O) CH2NR12 [CH ( R15 ) ] nR16 ;
each R 12 is independently C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from H or halo, OR 10 , NR 10 R 11 , R 16 and aryl;
each R 10 and R 11 is independently H or C 1-6 alkyl;
R 13 is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from H, halo and aryl; or a 3- to 8-membered carbocyclic or heterocyclic ring (wherein said carbocyclic or the heterocyclic ring is optionally substituted with one or more substituents selected from =O and R16 ); or a phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl ring, wherein said phenyl or heteroaryl ring is optionally substituted by a substituent R 16 ); or
When R3 is C ( O) NR12R13 or S ( O) 2NR12R13 , R12 and R13 , together with the nitrogen atom to which they are attached, are optionally containing one or more additional heteroatoms selected; CH2C ( O)OH, C(O)OH, C1-6alkyl , C(O) OC1-6alkyl , S(O) 2 optionally substituted with one or more substituents selected from OH, =O, and =N-OH; and unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from halo and nitro forming a 3- to 8-membered heterocyclic ring optionally fused to a phenyl group;
n is 1, 2, or 3;
each R 15 is independently H or C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents selected from halo, phenyl, and 5- or 6-membered heteroaryl; 3-8 membered cycloalkyl or is the group R 14 which is a side chain of an amino acid; or
When n is 2 or 3, two R 15 groups are attached to the carbon atom to which they are attached and optionally intervening carbon atoms, if any, such that the group [CH(R 15 )] n is -( CH2 ) p- can be formed such that it is a 3- to 8-membered carbocyclic ring;
p is 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
R 16 is selected from C(O)OH, S(O) 2 OH, S(O) 2 (C 1-6 alkyl), OS(O) 2 OH, and P(O)(OH) 2 );
or a pharmaceutically acceptable salt or isotopic variant thereof.
R3が、C(O)OR12、(C(O)N(R12)(R13)、又はC(O)NR12[CH(R15)]nR16である(式中、R12、R13、R15、R16、及びnは、請求項１に定義された通りである）、請求項１～７のいずれか一項記載の化合物。 R3 is C(O) OR12 , C(O) NR12CH ( R14)C(O)OH, or C(O) NR12CH ( R15)CH( R15 )S ( O) 2 OH, wherein R 12 and R 14 are as defined in claim 1 and R 15 is H or C 1-6 optionally substituted by one or more halo or aryl groups is alkyl); or
R3 is C(O) OR12 , (C(O)N( R12 ) ( R13), or C(O) NR12 [ CH ( R15 )] nR16 , where R 12 , R 13 , R 15 , R 16 and n are as defined in claim 1), a compound according to any one of claims 1-7.
R3が、C(O)NR12S(O)2R13、NHC(O)NR12S(O)2R13、C(O)NR12[CH(R15)]nR16、又はC(O)NR12C(O)CH2NR12[CH(R15)]nR16であり;且つ、R12が、H又はメチルであり;且つ／又は
R13が、存在する場合、好適には、R16若しくは=Oにより任意に置換されている5若しくは6員炭素環若しくは複素環;又はR16により任意に置換されているフェニルであるか;又は
R3が、C(O)NR12R13又はS(O)2NR12R13であり、R12とR13が、それらが結合している窒素原子と共に、R16及び=Oから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており、かつO、N、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む、5若しくは6員複素環を形成するか;且つ／又は
R16が、存在する場合、C(O)OH、S(O)2OH、S(O)2(C1-6アルキル)、又はOS(O)2OHであるか;又は
R16が、存在する場合、C(O)OH、S(O)2OH、OS(O)2OH、又はP(O)(OH)2であり、かつ該化合物が医薬として許容し得る塩の形態である、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物。 R 12 is H, or methyl or ethyl optionally substituted with R 16 or N(R 10 )(R 11 ); or
R3 is C (O) NR12S ( O) 2R13 , NHC(O) NR12S ( O) 2R13 , C(O) NR12 [ CH ( R15 )] nR16 , or C(O) NR12C (O) CH2NR12 [CH (R15)]nR16 ; and R12 is H or methyl ; and/or
R 13 , if present, is preferably a 5- or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring optionally substituted by R 16 or =O; or phenyl optionally substituted by R 16 ; or
R3 is C ( O) NR12R13 or S ( O) 2NR12R13 , and R12 and R13 , together with the nitrogen atom to which they are attached, are selected from R16 and =O forming a 5- or 6-membered heterocyclic ring optionally substituted with one or more substituents and optionally containing one or more additional heteroatoms selected from O, N, and S; / or
R 16 , if present, is C(O)OH, S(O) 2 OH, S(O) 2 (C 1-6 alkyl), or OS(O) 2 OH; or
R 16 , if present, is C(O)OH, S(O) 2 OH, OS(O) 2 OH, or P(O)(OH) 2 and the compound is a pharmaceutically acceptable salt A compound according to any one of claims 1 to 8, which is in the form of
R3が、C(O)NR12CH(R15)CH(R15)S(O)2OHであり、R12が、H若しくはメチルであり、かつ両R15部分がHである、請求項１４記載の化合物。 R3 is C ( O) NR12CH ( R14)C(O)OH, R12 is H or methyl, and R14 is H; or
R3 is C(O) NR12CH ( R15)CH(R15)S ( O) 2OH , R12 is H or methyl, and both R15 moieties are H 15. A compound according to Item 14.
nが、2若しくは3であり、かつ2つのR15基が、それらが結合している炭素原子及び介在する炭素原子が存在する場合任意にそれと共に結合して、5～7員炭素環を形成する、請求項１２又は請求項１３記載の化合物。 each R 15 is independently H or C 1-4 alkyl optionally substituted as set forth in claim 1; or
n is 2 or 3, and two R 15 groups are joined together with the carbon atom to which they are attached and, optionally, intervening carbon atoms, if any, to form a 5- to 7-membered carbocyclic ring 14. The compound of claim 12 or claim 13, wherein
2β-フルオロ-3β,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物2);
2α-フルオロ-3β,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物3);
2α-フルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物4);
2α-フルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物5);
2α-フルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物6);
2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物7);
2,2-ジフルオロ-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物8);
2,2-ジフルオロ-3α,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン酸(化合物9);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-エチルスルホン酸(化合物10);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-プロパン酸(化合物11);
N-(メチル),N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-酢酸(化合物12);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-トランス-2-シクロヘキサンカルボン酸(化合物13);
1-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-ピペリジン-3-カルボン酸(化合物14);
3-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-4-チアゾリジン-カルボン酸(化合物15);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-モルホリン(化合物16);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)-メチルカルボン酸(化合物17)
N-(カルボキシメチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノ酢酸(化合物18);
N-(メチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)エチルスルホン酸(化合物19);
3-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)アミノ-プロパンスルホン酸(化合物20);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-アミド)メタンスルホン酸(化合物21);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノエチル硫酸(化合物22);
O-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-ヒドロキシエチルスルホン酸(化合物23);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)アニリン-2-スルホン酸(化合物24);
N-(シクロヘキシル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-プロパンスルホン酸(化合物25);
N-(シクロヘキシル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-2-アミノ-エタンスルホン酸(化合物26);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)2-アミノエチルメチルスルホン(化合物27);
N-(エチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-テトラヒドロチオフェンジオキシド(化合物28);
N-(2-(ジイソプロピルアミノ)エチル)-N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-3-アミノ-テトラヒドロチオフェンジオキシド(化合物29);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)-チオモルホリン-ジオキシド(化合物30);
N-(2,2-ジフルオロ-3β,7β-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-オイル)1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-3-イルアミン(化合物31)
から選択される請求項１記載の化合物;及び
その医薬として許容し得る塩(適切な場合)、特に、ナトリウム又はカリウム塩、特にナトリウム塩又は(化合物18の場合)二ナトリウム塩などの金属塩。 2β-fluorochenodeoxycholic acid (compound 1);
2β-fluoro-3β,7α-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 2);
2α-fluoro-3β,7α-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 3);
2α-fluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 4);
2α-fluoro-3α,7α-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 5);
2α-fluoro-3α,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 6);
2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 7);
2,2-difluoro-3α,7α-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 8);
2,2-difluoro-3α,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid (compound 9);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-ethylsulfonic acid (compound 10);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-propanoic acid (compound 11);
N-(methyl),N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-acetic acid (compound 12);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-trans-2-cyclohexanecarboxylic acid (compound 13);
1-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-piperidine-3-carboxylic acid (compound 14);
3-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-4-thiazolidine-carboxylic acid (compound 15);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-morpholine (compound 16);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)-methylcarboxylic acid (compound 17)
N-(carboxymethyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-2-aminoacetic acid (compound 18);
N-(methyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)ethylsulfonic acid (compound 19);
3-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)amino-propanesulfonic acid (compound 20);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-amido)methanesulfonic acid (compound 21);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oil)-2-aminoethylsulfate (compound 22);
O-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oil)-2-hydroxyethylsulfonic acid (compound 23);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)aniline-2-sulfonic acid (compound 24);
N-(Cyclohexyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-3-amino-propanesulfonic acid (compound 25);
N-(Cyclohexyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-2-amino-ethanesulfonic acid (compound 26);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oil)2-aminoethylmethylsulfone (compound 27);
N-(ethyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-3-amino-tetrahydrothiophene dioxide (compound 28);
N-(2-(diisopropylamino)ethyl)-N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-3-amino-tetrahydrothiophene dioxide (compound 29);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)-thiomorpholine-dioxide (compound 30);
N-(2,2-difluoro-3β,7β-dihydroxy-5β-cholan-24-oyl)1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-3-ylamine (compound 31)
and a pharmaceutically acceptable salt (where appropriate) thereof, especially a sodium or potassium salt, especially a sodium salt or (in the case of compound 18) a metal salt such as the disodium salt.
A. R1がFであり、R3がC(O)OR12aである(式中、R12aは1つ以上のハロ若しくはアリール基により任意に置換されているC1-6アルキルである)、請求項３に定義された一般式(IB)又は(IC)の化合物では:
酸により、一般式(II)の化合物を処理すること:
B. R2がFであり、R3がC(O)OR12aである(式中、R12aは一般式(II)に関して定義された通りである)、請求項３に定義された一般式(IA)又は(IC)の化合物では:
一般式(XIIa)の化合物を還元すること:
C. R2がFであり、R3がC(O)OR12aである(式中、R12aは一般式(II)に関して定義された通りである)、請求項３に定義された一般式(IB)又は(ID)の化合物では:
一般式(XIIb)の化合物を還元すること:
D. R1及びR2の両方がFであり、R3がC(O)OR12aである（式中、R12aは一般式(II)に関して定義された通りである)、請求項３に定義された一般式(IA)の化合物では:
酸と一般式(XXI)の化合物を反応させること:
E. R1及びR2の両方がFであり、R3がC(O)OR12aである(式中、R12aは一般式(II)に関して定義された通りである)、請求項３に定義された一般式(IB)又は(ID)の化合物では:
一般式(XXII)の化合物を還元すること:
F. R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)R12aである(式中、R12aは一般式(II)に関して上記で定義された通りである)一般式(I)の化合物を加水分解すること;
G. R3がC(O)NR12R13である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、一般式のアミン:
H-NR12R13
(式中、R12及びR13は、請求項１に定義された通りである)と、カップリング試薬及びアミンの存在下で反応させること;
H. R3がC(O)NR12[CH(R15)]nR16である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、一般式(XL)の化合物:
HNR12[CH(R15)]nR16
(XL)
(式中、R12、R15、n、及びR16は、請求項１に定義された通りである）と、カップリング剤及びアミンの存在下で反応させること;
I. R3がC(O)NR12CH(R14)C(O)OHである一般式(I)の化合物では:
カップリング剤及びアミンの存在下での、一般式(XLI)のアミノ酸:
J. R3がC(O)NR12CH(R15)CH(R15)S(O)2OHである一般式(I)の化合物では:
カップリング剤及びアミンの存在下での、一般式(XLII)の化合物:
K. R3がC(O)NR12S(O)2R13である一般式(I)の化合物では:
カップリング試薬及びアミンの存在下で、R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、式:
NHR12S(O)2R13
の化合物(式中、R12及びR13は請求項１に定義された通りである)と反応させること;
L. R3がNHC(O)NR12S(O)2R13である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を以下の通り反応させること:
M. R3がS(O)2OR12である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OHである一般式(I)の化合物を、塩化C1-6アルカノイル若しくは塩化ベンゾイルと、又はC1-6カルボン酸無水物と反応させて、保護された中間体を与えること;及び
該保護された中間体の該カルボン酸基を、水素化物還元剤による還元によりOHに変換して、還元された中間体を与えること;及び
該還元された中間体をハロゲン化して、該OH基がハロゲンに置き換えられたハロゲン化された中間体を与えること;及び
該ハロゲン化された中間体を、亜硫酸ナトリウムとアルコール性溶媒中で反応させること;
N. R3がOS(O)2R12である一般式(I)の化合物では:
R3がC(O)OR12である一般式(I)の化合物を、塩化C1-6アルカノイル若しくは塩化ベンゾイルと、又はC1-6カルボン酸無水物と反応させて、あらゆるOH基を保護すること;及び
該保護された中間体の該C(O)OR12を、水素化物還元剤による還元によりOHに変換して、還元された中間体を与えること;及び
該還元された中間体を、クロロスルホン酸と、塩基の存在下で反応させて、保護された生成物を与えること;及び
該保護された生成物の塩基加水分解により、該保護基を除去すること;
O. R3がS(O)2R12である一般式(I)の化合物では:
上記(M)又は(N)の該還元された中間体をローソン試薬と反応させ、それに続いて、生じた生成物を酸化すること。 A method of making a compound according to any one of claims 1 to 20, comprising:
A. R 1 is F and R 3 is C(O)OR 12a (wherein R 12a is C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo or aryl groups) , for compounds of general formula (IB) or (IC) as defined in claim 3:
Treating a compound of general formula (II) with an acid:
B. The general formula defined in claim 3 , wherein R2 is F and R3 is C(O) OR12a , wherein R12a is as defined for general formula (II) For (IA) or (IC) compounds:
By reducing the compound of general formula (XIIa):
C. The general formula defined in claim 3 , wherein R2 is F and R3 is C(O) OR12a , wherein R12a is as defined for general formula (II). For (IB) or (ID) compounds:
By reducing the compound of general formula (XIIb):
D. Both R1 and R2 are F and R3 is C(O) OR12a , wherein R12a is as defined for general formula (II) For compounds of the defined general formula (IA):
reacting an acid with a compound of general formula (XXI):
E. Both R1 and R2 are F and R3 is C(O) OR12a , wherein R12a is as defined with respect to general formula (II). For compounds of defined general formula (IB) or (ID):
reducing the compound of general formula (XXII):
F. For compounds of general formula (I) where R3 is C ( O)OH:
hydrolyzing a compound of general formula (I), wherein R 3 is C(O)R 12a , wherein R 12a is as defined above for general formula (II);
G. For compounds of general formula ( I) where R3 is C(O) NR12R13 :
Compounds of general formula (I) in which R 3 is C(O)OH are converted to amines of general formula:
H - NR12R13
(wherein R 12 and R 13 are as defined in claim 1) in the presence of a coupling reagent and an amine;
H. For compounds of general formula (I) where R3 is C ( O)NR12[CH ( R15 )] nR16 :
Compounds of general formula (I) wherein R 3 is C(O)OH are converted to compounds of general formula (XL):
HNR12 [ CH ( R15 )] nR16
(XL)
(wherein R12 , R15 , n, and R16 are as defined in claim 1) in the presence of a coupling agent and an amine;
I. For compounds of general formula (I) where R3 is C(O) NR12CH ( R14 )C(O)OH:
Amino acids of general formula (XLI) in the presence of a coupling agent and an amine:
J. For compounds of general formula (I) where R3 is C(O) NR12CH ( R15 )CH(R15)S ( O) 2OH :
Compounds of general formula (XLII) in the presence of a coupling agent and an amine:
K. For compounds of general formula ( I) where R3 is C (O) NR12S (O) 2R13 :
In the presence of a coupling reagent and an amine, compounds of general formula (I) wherein R3 is C ( O)OH are represented by the formula:
NHR12S ( O) 2R13
(wherein R 12 and R 13 are as defined in claim 1);
For compounds of general formula ( I) where L. R3 is NHC ( O) NR12S (O) 2R13 :
reacting a compound of general formula (I) wherein R3 is C ( O)OH as follows:
For compounds of general formula (I) where M. R 3 is S(O) 2 OR 12 :
A compound of general formula (I) wherein R 3 is C(O)OH is reacted with a C 1-6 alkanoyl chloride or benzoyl chloride or with a C 1-6 carboxylic acid anhydride to give the protected intermediate and converting the carboxylic acid group of the protected intermediate to OH by reduction with a hydride reducing agent to provide a reduced intermediate; and halogenating the reduced intermediate to , providing a halogenated intermediate in which the OH group is replaced with a halogen; and reacting the halogenated intermediate with sodium sulfite in an alcoholic solvent;
For compounds of general formula (I) where N. R3 is OS ( O) 2R12 :
A compound of general formula (I) wherein R 3 is C(O)OR 12 is reacted with C 1-6 alkanoyl chloride or benzoyl chloride or with C 1-6 carboxylic acid anhydride to protect any OH groups. and converting said C(O)OR 12 of said protected intermediate to OH by reduction with a hydride reducing agent to provide a reduced intermediate; and converting said reduced intermediate to , with chlorosulfonic acid in the presence of a base to give the protected product; and base hydrolysis of the protected product to remove the protecting group;
O. For compounds of general formula (I) where R3 is S ( O) 2R12 :
Reaction of said reduced intermediate of (M) or (N) above with Lawesson's reagent, followed by oxidation of the resulting product.
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