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Description
これらのおよび他の態様は、開示を全体として踏まえることにより、当業者に直ちに明らかとなる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ＭＰＳ ＩＩを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および／または重症度を低減、延期および／または排除する方法であって、第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む組成物を投与することにより、前記対象を処置するステップを含み、前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７または４７１７１と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８または４７８９８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、イズロン酸２－スルファターゼ（ＩＤＳ）をコードする配列を含む、方法。
（項目２）
前記対象におけるＧＡＧレベルが低減、安定化される、および／またはＧＡＧが前記対象の尿から排除される、項目１に記載の方法。
（項目３）
血漿および／または白血球におけるＩＤＳレベルが、安定化および／または増加され、必要に応じて、ＩＤＳレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目４）
第１、第２および第３のＡＡＶベクターが、１：１：８の固定比で投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目５）
低減、延期および／または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法（ＥＲＴ）；骨髄移植；ならびに／または整形外科的、心臓および／もしくは上気道閉塞（例えば、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧）のための１種もしくは複数種の支持的外科手順を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目６）
その開始、進行または重症度が低減、延期または排除される、ＭＰＳ ＩＩに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求（人工呼吸器の要求）および／または寿命短縮を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記第１および／または第２のＡＡＶベクターが、次の配列：小型のペプチド（ＦＬＡＧまたはＨｉｓタグ配列などのペプチドタグを含むがこれらに限定されない）をコードする配列；ＷＰＲＥ配列；核局在化シグナル（ＮＬＳ）コード配列；ポリＡシグナル；ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち１つもしくは複数における１個もしくは複数の変異；前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのＦｏｋＩヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける１個もしくは複数の変異；前記ＺＦＮの発現を駆動するプロモーター配列（例えば、ヒトα１－アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）プロモーターなどの肝臓特異的プロモーター）；１つもしくは複数のイントロン配列（例えば、ヒトβ－グロビン遺伝子の第１のイントロン由来の５’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および３’アクセプター部位を含むＨＧＧ－ＩＧＧキメライントロン）；および／または１つもしくは複数のエンハンサー配列（例えば、ヒトＡｐｏＥエンハンサー配列）のうち１つまたは複数を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記左ＺＦＮが、７１５５７を含み、前記右ＺＦＮが、７１７２８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＦＬ２を含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲ２を含む、または
前記左ＺＦＮが、４７１７１を含み、前記右ＺＦＮが、４７８９８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＬＥＦＴを含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲＩＧＨＴを含む、
先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記ＩＤＳドナーが、ヒトＩＤＳコード配列、必要に応じて、配列番号１５に示す配列、および／または（ｉ）表３に示す配列もしくは（ｉｉ）配列番号１７に示す配列を含むＡＡＶベクターを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
処置の前および後の前記対象において、血漿、肝臓、ＣＳＦにおけるまたは白血球におけるＩＤＳ活性および／またはレベルを測定するステップをさらに含み、ＩＤＳ活性が処置後に増加する（例えば、正常範囲まで）場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
処置の前および後の前記対象の尿における総ＧＡＧレベル、デルマタン硫酸を含むＧＡＧ（ＤＳ ＧＡＧ）レベルおよび／またはヘパラン硫酸を含むＧＡＧ（ＨＳ ＧＡＧ）レベルを測定するステップをさらに含み、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
処置の前および後の努力肺活量を測定するステップをさらに含み、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
処置の前および後の歩行距離を測定するステップをさらに含み、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
処置の前および後の関節可動域（ＪＲＯＭ）を測定するステップをさらに含み、ＪＲＯＭが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
脾臓および／または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および／または肝臓体積を測定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
処置の前および後の１つまたは複数の神経認知能力を測定するステップをさらに含み、前記神経認知能力のうち１つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび／または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記対象の平均余命が、処置後に増加する、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記追加の治療手順が、ＥＲＴであり、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に低減または中止され、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に数時間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記追加の治療手順が、骨髄移植である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記対象が、１ｅ１２～１ｅ１６ｖｇ／ｋｇの間の総ＡＡＶ用量を受け、必要に応じて、前記総ＡＡＶ用量が、（ｉ）５ｅ１１ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１２ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１２ｖｇ／ｋｇの第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）５ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１３の第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；（ｖ）５ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；または（ｖｉ）１ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１５ｖｇ／ｋｇを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、１０～２００ｍＬ／時間の間のいずれか、必要に応じて１００ｍＬ／時間の速度で静脈内投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記対象が、本発明の組成物による処置の前および／または後に、必要に応じて、処置に先立つ１週間またはそれより長い間、毎日；処置の当日；処置後７日目に；処置後毎週；および／または処置後最大２０週間まで１週間おきに、必要に応じて表Ａに示す通り、必要に応じてコルチコステロイド、必要に応じてプレドニゾンを前投与される、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記対象が、早期発症型ＭＰＳ ＩＩ、軽症型ＭＰＳ ＩＩまたは早期発症型ＭＰＳ ＩＩと軽症型ＭＰＳ ＩＩとの間のＭＰＳ ＩＩを含むハンター症候群を有する成人または子供である、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記組成物が、前記第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む３種の医薬組成物を含む製剤を含む製造品を含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
各医薬組成物が、異なる色で標識されている、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記医薬組成物が、投与に先立ち、必要に応じて静脈内注入バッグにおいて組み合わされる、項目２７または項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記対象のための総用量が、次の通り：処置前に前記対象の体重を決定するステップと；前記対象の体重をｖｇ／ｍＬ濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとによって決定され、必要に応じて、前記方法が、（ｉ）コホート用量に処置前の前記患者体重を掛け、次いで、前記ＶＧ濃度で割ることによって、例えば、次の通り：（ａ）試験コーディネーターから前記コホートおよびベースライン時の患者体重を得て、（ｂ）臨床解析証明書から前記ＶＧ濃度を得ることによって、３種の製品構成成分体積を計算するステップ；（ｉｉ）前記３種の製品構成成分体積およびＮＳ／ＰＢＳ体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ；（ｉｉｉ）０．２５％ＨＳＡの最終濃度の達成に要求されるＨＳＡ静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに（ｉｖ）調整された前記ＮＳ／ＰＢＳ体積を計算するステップを含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む組成物の使用であって、前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７または４７１７１と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８または４７８９８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、ＩＤＳをコードする配列を含む、ＭＰＳ ＩＩを有する対象における追加の処置手順の必要性、症状の開始、進行および／または重症度を低減、延期および／または排除するための、使用。
（項目３２）
前記対象におけるＧＡＧレベルが、前記対象の尿において低減、安定化および／または排除される、項目３１に記載の使用。
（項目３３）
血漿および／または白血球におけるＩＤＳレベルが、安定化および／または増加され、必要に応じて、ＩＤＳレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３４）
第１、第２および第３のＡＡＶベクターが、１：１：８の固定比で投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３５）
低減、延期および／または排除される前記追加の処置手順が、酵素補充療法（ＥＲＴ）；骨髄移植；ならびに／または整形外科的、心臓および／もしくは上気道閉塞に対する１種もしくは複数種の支持的外科手順を含み、必要に応じて、心臓および／または上気道閉塞が、アデノイド口蓋扁桃摘出術、ヘルニア修復術、脳室腹腔シャント、心臓弁置換術、手根管開放術、脊髄減圧を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３６）
その開始、進行または重症度が低減、延期または排除される、ＭＰＳ ＩＩに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求および／または寿命短縮を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３７）
前記第１および／または第２のＡＡＶベクターが、次の配列：小型のペプチド、必要に応じて、ＦＬＡＧまたはＨｉｓタグ配列などのペプチドタグをコードする配列；ＷＰＲＥ配列；核局在化シグナル（ＮＬＳ）コード配列；ポリＡシグナル；ジンクフィンガーヌクレアーゼのジンクフィンガータンパク質のうち１つもしくは複数における１個もしくは複数の変異；前記ジンクフィンガーヌクレアーゼのＦｏｋＩヌクレアーゼ切断ドメインもしくは切断ハーフドメインにおける１個もしくは複数の変異；前記ＺＦＮの発現を駆動するプロモーター配列、必要に応じて、ヒトα１－アンチトリプシン（ｈＡＡＴ）プロモーターなどの肝臓特異的プロモーター；１つもしくは複数のイントロン配列、必要に応じて、ヒトβ－グロビン遺伝子の第１のイントロン由来の５’ドナー部位ならびに免疫グロブリン遺伝子重鎖可変領域のイントロン由来の分枝および３’アクセプター部位を含むＨＧＧ－ＩＧＧキメライントロン；ならびに／または１つもしくは複数のエンハンサー配列、必要に応じて、ヒトＡｐｏＥエンハンサー配列のうち１つまたは複数を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３８）
前記左ＺＦＮが、７１５５７を含み、前記右ＺＦＮが、７１７２８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＬ２を含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲ２を含む、または
前記左ＺＦＮが、４７１７１を含み、前記右ＺＦＮが、４７８９８を含む、または
前記左ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＬＥＦＴを含み、前記右ＺＦＮが、ＳＢ－Ａ６Ｐ－ＺＲＩＧＨＴを含む、
先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目３９）
前記ＩＤＳドナーが、ヒトＩＤＳコード配列、必要に応じて、配列番号１５に示す配列を含むドナー、および／または（ｉ）表３に示す配列もしくは（ｉｉ）配列番号１７に示す配列を含むＡＡＶベクターを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４０）
処置の前および後の前記対象において、血漿、肝臓、ＣＳＦにおけるまたは白血球におけるＩＤＳ活性および／またはレベルを測定するステップをさらに含み、ＩＤＳ活性が、処置後に必要に応じて正常範囲まで増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４１）
処置の前および後の前記対象の尿における総ＧＡＧレベル、デルマタン硫酸を含むＧＡＧ（ＤＳ ＧＡＧ）レベルおよび／またはヘパラン硫酸を含むＧＡＧ（ＨＳ ＧＡＧ）レベルを測定するステップをさらに含み、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除され、必要に応じて、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが、クレアチニンに対する比として表現される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４２）
処置の前および後の努力肺活量を測定するステップをさらに含み、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４３）
処置の前および後の歩行距離を測定するステップをさらに含み、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４４）
処置の前および後の関節可動域（ＪＲＯＭ）を測定するステップをさらに含み、ＪＲＯＭが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４５）
脾臓および／または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および／または肝臓体積を測定するステップをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４６）
処置の前および後の１つまたは複数の神経認知能力を測定するステップをさらに含み、前記神経認知能力のうち１つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４７）
身体障害進行、臓器腫大、機能亢進、攻撃性、神経学的増悪、関節硬直、骨格変形、心臓弁肥厚、難聴、角膜混濁および視覚障害、ヘルニアおよび／または上気道感染症が、処置後に前記対象において抑制、低減、延期または排除される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４８）
前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目４９）
前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５０）
前記対象の平均余命が、処置後に増加する、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５１）
前記追加の治療手順が、ＥＲＴであり、必要に応じて、ＥＲＴが、処置後に数時間、数日間、数週間、数ヶ月間または数年間低減または中止される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５２）
前記追加の治療手順が、骨髄移植である、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５３）
前記対象が、１ｅ１２～１ｅ１６ｖｇ／ｋｇの間の総ＡＡＶ用量を受け、必要に応じて、前記総ＡＡＶ用量が、（ｉ）５ｅ１１ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１２ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１２ｖｇ／ｋｇの第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）５ｅ１２ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１３の第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１３ｖｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；（ｖ）５ｅ１３ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに４ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、５ｅ１４ｖｇ／ｋｇ；または（ｖｉ）１ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第１および第２のＡＡＶベクターならびに８ｅ１４ｖｇ／ｋｇの前記第３のＡＡＶベクターを必要に応じて含む、１ｅ１５ｖｇ／ｋｇを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５４）
前記組成物が、必要に応じて注入ポンプにより、１０～２００ｍＬ／時間の間のいずれかの速度で、必要に応じて１００ｍＬ／時間の速度で静脈内投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５５）
前記対象が、本発明の組成物による処置の前および／または後に、必要に応じて、処置に先立つ１週間またはそれより長い間、毎日；処置の当日；処置後７日目に；処置後毎週；および／または処置後最大２０週間まで１週間おきに、必要に応じて表Ａに示すスケジュールに従って、必要に応じてコルチコステロイド、必要に応じてプレドニゾンを前投与される、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５６）
前記対象が、早期発症型ＭＰＳ ＩＩ、軽症型ＭＰＳ ＩＩまたは早期発症型ＭＰＳ ＩＩと軽症型ＭＰＳ ＩＩとの間のＭＰＳ ＩＩを含むハンター症候群を有する成人または子供である、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５７）
前記組成物が、前記第１、第２および第３のＡＡＶベクターを含む３種の医薬組成物を含む製剤を含む製造品を含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
（項目５８）
各医薬組成物が、異なる色で標識されている、項目５７に記載の使用。
（項目５９）
前記医薬組成物が、投与に先立ち、必要に応じて静脈内注入バッグにおいて組み合わされる、項目５７または項目５８に記載の使用。
（項目６０）
前記対象のための総用量が、次の通り：処置前に、必要に応じて小数点第２位を四捨五入した前記対象の体重を決定するステップと；前記対象の体重をｖｇ／ｍＬ濃度で割って、使用されるべき用量を決定するステップとによって決定され、必要に応じて、前記方法が、（ｉ）コホート用量に処置前の前記患者体重を掛け、次いで、前記ＶＧ濃度で割ることによって、例えば、次の通り：（ａ）試験コーディネーターから前記コホートおよびベースライン時の患者体重を得て、（ｂ）臨床解析証明書から前記ＶＧ濃度を得ることによって、前記３種の製品構成成分体積を計算するステップ；（ｉｉ）前記３種の製品構成成分体積およびＮＳ／ＰＢＳ体積をまとめて加算することにより、総体積を計算するステップ；（ｉｉｉ）０．２５％ＨＳＡの最終濃度の達成に要求されるＨＳＡ静脈内液剤の体積を計算するステップ、ならびに（ｉｖ）調整された前記ＮＳ／ＰＢＳ体積を計算するステップを含む、先行する項目のいずれかに記載の使用。
These and other aspects will be readily apparent to those skilled in the art in light of the disclosure as a whole.
In certain embodiments, for example, the following are provided:
(Item 1)
A method of reducing, postponing and/or eliminating the need for additional treatment procedures, symptom onset, progression and/or severity in a subject with MPS II, comprising: treating said subject by administering a composition comprising: said first AAV vector comprising a sequence encoding a left ZFN designated 71557 or 47171; and said second AAV vector comprising: A method comprising a sequence encoding a right ZFN designated 71728 or 47898, wherein said third AAV vector comprises a sequence encoding iduronate 2-sulfatase (IDS).
(Item 2)
The method of item 1, wherein GAG levels in said subject are reduced, stabilized and/or GAGs are eliminated from the subject's urine.
(Item 3)
A method according to any of the preceding items, wherein the IDS levels in the plasma and/or leukocytes are stabilized and/or increased, and optionally the IDS levels remain the same or are below detection levels.
(Item 4)
A method according to any of the preceding items, wherein the first, second and third AAV vectors are administered at a fixed ratio of 1:1:8.
(Item 5)
Said additional treatment procedures to be reduced, postponed and/or eliminated include enzyme replacement therapy (ERT); bone marrow transplantation; and/or orthopedic, cardiac and/or upper airway obstruction (e.g. The method of any of the preceding items, including one or more supportive surgical procedures for repair, ventriculoperitoneal shunt, heart valve replacement, carpal tunnel release, spinal cord decompression.
(Item 6)
The symptoms associated with MPS II, whose onset, progression or severity are reduced, postponed or eliminated, are reduced functional capacity, neurological deterioration, joint stiffness, wheelchair dependence, disability. , demand for forced air ventilation (ventilator demand) and/or shortened life expectancy.
(Item 7)
The first and/or second AAV vector has the following sequences: a sequence encoding a small peptide (including but not limited to peptide tags such as FLAG or His tag sequences); a WPRE sequence; a nuclear localization sequence; signal (NLS) coding sequence; poly A signal; one or more mutations in one or more of the zinc finger proteins of a zinc finger nuclease; one or more in the FokI nuclease cleavage domain or cleavage half-domain of said zinc finger nuclease. a promoter sequence driving expression of said ZFN (e.g., a liver-specific promoter such as the human α1-antitrypsin (hAAT) promoter); one or more intron sequences (e.g., the first and/or one or more enhancer sequences (e.g., human ApoE enhancer sequences).
(Item 8)
said Left ZFN comprises 71557 and said Right ZFN comprises 71728, or
said Left ZFN comprises SB-A6P-ZFL2 and said Right ZFN comprises SB-A6P-ZR2, or
the Left ZFN includes 47171 and the Right ZFN includes 47898, or
said Left ZFN comprises SB-A6P-ZLEFT and said Right ZFN comprises SB-A6P-ZRIGHT;
A method as in any of the preceding items.
(Item 9)
said IDS donor comprises a human IDS coding sequence, optionally a sequence set forth in SEQ ID NO: 15, and/or an AAV vector comprising (i) a sequence set forth in Table 3 or (ii) a sequence set forth in SEQ ID NO: 17; A method as in any of the preceding items.
(Item 10)
further comprising measuring IDS activity and/or levels in plasma, liver, CSF, or in leukocytes in said subject before and after treatment, if IDS activity increases (e.g., to normal range) after treatment; A method according to any of the preceding items, wherein the therapeutic procedure of is postponed, reduced or eliminated.
(Item 11)
further comprising measuring total GAG levels, dermatan sulfate containing GAG (DS GAG) levels and/or heparan sulfate containing GAG (HS GAG) levels in the urine of said subject before and after treatment; and/or if HS GAG levels are reduced after treatment, additional therapeutic procedures are deferred, reduced or eliminated.
(Item 12)
A method according to any of the preceding items, further comprising measuring forced vital capacity before and after treatment, wherein if pulmonary function increases after treatment, additional therapeutic procedures are deferred, reduced or eliminated.
(Item 13)
A method according to any of the preceding items, further comprising measuring walking distance before and after treatment, wherein if walking distance increases after treatment, additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated.
(Item 14)
Any of the preceding items further comprising measuring joint range of motion (JROM) before and after treatment, and if JROM increases after treatment, additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated. the method of.
(Item 15)
A method according to any of the preceding items, further comprising measuring spleen and/or liver volume before and after the spleen and/or liver volume increases after treatment.
(Item 16)
further comprising measuring one or more neurocognitive abilities before and after treatment, wherein if one or more of said neurocognitive abilities increase after treatment, an additional therapeutic procedure may be postponed, reduced or eliminated; A method according to any of the preceding items, wherein:
(Item 17)
Disability progression, organomegaly, hyperactivity, aggression, neurological deterioration, joint stiffness, skeletal deformity, heart valve thickening, deafness, corneal opacification and visual impairment, hernia and/or upper respiratory tract infection were noted above after treatment. A method according to any of the preceding items that is suppressed, reduced, postponed or eliminated in a subject.
(Item 18)
The method of any of the preceding items, wherein the need for use of a medical ventilator device in said subject is stabilized, postponed, reduced or avoided after treatment.
(Item 19)
The method of any of the preceding items, wherein the subject's onset of wheelchair dependence is delayed, reduced or avoided after treatment.
(Item 20)
The method of any of the preceding items, wherein the subject's life expectancy is increased following treatment.
(Item 21)
wherein said additional therapeutic procedure is ERT, optionally ERT is reduced or discontinued after treatment, optionally ERT is reduced or for hours, weeks, months or years after treatment; A method of any of the preceding items that is discontinued.
(Item 22)
The method of any of the preceding items, wherein said additional therapeutic procedure is bone marrow transplantation.
(Item 23)
wherein said subject receives a total AAV dose of between 1e12 and 1e16 vg/kg, and optionally said total AAV dose comprises (i) 5e11 vg/kg of said first and second AAV vectors and 4e12 vg/kg of said first and second AAV vectors; 5e12vg/kg, optionally comprising said third AAV vector; (ii) optionally comprising 1e12vg/kg of said first and second AAV vectors and 8e12vg/kg of said third AAV vector; 1e13vg/kg; (iii) 5e13vg/kg optionally comprising 5e12vg/kg of said first and second AAV vectors and 4e13 a third AAV vector; (iv) 1e13vg/kg of said first and 1e14vg/kg, optionally comprising a second AAV vector and 8e13vg/kg of said third AAV vector; (v) 5e13vg/kg of said first and second AAV vectors and 4e14vg/kg of said third AAV vector; or (vi) 1e14vg/kg of said first and second AAV vectors and 8e14vg/kg of said third AAV vector, optionally comprising 3 AAV vectors; A method according to any of the preceding items, including 1e15 vg/kg.
(Item 24)
A method according to any of the preceding items, wherein said composition is administered intravenously, optionally by an infusion pump, at a rate of anywhere between 10-200 mL/hour, optionally 100 mL/hour. .
(Item 25)
before and/or after treatment with a composition of the invention, optionally daily for a week or more prior to treatment; on the day of treatment; on day 7 after treatment; weekly after treatment. and/or premedicated with corticosteroids as needed, prednisone as needed, every other week for up to 20 weeks after treatment, as indicated in Table A, as needed, any of the preceding items The method described in .
(Item 26)
Any of the preceding items, wherein said subject is an adult or child with Hunter syndrome including early-onset MPS II, attenuated MPS II, or MPS II between early-onset MPS II and attenuated MPS II. described method.
(Item 27)
A method according to any of the preceding items, wherein said composition comprises an article of manufacture comprising a formulation comprising three pharmaceutical compositions comprising said first, second and third AAV vectors.
(Item 28)
28. The method of item 27, wherein each pharmaceutical composition is labeled with a different color.
(Item 29)
29. The method of item 27 or item 28, wherein the pharmaceutical composition is optionally combined in an intravenous infusion bag prior to administration.
(Item 30)
The total dose for the subject is as follows: by determining the subject's weight prior to treatment; and dividing the subject's weight by the vg/mL concentration to determine the dose to be used. determined, and optionally the method, by (i) multiplying the cohort dose by the patient weight before treatment and then dividing by the VG concentration, for example: (a) from the study coordinator to the Obtaining cohort and baseline patient weights and calculating three product component volumes by (b) obtaining said VG concentration from a certificate of clinical analysis; (ii) said three product components. calculating the total volume by adding together the volume and the NS/PBS volume; (iii) calculating the volume of HSA intravenous solution required to achieve a final concentration of 0.25% HSA; (iv) A method according to any of the preceding items, comprising calculating said adjusted NS/PBS volume.
(Item 31)
Use of a composition comprising first, second and third AAV vectors, wherein said first AAV vector comprises a sequence encoding a left ZFN designated 71557 or 47171 and said second AAV The need for additional treatment procedures in a subject with MPS II, wherein the vector comprises a sequence encoding the right ZFN designated 71728 or 47898 and said third AAV vector comprises a sequence encoding an IDS, symptoms use to reduce, postpone and/or eliminate the onset, progression and/or severity of
(Item 32)
32. Use according to item 31, wherein GAG levels in said subject are reduced, stabilized and/or eliminated in said subject's urine.
(Item 33)
Use according to any of the preceding items, wherein IDS levels in plasma and/or leukocytes are stabilized and/or increased, optionally where IDS levels remain the same or are below detection levels.
(Item 34)
Use according to any of the preceding items, wherein the first, second and third AAV vectors are administered at a fixed ratio of 1:1:8.
(Item 35)
The additional treatment procedures to be reduced, postponed and/or eliminated include enzyme replacement therapy (ERT); bone marrow transplantation; and/or one or more types of supportive surgery for orthopedic, cardiac and/or upper airway obstruction. Upfront, including procedures, where cardiac and/or upper airway obstruction includes adenoid tonsillectomy, hernia repair, ventriculoperitoneal shunt, heart valve replacement, carpal tunnel release, spinal cord decompression use of any of the items to
(Item 36)
The symptoms associated with MPS II, whose onset, progression or severity are reduced, postponed or eliminated, are reduced functional capacity, neurological deterioration, joint stiffness, wheelchair dependence, disability. use according to any of the preceding items, including progression of pneumonia, requirement for forced air positive ventilation and/or shortened lifespan.
(Item 37)
The first and/or second AAV vector comprises the following sequences: a sequence encoding a small peptide, optionally a peptide tag such as a FLAG or His tag sequence; a WPRE sequence; a nuclear localization signal (NLS ) coding sequence; poly A signal; one or more mutations in one or more of the zinc finger proteins of a zinc finger nuclease; one or more mutations in the FokI nuclease cleavage domain or cleavage half-domain of said zinc finger nuclease; a promoter sequence driving expression of said ZFN, optionally a liver-specific promoter such as the human α1-antitrypsin (hAAT) promoter; one or more intronic sequences, optionally of the human β-globin gene HGG-IGG chimeric intron comprising a 5′ donor site from the first intron and a branch and 3′ acceptor site from the intron of an immunoglobulin gene heavy chain variable region; and/or one or more enhancer sequences, as required Use according to any of the preceding items, comprising one or more of the human ApoE enhancer sequences, accordingly.
(Item 38)
said Left ZFN comprises 71557 and said Right ZFN comprises 71728, or
said Left ZFN comprises SB-A6P-ZL2 and said Right ZFN comprises SB-A6P-ZR2, or
the Left ZFN includes 47171 and the Right ZFN includes 47898, or
said Left ZFN comprises SB-A6P-ZLEFT and said Right ZFN comprises SB-A6P-ZRIGHT;
A use as described in any of the preceding items.
(Item 39)
wherein said IDS donor comprises a human IDS coding sequence, optionally a donor comprising the sequence set forth in SEQ ID NO: 15, and/or an AAV vector comprising (i) a sequence set forth in Table 3 or (ii) a sequence set forth in SEQ ID NO: 17 A use according to any of the preceding items, including
(Item 40)
further comprising measuring IDS activity and/or levels in plasma, liver, CSF, or in leukocytes in said subject before and after treatment, if IDS activity increases to the normal range, optionally after treatment, Use according to any of the preceding items, wherein additional therapeutic steps are postponed, reduced or eliminated.
(Item 41)
further comprising measuring total GAG levels, dermatan sulfate containing GAG (DS GAG) levels and/or heparan sulfate containing GAG (HS GAG) levels in the urine of said subject before and after treatment; and/or if HS GAG levels are reduced after treatment, additional therapeutic procedures are deferred, reduced or eliminated, optionally with GAG, DS GAG and/or HS GAG levels expressed as a ratio to creatinine , any use set forth in any of the preceding items.
(Item 42)
Use according to any of the preceding items, further comprising measuring forced vital capacity before and after treatment, wherein if pulmonary function increases after treatment, additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated.
(Item 43)
Use according to any of the preceding items, further comprising measuring walking distance before and after treatment, and if walking distance increases after treatment, additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated.
(Item 44)
Any of the preceding items further comprising measuring joint range of motion (JROM) before and after treatment, and if JROM increases after treatment, additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated. Use of.
(Item 45)
Use according to any of the preceding items, further comprising measuring spleen and/or liver volume before and after the spleen and/or liver volume increases after treatment.
(Item 46)
further comprising measuring one or more neurocognitive abilities before and after treatment, wherein if one or more of said neurocognitive abilities increase after treatment, an additional therapeutic procedure may be postponed, reduced or eliminated; A use as set forth in any of the preceding items.
(Item 47)
Disability progression, organomegaly, hyperactivity, aggression, neurological deterioration, joint stiffness, skeletal deformity, heart valve thickening, deafness, corneal opacification and visual impairment, hernia and/or upper respiratory tract infection were noted above after treatment. Use according to any of the preceding items to be suppressed, reduced, postponed or eliminated in a subject.
(Item 48)
Use according to any of the preceding items, wherein the need for use of a medical ventilator device in said subject is stabilized, postponed, reduced or avoided after treatment.
(Item 49)
Use according to any of the preceding items, wherein the subject's onset of wheelchair dependence is delayed, reduced or avoided after treatment.
(Item 50)
Use according to any of the preceding items, wherein the subject's life expectancy is increased following treatment.
(Item 51)
Any of the preceding items wherein said additional therapeutic procedure is ERT and optionally ERT is reduced or discontinued for hours, days, weeks, months or years after treatment. Use of.
(Item 52)
Use according to any of the preceding items, wherein said additional therapeutic procedure is bone marrow transplantation.
(Item 53)
wherein said subject receives a total AAV dose of between 1e12 and 1e16 vg/kg, and optionally said total AAV dose comprises (i) 5e11 vg/kg of said first and second AAV vectors and 4e12 vg/kg of said first and second AAV vectors; 5e12vg/kg, optionally comprising said third AAV vector; (ii) optionally comprising 1e12vg/kg of said first and second AAV vectors and 8e12vg/kg of said third AAV vector; 1e13vg/kg; (iii) 5e13vg/kg optionally comprising 5e12vg/kg of said first and second AAV vectors and 4e13 a third AAV vector; (iv) 1e13vg/kg of said first and 1e14vg/kg, optionally comprising a second AAV vector and 8e13vg/kg of said third AAV vector; (v) 5e13vg/kg of said first and second AAV vectors and 4e14vg/kg of said third AAV vector; or (vi) 1e14vg/kg of said first and second AAV vectors and 8e14vg/kg of said third AAV vector, optionally comprising 3 AAV vectors; Use according to any of the preceding items, including 1e15vg/kg.
(Item 54)
Any of the preceding items, wherein said composition is administered intravenously, optionally by an infusion pump, at a rate anywhere between 10 and 200 mL/hour, optionally at a rate of 100 mL/hour. Use as indicated.
(Item 55)
before and/or after treatment with a composition of the invention, optionally daily for a week or more prior to treatment; on the day of treatment; on day 7 after treatment; weekly after treatment. and/or premedicated with corticosteroids as needed, prednisone as needed, every other week for up to 20 weeks after treatment, as needed according to the schedule shown in Table A, any of the preceding items use as described in
(Item 56)
Any of the preceding items, wherein said subject is an adult or child with Hunter syndrome including early-onset MPS II, attenuated MPS II, or MPS II between early-onset MPS II and attenuated MPS II. Use as indicated.
(Item 57)
Use according to any of the preceding items, wherein said composition comprises an article of manufacture comprising a formulation comprising three pharmaceutical compositions comprising said first, second and third AAV vectors.
(Item 58)
58. Use according to item 57, wherein each pharmaceutical composition is labeled with a different color.
(Item 59)
59. Use according to item 57 or item 58, wherein said pharmaceutical composition is optionally combined in an intravenous infusion bag prior to administration.
(Item 60)
The total dose for the subject is as follows: prior to treatment, determining the subject's weight, rounded to two decimal places if necessary; and dividing the subject's weight by the vg/mL concentration. , determining the dose to be used, and optionally the method comprising: (i) multiplying the cohort dose by the patient's weight before treatment and then dividing by the VG concentration, e.g. , Calculate the 3 product component volumes by: (a) obtaining the cohort and baseline patient weights from the study coordinator; and (b) obtaining the VG concentrations from the clinical certificate. (ii) calculating the total volume by adding together the three product component volumes and the NS/PBS volume; (iii) the volume required to achieve the final concentration of 0.25% HSA. and (iv) calculating said adjusted NS/PBS volume.
Claims (15)
ａ）第１、第２および第３のＡＡＶベクターであって、前記第１のＡＡＶベクターが、７１５５７と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、７１７２８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、イズロン酸２－スルファターゼ（ＩＤＳ）をコードする配列を含む、ベクター；あるいは
ｂ）第１、第２および第３のＡＡＶベクターであって、前記第１のＡＡＶベクターが、４７１７１と命名された左ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第２のＡＡＶベクターが、４７８９８と命名された右ＺＦＮをコードする配列を含み、前記第３のＡＡＶベクターが、イズロン酸２－スルファターゼ（ＩＤＳ）をコードする配列を含む、ベクター
を含む、使用のための組成物。 1. A composition for use in a method of reducing, postponing and/or eliminating the need for additional treatment procedures, the onset, progression and/or severity of symptoms in a subject with MPS II, said composition comprising
a) first, second and third AAV vectors , wherein said first AAV vector comprises a sequence encoding a left ZFN designated 7155 7 and said second AAV vector comprises 7172 8 wherein said third AAV vector comprises a sequence encoding iduronate 2-sulfatase (IDS) ; or
b) first, second and third AAV vectors, said first AAV vector comprising a sequence encoding a left ZFN designated 47171 and said second AAV vector designated 47898 wherein said third AAV vector comprises a sequence encoding iduronate 2-sulfatase (IDS).
A composition for use comprising:
血漿および／または白血球におけるＩＤＳレベルが、安定化および／または増加され、必要に応じて、ＩＤＳレベルが、同じ状態を保つまたは検出レベルを下回る、請求項１に記載の使用のための組成物。 GAG levels in said subject are reduced, stabilized, and/or GAGs are eliminated from the subject's urine ; and/or
2. The composition for use according to claim 1 , wherein IDS levels in plasma and/or leukocytes are stabilized and/or increased, optionally where IDS levels remain the same or are below detection levels .
（ｉｉ）その開始、進行または重症度が低減、延期または排除される、ＭＰＳ ＩＩに関連する前記症状が、機能的能力の減退、神経学的増悪、関節硬直、車椅子に依存するようになること、身体障害の進行、強制空気陽圧換気の要求（人工呼吸器の要求）および／または寿命短縮を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 (i) said additional treatment procedures to be reduced, postponed and/or eliminated are enzyme replacement therapy (ERT); bone marrow transplantation; and/or orthopedic, cardiac and/or upper airway obstruction (e.g. surgery, hernia repair, ventriculoperitoneal shunt, heart valve replacement, carpal tunnel release, spinal cord decompression) ; and/or
(ii) the symptoms associated with MPS II, whose onset, progression or severity are reduced, postponed or eliminated, are reduced functional capacity, neurological deterioration, joint stiffness, wheelchair dependence; , progression of disability, demand for forced positive air pressure ventilation (respirator demand) and/or shortened life expectancy .
前記第１のＡＡＶベクターが、配列番号９のポリヌクレオチドを含み、前記第２のＡＡＶベクターが、配列番号１２のポリヌクレオチドを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 said first AAV vector comprises the polynucleotide of SEQ ID NO: 30 and said second AAV vector comprises the polynucleotide of SEQ ID NO: 31 , or said first AAV vector comprises the polynucleotide of SEQ ID NO: 9 and said second AAV vector comprises the polynucleotide of SEQ ID NO: 12 .
（ｉ）処置の前および後の前記対象において、血漿、肝臓、ＣＳＦにおけるまたは白血球におけるＩＤＳ活性および／またはレベルを測定するステップであって、ＩＤＳ活性が処置後に増加する（例えば、正常範囲まで）場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ；
（ｉｉ）処置の前および後の前記対象の尿における総ＧＡＧレベル、デルマタン硫酸を含むＧＡＧ（ＤＳ ＧＡＧ）レベルおよび／またはヘパラン硫酸を含むＧＡＧ（ＨＳ ＧＡＧ）レベルを測定するステップであって、ＧＡＧ、ＤＳ ＧＡＧおよび／またはＨＳ ＧＡＧレベルが処置後に低減する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ；
（ｉｉｉ）処置の前および後の努力肺活量を測定するステップであって、肺機能が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ；
（ｉｖ）処置の前および後の歩行距離を測定するステップであって、歩行距離が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ；
（ｖ）処置の前および後の関節可動域（ＪＲＯＭ）を測定するステップであって、ＪＲＯＭが処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ、
（ｖｉ）脾臓および／または肝臓体積が処置後に増加する前および後に脾臓および／または肝臓体積を測定するステップ；ならびに／あるいは
（ｖｉｉ）処置の前および後の１つまたは複数の神経認知能力を測定するステップであって、前記神経認知能力のうち１つまたは複数が処置後に増加する場合、追加の治療手順が、延期、低減または排除されるステップ
をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 said method comprising:
(i) measuring IDS activity and/or levels in plasma, liver, CSF or in leukocytes in said subject before and after treatment , wherein IDS activity increases after treatment (e.g. to normal range) where additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated ;
(ii) measuring total GAG levels, dermatan sulfate containing GAG (DS GAG) levels and/or heparan sulfate containing GAG (HS GAG) levels in the urine of said subject before and after treatment, wherein said GAG , if DS GAG and/or HS GAG levels are reduced after treatment, additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated;
(iii) measuring forced vital capacity before and after treatment, and if lung function increases after treatment, additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated;
(iv) measuring walking distance before and after treatment, and if walking distance increases after treatment, additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated;
(v) measuring joint range of motion (JROM) before and after treatment, and if JROM increases after treatment, additional therapeutic procedures are postponed, reduced or eliminated;
(vi) measuring spleen and/or liver volume before and after the spleen and/or liver volume increases after treatment; and/or
(vii) measuring one or more neurocognitive abilities before and after treatment, wherein if one or more of said neurocognitive abilities increase after treatment, an additional therapeutic procedure is postponed; Steps reduced or eliminated
A composition for use according to any one of claims 1 to 7 , further comprising
（ｉｉ）前記対象における医療用人工呼吸器デバイスの使用の必要性が、処置後に安定化、延期、低減または避けられる；
（ｉｉｉ）前記対象が車椅子に依存することの開始が、処置後に延期、低減または避けられる；ならびに／あるいは
（ｉｖ）前記対象の平均余命が、処置後に増加する、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 (i) progressive disability, organomegaly, hyperactivity, aggression, neurological deterioration, joint stiffness, skeletal deformity, heart valve thickening, hearing loss, corneal opacification and visual impairment, hernia and/or upper respiratory tract infection, suppressed, reduced, postponed or eliminated in said subject after treatment ;
(ii) the need for use of a medical ventilator device in said subject is stabilized, postponed, reduced or avoided after treatment;
(iii) the subject's onset of wheelchair dependence is delayed, reduced or avoided after treatment; and/or
(iv) A composition for use according to any one of claims 1 to 8 , wherein the subject's life expectancy is increased after treatment .
（ｉｉ）前記追加の治療手順が、骨髄移植である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 (i) said additional therapeutic procedure is ERT, optionally ERT is reduced or discontinued after treatment; reduced or discontinued annually ; and/or
(ii) A composition for use according to any one of claims 1 to 9 , wherein said additional therapeutic procedure is bone marrow transplantation .
（ｉｉ）前記対象が、本発明の組成物による処置の前および／または後に、必要に応じて、処置に先立つ１週間またはそれより長い間、毎日；処置の当日；処置後７日目に；処置後毎週；および／または処置後最大２０週間まで１週間おきに、必要に応じて表Ａに示す通り、必要に応じてコルチコステロイド、必要に応じてプレドニゾンを前投与されることを特徴とする；ならびに／あるいは
（ｉｉｉ）前記対象が、早期発症型ＭＰＳ ＩＩ、軽症型ＭＰＳ ＩＩまたは早期発症型ＭＰＳ ＩＩと軽症型ＭＰＳ ＩＩとの間のＭＰＳ ＩＩを含むハンター症候群を有する成人または子供である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 (i) the composition is administered intravenously, optionally by an infusion pump, at a rate anywhere between 10 and 200 mL/hour, optionally 100 mL/hour ;
(ii) the subject before and/or after treatment with a composition of the invention, optionally daily for a week or more prior to treatment; on the day of treatment; on day 7 after treatment; Premedicated with corticosteroids as needed, prednisone as needed, as shown in Table A weekly after treatment; and/or every other week for up to 20 weeks after treatment. do; and/or
(iii) said subject is an adult or child with Hunter Syndrome comprising early-onset MPS II, attenuated MPS II, or MPS II between early - onset MPS II and attenuated MPS II. 12. A composition for use according to any one of 11 .
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