JPWO2020123574A5 - - Google Patents
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Description
別の態様において、本開示はまた、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行うためのキットも提供し、対象は、エクソン５０スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有し、キットは、少なくとも、好適な容器に包装された本開示のアンチセンスオリゴマーと、その使用のための説明書と、を含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
選択された標的に結合してヒトジストロフィン遺伝子においてエクソンスキッピングを誘導することができるアンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩であって、前記アンチセンスオリゴマーが、アニーリング部位として指定されるジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５０標的領域に相補的である塩基の配列を含み、前記塩基配列およびアニーリング部位が、以下から選択され、
式中、配列番号：１～９の各々のＴが、チミンまたはウラシルである、アンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
前記アンチセンスオリゴマーが、前記アンチセンスオリゴマーの５’末端に結合されたＴ部分を含有し、前記Ｔ部分が、以下から選択され、
前記アンチセンスオリゴマーが、任意に細胞膜透過性ペプチドに連結され、
前記アンチセンスオリゴマーが、ヒトジストロフィン遺伝子においてエクソンスキッピングを誘導する、項目１に記載のアンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
細胞膜透過性ペプチドが、前記アンチセンスオリゴマーの３’末端に結合される、項目１～２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目４）
前記細胞膜透過性ペプチドが、アルギニンリッチペプチドである、項目３に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目５）
前記アルギニンリッチペプチドが、－（ＲＸＲ）
４
－Ｒ
ａ
（配列番号：１５）、Ｒ－（ＦＦＲ）
３
－Ｒ
ａ
（配列番号：１６）、－Ｂ－Ｘ－（ＲＸＲ）
４
－Ｒ
ａ
（配列番号：１７）、－Ｂ－Ｘ－Ｒ－（ＦＦＲ）
３
－Ｒ
ａ
（配列番号：１８）、－ＧＬＹ－Ｒ－（ＦＦＲ）
３
－Ｒ
ａ
（配列番号：１９）、－ＧＬＹ－Ｒ
５
－Ｒ
ａ
（配列番号：２０）、－Ｒ
５
－Ｒ
ａ
（配列番号：２１）、－ＧＬＹ－Ｒ
６
－Ｒ
ａ
（配列番号：１１）、および－Ｒ
６
－Ｒ
ａ
（配列番号：１０）からなる群から選択され、式中、Ｒ
ａ
が、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、Ｒが、アルギニンであり、Ｘが、６－アミノヘキサン酸であり、Ｂが、β－アラニンであり、Ｆが、フェニルアラニンであり、ＧＬＹ（またはＧ）が、グリシンである、項目４に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目６）
前記アンチセンスオリゴマーの核酸塩基が、モルホリノ環構造に連結される、項目１～５のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目７）
式（Ｉ）に従うアンチセンスオリゴマー、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｔが、
から選択される部分であり、前記Ｔ部分の遠位－ＯＨまたは－ＮＨ
２
が、任意に細胞膜透過性ペプチドに連結され、
Ｒ
１００
が、水素または細胞膜透過性ペプチドであり、
１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、以下のうちの１つにおける前記核酸塩基に対応し、
式中、Ａが、
であり、Ｃが、
であり、Ｇが、
であり、Ｔが、
である、アンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、配列番号：３に対応する、項目７に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目９）
前記アンチセンスオリゴマーが、１個の細胞膜透過性ペプチドを含有する、項目７または８に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１０）
Ｔが、以下から選択される部分である、項目７～９のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１１）
Ｔが、以下から選択される部分であり、
Ｒ
１００
が、細胞膜透過性ペプチドである、項目７～１０のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１２）
Ｔが、
であり、
Ｒ
１００
が、細胞膜透過性ペプチドである、項目１１に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１３）
前記細胞膜透過性ペプチドが、アルギニンリッチペプチドである、項目７～１２のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１４）
前記アルギニンリッチペプチドが、－（ＲＸＲ）
４
－Ｒ
ａ
（配列番号：１５）、Ｒ－（ＦＦＲ）
３
－Ｒ
ａ
（配列番号：１６）、－Ｂ－Ｘ－（ＲＸＲ）
４
－Ｒ
ａ
（配列番号：１７）、－Ｂ－Ｘ－Ｒ－（ＦＦＲ）
３
－Ｒ
ａ
（配列番号：１８）、－ＧＬＹ－Ｒ－（ＦＦＲ）
３
－Ｒ
ａ
（配列番号：１９）、－ＧＬＹ－Ｒ
５
－Ｒ
ａ
（配列番号：２０）、－Ｒ
５
－Ｒ
ａ
（配列番号：２１）、－ＧＬＹ－Ｒ
６
－Ｒ
ａ
（配列番号：１１）、および－Ｒ
６
－Ｒ
ａ
（配列番号：１０）からなる群から選択され、式中、Ｒ
ａ
が、Ｈ、アシル、ベンゾイル、およびステアロイルから選択され、Ｒが、アルギニンであり、Ｘが、６－アミノヘキサン酸であり、Ｂが、β－アラニンであり、Ｆが、フェニルアラニンであり、ＧＬＹ（またはＧ）が、グリシンである、項目１３に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１５）
前記アンチセンスオリゴマーが、遊離塩基形態である、項目７～１４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１６）
前記アンチセンスオリゴマーが、その薬学的に許容される塩である、項目７～１４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１７）
式（ＩＩＩ）に従うアンチセンスオリゴマー、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、以下のうちの１つにおける核酸塩基に対応し、
式中、Ａが、
であり、Ｃが、
であり、Ｇが、
であり、Ｔが、
であり、式（ＩＩＩ）の遠位－ＯＨが、任意に細胞膜透過性ペプチドに連結される、アンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
式（ＩＩＩ）の１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、配列番号：３に対応する、項目１７に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１９）
前記アンチセンスオリゴマーが、遊離塩基形態である、項目１７～１８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目２０）
前記アンチセンスオリゴマーが、その薬学的に許容される塩である、項目１７～１８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目２１）
１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、配列番号：３に対応する、項目２０に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目２２）
式（ＩＶ）に従うアンチセンスオリゴマーであって、
式中、１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、以下のうちの１つにおける核酸塩基に対応し、
式中、Ａが、
であり、Ｃが、
であり、Ｇが、
であり、Ｔが、
であり、式（ＩＶ）の遠位－ＯＨが、任意に細胞膜透過性ペプチドに連結される、アンチセンスオリゴマー。
（項目２３）
式（ＩＶ）の１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、配列番号：３に対応する、項目２２に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目２４）
前記アンチセンスオリゴマーが、式（ＩＶａ）の構造に従う、項目２２に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目２５）
項目１～２４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２６）
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記方法が、治療有効量の項目１～２４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーまたは項目２５に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２７）
前記対象が、エクソン５０スキッピングに適している前記ジストロフィン遺伝子の変異を有する、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
対象においてジストロフィン産生を誘導するためにｍＲＮＡリーディングフレームを修復する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目１～２４のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーまたは項目２５に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２９）
前記対象が、エクソン５０スキッピングに適している前記ジストロフィン遺伝子の変異を有する、項目２８に記載の方法。
In another aspect, the present disclosure also provides kits for treating Duchenne muscular dystrophy (DMD) in a subject in need thereof, wherein the subject has a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 50 skipping. However, the kit includes at least an antisense oligomer of the present disclosure packaged in a suitable container and instructions for its use.
In certain embodiments, for example, the following are provided:
(Item 1)
An antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, capable of binding to a selected target and inducing exon skipping in the human dystrophin gene, wherein said antisense oligomer is designated as the annealing site for dystrophin comprising a sequence of bases that is complementary to the exon 50 target region of the pre-mRNA, wherein said base sequence and annealing site are selected from
An antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each T of SEQ ID NOs: 1-9 is thymine or uracil.
(Item 2)
said antisense oligomer contains a T moiety attached to the 5' end of said antisense oligomer, said T moiety being selected from
said antisense oligomer is optionally linked to a cell membrane penetrating peptide;
2. The antisense oligomer of item 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said antisense oligomer induces exon skipping in the human dystrophin gene.
(Item 3)
3. The antisense oligomer of any one of items 1-2, wherein a cell membrane penetrating peptide is attached to the 3' end of said antisense oligomer.
(Item 4)
4. The antisense oligomer of item 3, wherein said cell membrane penetrating peptide is an arginine-rich peptide.
(Item 5)
The arginine-rich peptide comprises -(RXR) 4 -R a (SEQ ID NO: 15), R-(FFR) 3 -R a (SEQ ID NO: 16), -BX-(RXR) 4 -R a ( SEQ ID NO: 17), -BXR-(FFR) 3 -R a (SEQ ID NO: 18), -GLY-R-(FFR) 3 -R a (SEQ ID NO: 19), -GLY-R 5 -R a (SEQ ID NO: 20), -R 5 -R a (SEQ ID NO: 21), -GLY-R 6 -R a (SEQ ID NO: 11), and -R 6 -R a (SEQ ID NO: 11) 10), wherein R a is selected from H, acyl, benzoyl, and stearoyl, R is arginine, X is 6-aminohexanoic acid, B is β -Antisense oligomer according to item 4, wherein F is phenylalanine and GLY (or G) is glycine.
(Item 6)
6. The antisense oligomer of any one of items 1-5, wherein the nucleobases of said antisense oligomer are linked to a morpholino ring structure.
(Item 7)
an antisense oligomer according to formula (I);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
each Nu is a nucleobase that together form a targeting sequence;
T is
wherein the distal -OH or -NH2 of said T moiety is optionally linked to a cell membrane penetrating peptide;
R 100 is hydrogen or a cell membrane permeable peptide,
each Nu from 1 to n corresponds, 5′ to 3′, to said nucleobase in one of
where A is
and C is
and G is
and T is
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 8)
8. The antisense oligomer of item 7, wherein each Nu from 1 to n corresponds from 5' to 3' to SEQ ID NO:3.
(Item 9)
9. The antisense oligomer of item 7 or 8, wherein said antisense oligomer contains one cell membrane penetrating peptide.
(Item 10)
10. The antisense oligomer of any one of items 7-9, wherein T is a moiety selected from:
(Item 11)
T is a moiety selected from
Antisense oligomer according to any one of items 7-10, wherein R 100 is a cell membrane penetrating peptide.
(Item 12)
T is
and
12. The antisense oligomer of item 11, wherein R100 is a cell membrane penetrating peptide.
(Item 13)
13. The antisense oligomer of any one of items 7-12, wherein said cell membrane penetrating peptide is an arginine-rich peptide.
(Item 14)
The arginine-rich peptide comprises -(RXR) 4 -R a (SEQ ID NO: 15), R-(FFR) 3 -R a (SEQ ID NO: 16), -BX-(RXR) 4 -R a ( SEQ ID NO: 17), -BXR-(FFR) 3 -R a (SEQ ID NO: 18), -GLY-R-(FFR) 3 -R a (SEQ ID NO: 19), -GLY-R 5 -R a (SEQ ID NO: 20), -R 5 -R a (SEQ ID NO: 21), -GLY-R 6 -R a (SEQ ID NO: 11), and -R 6 -R a (SEQ ID NO: 11) 10), wherein R a is selected from H, acyl, benzoyl, and stearoyl, R is arginine, X is 6-aminohexanoic acid, B is β -Antisense oligomer according to item 13, wherein F is phenylalanine and GLY (or G) is glycine.
(Item 15)
15. The antisense oligomer of any one of items 7-14, wherein said antisense oligomer is in free base form.
(Item 16)
15. The antisense oligomer of any one of items 7-14, wherein said antisense oligomer is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 17)
an antisense oligomer according to formula (III);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Nu from 1 to n corresponds, 5′ to 3′, to a nucleobase in one of
where A is
and C is
and G is
and T is
and the distal -OH of formula (III) is optionally linked to a cell membrane penetrating peptide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 18)
18. The antisense oligomer of item 17, wherein each of 1 to n Nu of formula (III) corresponds from 5' to 3' to SEQ ID NO:3.
(Item 19)
19. The antisense oligomer of any one of items 17-18, wherein said antisense oligomer is in free base form.
(Item 20)
19. The antisense oligomer of any one of items 17-18, wherein said antisense oligomer is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 21)
21. The antisense oligomer of item 20, wherein each Nu from 1 to n corresponds from 5' to 3' to SEQ ID NO:3.
(Item 22)
An antisense oligomer according to formula (IV),
wherein each Nu from 1 to n corresponds, 5′ to 3′, to a nucleobase in one of
where A is
and C is
and G is
and T is
and wherein the distal -OH of formula (IV) is optionally linked to a cell membrane penetrating peptide.
(Item 23)
23. The antisense oligomer of item 22, wherein each of 1 to n Nu of formula (IV) corresponds from 5' to 3' to SEQ ID NO:3.
(Item 24)
23. The antisense oligomer of item 22, wherein said antisense oligomer conforms to the structure of formula (IVa).
(Item 25)
A pharmaceutical composition comprising the antisense oligomer of any one of items 1-24 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
(Item 26)
A method for treating Duchenne muscular dystrophy (DMD) in a subject in need thereof, said method comprising a therapeutically effective amount of the antisense oligomer of any one of items 1 to 24 or item 25. A method comprising administering to said subject the pharmaceutical composition according to .
(Item 27)
27. The method of item 26, wherein said subject has a mutation in said dystrophin gene that is amenable to exon 50 skipping.
(Item 28)
A method of restoring an mRNA reading frame to induce dystrophin production in a subject, said method comprising a therapeutically effective amount of the antisense oligomer of any one of items 1 to 24 or the medicament of item 25. A method comprising administering a composition to said subject.
(Item 29)
29. The method of item 28, wherein said subject has a mutation in said dystrophin gene that is amenable to exon 50 skipping.
Claims (29)
式中、配列番号：１～９の各々のＴが、チミンまたはウラシルである、アンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩。 An antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, capable of binding to a selected target and inducing exon skipping in the human dystrophin gene, wherein said antisense oligomer is designated as the annealing site for dystrophin comprising a sequence of bases that is complementary to the exon 50 target region of the pre-mRNA, wherein said base sequence and annealing site are selected from
An antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each T of SEQ ID NOs: 1-9 is thymine or uracil.
前記アンチセンスオリゴマーが、任意に細胞膜透過性ペプチドに連結され、
前記アンチセンスオリゴマーが、ヒトジストロフィン遺伝子においてエクソンスキッピングを誘導する、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩。 said antisense oligomer contains a T moiety attached to the 5' end of said antisense oligomer, said T moiety being selected from
said antisense oligomer is optionally linked to a cell membrane penetrating peptide;
2. The antisense oligomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of claim 1, wherein said antisense oligomer induces exon skipping in the human dystrophin gene.
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｔが、
から選択される部分であり、前記Ｔ部分の遠位－ＯＨまたは－ＮＨ２が、任意に細胞膜透過性ペプチドに連結され、
Ｒ１００が、水素または細胞膜透過性ペプチドであり、
１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、以下のうちの１つにおける前記核酸塩基に対応し、
式中、Ａが、
であり、Ｃが、
であり、Ｇが、
であり、Ｔが、
である、アンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩。 an antisense oligomer according to formula (I);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
each Nu is a nucleobase that together form a targeting sequence;
T is
wherein the distal -OH or -NH2 of said T moiety is optionally linked to a cell membrane penetrating peptide;
R 100 is hydrogen or a cell membrane permeable peptide,
each Nu from 1 to n corresponds, 5′ to 3′, to said nucleobase in one of
where A is
and C is
and G is
and T is
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ１００が、細胞膜透過性ペプチドである、請求項７～１０のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー。 T is a moiety selected from
Antisense oligomer according to any one of claims 7 to 10, wherein R100 is a cell membrane penetrating peptide.
であり、
Ｒ１００が、細胞膜透過性ペプチドである、請求項１１に記載のアンチセンスオリゴマー。 T is
and
12. The antisense oligomer of claim 11, wherein R100 is a cell membrane penetrating peptide.
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、以下のうちの１つにおける核酸塩基に対応し、
式中、Ａが、
であり、Ｃが、
であり、Ｇが、
であり、Ｔが、
であり、式（ＩＩＩ）の遠位－ＯＨが、任意に細胞膜透過性ペプチドに連結される、アンチセンスオリゴマー、またはその薬学的に許容される塩。 an antisense oligomer according to formula (III);
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Nu from 1 to n corresponds, 5′ to 3′, to a nucleobase in one of
where A is
and C is
and G is
and T is
and the distal -OH of formula (III) is optionally linked to a cell membrane penetrating peptide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
式中、１～ｎ個の各Ｎｕが、５’から３’に、以下のうちの１つにおける核酸塩基に対応し、
式中、Ａが、
であり、Ｃが、
であり、Ｇが、
であり、Ｔが、
であり、式（ＩＶ）の遠位－ＯＨが、任意に細胞膜透過性ペプチドに連結される、アンチセンスオリゴマー。 An antisense oligomer according to formula (IV),
wherein each Nu from 1 to n corresponds, 5′ to 3′, to a nucleobase in one of
where A is
and C is
and G is
and T is
and wherein the distal -OH of formula (IV) is optionally linked to a cell membrane penetrating peptide.
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