JPWO2020029156A5

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Publication number: JPWO2020029156A5
Application number: JP2021506622A
Authority: JP
Publication date: 2022-09-30

Description

より簡潔な記載を提供するために、本明細書中で与えられる量的な表現のいくつかは、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が、明示的に使用されるか使用されないかに関係なく、本明細書中で与えられるすべての数量は、所与の実際の値を指すことが意図されていること、およびそのような所与の値についての実験および／または測定の条件に起因する均等および近似値を含む、当該分野の通常の技術に基づいて合理的に推測されるであろうそのような所与の値の近似値を含むことも意図されていることが理解される。例えば、ＸＲＰＤにおけるピークが、「約」特定の値と記載されるとき、その値は、±０．２°の範囲を含む。請求項に示される材料の量は、その文脈で通常達成される精度に関連した合理的な変動を少なくとも許容する範囲を含むと理解され、別段特定されていない場合は、通常、特定の値の前後±１０％の範囲を含むように解釈されるべきである。ＤＳＣに対する温度が特定されている場合は、±３℃の範囲を含むと理解するべきである。 To provide a more concise description, some of the quantitative expressions given herein are not qualified with the term "about." All quantities given herein are intended to refer to the actual value given, regardless of whether the term "about" is used explicitly or not, and that Any given value that would reasonably be inferred based on the ordinary skill in the art, including equivalents and approximations resulting from conditions of experimentation and/or measurement for such given value It is understood that it is also intended to include approximations of . For example, when a peak in XRPD is described as "about" a particular value, that value includes a range of ±0.2°. Quantities of materials indicated in claims are understood to include ranges that at least allow for reasonable variation associated with the accuracy normally achieved in the context, and unless otherwise specified, are generally of the specified value. Should be interpreted to include a range of ±10% before and after. Where temperatures are specified for DSC, it should be understood to include a range of ±3°C.

１４．２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇから選択される、遊離塩基の化合物Ａの重量に相当する量で、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物Ａの固体形態を含む、投与単位。 14. according to any one of embodiments 1-9, in an amount equivalent to the weight of the free base of Compound A selected from 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg and 400 mg A dosage unit comprising a solid form of Compound A.

化合物Ａ－ＴＡの薬物生成物を、３４．２６ｍｇの酒石酸塩（化合物Ａ－ＴＡ）に相当する２５ｍｇの化合物Ａ遊離塩基を含む経口投与用のカプセル剤として調製した。そのカプセル剤は、３２．００ｍｇのＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ５０（ケイ化微結晶性セルロース）、８９．７４ｍｇのＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（ケイ化微結晶性セルロース）、３．２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム（ＶＩＶＡＳＯＬ（登録商標））および０．８０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ（登録商標））も含む。１つのカプセル剤における内容物の総重量は、１６０ｍｇである。淡青色の不透明キャップおよび白色の不透明本体を有するサイズ＃２のＨＰＭＣカプセルシェルを使用した。その化合物Ａ－ＴＡカプセル剤を高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル内に包装し、モレキュラーシーブを備えた低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）キャップで蓋をした。 The drug product of Compound A-TA was prepared as capsules for oral administration containing 25 mg of Compound A free base equivalent to 34.26 mg of tartrate salt (Compound A-TA). The capsule contains 32.00 mg Prosolv® SMCC50 (silicified microcrystalline cellulose), 89.74 mg Prosolv® SMCC90 (silicified microcrystalline cellulose), 3.20 mg croscarmellose Also contains sodium (VIVASOL®) and 0.80 mg sodium stearyl fumarate (PRUV®). The total weight of contents in one capsule is 160 mg. A size #2 HPMC capsule shell with a pale blue opaque cap and white opaque body was used. The Compound A-TA capsules were packaged in high density polyethylene (HDPE) bottles and capped with low density polyethylene (LDPE) caps fitted with molecular sieves.

ＨＤＰＥボトル（モレキュラーシーブ乾燥剤および脱酸素剤を含む）に包装する。
図１２は、このプロセスのフローダイアグラムを提供している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
酒石酸塩である、化合物Ａ

の固体形態。
（項目２）
化合物ＡとＬ－（＋）－酒石酸との１：１塩である、項目１に記載の固体形態。
（項目３）
化合物Ａの前記Ｌ－（＋）－酒石酸塩の水和物である、項目１または２に記載の固体形態。
（項目４）
二水和物である、項目３に記載の固体形態。
（項目５）
結晶性である、前述の項目のいずれか１項に記載の固体形態。
（項目６）
２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°および約２５．４°から選択される少なくとも２つのピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形態である、前述の項目のいずれか１項に記載の固体形態。
（項目７）
前記粉末Ｘ線回折パターンが、少なくとも３つのピークまたは少なくとも４つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも８つのピークまたは少なくとも９つのピークまたは少なくとも１０個のピークを含み、前記ピークは、２θに換算して、約５．７°、約９．８°、約１１．６°、約１４．７°、約１５．４°、約１６．１°、約１７．１°、約１９．３°、約２３．８°、約２４．５°、約２５．４°から選択される、項目６に記載の固体形態。
（項目８）
約７４℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、前述の項目のいずれか１項に記載の固体形態。
（項目９）
実質的に図７に示されているような熱重量分析（ＴＧＡ）を有する、前述の項目のいずれか１項に記載の固体形態。
（項目１０）
少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と混合された、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態を含む、薬学的組成物。
（項目１１）
少なくとも２つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１０に記載の薬学的組成物。（項目１２）
充填剤、崩壊剤、滑剤、接着剤、滑沢剤および酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（酸化防止剤－２６４）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸およびビタミンＥから選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１０または１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１２に記載の薬学的組成物。
（項目１４）
２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび４００ｍｇから選択される、遊離塩基の化合物Ａの重量に相当する量で、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態を含む、投与単位。
（項目１５）
錠剤またはカプセル剤である、項目１４に記載の投与単位。
（項目１６）
化合物Ａ－ＴＡおよび１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１４または項目１５に記載の投与単位。
（項目１７）
前記１つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る賦形剤が、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される１つまたはそれより多くの賦形剤を含む、項目１６に記載の投与単位。
（項目１８）
ケイ化微結晶性セルロース５０、ケイ化微結晶性セルロース９０、アルファ化デンプン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ポビドンおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む、項目１４～１７のいずれかに記載の投与単位。
（項目１９）
酸化防止剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン（酸化防止剤－２６４）、ブチル化ヒドロキシアニソール、クエン酸およびビタミンＥを含む、項目１４～１８のいずれか１項に記載の投与単位。
（項目２０）
化合物Ａを含む薬学的組成物と保護剤とを２つの別個の材料として閉鎖容器内に含む、包装された医薬品。
（項目２１）
前記薬学的組成物が、項目１４～１８のいずれかに記載の投与単位を含む、項目１９に記載の包装された医薬品。
（項目２２）
前記保護剤が、乾燥剤、酸化防止剤、脱酸素物質および不活性ガスから選択される少なくとも１つの材料を含む、項目１９～２０のいずれか１項に記載の包装された医薬品。
（項目２３）
前記保護剤が、モレキュラーシーブ、シリカゲルおよび繊維乾燥剤から選択される少なくとも１つの材料を含む、項目１９～２１のいずれか１項に記載の包装された医薬品。
（項目２４）
前記保護剤および前記薬学的組成物が、気密容器内に入れられている、項目１９～２１のいずれか１項に記載の包装された医薬品。
（項目２５）
前記気密容器が、密閉ボトルである、項目２４に記載の包装された医薬品。
（項目２６）
化合物Ａの前記Ｌ－（＋）－酒石酸塩を少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と合わせる工程を含む、項目１０～１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を調製する方法。
（項目２７）
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、充填剤を含み、前記充填剤は、必要に応じて、マンニトール、デンプン、微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ５０、ＳＭＣＣ９０を含む）、ラクトース、ゼラチン、アルファ化デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、マルトデキストリン、ソルビトール、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムから選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、崩壊剤を含み、前記崩壊剤は、必要に応じて、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む、項目２６または２７に記載の方法。
（項目２９）
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、接着剤を含み、前記接着剤は、必要に応じて、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）である、項目２６～２８のいずれか１項に記載の方法。（項目３０）
前記少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤が、滑沢剤を含み、前記滑沢剤は、必要に応じて、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピルから選択される、項目２６～２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
化合物Ａの前記Ｌ－（＋）－酒石酸塩を、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムおよびＰＶＰ、ならびに必要に応じてマンニトールと合わせて、混合物を形成する工程を含む、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
化合物Ａの前記Ｌ－（＋）－酒石酸塩を、微結晶性セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムおよびＰＶＰ、ならびに必要に応じてマンニトールと合わせて、混合物を形成する工程、ならびにＰＶＰおよび必要に応じて水を加えて、湿顆粒混合物を形成する工程を含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
項目２６に記載の方法によって調製される、化合物Ａ－ＴＡを含む薬学的組成物。
（項目３４）
前記混合物が、湿式造粒機においてブレンドされる、項目３１または項目３２に記載の方法。
（項目３５）
化合物Ａの前記Ｌ－（＋）－酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、溶媒の存在下において化合物ＡをＬ－（＋）－酒石酸と接触させる工程を含む、プロセス。
（項目３６）
化合物Ａの固体形態を調製するためのプロセスであって、溶媒中で化合物Ａを酒石酸と接触させる工程を含む、プロセス。
（項目３７）
化合物Ａの前記Ｌ－（＋）－酒石酸塩が溶媒から固体として沈殿する条件下にて前記溶媒の存在下で化合物ＡをＬ－（＋）－酒石酸と接触させる工程を含む、項目３６に記載のプロセス。
（項目３８）
前記溶媒が、水および有機共溶媒を含む、項目３７に記載のプロセス。
（項目３９）
前記有機共溶媒が、アセトン、イソプロパノール、エタノールおよびテトラヒドロフランから選択される、項目３８に記載のプロセス。
（項目４０）
化合物Ａの前記固体形態が、化合物Ａの前記Ｌ－（＋）－酒石酸塩の形態Ｉを含む、項目３９に記載のプロセス。
（項目４１）
化合物Ａまたはその薬学的に許容され得る塩を合成するプロセスであって、化合物２を得るための化合物１の還元的水素化

を含む、プロセス。
（項目４２）
化合物２を化合物３と反応させて、化合物Ａを得る工程：

をさらに含む、項目４１に記載のプロセス。
（項目４３）
化合物ＡをＬ－（＋）－酒石酸と接触させて、化合物Ａの前記Ｌ－（＋）－酒石酸塩を得る工程をさらに含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
被験体における増殖障害、増殖性障害、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、乾癬、ドライアイ、関節リウマチまたは狼瘡から選択される状態を処置する方法であって、前記方法は、それを必要とする被験体に、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物Ａの固体形態またはその薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目４５）
前記状態が、慢性狼瘡、関節リウマチ、慢性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択される、項目４４に記載の方法。 Package in HDPE bottles (containing molecular sieve desiccant and oxygen scavenger).
Figure 12 provides a flow diagram of this process.
The present invention provides, for example, the following items.
(Item 1)
Compound A, which is the tartrate salt

solid form.
(Item 2)
The solid form of item 1, which is a 1:1 salt of compound A and L-(+)-tartaric acid.
(Item 3)
3. The solid form of item 1 or 2, which is a hydrate of said L-(+)-tartrate salt of Compound A.
(Item 4)
4. A solid form according to item 3, which is the dihydrate.
(Item 5)
A solid form according to any one of the preceding items, which is crystalline.
(Item 6)
About 5.7°, about 9.8°, about 11.6°, about 14.7°, about 15.4°, about 16.1°, about 17.1°, about 19 in terms of 2θ Any one of the preceding items, in a crystalline form having an X-ray powder diffraction pattern comprising at least two peaks selected from .3°, about 23.8°, about 24.5° and about 25.4°. A solid form as described in Section 1.
(Item 7)
said powder X-ray diffraction pattern comprises at least 3 peaks or at least 4 peaks or at least 5 peaks or at least 6 peaks or at least 7 peaks or at least 8 peaks or at least 9 peaks or at least 10 peaks , the peaks are about 5.7°, about 9.8°, about 11.6°, about 14.7°, about 15.4°, about 16.1°, about 17° in terms of 2θ. 7. The solid form of item 6, selected from 1[deg.], about 19.3[deg.], about 23.8[deg.], about 24.5[deg.], about 25.4[deg.].
(Item 8)
The solid form of any one of the preceding items, having a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram including an endothermic peak at about 74°C.
(Item 9)
7. A solid form according to any one of the preceding items having a thermogravimetric analysis (TGA) substantially as shown in FIG.
(Item 10)
A pharmaceutical composition comprising a solid form of Compound A according to any one of the preceding items admixed with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
(Item 11)
11. A pharmaceutical composition according to item 10, comprising at least two pharmaceutically acceptable excipients. (Item 12)
Fillers, disintegrants, lubricants, adhesives, lubricants and antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, butylated hydroxytoluene (antioxidant-264), butylated hydroxyanisole, citric 12. A pharmaceutical composition according to items 10 or 11, comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from acids and vitamin E.
(Item 13)
13. The pharmaceutical of item 12, comprising at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, mannitol, polyvinylpyrrolidone (PVP) and sodium stearyl fumarate. composition.
(Item 14)
Compound A according to any one of items 1 to 9 in an amount corresponding to the weight of the free base of Compound A selected from 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg and 400 mg. Dosage units containing solid forms.
(Item 15)
A dosage unit according to item 14, which is a tablet or capsule.
(Item 16)
A dosage unit according to item 14 or item 15 comprising Compound A-TA and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
(Item 17)
wherein said one or more pharmaceutically acceptable excipients is one selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, mannitol, polyvinylpyrrolidone (PVP) and sodium stearyl fumarate; 17. Dosage unit according to item 16, containing or more excipients.
(Item 18)
at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from silicified microcrystalline cellulose 50, silicified microcrystalline cellulose 90, pregelatinized starch, mannitol, croscarmellose sodium, povidone and sodium stearyl fumarate A dosage unit according to any of items 14-17, comprising:
(Item 19)
Any one of items 14-18, including antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, butylated hydroxytoluene (antioxidant-264), butylated hydroxyanisole, citric acid and vitamin E Dosage unit as described above.
(Item 20)
A packaged pharmaceutical product comprising a pharmaceutical composition comprising Compound A and a protectant as two separate materials in a closed container.
(Item 21)
Packaged pharmaceutical product according to item 19, wherein said pharmaceutical composition comprises a dosage unit according to any of items 14-18.
(Item 22)
21. Packaged pharmaceutical product according to any one of items 19-20, wherein the protective agent comprises at least one material selected from desiccants, antioxidants, oxygen scavengers and inert gases.
(Item 23)
22. Packaged pharmaceutical product according to any one of items 19-21, wherein said protective agent comprises at least one material selected from molecular sieves, silica gel and fiber desiccants.
(Item 24)
22. The packaged pharmaceutical product of any one of items 19-21, wherein said protective agent and said pharmaceutical composition are contained within an airtight container.
(Item 25)
25. The packaged pharmaceutical product of item 24, wherein said airtight container is a sealed bottle.
(Item 26)
Preparing a pharmaceutical composition according to any one of items 10 to 13, comprising combining said L-(+)-tartrate salt of Compound A with at least one pharmaceutically acceptable excipient Method.
(Item 27)
The at least one pharmaceutically acceptable excipient comprises fillers, which optionally include mannitol, starch, microcrystalline cellulose (including SMCC50, SMCC90), lactose, gelatin, 27. Method according to item 26, selected from pregelatinized starch, sucrose, calcium phosphate, maltodextrin, sorbitol, calcium carbonate and calcium phosphate.
(Item 28)
The at least one pharmaceutically acceptable excipient comprises a disintegrant, optionally comprising croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, cross-linked polyvinylpyrrolidone and sodium starch glycolate. , item 26 or 27.
(Item 29)
The at least one pharmaceutically acceptable excipient comprises an adhesive, optionally polyvinylpyrrolidone (PVP), crosslinked PVP, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose or 29. The method of any one of items 26-28, which is sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na). (Item 30)
The at least one pharmaceutically acceptable excipient comprises a lubricant, optionally sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silicon dioxide, talc , stearic acid, glyceryl monostearate, isopropyl myristate.
(Item 31)
27. The method of item 26, comprising combining said L-(+)-tartrate salt of Compound A with microcrystalline cellulose, sodium stearyl fumarate and PVP, and optionally mannitol to form a mixture. .
(Item 32)
combining said L-(+)-tartrate salt of Compound A with microcrystalline cellulose, sodium stearyl fumarate and PVP, and optionally mannitol to form a mixture, and PVP and optionally water to form a wet granule mixture.
(Item 33)
A pharmaceutical composition comprising compound A-TA prepared by the method of item 26.
(Item 34)
33. The method of item 31 or item 32, wherein the mixture is blended in a wet granulator.
(Item 35)
A process for preparing said L-(+)-tartaric acid salt of Compound A, comprising contacting Compound A with L-(+)-tartaric acid in the presence of a solvent.
(Item 36)
A process for preparing a solid form of Compound A, the process comprising contacting Compound A with tartaric acid in a solvent.
(Item 37)
37. The method of claim 36, comprising contacting Compound A with L-(+)-tartaric acid in the presence of said solvent under conditions such that said L-(+)-tartaric acid salt of Compound A precipitates as a solid from said solvent. process.
(Item 38)
38. The process of item 37, wherein the solvent comprises water and an organic co-solvent.
(Item 39)
39. The process of item 38, wherein said organic co-solvent is selected from acetone, isopropanol, ethanol and tetrahydrofuran.
(Item 40)
40. The process of item 39, wherein said solid form of Compound A comprises Form I of said L-(+)-tartrate salt of Compound A.
(Item 41)
A process for synthesizing compound A or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising reductive hydrogenation of compound 1 to give compound 2

process, including
(Item 42)
reacting compound 2 with compound 3 to obtain compound A:

42. The process of item 41, further comprising:
(Item 43)
43. The method of item 42, further comprising contacting Compound A with L-(+)-tartaric acid to obtain said L-(+)-tartrate salt of Compound A.
(Item 44)
A method of treating a condition selected from a proliferative disorder, a proliferative disorder, a tumor, an inflammatory disease, an autoimmune disease, psoriasis, dry eye, rheumatoid arthritis or lupus in a subject, said method requiring administering a solid form of Compound A according to any one of items 1 to 9 or a pharmaceutical composition thereof to a subject.
(Item 45)
45. The method of item 44, wherein said condition is selected from chronic lupus, rheumatoid arthritis, chronic lymphocytic leukemia and chronic myelogenous leukemia.

Claims

Compound A :

solid form of the L-(+)-tartrate salt of

2. The solid form of claim 1, which is a 1:1 salt of compound A and L-(+)-tartaric acid.

3. The solid form of claim 1 or 2, which is a hydrate of said L-(+)-tartrate salt of Compound A.

Converted to 2θ, 5 . 7° ±0.2° , 9 . 8° ±0.2° , 1 1.6° ±0.2° , 1 4.7° ±0.2° , 1 5.4° ±0.2° , 1 6.1° ±0.2 ° , 1 7.1° ±0.2° , 1 9.3° ±0.2° , 2 3.8° ±0.2° , 2 4.5° ±0.2° and 2 5.4° A solid form according to any one of claims 1 to 3, which is a crystalline form having an X-ray powder diffraction pattern comprising at least two peaks selected from ±0.2° .

5. The powder X-ray diffraction pattern is converted to 2θ; 7° ±0.2° , 9 . 8° ±0.2° , 1 1.6° ±0.2° , 1 4.7° ±0.2° , 1 5.4° ±0.2° , 1 6.1° ±0.2 , 1 7.1 ° ±0.2° , 1 9.3° ±0.2° , 2 3.8° ±0.2° , 2 4.5° ±0.2° , and 2 5. 5. The solid form of claim 4, comprising at least three peaks selected from 4[deg.] ±0.2[deg .].

The solid form of any one of claims 1-5, having a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram comprising an endothermic peak at 74 °C ±3°C .

Less than:

Solid form according to any one of claims 1 to 6, having a thermogravimetric analysis (TGA) as shown in .

A pharmaceutical composition comprising a solid form of the L-(+)-tartrate salt of compound A according to any one of claims 1 to 7, admixed with at least one pharmaceutically acceptable excipient. thing.

The solid form of the L-(+)-tartrate salt of Compound A corresponds to a weight of Compound A, the free base , selected from 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg and 400 mg. 9. A pharmaceutical composition according to claim 8 , present in an amount.

at least one pharmaceutically acceptable excipient selected from silicified microcrystalline cellulose 50, silicified microcrystalline cellulose 90, pregelatinized starch, mannitol, croscarmellose sodium, povidone and sodium stearyl fumarate 10. The pharmaceutical composition of claim 9, comprising

A pharmaceutical composition according to any one of claims 9-10 , comprising an antioxidant.

A packaged pharmaceutical product comprising a pharmaceutical composition comprising the L-(+)-tartrate salt of Compound A and a protectant as two separate materials in a closed container.

Preparing a pharmaceutical composition according to any one of claims 8 to 11, comprising combining said L-(+)-tartrate salt of Compound A with at least one pharmaceutically acceptable excipient. how to.

The at least one pharmaceutically acceptable excipient comprises fillers, which optionally include mannitol, starch, microcrystalline cellulose (including SMCC50, SMCC90), lactose, gelatin, 14. The method of claim 13, selected from pregelatinized starch, sucrose, calcium phosphate, maltodextrin, sorbitol, calcium carbonate and calcium phosphate.

15. The method of claim 14, comprising combining the L-(+)-tartrate salt of Compound A with microcrystalline cellulose, sodium stearyl fumarate and PVP, and optionally mannitol to form a mixture. Method.

16. The method of claim 15, wherein said mixture is blended in a wet granulator.

A process for preparing the L -(+)-tartaric acid salt of Compound A, the process comprising contacting Compound A with L-(+)-tartaric acid in the presence of a solvent.

reacting compound 2 with compound 3 to obtain compound A:

18. The process of claim 17, further comprising:

19. The process of claim 18, wherein reductive hydrogenation of compound 1 to give compound 2

process, including

Any one of claims 1-7 for treating a condition selected from a proliferative disorder, a proliferative disorder, a tumor, an inflammatory disease, an autoimmune disease, psoriasis, dry eye, rheumatoid arthritis or lupus in a subject A pharmaceutical composition comprising a solid form of the L-(+)-tartrate salt of Compound A as described in .

21. The pharmaceutical composition of claim 20, wherein said condition is selected from chronic lupus, rheumatoid arthritis, chronic lymphocytic leukemia and chronic myelogenous leukemia.

12. The composition of claim 11, wherein the antioxidant is sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, butylated hydroxytoluene (antioxidant-264), butylated hydroxyanisole, citric acid, or vitamin E. thing.