JPWO2020128488A5 - - Google Patents
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Description
MMAEポリアミド トラスツズマブADCは SKBR3細胞に対して活性であり、推定タンパク質濃度IC50は158.5 pMである。
本発明は、以下を提供する。
［１］
以下を含む抗体－薬物複合体：
(i) 抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii) 式(I')の繰り返し単位を含むポリマー：
各nおよび各pは独立して0または1～6の整数であり；
各mは独立して0または1～4の整数であり、好ましくは少なくとも１つのmは1であり；
Vは
--------は結合であり、存在しなくても、存在してもよく；
各D
1
は独立してOまたはL
1
-B
1
であり；
各D
2
は独立してOまたはL
2
-B
2
であり；
各D
3
は独立してOまたはL
3
-B
3
であり；
ここで、L
1
はリンカー基または結合であり、L
2
はリンカー基または結合であり、L
3
はリンカー基または結合であり、各B
1
、B
2
およびB
3
は生物活性部分であり；
ただし、ポリマー内の少なくとも１つのD
1
、D
2
またはD
3
基はOではなく、さらにD
1
、D
2
またはD
3
がOである場合、O原子とそれが結合する炭素原子の間に二重結合があり；
各qは1～8の整数であり；
XおよびYは、O、NH、NR'およびSから独立して選択され；
R'はC
1-20
ヒドロカルビルであり；
Qは-CH
2
(NMe(C=O)CH
2
)
o
-、-T
1
O(CH
2
CH
2
O)
s
T
2
-および-T
1
O(CH
2
CH
2
CH
2
O)
s
T
2
-から選択され、ここで、T
1
は二価のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン基から選択され、T
2
は二価のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン基から選択され；
oは0～100の整数であり；
sは0～150の整数である）；および
(iii) 抗体とポリマーの両方に共有結合しているポリマー－抗体リンカー。
［２］
ポリマーが式(I)の繰り返し単位を含む、［１］に記載の抗体－薬物複合体：
［３］
ポリマー－抗体リンカーが、式(I')中の-CD
1
-部分の炭素原子または式(I')中のY基を介してポリマーに共有結合している、［１］または［２］に記載の抗体－薬物複合体。
［４］
各D
1
および各D
3
がOである、［１］から［３］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［５］
各qが1である、［１］から［４］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［６］
各mが1または2である、［１］から［５］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［７］
各nが1、2または3である、［１］から［６］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［８］
各pが0、1または2である、［１］から［７］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［９］
式(I')の繰り返し単位が
および
から選択される構造を有する、［１］から［８］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［１０］
ポリマー－抗体リンカーが、マレイミド、モノブロモマレイミド、ビニルスルホン、ビス(スルホン)、アレンアミド、デヒドロアラニン、アルケン、ペルフルオロ芳香族種、ジュリア－コシエンスキー試薬のようなスルホン試薬、N-ヒドロキシスクシンアミド－エステル活性化カルボキシレート種およびケトンに由来する、［１］から［９］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［１１］
式(III)または(IV)を有する、［１］から［９］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体：
(I')は、前記の項のいずれかで定義される式(I')の繰り返し単位であり；
Abは抗体またはその抗原結合フラグメントであり；
Lは、［１］または［９］で定義されるポリマー－抗体リンカーであり；
R
1
は、OH、OR'、SH、SR'、NH
2
、NHR'およびNR'
2
から選択され；
EはHおよびR'から選択され；
R'は、［１］で定義したとおりであり；
zは2～50の整数である）。
［１２］
XがOまたはNHであり、YがOまたはNHであり、好ましくはXおよびYの両方がOであるか、
またはXおよびYの両方がNHである、［１］から［１１］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［１３］
Qが-CH
2
CH
2
O(CH
2
CH
2
O)
s
CH
2
CH
2
-または-CH
2
CH
2
CH
2
O(CH
2
CH
2
O)
s
CH
2
CH
2
CH
2
-であり、好ましくは、ここで、sは1～100である、［１］から［１２］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［１４］
X-Q-Yが、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG 2000または(ポリ(エチレングリコール)ビス(3-アミノプロピル)末端) 1500に由来する、［１］から［１３］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［１５］
Vが-X-(C=O)-であり、Qが-CH
2
(NMe(C=O)CH
2
)
o
-であり、Yが-NMe-であり、ここで、部分Qは部分Vのカルボニル基に直接結合し、好ましくは、ここで、oは5～25である、［１］に記載の抗体－薬物複合体。
［１６］
各生物活性部分が同一または異なり、部分B
1
、B
2
および／またはB
3
であり、H-B
1
、H-B
2
および／またはH-B
3
は、それぞれ独立して、低分子薬物、ペプチド、タンパク質、ペプチド模倣物、抗体、抗原、DNA、mRNA、低分子干渉RNA、低分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、PNA、フォルダマー、炭水化物、炭水化物誘導体、非リピンスキー分子、合成ペプチドおよび合成オリゴヌクレオチドから選択され、好ましくは、低分子薬物であり、好ましくは、H-B
1
、H-B
2
および／またはH-B
3
は、少なくとも１つのヒドラジン基、少なくとも１つのヒドラジド基、少なくとも１つのアミン基、少なくとも１つのアミノオキシ基、少なくとも１つのヒドロキシル基、少なくとも１つのチオール基、または少なくとも１つのカルボン酸基を含む、［１］から［１５］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［１７］
式(I')の繰り返し単位の少なくとも１つ、好ましくはすべてが、
(a) 式(Ia)の繰り返し単位：
(b) 式(Ib)の繰り返し単位：
(c) 式(Ici)または(Icii)の繰り返し単位：
(d) 式(Idi)または(Idii)の繰り返し単位：
(e) 式(Ie)の繰り返し単位：
L'は、結合、C
1-20
アルキレン、C
1-20
アルケニレン、C
1-20
アルキニレン、C
6-10
アリーレン（例えば、フェニレンまたはナフチレン）、C
7-20
アラルキレン、C
3-10
シクロアルキレン、C
4-8
ヘテロシクロアルキレン、C
5-10
ヘテロアリーレン、C
6-20
ヘテロアラルキレン、-(O-K)
i
-、-(NH-K)
i
-、-(NR'-K)
i
-、116～2000 Daの分子量を有するポリエステル、114～2000 Daの分子量を有するポリアミド、および部分-W-（ここで、H-W-OHは、アミノ酸または2～20個の天然または合成アミノ酸サブユニットを含むペプチドである）から選択され；
Z
1
は、-Z-(C=O)-、-Z-O(C=O)-、-Z-NH(C=O)-、-Z-NR'(C=O)-、-Z-S(C=O)-、-Z-(C=NH)-、-Z-O(C=NH)-、-Z-NH(C=NH)-、-Z-NR'(C=NH)-、-Z-S(C=NH)-および-Z-(C=NR')-、-K-(O-K)
i
-、-K-(NH-K)
i
-、-K-(NR'-K)
i
-、-K(C=O)-(O-K-(C=O))
i
-、-K(C=O)-(NH-K-(C=O))
i
-、-K(C=O)-(NR'-K-(C=O))
i
-、および部分-P-（ここで、H
2
N-P-OHは、アミノ酸または2～20個の天然または合成アミノ酸サブユニットを含むペプチドである）から選択され；
Z
2
は、結合、-OZ-、-NHZ-、-NR'Z-、-SZ-、-S-、-ZS-、-OZS-、-NHZS-、-NR'ZS-、-SZS-、-Z-(C=O)-、-Z-O(C=O)-、-Z-NH(C=O)-、-Z-NR'(C=O)-、-Z-S(C=O)-、-Z-(C=NH)-、-Z-O(C=NH)-、-Z-NH(C=NH)-、-Z-NR'(C=NH)-、-Z-S(C=NH)-、-Z-(C=NR')-、-Z-O(C=NR')-、-Z-NH(C=NR')-、-Z-NR'(C=NR')-、-Z-S(C=NR')-、-OZ-(C=O)-、-OZ-O(C=O)-、-OZ-NH(C=O)-、-OZ-NR'(C=O)-、-OZ-S(C=O)-、-OZ-(C=NH)-、-OZ-O(C=NH)-、-OZ-NH(C=NH)-、-OZ-NR'(C=NH)-、-OZ-S(C=NH)-、-OZ-(C=NR')-、-OZ-O(C=NR')-、-OZ-NH(C=NR')-、-OZ-NR'(C=NR')-、-OZ-S(C=NR')-、-NHZ-(C=O)-、-NHZ-O(C=O)-、-NHZ-NH(C=O)-、-NHZ-NR'(C=O)-、-NHZ-S(C=O)-、-NHZ-(C=NH)-、-NHZ-O(C=NH)-、-NHZ-NH(C=NH)-、-NHZ-NR'(C=NH)-、-NHZ-S(C=NH)-、-NHZ-(C=NR')-、-NHZ-O(C=NR')-、-NHZ-NH(C=NR')-、-NHZ-NR'(C=NR')-、-NHZ-S(C=NR')-、-NR'Z-(C=O)-、-NR'Z-O(C=O)-、-NR'Z-NH(C=O)-、-NR'Z-NR'(C=O)-、-NR'Z-S(C=O)-、-NR'Z-(C=NH)-、-NR'Z-O(C=NH)-、-NR'Z-NH(C=NH)-、-NR'Z-NR'(C=NH)-、-NR'Z-S(C=NH)-、-NR'Z-(C=NR')-、-NR'Z-O(C=NR')-、-NR'Z-NH(C=NR')-、-NR'Z-NR'(C=NR')-、-NR'Z-S(C=NR')-、-SZ-(C=O)-、-SZ-O(C=O)-、-SZ-NH(C=O)-、-SZ-NR'(C=O)-、-SZ-S(C=O)-、-SZ-(C=NH)-、-SZ-O(C=NH)-、-SZ-NH(C=NH)-、-SZ-NR'(C=NH)-、-SZ-S(C=NH)-、-SZ-(C=NR')-、-SZ-O(C=NR')-、-SZ-NH(C=NR')-、-SZ-NR'(C=NR')-、-SZ-S(C=NR')-、-J-O(C=O)-、-O-J-O(C=O)-、-S-J-O(C=O)-、-NH-J-O(C=O)-、-NR'-J-O(C=O)-、76～2000 Daの分子量を有するポリエーテル、例えば、ポリ（アルキレングリコール）、75～2000 Daの分子量を有するポリアミン、116～2000 Daの分子量を有するポリエステル、114～2000 Daの分子量を有するポリアミド、および部分-W-（ここで、H-W-OHは、アミノ酸または2～20個の天然または合成アミノ酸サブユニットを含むペプチドである）から選択され；
Zは、C
1-20
アルキレン、C
1-20
アルケニレン、C
1-20
アルキニレン、C
6-10
アリーレン（例えば、フェニレンまたはナフチレン）、C
7-20
アラルキレン、C
3-10
シクロアルキレン、C
4-8
ヘテロシクロアルキレン、C
5-10
ヘテロアリーレン、およびC
6-20
ヘテロアラルキレンから選択され；
Jは、糖置換基および糖置換基に対してパラまたはオルトにメチレン基または部分-(CH=CH)
k
-CH
2
-を有するフェニル基であり、ここで、kは1～10の整数であり、さらに、当該メチレン基または部分-(CH=CH)
k
-CH
2
-は、生物活性部分B
1
、B
2
またはB
3
に近接する-O(C=O)-基に直接結合し、フェニル環の炭素は生物活性部分B
1
、B
2
またはB
3
から遠位にあるリンカー基の残りに直接結合し；
各Kは、同一または異なり、C
1-10
アルキレンであり；
iは1～100、好ましくは1～50、より好ましくは2～20の整数であり；
R'は、C
1-20
ヒドロカルビルである、［１］から［１４］または［１６］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［１８］
［１］から［１７］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［１９］
疾患または状態の治療を必要とする患者における疾患または状態の治療に使用するための、［１］から［１７］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［２０］
疾患が、炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症）、代謝障害（例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満）、がん、細菌感染症（例えば、結核、肺炎、心内膜炎、敗血症、サルモネラ症、腸チフス（チフス熱）、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患）、ウイルス感染症、心血管疾患、神経変性疾患、神経障害、行動および精神障害、血液疾患、染色体障害、先天性および遺伝性疾患、結合組織疾患、消化器疾患、耳、鼻および喉の疾患、内分泌疾患、環境疾患、眼疾患、女性生殖器疾患、真菌感染症、心疾患、遺伝性がん症候群、免疫系疾患、腎臓および泌尿器疾患、肺疾患、男性生殖器疾患、口腔疾患、筋骨格系疾患、骨髄異形成症候群、神経系疾患、新生児スクリーニング、栄養疾患、寄生虫疾患、希少がんおよび皮膚疾患から選択される、［１９］に記載の使用のための抗体－薬物複合体。
［２１］
ヒト患者における、［２０］で定義される疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、疾患または状態の治療を必要とする患者に、［１］から［１７］のいずれか１項に記載の少なくとも１つの抗体－薬物複合体を投与することを含む、方法。
［２２］
患者における［２０］で定義される疾患または状態の治療のための医薬を製造するための、［１］から［１７］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体の使用。
［２３］
ポリマーからの前記生物活性部分の放出がpH感受性であり、前記生物活性部分とポリマーの繰り返し単位またはそれが共有結合しているリンカー基との間の結合の性質に依存する、［１］から［１７］のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。
［２４］
以下を含む標的化剤－薬物複合体：
(i) 標的化剤；
(ii) 式(I')の繰り返し単位を含むポリマー：
各nおよび各pは独立して0または1～6の整数であり；
各mは独立して0または1～4の整数であり、好ましくは少なくとも１つのmは１であり；
Vは
であり；
--------は結合であり、存在しなくても、存在してもよく；
各D
1
は独立してOまたはL
1
-B
1
であり；
各D
2
は独立してOまたはL
2
-B
2
であり；
各D
3
は独立してOまたはL
3
-B
3
であり；
L
1
はリンカー基または結合であり、L
2
はリンカー基または結合であり、L
3
はリンカー基または結合であり、各B
1
、B
2
およびB
3
は生物活性部分であり；
ただし、ポリマー内の少なくとも１つのD
1
、D
2
またはD
3
基はOではなく、さらにD
1
、D
2
またはD
3
がOである場合、O原子とそれが結合する炭素原子の間に二重結合があり；
各qは1～8の整数であり；
XおよびYは、O、NH、NR'およびSから独立して選択され；
R'はC
1-20
ヒドロカルビルであり；
Qは-CH
2
(NMe(C=O)CH
2
)
o
-、-T
1
O(CH
2
CH
2
O)
s
T
2
-および-T
1
O(CH
2
CH
2
CH
2
O)
s
T
2
-から選択され、ここで、T
1
は二価のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン基から選択され、T
2
は二価のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン基から選択され；
oは0～100の整数であり；
sは0～150の整数である）；および
(iii) 標的化剤とポリマーの両方に共有結合しているポリマー－標的化剤リンカー。
［２５］
標的化剤が、ペプチド、タンパク質、ペプチド模倣物、抗体、抗原、DNA、mRNA、低分子干渉RNA、低分子ヘアピンRNA、マイクロRNA、PNA、フォルダマー、炭水化物、炭水化物誘導体、非リピンスキー分子、合成ペプチドおよび合成オリゴヌクレオチドから選択される、［２４］に記載の標的化剤－薬物複合体。
The MMAE polyamide trastuzumab ADC is active against SKBR3 cells with an estimated protein concentration IC50 of 158.5 pM.
The present invention provides the following.
[1]
Antibody-drug conjugates including:
(i) an antibody or antigen-binding fragment thereof;
(ii) a polymer comprising repeating units of formula (I'):
each n and each p is independently 0 or an integer from 1 to 6;
each m is independently 0 or an integer from 1 to 4, preferably at least one m is 1;
V is
-------- is a bond, which may or may not exist;
each D1 is independently O or L1 - B1 ;
each D2 is independently O or L2 - B2 ;
each D3 is independently O or L3 - B3 ;
wherein L 1 is a linker group or bond, L 2 is a linker group or bond, L 3 is a linker group or bond, and each B 1 , B 2 and B 3 is a biologically active moiety;
provided that at least one D1 , D2 or D3 group in the polymer is not O and if D1 , D2 or D3 is O , then there are two groups between the O atom and the carbon atom to which it is attached. have a double bond;
each q is an integer from 1 to 8;
X and Y are independently selected from O, NH, NR' and S;
R' is C 1-20 hydrocarbyl;
Q is -CH2 ( NMe ( C = O ) CH2 ) o- , -T1O ( CH2CH2O ) sT2- and -T1O ( CH2CH2CH2O ) sT2 _ _ _ - wherein T 1 is selected from divalent methylene, ethylene, propylene or butylene groups and T 2 is selected from divalent methylene, ethylene, propylene or butylene groups;
o is an integer from 0 to 100;
s is an integer from 0 to 150); and
(iii) a polymer-antibody linker covalently attached to both the antibody and the polymer.
[2]
The antibody-drug conjugate of [1], wherein the polymer comprises repeating units of formula (I):
[3]
[1] or [2], wherein the polymer-antibody linker is covalently attached to the polymer via the carbon atom of the -CD 1 - moiety in formula (I') or the Y group in formula (I'). An antibody-drug conjugate as described.
[4]
The antibody-drug conjugate of any one of [1] to [ 3 ], wherein each D1 and each D3 is O.
[5]
The antibody-drug conjugate according to any one of [1] to [4], wherein each q is 1.
[6]
The antibody-drug conjugate according to any one of [1] to [5], wherein each m is 1 or 2.
[7]
The antibody-drug conjugate of any one of [1] to [6], wherein each n is 1, 2 or 3.
[8]
The antibody-drug conjugate of any one of [1] to [7], wherein each p is 0, 1 or 2.
[9]
If the repeating unit of formula (I') is
and
The antibody-drug conjugate according to any one of [1] to [8], having a structure selected from
[10]
Polymer-antibody linkers include maleimides, monobromomaleimides, vinylsulfones, bis(sulfones), arenamides, dehydroalanines, alkenes, perfluoroaromatic species, sulfone reagents such as Julia-Kosienski reagents, N-hydroxysuccinamide-esters. The antibody-drug conjugate of any one of [1]-[9], which is derived from an activated carboxylate species and a ketone.
[11]
The antibody-drug conjugate of any one of [1] to [9], having formula (III) or (IV):
(I') is a repeating unit of formula (I') as defined in any of the preceding paragraphs;
Ab is an antibody or antigen-binding fragment thereof;
L is a polymer-antibody linker as defined in [1] or [9];
R1 is selected from OH, OR', SH, SR', NH2 , NHR ' and NR'2 ;
E is selected from H and R';
R' is as defined in [1];
z is an integer from 2 to 50).
[12]
X is O or NH and Y is O or NH, preferably both X and Y are O, or
Or the antibody-drug conjugate of any one of [1] to [11], wherein both X and Y are NH.
[13]
Q is -CH2CH2O ( CH2CH2O ) sCH2CH2- or -CH2CH2CH2O ( CH2CH2O ) sCH2CH2CH2- , preferably _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ , wherein s is 1-100, the antibody-drug conjugate according to any one of [1] to [12].
[14]
Any of [1] to [13], wherein XQY is derived from PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 1000, PEG 1500, PEG 2000 or (poly(ethylene glycol) bis(3-aminopropyl) terminated) 1500 or the antibody-drug conjugate according to claim 1.
[15]
V is -X-(C=O)-, Q is -CH2 ( NMe(C=O)CH2 ) o- , and Y is -NMe-, wherein the moiety Q is the moiety V The antibody-drug conjugate according to [1], which binds directly to the carbonyl group of , preferably wherein o is 5-25.
[16]
Each bioactive moiety is the same or different and is moieties B1 , B2 and /or B3 , and each of HB1 , HB2 and / or HB3 is independently a small molecule drug, peptide, protein, peptidomimetic antibodies, antigens, DNAs, mRNAs, small interfering RNAs, small hairpin RNAs, microRNAs, PNAs, foldamers, carbohydrates, carbohydrate derivatives, non-Lipinski molecules, synthetic peptides and synthetic oligonucleotides, preferably A small molecule drug, preferably HB 1 , HB 2 and/or HB 3 comprises at least one hydrazine group, at least one hydrazide group, at least one amine group, at least one aminooxy group, at least one hydroxyl group, at least one thiol group, or at least one carboxylic acid group, the antibody-drug conjugate of any one of [1] to [15].
[17]
At least one, preferably all, of the repeating units of formula (I') are
(a) a repeating unit of formula (Ia):
(b) a repeating unit of formula (Ib):
(c) a repeating unit of formula (Ici) or (Icii):
(d) a repeating unit of formula (Idi) or (Idii):
(e) a repeating unit of formula (Ie):
L′ is a bond, C 1-20 alkylene, C 1-20 alkenylene, C 1-20 alkynylene, C 6-10 arylene (e.g. phenylene or naphthylene), C 7-20 aralkylene, C 3-10 cycloalkylene, C 4-8 heterocycloalkylene, C 5-10 heteroarylene, C 6-20 heteroaralkylene, -(OK) i -, -(NH-K) i -, -(NR'-K) i -, 116 polyesters with molecular weights of ~2000 Da, polyamides with molecular weights of 114-2000 Da, and the moiety -W- (where HW-OH is an amino acid or a peptide containing 2-20 natural or synthetic amino acid subunits). are selected from;
Z 1 is -Z-(C=O)-, -ZO(C=O)-, -Z-NH(C=O)-, -Z-NR'(C=O)-, -ZS(C =O)-, -Z-(C=NH)-, -ZO(C=NH)-, -Z-NH(C=NH)-, -Z-NR'(C=NH)-, -ZS( C=NH)- and -Z-(C=NR')-, -K-(OK) i -, -K-(NH-K) i -, -K-(NR'-K) i -, - K(C=O)-(OK-(C=O)) i -, -K(C=O)-(NH-K-(C=O)) i -, -K(C=O)-( from NR'-K-(C=O)) i- , and moieties -P-, where H2NP - OH is an amino acid or a peptide containing 2-20 natural or synthetic amino acid subunits. selected;
Z2 is a bond, -OZ- , -NHZ-, -NR'Z-, -SZ-, -S-, -ZS-, -OZS-, -NHZS-, -NR'ZS-, -SZS-, -Z-(C=O)-, -ZO(C=O)-, -Z-NH(C=O)-, -Z-NR'(C=O)-, -ZS(C=O)- , -Z-(C=NH)-, -ZO(C=NH)-, -Z-NH(C=NH)-, -Z-NR'(C=NH)-, -ZS(C=NH) -, -Z-(C=NR')-, -ZO(C=NR')-, -Z-NH(C=NR')-, -Z-NR'(C=NR')-, -ZS (C=NR')-, -OZ-(C=O)-, -OZ-O(C=O)-, -OZ-NH(C=O)-, -OZ-NR'(C=O) -, -OZ-S(C=O)-, -OZ-(C=NH)-, -OZ-O(C=NH)-, -OZ-NH(C=NH)-, -OZ-NR' (C=NH)-, -OZ-S(C=NH)-, -OZ-(C=NR')-, -OZ-O(C=NR')-, -OZ-NH(C=NR' )-, -OZ-NR'(C=NR')-, -OZ-S(C=NR')-, -NHZ-(C=O)-, -NHZ-O(C=O)-, - NHZ-NH(C=O)-, -NHZ-NR'(C=O)-, -NHZ-S(C=O)-, -NHZ-(C=NH)-, -NHZ-O(C= NH)-, -NHZ-NH(C=NH)-, -NHZ-NR'(C=NH)-, -NHZ-S(C=NH)-, -NHZ-(C=NR')-, - NHZ-O(C=NR')-, -NHZ-NH(C=NR')-, -NHZ-NR'(C=NR')-, -NHZ-S(C=NR')-, -NR 'Z-(C=O)-, -NR'ZO(C=O)-, -NR'Z-NH(C=O)-, -NR'Z-NR'(C=O)-, -NR 'ZS(C=O)-, -NR'Z-(C=NH)-, -NR'ZO(C=NH)-, -NR'Z-NH(C=NH)-, -NR'Z- NR'(C=NH)-, -NR'ZS(C=NH)-, -NR'Z-(C=NR')-, -NR'ZO(C=NR')-, -NR'Z- NH(C=NR')-, -NR'Z-NR'(C=NR')-, -NR'ZS(C=NR')-, -SZ-(C=O)-, -SZ-O (C=O)-, -SZ-NH(C=O)-, -SZ-NR'(C=O)-, -SZ-S(C=O)-, -SZ-(C=NH)- , -SZ-O(C=NH)-, -SZ-NH(C=NH)-, -SZ-NR'(C= NH)-, -SZ-S(C=NH)-, -SZ-(C=NR')-, -SZ-O(C=NR')-, -SZ-NH(C=NR')-, -SZ-NR'(C=NR')-, -SZ-S(C=NR')-, -JO(C=O)-, -OJO(C=O)-, -SJO(C=O) -, -NH-JO(C=O)-, -NR'-JO(C=O)-, polyethers with molecular weights from 76 to 2000 Da, such as poly(alkylene glycol), molecular weights from 75 to 2000 Da polyesters with molecular weights from 116 to 2000 Da, polyamides with molecular weights from 114 to 2000 Da, and the moiety -W- (where HW-OH is an amino acid or 2 to 20 natural or synthetic amino acid sub- is a peptide containing unit);
Z is C1-20 alkylene, C1-20 alkenylene, C1-20 alkynylene, C6-10 arylene (e.g. phenylene or naphthylene), C7-20 aralkylene, C3-10 cycloalkylene, C4- 8heterocycloalkylene , C5-10heteroarylene , and C6-20heteroaralkylene ;
J is a sugar substituent and a phenyl group having a methylene group or moiety -(CH=CH) k -CH 2 - para or ortho to the sugar substituent, where k is an integer from 1 to 10. and wherein the methylene group or moiety -(CH=CH) k - CH2- is directly attached to the -O ( C = O)- group adjacent to the biologically active moiety B1 , B2 or B3; the carbon of the phenyl ring is directly attached to the remainder of the linker group distal from the biologically active moiety B1 , B2 or B3 ;
each K is the same or different and is C 1-10 alkylene;
i is an integer from 1 to 100, preferably from 1 to 50, more preferably from 2 to 20;
The antibody-drug conjugate of any one of [1] to [14] or [16], wherein R' is C 1-20 hydrocarbyl.
[18]
A pharmaceutical composition comprising the antibody-drug conjugate of any one of [1] to [17] and a pharmaceutically acceptable excipient.
[19]
The antibody-drug conjugate of any one of [1] to [17] for use in treating a disease or condition in a patient in need thereof.
[20]
The disease includes inflammatory diseases (e.g. inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis and atherosclerosis), metabolic disorders (e.g. diabetes, insulin resistance, obesity), cancer, bacterial infections (e.g. tuberculosis, pneumonia) , endocarditis, sepsis, salmonellosis, typhoid fever (typhoid fever), cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease), viral infections, cardiovascular diseases, neurodegenerative diseases, neurological disorders, behavioral and psychiatric disorders, blood Diseases, Chromosome Disorders, Congenital and Genetic Diseases, Connective Tissue Diseases, Gastrointestinal Diseases, Ear, Nose and Throat Diseases, Endocrine Diseases, Environmental Diseases, Eye Diseases, Female Reproductive Diseases, Fungal Infections, Heart Diseases, Hereditary Cancer Syndromes, Immune System Diseases, Kidney and Urology Diseases, Lung Diseases, Male Genital Diseases, Oral Diseases, Musculoskeletal Diseases, Myelodysplastic Syndrome, Nervous System Diseases, Newborn Screening, Nutritional Diseases, Parasitic Diseases, Rare Cancers and skin diseases for use according to [19].
[21]
A method of treating a disease or condition as defined in [20] in a human patient, said method administering to the patient in need of treatment of the disease or condition any one of [1] to [17] A method comprising administering at least one antibody-drug conjugate according to .
[22]
Use of the antibody-drug conjugate of any one of [1] to [17] for the manufacture of a medicament for the treatment of the disease or condition defined in [20] in a patient.
[23]
The release of said bioactive moiety from the polymer is pH-sensitive and depends on the nature of the bond between said bioactive moiety and the repeating unit of the polymer or the linker group to which it is covalently attached, [1] to [ 17], the antibody-drug conjugate according to any one of the above items.
[24]
Targeting agent-drug conjugates including:
(i) a targeting agent;
(ii) a polymer comprising repeating units of formula (I'):
each n and each p is independently 0 or an integer from 1 to 6;
each m is independently 0 or an integer from 1 to 4, preferably at least one m is 1;
V is
is;
-------- is a bond, which may or may not exist;
each D1 is independently O or L1 - B1 ;
each D2 is independently O or L2 - B2 ;
each D3 is independently O or L3 - B3 ;
L 1 is a linker group or bond, L 2 is a linker group or bond, L 3 is a linker group or bond, and each B 1 , B 2 and B 3 is a biologically active moiety;
provided that at least one D1 , D2 or D3 group in the polymer is not O and if D1 , D2 or D3 is O , then there are two groups between the O atom and the carbon atom to which it is attached. have a double bond;
each q is an integer from 1 to 8;
X and Y are independently selected from O, NH, NR' and S;
R' is C 1-20 hydrocarbyl;
Q is -CH2 ( NMe ( C = O ) CH2 ) o- , -T1O ( CH2CH2O ) sT2- and -T1O ( CH2CH2CH2O ) sT2 _ _ _ - wherein T 1 is selected from divalent methylene, ethylene, propylene or butylene groups and T 2 is selected from divalent methylene, ethylene, propylene or butylene groups;
o is an integer from 0 to 100;
s is an integer from 0 to 150); and
(iii) a polymer-targeting agent linker covalently attached to both the targeting agent and the polymer.
[25]
Targeting agents include peptides, proteins, peptidomimetics, antibodies, antigens, DNA, mRNA, small interfering RNAs, small hairpin RNAs, microRNAs, PNAs, foldamers, carbohydrates, carbohydrate derivatives, non-Lipinski molecules, synthetic peptides and synthetic oligonucleotides.
Claims (24)
(i) 抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii) 式(I')の繰り返し単位を含むポリマー：
各nおよび各pは独立して0または1～6の整数であり；
各mは独立して0または1～4の整数であり、好ましくは少なくとも１つのmは1であり；
Vは
--------は結合であり、存在しなくても、存在してもよく；
各D1は独立してOまたはL1-B1であり；
各D2は独立してOまたはL2-B2であり；
各D3は独立してOまたはL3-B3であり；
ここで、L1はリンカー基または結合であり、L2はリンカー基または結合であり、L3はリンカー基または結合であり、各B1、B2およびB3は生物活性部分であり；
ただし、ポリマー内の少なくとも１つのD1、D2またはD3基はOではなく、さらにD1、D2またはD3がOである場合、O原子とそれが結合する炭素原子の間に二重結合があり；
各qは1～8の整数であり；
XおよびYは、O、NH、NR'およびSから独立して選択され；
R'はC1-20ヒドロカルビルであり；
Qは-CH2(NMe(C=O)CH2)o-、-T1O(CH2CH2O)sT2-および-T1O(CH2CH2CH2O)sT2-から選択され、ここで、T1は二価のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン基から選択され、T2は二価のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン基から選択され；
oは0～100の整数であり；
sは0～150の整数である）；および
(iii) 抗体とポリマーの両方に共有結合しているポリマー－抗体リンカー。 Antibody-drug conjugates including:
(i) an antibody or antigen-binding fragment thereof;
(ii) a polymer comprising repeating units of formula (I'):
each n and each p is independently 0 or an integer from 1 to 6;
each m is independently 0 or an integer from 1 to 4, preferably at least one m is 1;
V is
-------- is a bond, which may or may not exist;
each D1 is independently O or L1 - B1 ;
each D2 is independently O or L2 - B2 ;
each D3 is independently O or L3 - B3;
wherein L 1 is a linker group or bond, L 2 is a linker group or bond, L 3 is a linker group or bond, and each B 1 , B 2 and B 3 is a biologically active moiety;
provided that at least one D1, D2 or D3 group in the polymer is not O and if D1 , D2 or D3 is O, then there are two groups between the O atom and the carbon atom to which it is attached. have a double bond;
each q is an integer from 1 to 8;
X and Y are independently selected from O, NH, NR' and S;
R' is C 1-20 hydrocarbyl;
Q is -CH2 ( NMe ( C = O) CH2 )o-, -T1O ( CH2CH2O ) sT2- and -T1O ( CH2CH2CH2O ) sT2 - wherein T 1 is selected from divalent methylene, ethylene, propylene or butylene groups and T 2 is selected from divalent methylene, ethylene, propylene or butylene groups;
o is an integer from 0 to 100;
s is an integer from 0 to 150); and
(iii) a polymer-antibody linker covalently attached to both the antibody and the polymer.
および
and
(I')は、前記の請求項のいずれかで定義される式(I')の繰り返し単位であり；
Abは抗体またはその抗原結合フラグメントであり；
Lは、請求項１または請求項９で定義されるポリマー－抗体リンカーであり；
R1は、OH、OR'、SH、SR'、NH2、NHR'およびNR'2から選択され；
EはHおよびR'から選択され；
R'は、請求項１で定義したとおりであり；
zは2～50の整数である）。 Antibody-drug conjugate according to any one of claims 1 to 9, having formula (III) or (IV):
(I') is a repeating unit of formula (I') as defined in any of the preceding claims;
Ab is an antibody or antigen-binding fragment thereof;
L is a polymer-antibody linker as defined in claim 1 or claim 9;
R1 is selected from OH, OR', SH, SR', NH2 , NHR' and NR'2 ;
E is selected from H and R';
R' is as defined in claim 1;
z is an integer from 2 to 50).
またはXおよびYの両方がNHである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。 X is O or NH and Y is O or NH, preferably both X and Y are O, or
Or the antibody-drug conjugate of any one of claims 1-11, wherein both X and Y are NH.
(a) 式(Ia)の繰り返し単位：
(b) 式(Ib)の繰り返し単位：
(c) 式(Ici)または(Icii)の繰り返し単位：
(d) 式(Idi)または(Idii)の繰り返し単位：
(e) 式(Ie)の繰り返し単位：
L'は、結合、C1-20アルキレン、C1-20アルケニレン、C1-20アルキニレン、C6-10アリーレン（例えば、フェニレンまたはナフチレン）、C7-20アラルキレン、C3-10シクロアルキレン、C4-8ヘテロシクロアルキレン、C5-10ヘテロアリーレン、C6-20ヘテロアラルキレン、-(O-K)i-、-(NH-K)i-、-(NR'-K)i-、116～2000 Daの分子量を有するポリエステル、114～2000 Daの分子量を有するポリアミド、および部分-W-（ここで、H-W-OHは、アミノ酸または2～20個の天然または合成アミノ酸サブユニットを含むペプチドである）から選択され；
Z1は、-Z-(C=O)-、-Z-O(C=O)-、-Z-NH(C=O)-、-Z-NR'(C=O)-、-Z-S(C=O)-、-Z-(C=NH)-、-Z-O(C=NH)-、-Z-NH(C=NH)-、-Z-NR'(C=NH)-、-Z-S(C=NH)-および-Z-(C=NR')-、-K-(O-K)i-、-K-(NH-K)i-、-K-(NR'-K)i-、-K(C=O)-(O-K-(C=O))i-、-K(C=O)-(NH-K-(C=O))i-、-K(C=O)-(NR'-K-(C=O))i-、および部分-P-（ここで、H2N-P-OHは、アミノ酸または2～20個の天然または合成アミノ酸サブユニットを含むペプチドである）から選択され；
Z2は、結合、-OZ-、-NHZ-、-NR'Z-、-SZ-、-S-、-ZS-、-OZS-、-NHZS-、-NR'ZS-、-SZS-、-Z-(C=O)-、-Z-O(C=O)-、-Z-NH(C=O)-、-Z-NR'(C=O)-、-Z-S(C=O)-、-Z-(C=NH)-、-Z-O(C=NH)-、-Z-NH(C=NH)-、-Z-NR'(C=NH)-、-Z-S(C=NH)-、-Z-(C=NR')-、-Z-O(C=NR')-、-Z-NH(C=NR')-、-Z-NR'(C=NR')-、-Z-S(C=NR')-、-OZ-(C=O)-、-OZ-O(C=O)-、-OZ-NH(C=O)-、-OZ-NR'(C=O)-、-OZ-S(C=O)-、-OZ-(C=NH)-、-OZ-O(C=NH)-、-OZ-NH(C=NH)-、-OZ-NR'(C=NH)-、-OZ-S(C=NH)-、-OZ-(C=NR')-、-OZ-O(C=NR')-、-OZ-NH(C=NR')-、-OZ-NR'(C=NR')-、-OZ-S(C=NR')-、-NHZ-(C=O)-、-NHZ-O(C=O)-、-NHZ-NH(C=O)-、-NHZ-NR'(C=O)-、-NHZ-S(C=O)-、-NHZ-(C=NH)-、-NHZ-O(C=NH)-、-NHZ-NH(C=NH)-、-NHZ-NR'(C=NH)-、-NHZ-S(C=NH)-、-NHZ-(C=NR')-、-NHZ-O(C=NR')-、-NHZ-NH(C=NR')-、-NHZ-NR'(C=NR')-、-NHZ-S(C=NR')-、-NR'Z-(C=O)-、-NR'Z-O(C=O)-、-NR'Z-NH(C=O)-、-NR'Z-NR'(C=O)-、-NR'Z-S(C=O)-、-NR'Z-(C=NH)-、-NR'Z-O(C=NH)-、-NR'Z-NH(C=NH)-、-NR'Z-NR'(C=NH)-、-NR'Z-S(C=NH)-、-NR'Z-(C=NR')-、-NR'Z-O(C=NR')-、-NR'Z-NH(C=NR')-、-NR'Z-NR'(C=NR')-、-NR'Z-S(C=NR')-、-SZ-(C=O)-、-SZ-O(C=O)-、-SZ-NH(C=O)-、-SZ-NR'(C=O)-、-SZ-S(C=O)-、-SZ-(C=NH)-、-SZ-O(C=NH)-、-SZ-NH(C=NH)-、-SZ-NR'(C=NH)-、-SZ-S(C=NH)-、-SZ-(C=NR')-、-SZ-O(C=NR')-、-SZ-NH(C=NR')-、-SZ-NR'(C=NR')-、-SZ-S(C=NR')-、-J-O(C=O)-、-O-J-O(C=O)-、-S-J-O(C=O)-、-NH-J-O(C=O)-、-NR'-J-O(C=O)-、76～2000 Daの分子量を有するポリエーテル、例えば、ポリ（アルキレングリコール）、75～2000 Daの分子量を有するポリアミン、116～2000 Daの分子量を有するポリエステル、114～2000 Daの分子量を有するポリアミド、および部分-W-（ここで、H-W-OHは、アミノ酸または2～20個の天然または合成アミノ酸サブユニットを含むペプチドである）から選択され；
Zは、C1-20アルキレン、C1-20アルケニレン、C1-20アルキニレン、C6-10アリーレン（例えば、フェニレンまたはナフチレン）、C7-20アラルキレン、C3-10シクロアルキレン、C4-8ヘテロシクロアルキレン、C5-10ヘテロアリーレン、およびC6-20ヘテロアラルキレンから選択され；
Jは、糖置換基および糖置換基に対してパラまたはオルトにメチレン基または部分-(CH=CH)k-CH2-を有するフェニル基であり、ここで、kは1～10の整数であり、さらに、当該メチレン基または部分-(CH=CH)k-CH2-は、生物活性部分B1、B2またはB3に近接する-O(C=O)-基に直接結合し、フェニル環の炭素は生物活性部分B1、B2またはB3から遠位にあるリンカー基の残りに直接結合し；
各Kは、同一または異なり、C1-10アルキレンであり；
iは1～100、好ましくは1～50、より好ましくは2～20の整数であり；
R'は、C1-20ヒドロカルビルである、請求項１から１４または１６のいずれか１項に記載の抗体－薬物複合体。 At least one, preferably all, of the repeating units of formula (I') are
(a) a repeating unit of formula (Ia):
(b) a repeating unit of formula (Ib):
(c) a repeating unit of formula (Ici) or (Icii):
(d) a repeating unit of formula (Idi) or (Idii):
(e) a repeating unit of formula (Ie):
L′ is a bond, C 1-20 alkylene, C 1-20 alkenylene, C 1-20 alkynylene, C 6-10 arylene (e.g. phenylene or naphthylene), C 7-20 aralkylene, C 3-10 cycloalkylene, C 4-8 heterocycloalkylene, C 5-10 heteroarylene, C 6-20 heteroaralkylene, -(OK) i -, -(NH-K) i -, -(NR'-K) i -, 116 polyesters with molecular weights of ~2000 Da, polyamides with molecular weights of 114-2000 Da, and the moiety -W- (where HW-OH is an amino acid or a peptide containing 2-20 natural or synthetic amino acid subunits). are selected from;
Z 1 is -Z-(C=O)-, -ZO(C=O)-, -Z-NH(C=O)-, -Z-NR'(C=O)-, -ZS(C =O)-, -Z-(C=NH)-, -ZO(C=NH)-, -Z-NH(C=NH)-, -Z-NR'(C=NH)-, -ZS( C=NH)- and -Z-(C=NR')-, -K-(OK) i -, -K-(NH-K) i -, -K-(NR'-K) i -, - K(C=O)-(OK-(C=O)) i -, -K(C=O)-(NH-K-(C=O)) i -, -K(C=O)-( from NR'-K-(C=O)) i- , and moieties -P-, where H2NP - OH is an amino acid or a peptide containing 2-20 natural or synthetic amino acid subunits. selected;
Z2 is a bond, -OZ- , -NHZ-, -NR'Z-, -SZ-, -S-, -ZS-, -OZS-, -NHZS-, -NR'ZS-, -SZS-, -Z-(C=O)-, -ZO(C=O)-, -Z-NH(C=O)-, -Z-NR'(C=O)-, -ZS(C=O)- , -Z-(C=NH)-, -ZO(C=NH)-, -Z-NH(C=NH)-, -Z-NR'(C=NH)-, -ZS(C=NH) -, -Z-(C=NR')-, -ZO(C=NR')-, -Z-NH(C=NR')-, -Z-NR'(C=NR')-, -ZS (C=NR')-, -OZ- ( C=O)-, -OZ-O(C=O)-, -OZ-NH(C=O)-, -OZ-NR'(C=O) -, -OZ-S(C=O)-, -OZ-(C=NH)-, -OZ-O(C=NH)-, -OZ-NH(C=NH)-, -OZ-NR' (C=NH)-, -OZ-S(C=NH)-, -OZ-(C=NR')-, -OZ-O(C=NR')-, -OZ-NH(C=NR' )-, -OZ-NR'(C=NR')-, -OZ-S(C=NR')-, -NHZ-(C=O)-, -NHZ-O(C=O)-, - NHZ-NH(C=O)-, -NHZ-NR'(C=O)-, -NHZ-S(C=O)-, -NHZ-(C=NH)-, -NHZ-O(C= NH)-, -NHZ-NH(C=NH)-, -NHZ-NR'(C=NH)-, -NHZ-S(C=NH)-, -NHZ-(C=NR')-, - NHZ-O(C=NR')-, -NHZ-NH(C=NR')-, -NHZ-NR'(C=NR')-, -NHZ-S(C=NR')-, -NR 'Z-(C=O)-, -NR'ZO(C=O)-, -NR'Z-NH(C=O)-, -NR'Z-NR'(C=O)-, -NR 'ZS(C=O)-, -NR'Z-(C=NH)-, -NR'ZO(C=NH)-, -NR'Z-NH(C=NH)-, -NR'Z- NR'(C=NH)-, -NR'ZS(C=NH)-, -NR'Z-(C=NR')-, -NR'ZO(C=NR')-, -NR'Z- NH(C=NR')-, -NR'Z-NR'(C=NR')-, -NR'ZS(C=NR')-, -SZ-(C=O)-, -SZ-O (C=O)-, -SZ-NH(C=O)-, -SZ-NR'(C=O)-, -SZ-S(C=O)-, -SZ-(C=NH)- , -SZ-O(C=NH)-, -SZ-NH(C=NH)-, -SZ-NR'( C=NH)-, -SZ-S(C=NH)-, -SZ-(C=NR')-, -SZ-O(C=NR')-, -SZ-NH(C=NR') -, -SZ-NR'(C=NR')-, -SZ-S(C=NR')-, -JO(C=O)-, -OJO(C=O)-, -SJO(C= O)-, -NH-JO(C=O)-, -NR'-JO(C=O)-, polyethers with a molecular weight of 76-2000 Da, such as poly(alkylene glycol), 75-2000 Da polyesters with molecular weights from 116 to 2000 Da, polyamides with molecular weights from 114 to 2000 Da, and the moiety -W- (where HW-OH is an amino acid or from 2 to 20 natural or synthetic is a peptide comprising amino acid subunits;
Z is C1-20 alkylene, C1-20 alkenylene, C1-20 alkynylene, C6-10 arylene (e.g. phenylene or naphthylene), C7-20 aralkylene, C3-10 cycloalkylene, C4- 8heterocycloalkylene , C5-10heteroarylene , and C6-20heteroaralkylene ;
J is a sugar substituent and a phenyl group having a methylene group or moiety -(CH=CH) k -CH 2 - para or ortho to the sugar substituent, where k is an integer from 1 to 10. and wherein the methylene group or moiety -(CH = CH) k -CH2- is directly attached to the -O ( C = O)- group adjacent to the biologically active moiety B1 , B2 or B3; the carbon of the phenyl ring is directly attached to the remainder of the linker group distal from the biologically active moiety B1 , B2 or B3 ;
each K is the same or different and is C 1-10 alkylene;
i is an integer from 1 to 100, preferably from 1 to 50, more preferably from 2 to 20;
17. The antibody-drug conjugate of any one of claims 1-14 or 16, wherein R' is C1-20 hydrocarbyl.
(i) 標的化剤；
(ii) 式(I')の繰り返し単位を含むポリマー：
各nおよび各pは独立して0または1～6の整数であり；
各mは独立して0または1～4の整数であり、好ましくは少なくとも１つのmは１であり；
Vは
--------は結合であり、存在しなくても、存在してもよく；
各D1は独立してOまたはL1-B1であり；
各D2は独立してOまたはL2-B2であり；
各D3は独立してOまたはL3-B3であり；
L1はリンカー基または結合であり、L2はリンカー基または結合であり、L3はリンカー基または結合であり、各B1、B2およびB3は生物活性部分であり；
ただし、ポリマー内の少なくとも１つのD1、D2またはD3基はOではなく、さらにD1、D2またはD3がOである場合、O原子とそれが結合する炭素原子の間に二重結合があり；
各qは1～8の整数であり；
XおよびYは、O、NH、NR'およびSから独立して選択され；
R'はC1-20ヒドロカルビルであり；
Qは-CH2(NMe(C=O)CH2)o-、-T1O(CH2CH2O)sT2-および-T1O(CH2CH2CH2O)sT2-から選択され、ここで、T1は二価のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン基から選択され、T2は二価のメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン基から選択され；
oは0～100の整数であり；
sは0～150の整数である）；および
(iii) 標的化剤とポリマーの両方に共有結合しているポリマー－標的化剤リンカー。 Targeting agent-drug conjugates including:
(i) a targeting agent;
(ii) a polymer comprising repeating units of formula (I'):
each n and each p is independently 0 or an integer from 1 to 6;
each m is independently 0 or an integer from 1 to 4, preferably at least one m is 1;
V is
-------- is a bond, which may or may not exist;
each D1 is independently O or L1 - B1 ;
each D2 is independently O or L2 - B2 ;
each D3 is independently O or L3 - B3;
L 1 is a linker group or bond, L 2 is a linker group or bond, L 3 is a linker group or bond, and each B 1 , B 2 and B 3 is a biologically active moiety;
provided that at least one D1, D2 or D3 group in the polymer is not O and if D1 , D2 or D3 is O, then there are two groups between the O atom and the carbon atom to which it is attached. have a double bond;
each q is an integer from 1 to 8;
X and Y are independently selected from O, NH, NR' and S;
R' is C 1-20 hydrocarbyl;
Q is -CH2 ( NMe ( C = O) CH2 )o-, -T1O ( CH2CH2O ) sT2- and -T1O ( CH2CH2CH2O ) sT2 - wherein T 1 is selected from divalent methylene, ethylene, propylene or butylene groups and T 2 is selected from divalent methylene, ethylene, propylene or butylene groups;
o is an integer from 0 to 100;
s is an integer from 0 to 150); and
(iii) a polymer-targeting agent linker covalently attached to both the targeting agent and the polymer.
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