JPWO2020082051A5

JPWO2020082051A5 -

Info

Publication number: JPWO2020082051A5
Application number: JP2021521149A
Authority: JP
Publication date: 2022-10-27

Description

これらのデータは、移植前後のＡＤＬ注入が、短期免疫抑制を受ける１つのＤＲＢが適合するサルにおいて調節性免疫細胞サブセットの移植後増幅を促進することを示している。これらの結果は、本開示の前処置レジメンまたは寛容原性ワクチンが、移植レシピエントにおける調節性免疫細胞の増幅および機能を促進することができることを示している。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
同種移植または異種移植のための前処置レジメンであって、
（ａ）架橋剤中において固定されたアポトーシス性ドナー白血球、
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、
（ｃ）抗腫瘍壊死因子剤または抗腫瘍壊死因子受容体剤、
（ｄ）抗インターロイキン６剤または抗インターロイキン６受容体剤、および
（ｅ）抗ＣＤ４０剤または抗ＣＤ４０リガンド剤
を含み、
前記前処置レジメンが、移植細胞、組織または臓器のレシピエントへの投与のためである、前処置レジメン。
（項目２）
前記レシピエントへの（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の投与のための説明書をさらに含む、項目１に記載の前処置レジメン。
（項目３）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）が、前記同種移植または異種移植の約１０日前～約３０日後に前記レシピエントに投与される、項目１から２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目４）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のうちの少なくとも１つが、前記同種移植または異種移植の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日前に前記レシピエントに投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目５）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のうちの少なくとも１つが、前記同種移植または異種移植の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５日前に前記レシピエントに投与される、項目１から４のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目６）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のうちの少なくとも１つが、前記レシピエントに、皮下、静脈内、皮内、腹腔内、経口、筋肉内、脳室内、鼻腔内、頭蓋内、腔内、脳内、髄腔内もしくは経皮、または局所に投与される、項目１から５のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目７）
前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）が、静脈内に投与される、項目６に記載の前処置レジメン。
（項目８）
前記ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンである、項目１から７のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目９）
前記レシピエントにおける前記ｍＴＯＲ阻害剤の目標トラフレベルが、１ｍＬあたり約５～１２ｎｇである、項目１から８のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１０）
前記抗腫瘍壊死因子剤が、抗腫瘍壊死因子抗体またはその抗原結合性断片である、項目１から９のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１１）
前記抗腫瘍壊死因子剤が、腫瘍壊死因子受容体の腫瘍壊死因子結合ドメインを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１２）
前記抗腫瘍壊死因子剤が、エタネルセプトである、項目１から９のいずれか一項に記
載の前処置レジメン。
（項目１３）
前記抗腫瘍壊死因子剤または前記抗腫瘍壊死因子受容体剤が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で前記レシピエントに投与される、項目１から１２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１４）
前記抗腫瘍壊死因子剤または前記抗腫瘍壊死因子受容体剤が、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの用量で前記レシピエントに投与される、項目１から１３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１５）
前記抗インターロイキン６受容体剤が、アンタゴニスト性抗インターロイキン６受容体抗体またはその抗原結合性断片である、項目１から１４のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１６）
前記抗インターロイキン６受容体剤が、トシリズマブである、項目１から１５のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１７）
前記抗インターロイキン６剤または前記抗インターロイキン６受容体剤が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの用量で前記レシピエントに投与される、項目１から１６のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１８）
前記抗インターロイキン６剤または前記抗インターロイキン６受容体剤が、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で前記レシピエントに投与される、項目１から１７のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１９）
前記抗ＣＤ４０剤または前記抗ＣＤ４０リガンド剤が、アンタゴニスト性抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合性断片である、項目１から１８のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２０）
前記抗ＣＤ４０剤または前記抗ＣＤ４０リガンド剤が、２Ｃ１０または２Ｃ１０Ｒ４である、項目１から１９のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２１）
前記抗ＣＤ４０剤または前記抗ＣＤ４０リガンド剤が、約１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの用量で前記レシピエントに投与される、項目１から２０のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２２）
前記抗ＣＤ４０剤または前記抗ＣＤ４０リガンド剤が、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で前記レシピエントに投与される、項目１から２１のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２３）
前記前処置レジメンの前記レシピエントへの投与が、前記移植細胞、組織または臓器に対する長期寛容を提供する、項目１から２２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２４）
前記アポトーシス性白血球が、哺乳動物白血球である、項目１から２３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２５）
前記アポトーシス性白血球が、ブタ白血球である、項目１から２４のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２６）
前記アポトーシス性白血球が、ヒト白血球である、項目１から２４のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２７）
前記アポトーシス性白血球が、死体ドナー、脳死ドナー、心停止ドナーまたは生体ドナー由来である、項目１から２６のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２８）
前記アポトーシス性白血球が、ｅｘｖｉｖｏで増やされた白血球である、項目１から２７のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目２９）
前記アポトーシス性白血球が、脾臓または末梢血から単離されている、項目１から２８のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目３０）
前記アポトーシス性白血球が、Ｂリンパ球を含む、項目１から２９のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目３１）
前記アポトーシス性白血球が、ｅｘｖｉｖｏで幹細胞または誘導多能性幹細胞から分化した細胞を含む、項目１から３０のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目３２）
前記幹細胞が、前記移植細胞、組織または臓器のドナーに由来する、項目３１に記載の前処置レジメン。
（項目３３）
前記移植細胞、組織または臓器が、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、膵島細胞、小腸、骨髄、造血幹細胞、胚性幹細胞由来膵島ベータ細胞、誘導多能性幹細胞由来膵島ベータ細胞、胚性幹細胞由来膵島、誘導多能性幹細胞由来膵島、幹細胞由来の細胞、組織もしくは臓器、またはそれらの組合せである、項目１から３２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目３４）
前記レシピエントおよび前記移植細胞、組織または臓器のドナーが、ＭＨＣクラスＩ不適合である、項目１から３３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目３５）
前記レシピエントおよび前記移植細胞、組織または臓器のドナーが、ＭＨＣクラスＩＩ不適合である、項目１から３３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目３６）
前記レシピエントおよび前記移植細胞、組織または臓器のドナーが、ハプロタイプ一致である、項目１から３３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目３７）
前記レシピエントおよび前記移植細胞、組織または臓器のドナーが、少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩ対立遺伝子について適合している、項目１から３３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目３８）
前記レシピエントおよび前記移植細胞、組織または臓器のドナーが、少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＡ対立遺伝子、ＭＨＣクラスＩＢ対立遺伝子、ＭＨＣクラスＩＩＤＲ対立遺伝子、ＭＨＣクラスＩＩＤＱ対立遺伝子またはＭＨＣクラスＩＩＤＰ対立遺伝子について適合している、項目１から３３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目３９）
前記レシピエントおよび前記移植細胞、組織または臓器のドナーが、ＭＨＣクラスＩＩ
ＤＲＢ対立遺伝子である少なくともＭＨＣクラスＩＩＤＲ対立遺伝子について適合している、項目３８に記載の前処置レジメン。
（項目４０）
前記アポトーシス性白血球および前記レシピエントが、ＭＨＣクラスＩＡ対立遺伝子、ＭＨＣクラスＩＢ対立遺伝子、ＭＨＣクラスＩＩＤＲ対立遺伝子、ＭＨＣクラスＩＩＤＱ対立遺伝子またはＭＨＣクラスＩＩＤＰ対立遺伝子のうちの少なくとも１つに
ついて適合している、項目１から３９のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目４１）
前記アポトーシス性白血球およびレシピエントが、ＭＨＣクラスＩＩＤＲＢ対立遺伝子であるＭＨＣクラスＩＩＤＲ対立遺伝子について適合している、項目４０に記載の前処置レジメン。
（項目４２）
前記アポトーシス性白血球および前記レシピエントが、完全に不適合である、項目１から３５のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目４３）
前記アポトーシス性白血球および移植片が、少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＡ対立遺伝子、ＭＨＣクラスＩＢ対立遺伝子、ＭＨＣクラスＩＩＤＲ対立遺伝子、ＭＨＣクラスＩＩＤＱ対立遺伝子またはＭＨＣクラスＩＩＤＰ対立遺伝子について適合している、項目１から４２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目４４）
前記アポトーシス性白血球および移植片が、ハプロタイプ一致である、項目１から４２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目４５）
前記アポトーシス性白血球が、移植片の前記ドナーに由来する、項目１から４２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目４６）
前記アポトーシス性白血球が、前記移植細胞、組織または臓器の前記ドナー由来の幹細胞の分化に由来する、項目４５に記載の前処置レジメン。
（項目４７）
前記アポトーシス性白血球が、その表面上にコンジュゲートされた、前記レシピエントのＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する１種または複数のペプチドを含む、項目１から４６のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目４８）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、ＤＲβ鎖、ＤＱβ鎖もしくはＤＰβ鎖、またはそれらの組合せに由来するペプチドを含む、項目４７に記載の前処置レジメン。
（項目４９）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、ＤＲ、ＤＱまたはＤＰのα１またはα２ドメイン全部を含む、項目４７または項目４８に記載の前処置レジメン。
（項目５０）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、ＤＲ、ＤＱまたはＤＰのβ１またはβ２ドメイン全部を含む、項目４７から４９のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目５１）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子が、前記レシピエントのＨＬＡ－ＤＲＢ１ ^＊０３またはＨＬＡ－ＤＲＢ１ ^＊０４対立遺伝子によってコードされている、項目４７から５０のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目５２）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、超可変領域由来の配列を含む、項目４７から５１のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目５３）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、少なくとも１０アミノ酸長である、項目４７から５２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目５４）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、約１０～３０
アミノ酸長である、項目４７から５３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目５５）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、合成または組換えである、項目４７から５４のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目５６）
前記アポトーシス性白血球が、前記レシピエントに由来するか、または前記レシピエント由来の幹細胞の分化の際に誘導されたものであり、前記アポトーシス性白血球が、その表面にコンジュゲートされたＭＨＣクラスＩ分子に由来する１種または複数のペプチドを含む、項目１から５５のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目５７）
前記ＭＨＣクラスＩ分子が、前記移植片の前記ドナー中で発現している、項目５６に記載の前処置レジメン。
（項目５８）
前記ＭＨＣクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ１、ＨＬＡ－Ａ３、ＨＬＡ－Ｂ７またはＨＬＡＢ８である、項目５６または項目５７に記載の前処置レジメン。
（項目５９）
前記ＭＨＣクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ ^＊０２、２４、０１またはＨＬＡ－Ｂ ^＊３５、４４、５１によってコードされている、項目５６から５８のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目６０）
前記１種または複数のペプチドが、前記架橋剤での処理によって前記アポトーシス性白血球の表面にコンジュゲートされている、項目４７から５９のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目６１）
前記架橋剤が、カルボジイミドを含む、項目１から６０のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目６２）
前記カルボジイミドが、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＥＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、またはそれらの組合せを含む、項目６１に記載の前処置レジメン。
（項目６３）
前記架橋剤が、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＥＣＤＩ）を含む、項目６２に記載の前処置レジメン。
（項目６４）
前記架橋剤が、カルボジイミドを含まない、項目１から６０のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目６５）
前記架橋剤が、ゲニピン、アクリルアルデヒド、ジホルミル、四酸化オスミウム、ジイミドエステル、塩化第二水銀、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、トリニトロフェノール（ピクリン酸）、重クロム酸カリウム、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸、またはそれらの組合せを含む、項目１から６０のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目６６）
前記ジイミドエステルが、塩化シアヌル、ジイソシアネート、ジエチルピロカーボネート（ＤＥＰＣ）、マレイミド、ベンゾキノン、またはそれらの組合せを含む、項目６５に記載の前処置レジメン。
（項目６７）
前記アポトーシス性白血球が、所定の時間、固定されている、項目１から６６のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目６８）
前記所定の時間が、少なくとも約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７５分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分または２４０分である、項目６７に記載の前処置レジメン。
（項目６９）
前記アポトーシス性白血球が、ある量の１種または複数の免疫調節分子とさらに接触されたものである、項目１から６８のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目７０）
１種または複数の免疫調節分子の前記量が、前記レシピエントの抗原提示細胞の機能を改変するのに十分である、項目６９に記載の前処置レジメン。
（項目７１）
前記１種または複数の免疫調節分子が、ＩＦＮ－γ、ＮＦ－ｋＢ阻害剤、ビタミンＤ３、ｓｉＣＤ４０、コバルトプロトポルフィリン、インスリンＢ９－２３、表面抗原分類タンパク質のすべてもしくは一部、またはそれらの組合せを含む、項目６９または項目７０に記載の前処置レジメン。
（項目７２）
前記ＮＦ－ｋＢ阻害剤が、クルクミン、トリプトリド、Ｂａｙ－１１７０８５、またはそれらの組合せである、項目７１に記載の前処置レジメン。
（項目７３）
前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）が、別々に、または同時に投与される、項目１から７２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目７４）
同種移植片または異種移植片のレシピエントの移植後安定化のための寛容化レジメンであって、
（ａ）カルボジイミド架橋剤でモジュレートされたアポトーシス性白血球であって、前記架橋剤との接触の前に、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－２１、ＢＡＦＦおよびＣＤ４０Ｌの１つまたは複数の存在下で増やされているアポトーシス性白血球、
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、
（ｃ）抗腫瘍壊死因子剤または抗腫瘍壊死因子受容体剤、
（ｄ）抗インターロイキン６剤または抗インターロイキン６受容体剤、ならびに
（ｅ）抗ＣＤ４０剤または抗ＣＤ４０リガンド剤
を含み、
前記寛容化レジメンが、移植細胞、組織または臓器のレシピエントへの投与のためである、寛容化レジメン。
（項目７５）
前記アポトーシス性白血球が、前記架橋剤との接触の前に、出発集団に対して、少なくとも約３倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍または２５０倍増やされている、項目７４に記載の寛容化レジメン。
（項目７６）
前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）が、別々に、または同時に投与される、項目７４または項目７５に記載の寛容化レジメン。
（項目７７）
細胞、組織または臓器移植片をレシピエントに移植するための前処置レジメンであって、
架橋剤中において固定されたアポトーシス性白血球を含み、前記アポトーシス性白血球は、その表面上にコンジュゲートされた、
前記レシピエントのＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する１種もしくは複数のペプチド、または
前記細胞、組織もしくは臓器移植片のドナーのＭＨＣクラスＩ分子に由来する１種もしくは複数のペプチド
を含み、前記前処置レジメンが、前記レシピエントへの投与のためである、前処置レジメ
ン。
（項目７８）
前記移植レシピエントの短期免疫抑制のための１種または複数の薬剤を投与することをさらに含む、項目７７に記載の前処置レジメン。
（項目７９）
短期免疫抑制のための前記１種または複数の薬剤が、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍壊死因子剤もしくは抗腫瘍壊死因子受容体剤、抗インターロイキン６剤もしくは抗インターロイキン６受容体剤、抗ＣＤ４０剤もしくは抗ＣＤ４０リガンド剤、またはそれらの組合せを含む、項目７７または項目７８に記載の前処置レジメン。
（項目８０）
前記移植レシピエントへの短期免疫抑制のための前記１種または複数の薬剤の投与のための説明書をさらに含む、項目７７から７９のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目８１）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する１種または複数のペプチドが、ＤＲβ鎖、ＤＱβ鎖もしくはＤＰβ鎖、またはそれらの組合せに由来するペプチドを含む、項目７７から８０のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目８２）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、ＤＲのβ１またはβ２ドメイン全部を含む、項目７７から８１のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目８３）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子が、前記レシピエントのＨＬＡ－ＤＲＢ１ ^＊０３またはＨＬＡ－ＤＲＢ１ ^＊０４対立遺伝子によってコードされている、項目７７から８２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目８４）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、ＤＲ、ＤＱまたはＤＰのα１またはα２ドメイン全部を含む、項目７７から８０のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目８５）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、ＤＲ、ＤＱまたはＤＰのβ１またはβ２ドメイン全部を含む、項目７７から８１のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目８６）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、超可変領域由来の配列を含む、項目７７から８５のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目８７）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、少なくとも１０アミノ酸長である、項目７７から８６のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目８８）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、約１０～３０アミノ酸長である、項目７７から８７のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目８９）
前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する前記１種または複数のペプチドが、合成または組換えられたものである、項目７７から８８のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目９０）
架橋剤中において固定された前記アポトーシス性白血球が、前記レシピエントの前記ＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する１種または複数のペプチドを含み、前記アポトーシス性白血球が、前記ドナーとＭＨＣクラスＩＩ適合、および前記レシピエントとＭＨＣクラスＩＩ不適合である、項目７７から８９のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目９１）
前記ＭＨＣクラスＩ分子が、前記移植片の前記ドナー中で発現している、項目７７から９０のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目９２）
前記ＭＨＣクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ１、ＨＬＡ－Ａ３、ＨＬＡ－Ｂ７またはＨＬＡＢ８である、項目７７から９１のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目９３）
前記ＭＨＣクラスＩ分子が、ＨＬＡ－Ａ ^＊０２、２４、０１またはＨＬＡ－Ｂ ^＊３５、４４、５１によってコードされている、項目７７から９２のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目９４）
架橋剤中において固定された前記アポトーシス性白血球が、前記ドナーの前記ＭＨＣクラスＩ分子に由来する１種または複数のペプチドを含み、前記アポトーシス性白血球が、前記レシピエントと、ＭＨＣクラスＩ適合もしくはＭＨＣクラスＩＩ適合、またはその両方である、項目９１から９３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目９５）
前記１種または複数のペプチドが、前記架橋剤での処理によって前記アポトーシス性白血球の表面にコンジュゲートされている、項目７７から９４のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目９６）
前記架橋剤が、カルボジイミドを含む、項目７７から９５のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目９７）
前記カルボジイミドが、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＥＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、またはそれらの組合せを含む、項目９６に記載の前処置レジメン。
（項目９８）
前記架橋剤が、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド（ＥＣＤＩ）を含む、項目９７に記載の前処置レジメン。
（項目９９）
前記架橋剤が、カルボジイミドを含まない、項目７７から９５のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１００）
前記架橋剤が、ゲニピン、アクリルアルデヒド、ジホルミル、四酸化オスミウム、ジイミドエステル、塩化第二水銀、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、トリニトロフェノール（ピクリン酸）、重クロム酸カリウム、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸、またはそれらの組合せを含む、項目７７から９５のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１０１）
前記ジイミドエステルが、塩化シアヌル、ジイソシアネート、ジエチルピロカーボネート（ＤＥＰＣ）、マレイミド、ベンゾキノン、またはそれらの組合せを含む、項目１００に記載の前処置レジメン。
（項目１０２）
前記アポトーシス性白血球が、所定の時間、固定されている、項目７７から１０１のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１０３）
前記所定の時間が、少なくとも約１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７５分、９０分、１２０分、１５０分、１８０分、２１０分または２４０分である、項目１０２に記載の前処置レジメン。
（項目１０４）
前記アポトーシス性白血球が、ある量の１種または複数の免疫調節分子とさらに接触さ
れたものである、項目７７から１０３のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１０５）
レシピエントにおいて細胞、組織または臓器移植片に対する寛容を誘導する方法であって、
（ａ）架橋剤中において固定されたアポトーシス性白血球、
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、
（ｃ）抗腫瘍壊死因子剤または抗腫瘍壊死因子受容体剤、
（ｄ）抗インターロイキン６剤または抗インターロイキン６受容体剤、および
（ｅ）抗ＣＤ４０剤または抗ＣＤ４０リガンド剤
を含む、有効量の組成物を前記レシピエントに投与することを含む、方法。
（項目１０６）
前記アポトーシス性白血球および前記レシピエントが、前記レシピエントと少なくとも１つのＭＨＣクラスＩＩ対立遺伝子について適合している、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
前記アポトーシス性白血球および前記レシピエントが、ＭＨＣ不適合である、項目１０５に記載の方法。
（項目１０８）
前記アポトーシス性白血球が、前記レシピエントのＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する１種または複数のペプチドを含み、前記１種または複数のペプチドが、前記アポトーシス性白血球の表面上にコンジュゲートされている、項目１０５から１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記アポトーシス性白血球が、ｅｘｖｉｖｏで幹細胞から分化した細胞を含み、前記幹細胞が、前記細胞、組織または臓器移植片のドナーに由来する、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記アポトーシス性白血球が、前記レシピエントとＭＨＣ適合である、項目１０５に記載の方法。
（項目１１１）
前記アポトーシス性白血球が、前記細胞、組織または臓器移植片のドナーのＭＨＣクラスＩ分子に由来する１種または複数のペプチドを含み、前記１種または複数のペプチドが、前記アポトーシス性白血球の表面上にコンジュゲートされている、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記アポトーシス性白血球が、ｅｘｖｉｖｏで幹細胞から分化した細胞を含み、前記幹細胞が、前記細胞、組織または臓器移植片の前記レシピエントに由来する、項目１１０または項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記細胞、組織または臓器移植片を移植することをさらに含む、項目１０５から１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
前記移植することが、前記組成物の投与の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５日後、またはそれよりも後に行われる、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記組成物の少なくとも１ブースター用量を投与することをさらに含む、項目１０５から１１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記ブースター用量が、前記移植の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１５、１７、２０、２１または２４日後に投与される、項目１１５
に記載の方法。
（項目１１７）
前記寛容が、少なくとも１か月の期間にわたる、項目１０５から１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
前記寛容が、少なくとも１００日の期間にわたる、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記寛容が、少なくとも１年の期間にわたる、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
レシピエントにおいて細胞、組織または臓器移植片に対する寛容を誘導する方法であって、
架橋剤中において固定されたアポトーシス性白血球を含む有効量の組成物を前記レシピエントに投与することを含み、前記アポトーシス性白血球は、その表面上にコンジュゲートされた、
前記レシピエントのＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する１種もしくは複数のペプチド、または
前記細胞、組織もしくは臓器移植片のドナーのＭＨＣクラスＩ分子に由来する１種もしくは複数のペプチド
を含む、方法。
（項目１２１）
前記寛容が、移植後５０日後に免疫抑制療法の非存在下において存在する、項目１２０に記載の前処置レジメン。
（項目１２２）
前記寛容が、ブースターレジメンの非存在下において存在する、項目１２０から１２１のいずれか一項に記載の前処置レジメン。
（項目１２３）
レシピエントにおいて細胞、組織または臓器移植片に対する免疫応答を阻害するための方法であって、
（ａ）架橋剤中において固定されたアポトーシス性白血球、
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、
（ｃ）抗腫瘍壊死因子剤または抗腫瘍壊死因子受容体剤、
（ｄ）抗インターロイキン６剤または抗インターロイキン６受容体剤、および
（ｅ）抗ＣＤ４０剤または抗ＣＤ４０リガンド剤
の有効量を前記レシピエントに投与することを含む、方法。
（項目１２４）
レシピエントにおいて細胞、組織または臓器移植片に対する免疫応答を阻害するための方法であって、
架橋剤中において固定されたアポトーシス性白血球を含む有効量の組成物を前記レシピエントに投与することを含み、前記アポトーシス性白血球は、その表面上にコンジュゲートされた、
前記レシピエントのＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する１種もしくは複数のペプチド、または
前記細胞、組織もしくは臓器移植片のドナーのＭＨＣクラスＩ分子に由来する１種もしくは複数のペプチド
を含む、方法。
（項目１２５）
前記免疫応答が、Ｂ細胞活性化、Ｔ細胞増殖、Ｂ細胞増殖、マクロファージ活性化、サイトカイン産生、またはそれらの組合せを含む、項目１２３から１２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２６）
対象を移植後免疫寛容化する方法であって、
（ａ）カルボジイミド架橋剤でモジュレートされたアポトーシス性白血球であって、前記架橋剤との接触の前に、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－２１、ＢＡＦＦおよびＣＤ４０Ｌの１つまたは複数の存在下で増やされているアポトーシス性白血球、
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤、
（ｃ）抗腫瘍壊死因子剤または抗腫瘍壊死因子受容体剤、
（ｄ）抗インターロイキン６剤または抗インターロイキン６受容体剤、ならびに
（ｅ）抗ＣＤ４０剤または抗ＣＤ４０リガンド剤
を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１２７）
前記アポトーシス性白血球が、末梢血から単離されている、項目１２６に記載の方法。
（項目１２８）
前記アポトーシス性白血球が、陽性または陰性選択によってＢ細胞について富化されている、項目１２７に記載の方法。
（項目１２９）
前記アポトーシス性白血球が、前記カルボジイミド架橋剤による前記モジュレートの前に、出発集団に対して少なくとも２００倍増やされている、項目１２８に記載の方法。
（項目１３０）
レシピエントにおける細胞、組織または臓器移植片の移植のためのキットであって、
（ａ）架橋剤中において固定されたアポトーシス性白血球を含む第１の組成物を含む第１の容器、
（ｂ）ｍＴＯＲ阻害剤を含む第２の組成物を含む第２の容器、
（ｃ）抗腫瘍壊死因子剤または抗腫瘍壊死因子受容体剤を含む第３の組成物を含む第３の容器、
（ｄ）抗インターロイキン６剤または抗インターロイキン６受容体剤を含む第４の組成物を含む第４の容器、および
（ｅ）抗ＣＤ４０剤または抗ＣＤ４０リガンド剤を含む第５の組成物を含む第５の容器を含む、キット。
（項目１３１）
レシピエントにおける細胞、組織または臓器移植片の移植のためのキットであって、
架橋剤中において固定されたアポトーシス性白血球を含む第１の組成物を含む第１の容器を含み、前記アポトーシス性白血球は、その表面上にコンジュゲートされた、
前記レシピエントのＭＨＣクラスＩＩ分子に由来する１種もしくは複数のペプチド、または
前記細胞、組織もしくは臓器移植片のドナーのＭＨＣクラスＩ分子に由来する１種もしくは複数のペプチド
を含む、キット。
（項目１３２）
前記細胞、組織または臓器移植片をさらに含む、項目１２７から１３１のいずれか一項に記載のキット。
（項目１３３）
前処置レジメンおよび寛容化レジメンを含む移植キットであって、
前記前処置レジメンが、
架橋剤中において固定されたアポトーシス性白血球、
ｍＴＯＲ阻害剤、
抗腫瘍壊死因子剤または抗腫瘍壊死因子受容体剤、
抗インターロイキン６剤または抗インターロイキン６受容体剤、および
抗ＣＤ４０剤または抗ＣＤ４０リガンド剤
を含み、
前記寛容化レジメンが、
カルボジイミド架橋剤でモジュレートされたアポトーシス性白血球であって、前記架橋剤との接触の前に、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－２１、ＢＡＦＦおよびＣＤ４０Ｌの１つまたは複数の存在下で増やされているアポトーシス性白血球、
ｍＴＯＲ阻害剤、
抗腫瘍壊死因子剤または抗腫瘍壊死因子受容体剤、
抗インターロイキン６剤または抗インターロイキン６受容体剤、ならびに
抗ＣＤ４０剤または抗ＣＤ４０リガンド剤
を含み、
前記前処置レジメンが、移植の前に対象に投与され、前記寛容化レジメンが、移植後に前記対象に投与される、移植キット。
（項目１３４）
細胞、組織または臓器移植片をさらに含む、項目１３３に記載の移植キット。
（項目１３５）
前記寛容化レジメンの前記アポトーシス性白血球が、末梢血から単離されている、項目１３３に記載の移植キット。
（項目１３６）
前記寛容化レジメンの前記アポトーシス性白血球が、陽性または陰性選択によってＢ細胞について富化されている、項目１３５に記載の移植キット。
（項目１３７）
前記寛容化レジメンの前記アポトーシス性白血球が、前記架橋剤との接触の前に、出発集団に対して少なくとも２００倍増やされている、項目１３６に記載の移植キット。 These data indicate that pre- and post-transplant ADL infusion promotes post-transplant expansion of regulatory immune cell subsets in single DRB-matched monkeys undergoing short-term immunosuppression. These results demonstrate that pretreatment regimens or tolerogenic vaccines of the disclosure can promote the expansion and function of regulatory immune cells in transplant recipients.
In one embodiment, for example, the following items are provided.
(Item 1)
A conditioning regimen for allograft or xenograft, comprising:
(a) apoptotic donor leukocytes fixed in a cross-linking agent;
(b) an mTOR inhibitor;
(c) an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent;
(d) an anti-interleukin-6 agent or an anti-interleukin-6 receptor agent, and
(e) anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent
including
A pretreatment regimen, wherein said pretreatment regimen is for administration of transplanted cells, tissues or organs to a recipient.
(Item 2)
The pretreatment regimen of item 1, further comprising instructions for administration of (a), (b), (c), (d) and (e) to said recipient.
(Item 3)
Any of items 1-2, wherein (a), (b), (c), (d) and (e) are administered to said recipient from about 10 days before to about 30 days after said allograft or xenograft. or the pretreatment regimen of paragraph 1.
(Item 4)
at least one of (a), (b), (c), (d) and (e) is at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 of said allograft or xenograft; 4. The pretreatment regimen of any one of items 1-3, administered to said recipient 9 or 10 days prior.
(Item 5)
at least one of (a), (b), (c), (d) and (e) is at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 of said allograft or xenograft; Any of items 1-4, administered to said recipient 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 or 25 days prior to The pretreatment regimen of paragraph 1.
(Item 6)
at least one of (a), (b), (c), (d) and (e) is administered to said recipient subcutaneously, intravenously, intradermally, intraperitoneally, orally, intramuscularly, intracerebroventricularly, 6. The pretreatment regimen of any one of items 1 to 5, administered intranasally, intracranially, intracavitary, intracerebrally, intrathecally or transdermally, or topically.
(Item 7)
7. The pretreatment regimen of item 6, wherein said (a), (b), (c), (d) and (e) are administered intravenously.
(Item 8)
8. The pretreatment regimen of any one of items 1-7, wherein the mTOR inhibitor is rapamycin.
(Item 9)
9. The pretreatment regimen of any one of items 1-8, wherein the target trough level of said mTOR inhibitor in said recipient is about 5-12 ng per mL.
(Item 10)
10. The pretreatment regimen of any one of items 1-9, wherein the anti-tumor necrosis factor agent is an anti-tumor necrosis factor antibody or antigen-binding fragment thereof.
(Item 11)
10. The pretreatment regimen of any one of items 1-9, wherein said anti-tumor necrosis factor agent comprises the tumor necrosis factor binding domain of a tumor necrosis factor receptor.
(Item 12)
10. The method according to any one of items 1 to 9, wherein the antitumor necrosis factor agent is etanercept.
pretreatment regimen.
(Item 13)
13. Any one of items 1-12, wherein the anti-tumor necrosis factor agent or anti-tumor necrosis factor receptor agent is administered to the recipient at a dose of about 0.1 mg/kg to about 10 mg/kg. pretreatment regimen.
(Item 14)
14. Any one of items 1-13, wherein the anti-tumor necrosis factor agent or anti-tumor necrosis factor receptor agent is administered to the recipient at a dose of about 0.5 mg/kg to about 1 mg/kg. pretreatment regimen.
(Item 15)
15. The pretreatment regimen of any one of items 1-14, wherein the anti-interleukin-6 receptor agent is an antagonistic anti-interleukin-6 receptor antibody or antigen-binding fragment thereof.
(Item 16)
16. The pretreatment regimen of any one of items 1-15, wherein the anti-interleukin-6 receptor agent is tocilizumab.
(Item 17)
17. The front of any one of items 1-16, wherein said anti-interleukin-6 agent or said anti-interleukin-6 receptor agent is administered to said recipient at a dose of about 1 mg/kg to about 100 mg/kg. treatment regimen.
(Item 18)
18. The pretreatment regimen of any one of items 1-17, wherein the anti-interleukin-6 agent or the anti-interleukin-6 receptor agent is administered to the recipient at a dose of about 10 mg/kg.
(Item 19)
19. The pretreatment regimen of any one of items 1-18, wherein said anti-CD40 agent or said anti-CD40 ligand agent is an antagonistic anti-CD40 antibody or antigen-binding fragment thereof.
(Item 20)
20. The pretreatment regimen of any one of items 1-19, wherein said anti-CD40 agent or said anti-CD40 ligand agent is 2C10 or 2C10R4.
(Item 21)
21. The pretreatment regimen of any one of items 1-20, wherein said anti-CD40 agent or said anti-CD40 ligand agent is administered to said recipient at a dose of about 1 mg/kg to 100 mg/kg.
(Item 22)
22. The pretreatment regimen of any one of items 1-21, wherein said anti-CD40 agent or said anti-CD40 ligand agent is administered to said recipient at a dose of about 50 mg/kg.
(Item 23)
23. The pretreatment regimen of any one of items 1-22, wherein administration of said pretreatment regimen to said recipient provides long-term tolerance to said transplanted cells, tissue or organ.
(Item 24)
24. The pretreatment regimen of any one of items 1-23, wherein the apoptotic leukocytes are mammalian leukocytes.
(Item 25)
25. The pretreatment regimen of any one of items 1-24, wherein said apoptotic leukocytes are porcine leukocytes.
(Item 26)
25. The pretreatment regimen of any one of items 1-24, wherein said apoptotic leukocytes are human leukocytes.
(Item 27)
27. The pretreatment regimen of any one of items 1-26, wherein the apoptotic leukocytes are from a cadaveric, brain dead, cardiac arrest or living donor.
(Item 28)
28. The pretreatment regimen of any one of items 1-27, wherein said apoptotic leukocytes are ex vivo expanded leukocytes.
(Item 29)
29. The pretreatment regimen of any one of items 1-28, wherein said apoptotic leukocytes are isolated from spleen or peripheral blood.
(Item 30)
30. The pretreatment regimen of any one of items 1-29, wherein said apoptotic leukocytes comprise B lymphocytes.
(Item 31)
31. The pretreatment regimen of any one of items 1-30, wherein said apoptotic leukocytes comprise cells differentiated ex vivo from stem cells or induced pluripotent stem cells.
(Item 32)
32. The pretreatment regimen of item 31, wherein said stem cells are derived from said transplanted cell, tissue or organ donor.
(Item 33)
The transplanted cells, tissues or organs are kidney, liver, heart, lung, pancreas, pancreatic islet cells, small intestine, bone marrow, hematopoietic stem cells, embryonic stem cell-derived pancreatic islet beta cells, induced pluripotent stem cell-derived pancreatic islet beta cells, embryonic stem cells 33. The pretreatment regimen of any one of items 1-32, which is islet-derived, induced pluripotent stem cell-derived islets, stem cell-derived cells, tissues or organs, or a combination thereof.
(Item 34)
34. The pretreatment regimen of any one of items 1-33, wherein the recipient and the transplanted cell, tissue or organ donor are MHC class I incompatible.
(Item 35)
34. The pretreatment regimen of any one of items 1-33, wherein the recipient and the transplanted cell, tissue or organ donor are MHC class II incompatible.
(Item 36)
34. The pretreatment regimen of any one of items 1-33, wherein the recipient and the transplanted cell, tissue or organ donor are haploidentical.
(Item 37)
34. The pretreatment regimen of any one of items 1-33, wherein said recipient and said transplanted cell, tissue or organ donor are matched for at least one MHC class II allele.
(Item 38)
said recipient and said transplant cell, tissue or organ donor have at least one MHC class I A allele, MHC class I B allele, MHC class II DR allele, MHC class II DQ allele or MHC class II DP 34. A pretreatment regimen according to any one of items 1 to 33, matched for alleles.
(Item 39)
The recipient and the transplanted cell, tissue or organ donor are MHC Class II
39. A pretreatment regimen according to item 38, adapted for at least MHC class II DR alleles that are DRB alleles.
(Item 40)
said apoptotic leukocyte and said recipient have at least one of an MHC class I A allele, MHC class I B allele, MHC class II DR allele, MHC class II DQ allele or MHC class II DP allele To
40. A pretreatment regimen according to any one of items 1 to 39, adapted for:
(Item 41)
41. The pretreatment regimen of item 40, wherein said apoptotic leukocytes and recipient are matched for MHC class II DR alleles that are MHC class II DRB alleles.
(Item 42)
36. The pretreatment regimen of any one of items 1-35, wherein said apoptotic leukocyte and said recipient are completely incompatible.
(Item 43)
said apoptotic leukocyte and graft are matched for at least one MHC class I A allele, MHC class I B allele, MHC class II DR allele, MHC class II DQ allele or MHC class II DP allele; 43. The pretreatment regimen of any one of items 1-42, wherein the pretreatment regimen is
(Item 44)
43. The pretreatment regimen of any one of items 1-42, wherein said apoptotic leukocyte and graft are haploidentical.
(Item 45)
43. The pretreatment regimen of any one of items 1-42, wherein said apoptotic leukocytes are derived from said donor of a graft.
(Item 46)
46. The pretreatment regimen of item 45, wherein said apoptotic leukocytes are derived from differentiation of said donor-derived stem cells of said transplanted cells, tissue or organ.
(Item 47)
47. The pretreatment regimen of any one of items 1-46, wherein said apoptotic leukocytes comprise one or more peptides derived from MHC class II molecules of said recipient conjugated on their surface. .
(Item 48)
48. The pretreatment regimen of item 47, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule comprises peptides derived from DRβ chains, DQβ chains or DPβ chains, or combinations thereof.
(Item 49)
49. The pretreatment regimen of item 47 or item 48, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule comprises the entire α1 or α2 domain of DR, DQ or DP.
(Item 50)
50. The pretreatment regimen of any one of items 47-49, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule comprises the entire β1 or β2 domain of DR, DQ or DP.
(Item 51)
51. The pretreatment regimen of any one of items 47-50, wherein said MHC class II molecule is encoded by an HLA-DRB1 ^* 03 or HLA-DRB1 ^* 04 allele of said recipient .
(Item 52)
52. The pretreatment regimen of any one of items 47-51, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule comprise sequences derived from hypervariable regions.
(Item 53)
53. The pretreatment regimen of any one of items 47-52, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule is at least 10 amino acids long.
(Item 54)
said one or more peptides derived from said MHC class II molecule is about 10-30
54. The pretreatment regimen of any one of items 47-53, which is amino acids in length.
(Item 55)
55. The pretreatment regimen of any one of items 47-54, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule is synthetic or recombinant.
(Item 56)
said apoptotic leukocyte is derived from said recipient or is induced during differentiation of a stem cell derived from said recipient, and said apoptotic leukocyte is an MHC class I molecule conjugated to its surface 56. A pretreatment regimen according to any one of items 1 to 55, comprising one or more peptides derived from.
(Item 57)
57. The pretreatment regimen of item 56, wherein said MHC class I molecule is expressed in said donor of said graft.
(Item 58)
58. The pretreatment regimen of item 56 or item 57, wherein said MHC class I molecule is HLA-A1, HLA-A3, HLA-B7 or HLAB8.
(Item 59)
59. The pretreatment regimen of any one of items 56-58 , wherein said MHC class I molecule is encoded by HLA-A ^* 02,24,01 or HLA-B ^* 35,44,51.
(Item 60)
60. The pretreatment regimen of any one of items 47-59, wherein said one or more peptides are conjugated to the surface of said apoptotic leukocytes by treatment with said cross-linking agent.
(Item 61)
61. The pretreatment regimen of any one of items 1-60, wherein the cross-linking agent comprises a carbodiimide.
(Item 62)
the carbodiimide is 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (ECDI), N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), or combinations thereof; 62. The pretreatment regimen of item 61, comprising:
(Item 63)
63. The pretreatment regimen of item 62, wherein said cross-linking agent comprises 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (ECDI).
(Item 64)
61. The pretreatment regimen of any one of items 1-60, wherein the cross-linking agent does not comprise a carbodiimide.
(Item 65)
The cross-linking agent is genipin, acrylaldehyde, diformyl, osmium tetroxide, diimide ester, mercuric chloride, zinc sulfate, zinc chloride, trinitrophenol (picric acid), potassium dichromate, ethanol, methanol, acetone, acetic acid. , or a combination thereof.
(Item 66)
66. The pretreatment regimen of item 65, wherein said diimide ester comprises cyanuric chloride, diisocyanate, diethylpyrocarbonate (DEPC), maleimide, benzoquinone, or combinations thereof.
(Item 67)
67. The pretreatment regimen of any one of items 1-66, wherein said apoptotic leukocytes are fixed for a predetermined period of time.
(Item 68)
wherein said predetermined time is at least about 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 40 minutes, 50 minutes, 60 minutes, 75 minutes, 90 minutes, 120 minutes, 150 minutes, 180 minutes, 210 minutes or 240 minutes; A pretreatment regimen according to 67.
(Item 69)
69. The pretreatment regimen of any one of items 1-68, wherein said apoptotic leukocytes are further contacted with an amount of one or more immunomodulatory molecules.
(Item 70)
70. The pretreatment regimen of item 69, wherein said amount of one or more immunomodulatory molecules is sufficient to alter the function of said recipient's antigen presenting cells.
(Item 71)
wherein said one or more immunomodulatory molecules are IFN-γ, NF-kB inhibitor, vitamin D3, siCD40, cobalt protoporphyrin, insulin B9-23, all or part of a surface antigen class protein, or a combination thereof; The pretreatment regimen of item 69 or item 70, comprising:
(Item 72)
72. The pretreatment regimen of item 71, wherein said NF-kB inhibitor is curcumin, triptolide, Bay-117085, or a combination thereof.
(Item 73)
73. The pretreatment regimen of any one of items 1-72, wherein said (a), (b), (c), (d) and (e) are administered separately or simultaneously.
(Item 74)
A tolerizing regimen for post-transplantation stabilization of an allograft or xenograft recipient, comprising:
(a) apoptotic leukocytes modulated with a carbodiimide cross-linking agent, wherein the presence of one or more of IL-2, IL-4, IL-21, BAFF and CD40L prior to contact with said cross-linking agent; apoptotic leukocytes, which are proliferating under
(b) an mTOR inhibitor;
(c) an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent;
(d) an anti-interleukin-6 agent or an anti-interleukin-6 receptor agent, and
(e) anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent
including
A tolerization regimen, wherein said tolerization regimen is for administration of transplanted cells, tissues or organs to a recipient.
(Item 75)
said apoptotic leukocytes are expanded at least about 3-fold, 5-fold, 10-fold, 50-fold, 100-fold, 150-fold, 200-fold or 250-fold over the starting population prior to contact with said cross-linking agent; 75. The tolerization regimen of item 74.
(Item 76)
76. The tolerization regimen of item 74 or item 75, wherein said (a), (b), (c), (d) and (e) are administered separately or simultaneously.
(Item 77)
A conditioning regimen for transplanting a cell, tissue or organ graft into a recipient, comprising:
apoptotic leukocytes immobilized in a cross-linking agent, said apoptotic leukocytes conjugated on their surface;
one or more peptides derived from MHC class II molecules of said recipient; or
one or more peptides derived from MHC class I molecules of the donor of said cell, tissue or organ graft
wherein said pretreatment regimen is for administration to said recipient
hmm.
(Item 78)
78. The pretreatment regimen of item 77, further comprising administering one or more agents for short-term immunosuppression of said transplant recipient.
(Item 79)
said one or more agents for short-term immunosuppression is an mTOR inhibitor, an anti-tumor necrosis factor or anti-tumor necrosis factor receptor agent, an anti-interleukin 6 agent or anti-interleukin 6 receptor agent, an anti-CD40 agent or the pretreatment regimen of item 77 or item 78, comprising an anti-CD40 ligand agent, or a combination thereof.
(Item 80)
80. The pretreatment regimen of any one of items 77-79, further comprising instructions for administration of said one or more agents for short-term immunosuppression to said transplant recipient.
(Item 81)
81. The pretreatment of any one of items 77-80, wherein said one or more peptides derived from MHC class II molecules comprise peptides derived from DRβ chains, DQβ chains or DPβ chains, or combinations thereof. regimen.
(Item 82)
82. The pretreatment regimen of any one of items 77-81, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule comprises the entire β1 or β2 domain of DR.
(Item 83)
83. The pretreatment regimen of any one of items 77-82, wherein said MHC class II molecule is encoded by an HLA-DRB1 ^* 03 or HLA-DRB1 ^* 04 allele of said recipient .
(Item 84)
81. The pretreatment regimen of any one of items 77-80, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule comprises the entire α1 or α2 domain of DR, DQ or DP.
(Item 85)
82. The pretreatment regimen of any one of items 77-81, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule comprises the entire β1 or β2 domain of DR, DQ or DP.
(Item 86)
86. The pretreatment regimen of any one of items 77-85, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule comprise sequences derived from a hypervariable region.
(Item 87)
87. The pretreatment regimen of any one of items 77-86, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule is at least 10 amino acids long.
(Item 88)
88. The pretreatment regimen of any one of items 77-87, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule is about 10-30 amino acids long.
(Item 89)
89. The pretreatment regimen of any one of items 77-88, wherein said one or more peptides derived from said MHC class II molecule are synthetic or recombinant.
(Item 90)
said apoptotic leukocytes immobilized in a cross-linking agent comprise one or more peptides derived from said MHC class II molecules of said recipient, said apoptotic leukocytes being MHC class II-matched with said donor, and said 90. The conditioning regimen of any one of items 77-89, which is MHC class II incompatible with the recipient.
(Item 91)
91. The pretreatment regimen of any one of items 77-90, wherein said MHC class I molecule is expressed in said donor of said graft.
(Item 92)
92. The pretreatment regimen of any one of items 77-91, wherein said MHC class I molecule is HLA-A1, HLA-A3, HLA-B7 or HLAB8.
(Item 93)
93. The pretreatment regimen of any one of items 77-92 , wherein said MHC class I molecule is encoded by HLA-A ^* 02,24,01 or HLA-B ^* 35,44,51.
(Item 94)
The apoptotic leukocytes immobilized in a cross-linking agent comprise one or more peptides derived from the MHC class I molecules of the donor, and the apoptotic leukocytes are MHC class I-compatible or MHC-compatible with the recipient. 94. The pretreatment regimen of any one of items 91-93, which is Class II compatible, or both.
(Item 95)
95. The pretreatment regimen of any one of items 77-94, wherein said one or more peptides are conjugated to the surface of said apoptotic leukocytes by treatment with said cross-linking agent.
(Item 96)
96. The pretreatment regimen of any one of items 77-95, wherein the cross-linking agent comprises a carbodiimide.
(Item 97)
the carbodiimide is 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (ECDI), N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), or combinations thereof; 97. The pretreatment regimen of item 96, comprising:
(Item 98)
98. The pretreatment regimen of item 97, wherein said cross-linking agent comprises 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (ECDI).
(Item 99)
96. The pretreatment regimen of any one of items 77-95, wherein the cross-linking agent does not comprise a carbodiimide.
(Item 100)
The cross-linking agent is genipin, acrylaldehyde, diformyl, osmium tetroxide, diimide ester, mercuric chloride, zinc sulfate, zinc chloride, trinitrophenol (picric acid), potassium dichromate, ethanol, methanol, acetone, acetic acid. or a combination thereof.
(Item 101)
101. The pretreatment regimen of item 100, wherein said diimide ester comprises cyanuric chloride, diisocyanate, diethylpyrocarbonate (DEPC), maleimide, benzoquinone, or combinations thereof.
(Item 102)
102. The pretreatment regimen of any one of items 77-101, wherein said apoptotic leukocytes are fixed for a predetermined period of time.
(Item 103)
wherein said predetermined time is at least about 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 40 minutes, 50 minutes, 60 minutes, 75 minutes, 90 minutes, 120 minutes, 150 minutes, 180 minutes, 210 minutes or 240 minutes; The pretreatment regimen according to 102.
(Item 104)
said apoptotic leukocytes are further contacted with an amount of one or more immunomodulatory molecules;
104. The pretreatment regimen of any one of items 77-103, which is a pretreatment regimen.
(Item 105)
A method of inducing tolerance to a cell, tissue or organ graft in a recipient, comprising:
(a) apoptotic leukocytes fixed in a cross-linking agent;
(b) an mTOR inhibitor;
(c) an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent;
(d) an anti-interleukin-6 agent or an anti-interleukin-6 receptor agent, and
(e) anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent
administering to said recipient an effective amount of the composition comprising
(Item 106)
106. The method of item 105, wherein said apoptotic leukocyte and said recipient are matched with said recipient for at least one MHC class II allele.
(Item 107)
106. The method of item 105, wherein said apoptotic leukocyte and said recipient are MHC incompatible.
(Item 108)
wherein said apoptotic leukocyte comprises one or more peptides derived from an MHC class II molecule of said recipient, said one or more peptides being conjugated on the surface of said apoptotic leukocyte. 108. The method of any one of 105-107.
(Item 109)
109. The method of item 108, wherein said apoptotic leukocytes comprise cells differentiated ex vivo from stem cells, said stem cells being derived from said cell, tissue or organ graft donor.
(Item 110)
106. The method of item 105, wherein said apoptotic leukocyte is MHC-matched with said recipient.
(Item 111)
wherein said apoptotic leukocyte comprises one or more peptides derived from MHC class I molecules of said cell, tissue or organ graft donor, said one or more peptides being present on the surface of said apoptotic leukocyte; 111. The method of item 110, which is conjugated.
(Item 112)
112. The method of item 110 or item 111, wherein said apoptotic leukocytes comprise cells differentiated ex vivo from stem cells, said stem cells being derived from said recipient of said cell, tissue or organ graft.
(Item 113)
113. The method of any one of items 105-112, further comprising transplanting said cell, tissue or organ graft.
(Item 114)
said transplanting is performed at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 days or more after administration of said composition; 113. The method of item 113, wherein
(Item 115)
115. The method of any one of items 105-114, further comprising administering at least one booster dose of said composition.
(Item 116)
Item 115, wherein said booster dose is administered at least 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 20, 21 or 24 days after said transplantation
The method described in .
(Item 117)
116. The method of any one of items 105-115, wherein said tolerance is for a period of at least one month.
(Item 118)
118. The method of item 117, wherein said tolerance is for a period of at least 100 days.
(Item 119)
119. The method of item 118, wherein said tolerance is for a period of at least one year.
(Item 120)
A method of inducing tolerance to a cell, tissue or organ graft in a recipient, comprising:
administering to said recipient an effective amount of a composition comprising apoptotic leukocytes immobilized in a cross-linking agent, said apoptotic leukocytes conjugated on the surface thereof;
one or more peptides derived from MHC class II molecules of said recipient; or
one or more peptides derived from MHC class I molecules of the donor of said cell, tissue or organ graft
A method, including
(Item 121)
121. The pretreatment regimen of item 120, wherein said tolerance exists in the absence of immunosuppressive therapy 50 days after transplantation.
(Item 122)
122. The pretreatment regimen of any one of items 120-121, wherein said tolerance exists in the absence of a booster regimen.
(Item 123)
A method for inhibiting an immune response to a cell, tissue or organ graft in a recipient, comprising:
(a) apoptotic leukocytes fixed in a cross-linking agent;
(b) an mTOR inhibitor;
(c) an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent;
(d) an anti-interleukin-6 agent or an anti-interleukin-6 receptor agent, and
(e) anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent
administering to said recipient an effective amount of
(Item 124)
A method for inhibiting an immune response to a cell, tissue or organ graft in a recipient, comprising:
administering to said recipient an effective amount of a composition comprising apoptotic leukocytes immobilized in a cross-linking agent, said apoptotic leukocytes conjugated on the surface thereof;
one or more peptides derived from MHC class II molecules of said recipient; or
one or more peptides derived from MHC class I molecules of the donor of said cell, tissue or organ graft
A method, including
(Item 125)
125. The method of any one of items 123-124, wherein said immune response comprises B-cell activation, T-cell proliferation, B-cell proliferation, macrophage activation, cytokine production, or a combination thereof.
(Item 126)
A method of post-transplant tolerizing a subject, comprising:
(a) apoptotic leukocytes modulated with a carbodiimide cross-linking agent, wherein the presence of one or more of IL-2, IL-4, IL-21, BAFF and CD40L prior to contact with said cross-linking agent; apoptotic leukocytes, which are proliferating under
(b) an mTOR inhibitor;
(c) an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent;
(d) an anti-interleukin-6 agent or an anti-interleukin-6 receptor agent, and
(e) anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent
to said subject.
(Item 127)
127. The method of item 126, wherein said apoptotic leukocytes are isolated from peripheral blood.
(Item 128)
128. The method of item 127, wherein said apoptotic leukocytes are enriched for B cells by positive or negative selection.
(Item 129)
129. The method of paragraph 128, wherein said apoptotic leukocytes are expanded at least 200-fold relative to the starting population prior to said modulation with said carbodiimide cross-linking agent.
(Item 130)
A kit for transplantation of a cell, tissue or organ graft in a recipient, comprising:
(a) a first container comprising a first composition comprising apoptotic leukocytes immobilized in a cross-linking agent;
(b) a second container comprising a second composition comprising an mTOR inhibitor;
(c) a third container containing a third composition comprising an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent;
(d) a fourth container containing a fourth composition comprising an anti-interleukin-6 agent or an anti-interleukin-6 receptor agent; and
(e) a kit comprising a fifth container containing a fifth composition comprising an anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent;
(Item 131)
A kit for transplantation of a cell, tissue or organ graft in a recipient, comprising:
a first container comprising a first composition comprising apoptotic leukocytes immobilized in a cross-linking agent, said apoptotic leukocytes conjugated on the surface thereof;
one or more peptides derived from MHC class II molecules of said recipient; or
one or more peptides derived from MHC class I molecules of the donor of said cell, tissue or organ graft
kit, including
(Item 132)
132. The kit of any one of items 127-131, further comprising said cell, tissue or organ graft.
(Item 133)
A transplantation kit comprising a conditioning regimen and a tolerizing regimen,
wherein the pretreatment regimen comprises
apoptotic leukocytes fixed in a cross-linking agent;
mTOR inhibitors,
an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent;
an anti-interleukin-6 agent or an anti-interleukin-6 receptor agent, and
anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent
including
said tolerizing regimen comprising:
Apoptotic leukocytes modulated with a carbodiimide cross-linking agent, expanded in the presence of one or more of IL-2, IL-4, IL-21, BAFF and CD40L prior to contact with said cross-linking agent. apoptotic leukocytes,
mTOR inhibitors,
an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent;
anti-interleukin-6 agents or anti-interleukin-6 receptor agents, and
anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent
including
The transplantation kit, wherein the conditioning regimen is administered to the subject prior to transplantation and the tolerizing regimen is administered to the subject after transplantation.
(Item 134)
134. The transplantation kit of item 133, further comprising a cell, tissue or organ graft.
(Item 135)
134. The transplantation kit of item 133, wherein said apoptotic leukocytes of said tolerizing regimen are isolated from peripheral blood.
(Item 136)
136. The transplantation kit of item 135, wherein said apoptotic leukocytes of said tolerizing regimen are enriched for B cells by positive or negative selection.
(Item 137)
137. The transplantation kit of item 136, wherein said apoptotic leukocytes of said tolerizing regimen are expanded at least 200-fold relative to the starting population prior to contact with said cross-linking agent.

Claims

Use of a composition in the preparation of a kit for tolerizing a subject to a cell, organ, tissue, or vector, said composition comprising fixed apoptotic leukocytes in a cross-linking agent, said kit is used,
The composition, mTOR inhibitor, anti-tumor necrosis factor or anti-tumor necrosis factor receptor agent, anti-interleukin-6 agent or anti-interleukin-6 receptor agent, and anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent is used in a pretreatment regimen. administered to the subject at least 7 days prior to administration of the cell, organ, tissue, or vector to the subject as,
said composition, mTOR inhibitor, anti-tumor necrosis factor or anti-tumor necrosis factor receptor agent, anti-interleukin-6 agent or anti-interleukin-6 receptor agent, and anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent as a booster regimen , wherein said cell, tissue, organ, or vector is administered to said subject at least one day after said administration.

2. The use of claim 1, wherein the target trough level of said mTOR inhibitor in said subject is between 5 and 12 ng per mL.

2. Use according to claim 1, wherein said anti-interleukin-6 receptor agent is an antagonistic anti-interleukin-6 receptor antibody or antigen-binding fragment thereof.

2. Use according to claim 1, wherein said subject and said cell, tissue or organ donor are MHC Class I mismatched or MHC Class II mismatched.

2. The use of claim 1, wherein the subject and the cell, tissue or organ donor are haploidentical.

said subject and said cell, tissue or organ donor have at least one MHC class I A allele, MHC class I B allele, MHC class II DR allele, MHC class II DQ allele or MHC class II DP allele 2. Use according to claim 1, adapted for

said apoptotic leukocyte and said subject for at least one of MHC class I A allele, MHC class I B allele, MHC class II DR allele, MHC class II DQ allele or MHC class II DP allele Use according to claim 1, adapted.

2. Use according to claim 1, wherein said apoptotic leukocyte and said subject are completely MHC mismatched.

said apoptotic leukocyte and said cell, tissue or organ have at least one MHC class I A allele, MHC class I B allele, MHC class II DR allele, MHC class II DQ allele or MHC class II DP allele 2. Use according to claim 1, adapted for

2. Use according to claim 1, wherein said apoptotic leukocyte and said cell, tissue or organ are haploidentical.

2. Use according to claim 1, wherein said apoptotic leukocyte is derived from a donor of said cell, tissue or organ.

2. The use of claim 1, wherein said apoptotic leukocytes comprise one or more peptides derived from MHC class II molecules of said subject conjugated on their surface.

said apoptotic leukocytes are derived from said subject or are induced upon differentiation of stem cells from said subject, said apoptotic leukocytes are derived from MHC class I molecules conjugated to their surface. 2. Use according to claim 1, comprising one or more peptides that:

Use according to claim 1, wherein the cross-linking agent comprises a carbodiimide.

The cross-linking agent is genipin, acrylaldehyde, diformyl, osmium tetroxide, diimide ester, mercuric chloride, zinc sulfate, zinc chloride, trinitrophenol, namely picric acid, potassium dichromate, ethanol, methanol, acetone, acetic acid. , or combinations thereof.

2. Use according to claim 1, wherein said apoptotic leukocytes are fixed for a predetermined period of time.

2. Use according to claim 1, wherein said apoptotic leukocytes are further contacted with an amount of one or more immunomodulatory molecules.

The use of claim 1, wherein when the kit is used, the anti-tumor necrosis factor agent or anti-tumor necrosis factor receptor agent is administered to the subject at a dose of 0.1 mg/kg to 10 mg/kg. .

The use of claim 1, wherein when the kit is used, the anti-interleukin-6 agent or anti-interleukin-6 receptor agent is administered to the subject at a dose of 1 mg/kg to 100 mg/kg.

The use of claim 1, wherein when the kit is used, the anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent is administered to the subject at a dose of 1 mg/kg to 100 mg/kg.

Use of a composition in the preparation of a kit for tolerizing a subject in need of tolerization, said composition comprising apoptotic leukocytes from a donor, said leukocytes being immobilized in a cross-linking agent and when said kit is used,
an effective amount of the composition, an mTOR inhibitor, an anti-tumor necrosis factor or anti-tumor necrosis factor receptor agent, an anti-interleukin 6 agent or anti-interleukin 6 receptor agent, and an anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent, administered to said subject,
The cell, organ, tissue, or vector is the composition, an mTOR inhibitor, an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent, an anti-interleukin-6 agent or an anti-interleukin-6 receptor agent, and an anti-CD40 agent or administered to said subject 7-10 days after said administration of an anti-CD40 ligand agent,
Following said administration of said cell, organ, tissue, or vector, a booster regimen is administered to said subject, said booster regimen comprising apoptotic leukocytes from said donor, wherein said leukocytes are immobilized in a cross-linking agent. an anti-tumor necrosis factor or anti-tumor necrosis factor receptor agent, an anti-interleukin 6 agent or anti-interleukin 6 receptor agent, and an anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent, said Use wherein the first dose of a booster regimen is administered within 24 hours of said administration of said cell, organ, tissue or vector.

Use of a composition in the preparation of a kit for post-administration stabilization of cells, organs, tissues, or vectors, wherein said composition comprises fixed apoptotic leukocytes, an mTOR inhibitor, an anti-tumor in a cross-linking agent Said cell, organ when said kit is used, comprising a necrosis factor agent or anti-tumor necrosis factor receptor agent, an anti-interleukin-6 agent or anti-interleukin-6 receptor agent, and an anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent upon administration of said composition to a recipient within 24 hours of said administration of said administration of said cell, organ, tissue or vector, wherein said administration of said cell, organ, tissue or vector results in said administration of said composition without said administration of said composition A use having stable long-term tolerance compared to comparable administration of the cell, organ, tissue or vector, said long-term tolerance being survival of the cell, organ or tissue over a period of at least 21 days.

A kit for tolerizing a subject to a cell, organ, tissue or vector, said kit comprising a composition, an mTOR inhibitor, an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent, an anti-inter comprising a leukin-6 agent or anti-interleukin-6 receptor agent and an anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent, wherein said composition comprises apoptotic leukocytes immobilized in a cross-linking agent, and said kit is used,
said composition, said mTOR inhibitor, said anti-tumor necrosis factor agent or said anti-tumor necrosis factor receptor agent, said anti-interleukin-6 agent or said anti-interleukin-6 receptor agent, and said anti-CD40 agent or said anti-CD40 a ligand agent is administered to the subject as a pretreatment regimen at least 7 days prior to administration of the cell, organ, tissue, or vector to the subject;
said composition, said mTOR inhibitor, said anti-tumor necrosis factor agent or said anti-tumor necrosis factor receptor agent, said anti-interleukin-6 agent or said anti-interleukin-6 receptor agent, and said anti-CD40 agent or said anti-CD40 A kit wherein a ligand agent is administered to said subject at least one day after said administration of said cell, tissue, organ or vector as a booster regimen.

A kit for tolerizing a subject in need of tolerization, said kit comprising a composition, an mTOR inhibitor, an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent, an anti-interleukin-6 agent or an anti comprising an interleukin-6 receptor agent and an anti-CD40 agent or an anti-CD40 ligand agent, wherein the composition comprises apoptotic leukocytes from a donor, the leukocytes are immobilized in a cross-linking agent, and the kit is used if
an effective amount of said composition, said mTOR inhibitor, said anti-tumor necrosis factor agent or said anti-tumor necrosis factor receptor agent, said anti-interleukin-6 agent or said anti-interleukin-6 receptor agent, and said anti-CD40 agent or the anti-CD40 ligand agent is administered to the subject,
The cell, organ, tissue, or vector is the composition, an mTOR inhibitor, an anti-tumor necrosis factor agent or an anti-tumor necrosis factor receptor agent, an anti-interleukin-6 agent or an anti-interleukin-6 receptor agent, and an anti-CD40 agent or administered to said subject 7-10 days after said administration of an anti-CD40 ligand agent,
Following said administration of said cell, organ, tissue, or vector, a booster regimen is administered to said subject, said booster regimen comprising apoptotic leukocytes from said donor, wherein said leukocytes are immobilized in a cross-linking agent. ), said mTOR inhibitor, said anti-tumor necrosis factor agent or said anti-tumor necrosis factor receptor agent, said anti-interleukin 6 agent or said anti-interleukin 6 receptor agent, and said anti-CD40 agent or said anti-CD40 agent A kit comprising a CD40 ligand agent, wherein a first dose of said booster regimen is administered within 24 hours of said administration of said cell, organ, tissue or vector.

A kit for post-administration stabilization of a cell, organ, tissue, or vector, said kit comprising a composition, said composition comprising apoptotic leukocytes immobilized in a cross-linking agent, an mTOR inhibitor, an anti-tumor necrosis factor agent or anti-tumor necrosis factor receptor agent, an anti-interleukin-6 agent or anti-interleukin-6 receptor agent, and an anti-CD40 agent or anti-CD40 ligand agent, and when the kit is used, the cell or, upon administration of said composition to a recipient within 24 hours of said administration of said organ, tissue or vector, said administration of said cell, organ, tissue or vector is without said administration of said composition stable long-term tolerance compared to comparable administration of said cell, organ, tissue or vector of the kit, wherein said long-term tolerance is cell, organ or tissue survival for a period of at least 21 days.