JPWO2020012038A5 - - Google Patents
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Description
[本発明1001]
対象におけるがんの治療に使用するための抗体バリアントであって、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含み、かつ
CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記抗体バリアント。
[本発明1002]
前記CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少が、免疫応答を促進させる、本発明1001の使用のための抗体バリアント。
[本発明1003]
前記CD38発現免疫細胞がCD38発現免疫抑制細胞である、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1004]
前記CD38発現免疫抑制細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少が、それらの免疫抑制活性を低下させる、本発明1003の使用のための抗体バリアント。
[本発明1005]
前記CD38発現免疫抑制細胞が、制御性T細胞（Treg）、制御性B細胞（Breg）、骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）、免疫抑制性NK細胞、免疫抑制性NKT細胞、免疫抑制性の抗原提示細胞（APC）、免疫抑制性マクロファージ、またはそれらの2つ以上の任意の組み合わせを含む、本発明1003または1004の使用のための抗体バリアント。
[本発明1006]
前記CD38発現免疫抑制細胞がCD38発現Tregを含む、本発明1003～1005のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1007]
前記トロゴサイトーシスが、Fcガンマ受容体（FcγR）を発現するエフェクター細胞によって生じる、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1008]
前記Fcγ受容体を発現するエフェクター細胞が、マクロファージ、単球、またはそれらの組み合わせを含む、本発明1007の使用のための抗体バリアント。
[本発明1009]
前記CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少が、エフェクターT細胞（Teff）応答を含む免疫応答を促進させる、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1010]
前記Teff応答が、CD3 + CD4 + T細胞、CD3 + CD8 + T細胞、またはその両方によって媒介される、本発明1009の使用のための抗体バリアント。
[本発明1011]
前記CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少が、対象における腫瘍細胞に対する免疫応答を促進させる、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1012]
前記がんの腫瘍細胞が検出可能なCD38発現を欠いている、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1013]
前記がんの腫瘍細胞がCD38を発現している、本発明1001～1011のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1014]
前記対象が血液のがんを有する、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1015]
前記血液のがんが、多発性骨髄腫（MM）、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（成人）（AML）、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫（FL）、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）からなる群より選択される、本発明1013の使用のための抗体バリアント。
[本発明1016]
前記がんがCLLである、本発明1014の使用のための抗体バリアント。
[本発明1017]
前記がんがマントル細胞リンパ腫である、本発明1014の使用のための抗体バリアント。
[本発明1018]
前記がんがDLBCLである、本発明1014の使用のための抗体バリアント。
[本発明1019]
前記がんがFLである、本発明1014の使用のための抗体バリアント。
[本発明1020]
前記がんがMMである、本発明1014の使用のための抗体バリアント。
[本発明1021]
前記がんが急性骨髄性白血病（成人）（AML）である、本発明1014の使用のための抗体バリアント。
[本発明1022]
前記がんが固形腫瘍を含む、本発明1001～1013のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1023]
前記固形腫瘍が、肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）、非扁平上皮NSCLC、メラノーマ、結腸直腸がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、胃がん（stomach cancer）、卵巣がん、胃がん（gastric cancer）、肝臓がん、膵臓がん、甲状腺がん、頭頸部の扁平上皮がん、食道または胃腸管のがん、乳がん、卵管がん、脳腫瘍、尿道がん、尿生殖器がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、肺腺がん、腎細胞がん（RCC）（例えば、腎明細胞がんまたは腎乳頭状細胞がん）、中皮腫、鼻咽頭がん（NPC）、食道または胃腸管のがん、またはそれらのいずれかの転移性病変である、本発明1022の使用のための抗体バリアント。
[本発明1024]
前記がんが、CD38抗体を含む以前の治療に難治性である、本発明1001～1023のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1025]
前記がんが、CD38抗体を含む以前の治療の後に再発する、本発明1001～1023のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1026]
前記CD38抗体がダラツムマブである、本発明1024または1025の使用のための抗体バリアント。
[本発明1027]
使用前に対象から採取した生物学的サンプル中のCD38発現免疫細胞の存在を決定することをさらに含む、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1028]
使用前に対象から採取した生物学的サンプル中のCD38発現Tregの存在を決定することをさらに含む、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1029]
前記生物学的サンプルが、血液サンプル、骨髄サンプルおよび腫瘍生検から選択される、本発明1027または1028の使用のための抗体バリアント。
[本発明1030]
任意で以下の段階：
（a）細胞培養培地に、ウェルあたり約500,000個の新たに分離したPBMCを37℃で一晩プレーティングする段階；
（b）ウェルあたり約100,000個の、一般的な蛍光細胞内アミン色素で標識したCD38抗体オプソニン化Tregを、37℃で一晩添加する段階；および
（c）フローサイトメーターでTreg上のCD38発現を測定する段階であって、対照と比較して、CD38抗体オプソニン化Treg上のCD38の減少がトロゴサイトーシスを示す、段階
を含むアッセイで測定した場合に、
末梢血リンパ球（PBMC）の存在下でTreg上のCD38分子の数を減少させる、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1031]
前記対照がアイソタイプ対照抗体である、本発明1030の使用のための抗体バリアント。
[本発明1032]
前記アッセイにおいて、ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を除いて同一のアミノ酸配列を有する参照抗体と比較して、Treg上のCD38発現の減少をもたらす、抗体バリアントであって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、本発明1030の使用のための抗体バリアント。
[本発明1033]
前記1つまたは複数のアミノ酸残基の変異が、E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440YおよびS440Wからなる群より選択される、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1034]
前記1つまたは複数のアミノ酸残基の変異が、E430G、E345K、E430SおよびE345Qに対応する群より選択される、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1035]
前記1つまたは複数のアミノ酸残基の変異が、E430Gを含む、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1036]
前記1つまたは複数のアミノ酸残基の変異が、E430Gからなる、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1037]
前記バリアントFc領域が1つまたは複数のさらなる変異を含み、該1つまたは複数のさらなる変異が、該1つまたは複数のさらなる変異を含まない抗体バリアントによって誘導される補体依存性細胞傷害（CDC）と抗体依存性細胞傷害（ADCC）の両方を低下させない、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1038]
前記1つまたは複数のさらなる変異が、アミノ酸残基の、12個以下の変異、例えば11、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1個の変異、例えば置換、挿入または欠失である、本発明1037の使用のための抗体バリアント。
[本発明1039]
前記バリアントFc領域が、列挙した変異を除いて、ヒトIgG1、IgG2、IgG3もしくはIgG4アイソタイプ、またはそれらの混合アイソタイプである、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1040]
前記バリアントFc領域が、列挙した変異を除いて、ヒトIgG1 Fc領域である、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1041]
前記バリアントFc領域が、列挙した変異を除いて、ヒトIgG1m(f)、IgG1m(a)、IgG1m(x)、IgG1m(z)アロタイプ、またはそれらの混合アロタイプである、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1042]
二価抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1043]
全長抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1044]
列挙した変異を除いて、ヒト抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1045]
二価抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1046]
モノクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1047]
列挙した変異を除いて、IgG1抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1048]
列挙した変異を除いて、ヒトモノクローナル全長二価IgG1m(f),κ抗体である、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1049]
（a）202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38のバリアントに結合せず、（ii）272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38のバリアントに結合し、（iii）274位のSerがPheで置換されているヒトCD38のバリアントに結合し、かつ（iv）237位のThrがAlaで置換されているヒトCD38のバリアントに結合し；
（b）274位のSerがPheで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度までは結合せず、272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度までは結合せず；または
（c）274位のSerがPheで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度に結合し、272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度に結合し、かつ237位のThrがAlaで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度に結合する、
前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1050]
領域SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO:86)および領域EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO:87)に特異的に結合し、任意で本発明1049の（b）または（c）の結合特性をさらに有する、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1051]
（a）CD38シクラーゼ活性に対する阻害効果を有し、任意で本発明1049の（a）または（b）の抗体の結合特性を有する；
（b）CD38シクラーゼ活性に対する阻害効果を有さず、任意で本発明1049の（c）の抗体の結合特性を有する；
（c）ヒトCD38を発現する細胞の補体依存性細胞傷害（CDC）を誘導する；
（d）ヒトCD38を発現する細胞の抗体依存性細胞傷害（ADCC）を誘導する；
（e）抗体依存性細胞貧食（ADCP）を誘導する；
（f）Fc架橋抗体の非存在下ではアポトーシスを誘導しない；または
（g）（a）および（b）のうちの1つと、（c）～（f）のうちの1つまたは複数との任意の組み合わせの特性を有する、
前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1052]
ヒトCD38のシクラーゼ活性に対する阻害効果を有する、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1053]
前記シクラーゼ活性が、
（a）マルチウェルプレートで、ウェルあたり100μLの20mM Tris-HCL中の200,000個のDaudi細胞またはWien133細胞を播種する段階；またはウェルあたり100μLの20mM Tris-HCL中の0.6μg/mLのHisタグ付き可溶性CD38（SEQ ID NO:84）を播種する段階；
（b）各ウェルに1μg/mLのCD38抗体と80μMのNGDを添加する段階；
（c）プラトーに達するまで（例えば、5、10、または30分）蛍光を測定する段階;および
（d）アイソタイプ対照抗体とインキュベートしたウェルなどの対照と比較して、阻害パーセントを決定する段階
を含む方法によって決定される、本発明1051または1052の使用のための抗体バリアント。
[本発明1054]
前記CDCが、
（a）マルチウェルプレートで、ウェルあたり0.2％のBSAを添加した培養培地40μLに100,000個のCD38発現細胞をプレーティングする段階；
（b）細胞を40μLの段階希釈したCD38抗体（0.0002～10μg/mL）と共に20分間プレインキュベートする段階；
（c）各ウェルを20％のプールした正常ヒト血清と共に37℃で45分間インキュベートする段階；
（d）生死判別色素を添加し、フローサイトメーターで細胞溶解の割合を測定する段階；
（e）非線形回帰を用いて最大溶解を決定する段階
を含むアッセイによって決定される、本発明1051～1053のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1055]
前記抗原結合領域が、
（a）SEQ ID NO:37に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:38に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:39に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:41に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:42に記載の配列を有するVL CDR3；
（b）SEQ ID NO:9に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:10に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:11に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:13に記載の配列を有するVL CDR1、配列DASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:14に記載の配列を有するVL CDR3；
（c）SEQ ID NO:2に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:3に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:4に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:6に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:7に記載の配列を有するVL CDR3；
（d）SEQ ID NO:16に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:17に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:18に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:20に記載の配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO:DASに記載の配列を有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:21に記載の配列を有するVL CDR3；
（e）SEQ ID NO:23に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:24に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:25に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:27に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:28に記載の配列を有するVL CDR3；
（f）SEQ ID NO:30に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:31に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:32に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:34に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:35に記載の配列を有するVL CDR3；
（g）SEQ ID NO:44に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:45に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:46に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:48に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:49に記載の配列を有するVL CDR3；
（h）SEQ ID NO:51に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:52に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:53に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:55に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:56に記載の配列を有するVL CDR3；または
（i）SEQ ID NO:88に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:89に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:90に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:91に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:92に記載の配列を有するVL CDR3
からなる群より選択される相補性決定領域（CDR）を含む可変重鎖（VH）領域と可変軽鎖（VL）領域を含む、本発明1001～1054のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1056]
（i）（a）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:36に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:36とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VH領域；
（ii）（b）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:8に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:8とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の個アミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VH領域；
（iii）（c）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:1に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:1とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VH領域；
（iv）（d）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:15に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:15とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VH領域；
（v）（e）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:22に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:22とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VH領域；
（vi）（f）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:29に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:29とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VH領域；
（vii）（g）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:43に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:43とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VH領域；または
（viii）（h）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:50に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:50とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VH領域
を含む、本発明1055の使用のための抗体バリアント。
[本発明1057]
（i）のVH領域、およびSEQ ID NO:40に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:40とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VL領域；
（ii）のVH領域、およびSEQ ID NO:12に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:12とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VL領域；
（iii）のVH領域、およびSEQ ID NO:5に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:5とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VL領域；
（iv）のVH領域、およびSEQ ID NO:19に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:19とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VL領域；
（v）のVH領域、およびSEQ ID NO:26に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:26とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VL領域；
（vi）のVH領域、およびSEQ ID NO:33に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:33とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VL領域；
（vii）のVH領域、およびSEQ ID NO:47に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:47とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VL領域；または
（viii）のVH領域、およびSEQ ID NO:54に対して少なくとも80％の同一性、例えば90％、95％、97％、98％、もしくは99％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:54とは異なり、任意で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアミノ酸置換を含むかまたは該アミノ酸置換からなる、VL領域
を含む、本発明1055または1056の使用のための抗体バリアント。
[本発明1058]
（a）SEQ ID NO:36を含むVH領域およびSEQ ID NO:40を含むVL領域；
（b）SEQ ID NO:8を含むVH領域およびSEQ ID NO:12を含むVL領域；
（c）SEQ ID NO:1を含むVH領域およびSEQ ID NO:5を含むVL領域；
（d）SEQ ID NO:15を含むVH領域およびSEQ ID NO:19を含むVL領域；
（e）SEQ ID NO:22を含むVH領域およびSEQ ID NO:26を含むVL領域；
（f）SEQ ID NO:29を含むVH領域およびSEQ ID NO:33を含むVL領域；
（g）SEQ ID NO:43を含むVH領域およびSEQ ID NO:47を含むVL領域；または
（h）SEQ ID NO:50を含むVH領域およびSEQ ID NO:54を含むVL領域
を含む、前記本発明のいずれかの使用のための抗体バリアント。
[本発明1059]
SEQ ID NO:36を含むVH領域およびSEQ ID NO:40を含むVL領域を含む、本発明1058の使用のための抗体バリアント。
[本発明1060]
SEQ ID NO:8を含むVH領域およびSEQ ID NO:12を含むVL領域を含む、本発明1058の使用のための抗体バリアント。
[本発明1061]
対象におけるがんの治療に使用するための核酸または核酸の組み合わせであって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記核酸または核酸の組み合わせ。
[本発明1062]
本発明1002～1060のいずれかまたは複数のさらなる特徴を含む、本発明1061の使用のための核酸または核酸の組み合わせ。
[本発明1063]
対象におけるがんの治療に使用するための核酸または核酸の組み合わせを含む送達ビヒクルであって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記送達ビヒクル。
[本発明1064]
本発明1002～1060のいずれかまたは複数のさらなる特徴を含む、本発明1063の送達ビヒクル。
[本発明1065]
粒子である、本発明1063または1064の送達ビヒクル。
[本発明1066]
前記粒子が脂質ナノ粒子（LNP）である、本発明1065の送達ビヒクル。
[本発明1067]
前記LNPが、脂質、イオン化可能なアミノ脂質、PEG脂質、コレステロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1066の送達ビヒクル。
[本発明1068]
対象における免疫応答を促進させるのに使用するための抗体バリアントであって、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含み、かつ
CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記抗体バリアント。
[本発明1069]
対象におけるがんの治療に使用するための抗体バリアントであって、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含み、かつ
CD38発現腫瘍細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記抗体バリアント。
[本発明1070]
本発明1002～1060のいずれかまたは複数のさらなる特徴を含む、本発明1068または1069の使用のための抗体バリアント。
[本発明1071]
抗体バリアントを対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを治療する方法であって、
該抗体バリアントが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含み、かつ
CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記方法。
[本発明1072]
抗体バリアントを対象に投与する段階を含む、対象における免疫応答を促進させる方法であって、
該抗体バリアントが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含み、かつ
CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記方法。
[本発明1073]
抗体バリアントを対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを治療する方法であって、
該抗体バリアントが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含み、かつ
CD38発現腫瘍細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記方法。
[本発明1074]
前記抗体バリアントが、治療上有効な量で、かつ/または前記疾患を治療するのに十分な時間にわたり投与される、本発明1071～1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
本発明1002～1060のいずれかの特徴をさらに含む、本発明1071～1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
対象における免疫応答を促進させるのに使用するための核酸または核酸の組み合わせであって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記核酸または核酸の組み合わせ。
[本発明1077]
対象におけるがんの治療に使用するための核酸または核酸の組み合わせであって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現腫瘍細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記核酸または核酸の組み合わせ。
[本発明1078]
本発明1002～1060のいずれかまたは複数のさらなる特徴を含む、本発明1076または1077の使用のための核酸または核酸の組み合わせ。
[本発明1079]
対象における免疫応答を促進させるのに使用するための核酸または核酸の組み合わせを含む送達ビヒクルであって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記送達ビヒクル。
[本発明1080]
対象におけるがんの治療に使用するための核酸または核酸の組み合わせを含む送達ビヒクルであって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現腫瘍細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記送達ビヒクル。
[本発明1081]
本発明1002～1060のいずれかまたは複数のさらなる特徴を含む、本発明1079または1080の送達ビヒクル。
[本発明1082]
粒子である、本発明1079～1081のいずれかの送達ビヒクル。
[本発明1083]
前記粒子が脂質ナノ粒子（LNP）である、本発明1082の送達ビヒクル。
[本発明1084]
前記LNPが、脂質、イオン化可能なアミノ脂質、PEG脂質、コレステロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1083の送達ビヒクル。
[本発明1085]
核酸または核酸の組み合わせを対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを治療する方法であって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFcと
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記方法。
[本発明1086]
核酸または核酸の組み合わせを対象に投与する段階を含む、対象における免疫応答を促進させる方法であって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記方法。
[本発明1087]
核酸または核酸の組み合わせを対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを治療する方法であって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現腫瘍細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記方法。
[本発明1088]
本発明1002～1060のいずれかまたは複数の特徴をさらに含む、本発明1085～1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
核酸または核酸の組み合わせを含む送達ビヒクルを対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを治療する方法であって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記方法。
[本発明1090]
核酸または核酸の組み合わせを含む送達ビヒクルを対象に投与する段階を含む、対象における免疫応答を促進させる方法であって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記方法。
[本発明1091]
核酸または核酸の組み合わせを含む送達ビヒクルを対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを治療する方法であって、
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現腫瘍細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記方法。
[本発明1092]
本発明1002～1060のいずれかまたは複数の特徴をさらに含む、本発明1089～1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記送達ビヒクルが粒子である、本発明1089～1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記粒子が脂質ナノ粒子（LNP）である、本発明1093の方法。
[本発明1095]
前記LNPが、脂質、イオン化可能なアミノ脂質、PEG脂質、コレステロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1094の方法。
本発明のこれらおよび他の局面および態様は、以下でより詳細に説明される。
[Invention 1001]
An antibody variant for use in the treatment of cancer in a subject.
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Including and
Induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells,
The antibody variant.
[Invention 1002]
An antibody variant for use in 1001 of the present invention, wherein the reduction of CD38 via trogocytosis on the CD38-expressing immune cells promotes an immune response.
[Invention 1003]
An antibody variant for use in any of the inventions, wherein the CD38-expressing immune cell is a CD38-expressing immunosuppressive cell.
[Invention 1004]
An antibody variant for use in 1003 of the invention, wherein the reduction of CD38 via trogocytosis on the CD38-expressing immunosuppressive cells reduces their immunosuppressive activity.
[Invention 1005]
The CD38-expressing immunosuppressive cells are regulatory T cells (Treg), regulatory B cells (Breg), bone marrow-derived suppressor cells (MDSC), immunosuppressive NK cells, immunosuppressive NKT cells, and immunosuppressive antigen presentation. An antibody variant for use with the invention 1003 or 1004, comprising cells (APCs), immunosuppressive macrophages, or any combination thereof.
[Invention 1006]
An antibody variant for use in any of 1003-1005 of the present invention, wherein the CD38-expressing immunosuppressive cell comprises a CD38-expressing Treg.
[Invention 1007]
An antibody variant for use of any of the inventions, wherein the trogocytosis is produced by an effector cell that expresses the Fc gamma receptor (FcγR).
[Invention 1008]
An antibody variant for use in 1007 of the present invention, wherein the effector cell expressing the Fcγ receptor comprises macrophages, monocytes, or a combination thereof.
[Invention 1009]
An antibody variant for use of any of the inventions, wherein reduction of CD38 via trogocytosis on the CD38-expressing immune cells promotes an immune response, including an effector T cell (Teff) response.
[Invention 1010]
An antibody variant for use in 1009 of the invention, wherein the Teff response is mediated by CD3 + CD4 + T cells, CD3 + CD8 + T cells, or both.
[Invention 1011]
An antibody variant for use of any of the inventions, wherein reduction of CD38 via trogocytosis on the CD38-expressing immune cells promotes an immune response against tumor cells in a subject.
[Invention 1012]
An antibody variant for use in any of the inventions, wherein the tumor cells of the cancer lack detectable CD38 expression.
[Invention 1013]
An antibody variant for use in any of 1001-1011 of the present invention, wherein the tumor cells of the cancer express CD38.
[Invention 1014]
An antibody variant for use in any of the inventions, wherein the subject has cancer of the blood.
[Invention 1015]
The blood cancers are multiple myeloma (MM), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (adult) (AML), mantle cell lymphoma, follicular An antibody variant for use of the present invention 1013, selected from the group consisting of lymphoma (FL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).
[Invention 1016]
An antibody variant for use of the present invention 1014, wherein the cancer is CLL.
[Invention 1017]
An antibody variant for use in 1014 of the present invention, wherein the cancer is mantle cell lymphoma.
[Invention 1018]
An antibody variant for use of the present invention 1014, wherein the cancer is DLBCL.
[Invention 1019]
An antibody variant for use of the present invention 1014, wherein the cancer is FL.
[Invention 1020]
An antibody variant for use of the present invention 1014, wherein the cancer is MM.
[Invention 1021]
An antibody variant for use of the present invention 1014, wherein the cancer is acute myeloid leukemia (adult) (AML).
[Invention 1022]
An antibody variant for use in any of 1001-1013 of the present invention, wherein said cancer comprises a solid tumor.
[Invention 1023]
The solid tumors are lung cancer, squamous epithelial non-small cell lung cancer (NSCLC), non-flat epithelial NSCLC, melanoma, colon-rectal cancer, prostate cancer, castration-resistant prostate cancer, stomach cancer (stomach cancer), ovarian cancer, Gastric cancer, liver cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, head and neck squamous epithelial cancer, esophageal or gastrointestinal tract cancer, breast cancer, oviduct cancer, brain tumor, urinary tract cancer, genitourinary organs , Endometrial cancer, cervical cancer, lung adenocarcinoma, renal cell carcinoma (RCC) (eg, clear renal cell carcinoma or papillary renal cell carcinoma), mesopharyngeal carcinoma, nasopharyngeal carcinoma (NPC), a cancer of the esophagus or gastrointestinal tract, or a metastatic lesion of any of them, an antibody variant for use in 1022 of the present invention.
[1024 of the present invention]
An antibody variant for the use of any of 1001-1023 of the present invention, wherein the cancer is refractory to previous treatment, including a CD38 antibody.
[Invention 1025]
An antibody variant for the use of any of 1001-1023 of the present invention, wherein the cancer relapses after previous treatment with a CD38 antibody.
[Invention 1026]
An antibody variant for use with 1024 or 1025 of the present invention, wherein the CD38 antibody is daratumumab.
[Invention 1027]
An antibody variant for use in any of the aforementioned inventions, further comprising determining the presence of CD38-expressing immune cells in a biological sample taken from a subject prior to use.
[Invention 1028]
An antibody variant for use in any of the aforementioned inventions, further comprising determining the presence of a CD38 expressing Treg in a biological sample taken from a subject prior to use.
[Invention 1029]
An antibody variant for use in the invention 1027 or 1028, wherein the biological sample is selected from blood samples, bone marrow samples and tumor biopsies.
[Invention 1030]
Optional following steps:
(A) A step of plating approximately 500,000 freshly separated PBMCs per well into cell culture medium at 37 ° C. overnight;
(B) The step of adding approximately 100,000 CD38 antibody opsonized Tregs labeled with a common intracellular amine dye per well overnight at 37 ° C; and
(C) The step of measuring CD38 expression on Tregs with a flow cytometer, where a decrease in CD38 on CD38 antibody opsonized Tregs indicates trogocytosis compared to controls.
When measured in an assay containing
An antibody variant for use with any of the inventions described above, which reduces the number of CD38 molecules on a Treg in the presence of peripheral blood lymphocytes (PBMCs).
[Invention 1031]
An antibody variant for use in 1030 of the present invention, wherein the control is an isotype control antibody.
[Invention 1032]
In the assay, CD38 expression on Treg was compared to a reference antibody having the same amino acid sequence except for mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in the human IgG1 heavy chain. An antibody variant that results in a reduction, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, the antibody variant for use of the invention 1030.
[Invention 1033]
Mutations in the one or more amino acid residues are selected from the group consisting of E430G, E345K, E430S, E430F, E430T, E345Q, E345R, E345Y, S440Y and S440W for use of any of the inventions. Antibody variant.
[Invention 1034]
An antibody variant for use in any of the inventions, wherein the mutation of one or more amino acid residues is selected from the group corresponding to E430G, E345K, E430S and E345Q.
[Invention 1035]
An antibody variant for use in any of the inventions, wherein the mutation in one or more amino acid residues comprises E430G.
[Invention 1036]
An antibody variant for use in any of the inventions, wherein the mutation in one or more amino acid residues comprises E430G.
[Invention 1037]
Complement-dependent cellular cytotoxicity (CDC) in which the variant Fc region contains one or more additional mutations and the one or more additional mutations are induced by an antibody variant that does not contain the one or more additional mutations. ) And antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), antibody variants for use with any of the inventions described above.
[Invention 1038]
The one or more additional mutations are 12 or less mutations of an amino acid residue, such as 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 or 1 mutation, such as substitutions. An antibody variant for use in 1037 of the invention, which is an insertion or deletion.
[Invention 1039]
An antibody variant for use in any of the inventions, wherein the variant Fc region is a human IgG1, IgG2, IgG3 or IgG4 isotype, or a mixed isotype thereof, except for the listed mutations.
[Invention 1040]
An antibody variant for use in any of the inventions, wherein the variant Fc region is a human IgG1 Fc region, except for the listed mutations.
[Invention 1041]
Any of the above-mentioned inventions, wherein the variant Fc region is a human IgG1m (f), IgG1m (a), IgG1m (x), IgG1m (z) allotype, or a mixed allotype thereof, except for the listed mutations. Antibody variant for use.
[Invention 1042]
An antibody variant for use with any of the inventions, which is a divalent antibody.
[Invention 1043]
An antibody variant for use with any of the inventions, which is a full-length antibody.
[Invention 1044]
An antibody variant for use with any of the inventions described above, which is a human antibody, except for the mutations listed.
[Invention 1045]
An antibody variant for use with any of the inventions, which is a divalent antibody.
[Invention 1046]
An antibody variant for use with any of the inventions, which is a monoclonal antibody.
[Invention 1047]
An antibody variant for use with any of the inventions described above, which is an IgG1 antibody, except for the mutations listed.
[Invention 1048]
An antibody variant for use with any of the inventions described above, which is a human monoclonal full length divalent IgG1 m (f), κ antibody, excluding the listed mutations.
[Invention 1049]
(A) Asp at position 202 does not bind to the variant of human CD38 substituted with Gly, (ii) Gln at position 272 binds to the variant of human CD38 substituted with Arg, and (iii) position 274. Ser binds to the Phe-substituted human CD38 variant, and (iv) Thr at position 237 binds to the Ala-substituted human CD38 variant;
(B) Human CD38 in which Ser at position 274 is replaced with Phe does not bind to the same extent as it binds to human CD38, and Gln at position 272 is replaced with Arg. Does not bind to a variant of to the same extent that it binds to human CD38; or
(C) A variant of human CD38 in which Ser at position 274 is replaced with Phe to the same extent that it binds to human CD38, and Gln at position 272 is replaced with Arg. To a variant of human CD38 that binds to human CD38 to the same extent as it binds to human CD38, and with Thr at position 237 substituted with Ala, to the same extent that it binds to human CD38.
An antibody variant for use with any of the inventions described above.
[Invention 1050]
The present invention, which specifically binds to the region SKRNIQFSCKNIYR (SEQ ID NO: 86) and the region EKVQTLEAWVIHGG (SEQ ID NO: 87) and optionally further has the binding properties of (b) or (c) of the present invention 1049. An antibody variant for use with either.
[Invention 1051]
(A) It has an inhibitory effect on CD38 cyclase activity, and optionally has the binding property of the antibody (a) or (b) of the present invention 1049;
(B) It does not have an inhibitory effect on CD38 cyclase activity, and optionally has the binding property of the antibody of (c) of the present invention 1049;
(C) Induces complement-dependent cytotoxicity (CDC) in cells expressing human CD38;
(D) Induces antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in cells expressing human CD38;
(E) Induce antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCP);
(F) Does not induce apoptosis in the absence of Fc cross-linked antibody; or
(G) It has the properties of any combination of one of (a) and (b) and one or more of (c)-(f).
An antibody variant for use with any of the inventions described above.
[Invention 1052]
An antibody variant for use of any of the inventions described above, which has an inhibitory effect on the cyclase activity of human CD38.
[Invention 1053]
The cyclase activity
(A) Seeding 200,000 Daudi cells or Wien133 cells in 100 μL of 20 mM Tris-HCL per well on a multi-well plate; or with 0.6 μg / mL His-tagged in 100 μL of 20 mM Tris-HCL per well The stage of sowing soluble CD38 (SEQ ID NO: 84);
(B) Addition of 1 μg / mL CD38 antibody and 80 μM NGD to each well;
(C) The step of measuring fluorescence until the plateau is reached (eg, 5, 10, or 30 minutes); and
(D) Steps to determine percent inhibition compared to controls such as wells incubated with isotype control antibody
An antibody variant for use in the present invention 1051 or 1052, as determined by methods comprising.
[Invention 1054]
The CDC
(A) In a multi-well plate, the step of plating 100,000 CD38-expressing cells in 40 μL of culture medium supplemented with 0.2% BSA per well;
(B) Preincubating cells with 40 μL serially diluted CD38 antibody (0.0002-10 μg / mL) for 20 minutes;
(C) Incubate each well with 20% pooled normal human serum at 37 ° C for 45 minutes;
(D) The stage of adding a life-and-death discriminant pigment and measuring the rate of cytolysis with a flow cytometer;
(E) Steps to determine maximum dissolution using non-linear regression
An antibody variant for use in any of 1051-1053 of the present invention, as determined by an assay comprising.
[Invention 1055]
The antigen-binding region
(A) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 37, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 38, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 42;
(B) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 9, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 10, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence DAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 14.
(C) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 2, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 3, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 7.
(D) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 16, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 17, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20 VL CDR1 having the sequence described in, VL CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: DAS, and VL CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 21;
(E) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 23, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 24, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 28;
(F) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 30, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 31, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34. VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 35;
(G) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 44, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 45, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 49;
(H) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 51, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 52, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 56; or
(I) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 88, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 89, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91. VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 92.
An antibody variant for use with any of 1001-1054 of the present invention, comprising a variable heavy chain (VH) region and a variable light chain (VL) region comprising complementarity determining regions (CDRs) selected from the group consisting of.
[Invention 1056]
(I) Have at least 80% identity to VH CDR and VL CDR of (a), as well as SEQ ID NO: 36, eg 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. A VH region containing an amino acid sequence, optionally unlike SEQ ID NO: 36 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, VH region containing or consisting of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions;
(Ii) Have at least 80% identity to VH CDR and VL CDR of (b), as well as SEQ ID NO: 8, eg, 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. A VH region containing an amino acid sequence, optionally unlike SEQ ID NO: 8, in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, VH region containing or consisting of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions;
(Iii) Have at least 80% identity to VH CDR and VL CDR of (c), as well as SEQ ID NO: 1, eg, 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. A VH region containing an amino acid sequence, optionally unlike SEQ ID NO: 1 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, VH region containing or consisting of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions;
(Iv) Have at least 80% identity to VH CDR and VL CDR of (d), as well as SEQ ID NO: 15, eg, 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. A VH region containing an amino acid sequence, optionally unlike SEQ ID NO: 15, in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, VH region containing or consisting of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions;
(V) Have at least 80% identity to VH CDR and VL CDR in (e), as well as SEQ ID NO: 22, eg, 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. A VH region containing an amino acid sequence, optionally unlike SEQ ID NO: 22, in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, VH region containing or consisting of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions;
(Vi) Have at least 80% identity to VH CDR and VL CDR of (f), as well as SEQ ID NO: 29, eg 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. A VH region containing an amino acid sequence, optionally unlike SEQ ID NO: 29 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, VH region containing or consisting of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions;
(Vii) Have at least 80% identity to VH CDR and VL CDR of (g), as well as SEQ ID NO: 43, eg 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. A VH region containing an amino acid sequence, optionally unlike SEQ ID NO: 43 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, VH region containing or consisting of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions; or
(Viii) Have at least 80% identity to VH CDR and VL CDR of (h), as well as SEQ ID NO: 50, eg 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. A VH region containing an amino acid sequence, optionally unlike SEQ ID NO: 50 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, VH region containing or consisting of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions
An antibody variant for use in 1055 of the present invention, including.
[Invention 1057]
The VH region of (i) and the VL region containing an amino acid sequence having at least 80% identity to SEQ ID NO: 40, such as 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. And optionally, 1, 2, 3, 4, 5, unlike SEQ ID NO: 40 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region. VL region containing 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions or consisting of the amino acid substitutions;
The VH region of (ii) and the VL region containing an amino acid sequence having at least 80% identity to SEQ ID NO: 12, such as 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. And optionally, unlike SEQ ID NO: 12, in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, 3, 4, 5, VL region containing 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions or consisting of the amino acid substitutions;
The VH region of (iii) and the VL region containing an amino acid sequence having at least 80% identity to SEQ ID NO: 5, such as 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. And optionally, unlike SEQ ID NO: 5, in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region, optionally 1, 2, 3, 4, 5, VL region containing 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions or consisting of the amino acid substitutions;
The VH region of (iv) and the VL region containing an amino acid sequence having at least 80% identity to SEQ ID NO: 19, such as 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. And optionally, 1, 2, 3, 4, 5, unlike SEQ ID NO: 19 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region. VL region containing 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions or consisting of the amino acid substitutions;
The VH region of (v) and the VL region containing an amino acid sequence having at least 80% identity to SEQ ID NO: 26, such as 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. And optionally, 1, 2, 3, 4, 5, unlike SEQ ID NO: 26 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region. VL region containing 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions or consisting of the amino acid substitutions;
The VH region of (vi) and the VL region containing an amino acid sequence having at least 80% identity to SEQ ID NO: 33, such as 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. And optionally, 1, 2, 3, 4, 5, unlike SEQ ID NO: 33 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region. VL region containing 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions or consisting of the amino acid substitutions;
The VH region of (vii) and the VL region containing an amino acid sequence having at least 80% identity to SEQ ID NO: 47, such as 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. And optionally, 1, 2, 3, 4, 5, unlike SEQ ID NO: 47 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region. A VL region that contains or consists of 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions; or
The VH region of (viii) and the VL region containing an amino acid sequence having at least 80% identity to SEQ ID NO: 54, such as 90%, 95%, 97%, 98%, or 99% identity. And optionally, 1, 2, 3, 4, 5, unlike SEQ ID NO: 54 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region. VL region containing 6, 7, 8, 9 or 10 amino acid substitutions or consisting of the amino acid substitutions
An antibody variant for use in the present invention 1055 or 1056, including.
[Invention 1058]
(A) VH region containing SEQ ID NO: 36 and VL region containing SEQ ID NO: 40;
(B) VH region containing SEQ ID NO: 8 and VL region containing SEQ ID NO: 12;
(C) VH region containing SEQ ID NO: 1 and VL region containing SEQ ID NO: 5;
(D) VH region containing SEQ ID NO: 15 and VL region containing SEQ ID NO: 19;
(E) VH region containing SEQ ID NO: 22 and VL region containing SEQ ID NO: 26;
(F) VH region containing SEQ ID NO: 29 and VL region containing SEQ ID NO: 33;
(G) VH region containing SEQ ID NO: 43 and VL region containing SEQ ID NO: 47; or
(H) VH region containing SEQ ID NO: 50 and VL region containing SEQ ID NO: 54
An antibody variant for use in any of the aforementioned inventions, including.
[Invention 1059]
An antibody variant for use in 1058 of the present invention, comprising a VH region containing SEQ ID NO: 36 and a VL region containing SEQ ID NO: 40.
[Invention 1060]
An antibody variant for use in 1058 of the present invention, comprising a VH region containing SEQ ID NO: 8 and a VL region containing SEQ ID NO: 12.
[Invention 1061]
Nucleic acid or combination of nucleic acids for use in the treatment of cancer in a subject
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The nucleic acid or combination of nucleic acids.
[Invention 1062]
Nucleic acid or combination of nucleic acids for use of the present invention 1061, including any or more of the additional features of the present invention 1002-1060.
[Invention 1063]
A delivery vehicle containing a nucleic acid or a combination of nucleic acids for use in the treatment of cancer in a subject.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The delivery vehicle.
[Invention 1064]
The delivery vehicle of the present invention 1063, comprising any or more additional features of the present invention 1002-1060.
[Invention 1065]
The delivery vehicle of the present invention 1063 or 1064, which is a particle.
[Invention 1066]
The delivery vehicle of the present invention 1065, wherein the particles are lipid nanoparticles (LNPs).
[Invention 1067]
The delivery vehicle of the present invention 1066, wherein said LNP comprises a lipid, an ionizable aminolipid, a PEG lipid, cholesterol, or any combination thereof.
[Invention 1068]
An antibody variant for use in promoting an immune response in a subject.
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Including and
Induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells,
The antibody variant.
[Invention 1069]
An antibody variant for use in the treatment of cancer in a subject.
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Including and
Induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing tumor cells,
The antibody variant.
[Invention 1070]
An antibody variant for use in the invention 1068 or 1069, comprising any or more additional features of the invention 1002-1060.
[Invention 1071]
A method of treating cancer in a subject, including the step of administering the antibody variant to the subject.
The antibody variant
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Including and
Induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells,
The method.
[Invention 1072]
A method of promoting an immune response in a subject, including the step of administering the antibody variant to the subject.
The antibody variant
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Including and
Induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells,
The method.
[Invention 1073]
A method of treating cancer in a subject, including the step of administering the antibody variant to the subject.
The antibody variant
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Including and
Induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing tumor cells,
The method.
[Invention 1074]
The method of any of 1071-1073 of the present invention, wherein the antibody variant is administered in a therapeutically effective amount and / or for a time sufficient to treat the disease.
[Invention 1075]
The method of any of 1071 to 1074 of the present invention, further comprising any of the features of the present invention 1002 to 1060.
[Invention 1076]
A nucleic acid or combination of nucleic acids to be used to promote an immune response in a subject.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The nucleic acid or combination of nucleic acids.
[Invention 1077]
Nucleic acid or combination of nucleic acids for use in the treatment of cancer in a subject
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing tumor cells.
The nucleic acid or combination of nucleic acids.
[Invention 1078]
A nucleic acid or combination of nucleic acids for use in the invention 1076 or 1077, comprising any or more additional features of the invention 1002-1060.
[Invention 1079]
A delivery vehicle comprising a nucleic acid or a combination of nucleic acids for use in promoting an immune response in a subject.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The delivery vehicle.
[Invention 1080]
A delivery vehicle containing a nucleic acid or a combination of nucleic acids for use in the treatment of cancer in a subject.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing tumor cells.
The delivery vehicle.
[Invention 1081]
A delivery vehicle of the invention 1079 or 1080, comprising one or more additional features of the invention 1002-1060.
[Invention 1082]
The delivery vehicle of any of 1079-1081 of the present invention, which is a particle.
[Invention 1083]
The delivery vehicle of the present invention 1082, wherein the particles are lipid nanoparticles (LNPs).
[Invention 1084]
The delivery vehicle of the present invention 1083, wherein said LNP comprises a lipid, an ionizable aminolipid, a PEG lipid, cholesterol, or any combination thereof.
[Invention 1085]
A method of treating cancer in a subject, including the step of administering the nucleic acid or a combination of nucleic acids to the subject.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
Variant Fc regions containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in the human IgG1 heavy chain, the amino acid residues being numbered according to the EU index, with variant Fc.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The method.
[Invention 1086]
A method of promoting an immune response in a subject, comprising the step of administering the nucleic acid or combination of nucleic acids to the subject.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The method.
[Invention 1087]
A method of treating cancer in a subject, including the step of administering the nucleic acid or a combination of nucleic acids to the subject.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing tumor cells.
The method.
[Invention 1088]
The method of any of the present inventions 1085-1087, further comprising any or more of the features of the present invention 1002-1060.
[Invention 1089]
A method of treating cancer in a subject, comprising the step of administering to the subject a delivery vehicle comprising a nucleic acid or a combination of nucleic acids.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The method.
[Invention 1090]
A method of facilitating an immune response in a subject, comprising the step of administering to the subject a delivery vehicle comprising a nucleic acid or a combination of nucleic acids.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The method.
[Invention 1091]
A method of treating cancer in a subject, comprising the step of administering to the subject a delivery vehicle comprising a nucleic acid or a combination of nucleic acids.
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region.
Encode an antibody variant, including
The antibody variant induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing tumor cells.
The method.
[Invention 1092]
The method of any of the present inventions 1089-1091, further comprising any or more of the features of the present invention 1002-1060.
[Invention 1093]
The method of any of 1089-1092 of the present invention, wherein the delivery vehicle is particles.
[Invention 1094]
The method of 1093 of the present invention, wherein the particles are lipid nanoparticles (LNP).
[Invention 1095]
The method of 1094 of the present invention, wherein said LNP comprises a lipid, an ionizable amino lipid, a PEG lipid, cholesterol, or any combination thereof.
These and other aspects and aspects of the invention are described in more detail below.
Claims (50)
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含み、かつ
CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する
抗体バリアントを含む、対象におけるがんを治療するための薬学的組成物。 The antigen-binding region that binds to C D38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region. Including and
Induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells
A pharmaceutical composition for treating cancer in a subject, comprising an antibody variant.
（a）細胞培養培地に、ウェルあたり約500,000個の新たに分離したPBMCを37℃で一晩プレーティングする段階；
（b）ウェルあたり約100,000個の、一般的な蛍光細胞内アミン色素で標識したCD38抗体オプソニン化Tregを、37℃で一晩添加する段階；および
（c）フローサイトメーターでTreg上のCD38発現を測定する段階であって、対照と比較して、CD38抗体オプソニン化Treg上のCD38の減少がトロゴサイトーシスを示す、段階
を含むアッセイで測定した場合に、
末梢血リンパ球（PBMC）の存在下でTreg上のCD38分子の数を減少させる、前記請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、任意で前記対照がアイソタイプ対照抗体である、薬学的組成物。 Optional following steps:
(A) A step of plating approximately 500,000 freshly separated PBMCs per well into cell culture medium at 37 ° C. overnight;
(B) Addition of approximately 100,000 common fluorescent intracellular amine dye-labeled CD38 antibody opsonized Tregs per well overnight at 37 ° C.; and (c) CD38 expression on Tregs on a flow cytometer. When measured in an assay that includes a step in which a decrease in CD38 on the CD38 antibody opsonized Treg indicates trogocytosis as compared to a control.
The pharmaceutical composition according to any one of the above claims, which reduces the number of CD38 molecules on Treg in the presence of peripheral blood lymphocytes (PBMC), optionally said the control is an isotype control antibody. There is a pharmaceutical composition .
（a）202位のAspがGlyで置換されているヒトCD38のバリアントに結合せず、（ii）272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38のバリアントに結合し、（iii）274位のSerがPheで置換されているヒトCD38のバリアントに結合し、かつ（iv）237位のThrがAlaで置換されているヒトCD38のバリアントに結合し；
（b）274位のSerがPheで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度までは結合せず、272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度までは結合せず；または
（c）274位のSerがPheで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度に結合し、272位のGlnがArgで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度に結合し、かつ237位のThrがAlaで置換されているヒトCD38のバリアントに、それがヒトCD38に結合するのと同程度に結合する、
前記請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 The antibody variant
(A) Asp at position 202 does not bind to the variant of human CD38 substituted with Gly, (ii) Gln at position 272 binds to the variant of human CD38 substituted with Arg, and (iii) position 274. Ser binds to the Phe-substituted human CD38 variant, and (iv) Thr at position 237 binds to the Ala-substituted human CD38 variant;
(B) Human CD38 in which Ser at position 274 is replaced by Phe does not bind to the same degree as it binds to human CD38, and Gln at position 272 is replaced by Arg. Does not bind to a variant of human CD38 to the same extent that it binds to human CD38; or (c) binds to a variant of human CD38 in which Ser at position 274 is replaced by Phe. To a variant of human CD38 that binds to the same degree as Gln at position 272 with Arg, and Thr at position 237 is replaced with Ala to the same extent as it binds to human CD38. To a variant of human CD38 that binds to the same extent as it binds to human CD38,
The pharmaceutical composition according to any one of the above claims.
（a）CD38シクラーゼ活性に対する阻害効果を有し、任意で請求項29の（a）または（b）に記載の抗体の結合特性を有する；
（b）CD38シクラーゼ活性に対する阻害効果を有さず、任意で請求項29の（c）に記載の抗体の結合特性を有する；
（c）ヒトCD38を発現する細胞の補体依存性細胞傷害（CDC）を誘導する；
（d）ヒトCD38を発現する細胞の抗体依存性細胞傷害（ADCC）を誘導する；
（e）抗体依存性細胞貧食（ADCP）を誘導する；
（f）Fc架橋抗体の非存在下ではアポトーシスを誘導しない；または
（g）（a）および（b）のうちの1つと、（c）～（f）のうちの1つまたは複数との任意の組み合わせの特性を有する、
前記請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 The antibody variant
(A) It has an inhibitory effect on CD38 cyclase activity and optionally has the binding properties of the antibody according to claim 29 (a) or (b);
(B) It does not have an inhibitory effect on CD38 cyclase activity and optionally has the binding properties of the antibody according to claim 29 (c);
(C) Induces complement-dependent cytotoxicity (CDC) in cells expressing human CD38;
(D) Induces antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) in cells expressing human CD38;
(E) Induce antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCP);
(F) Does not induce apoptosis in the absence of Fc cross-linked antibody; or any one of (g) (a) and (b) and one or more of (c)-(f) Has the characteristics of the combination of
The pharmaceutical composition according to any one of the above claims.
（a）マルチウェルプレートで、ウェルあたり100μLの20mM Tris-HCL中の200,000個のDaudi細胞またはWien133細胞を播種する段階；またはウェルあたり100μLの20mM Tris-HCL中の0.6μg/mLのHisタグ付き可溶性CD38（SEQ ID NO:84）を播種する段階；
（b）各ウェルに1μg/mLのCD38抗体と80μMのNGDを添加する段階；
（c）プラトーに達するまで（例えば、5、10、または30分）蛍光を測定する段階;および
（d）アイソタイプ対照抗体とインキュベートしたウェルなどの対照と比較して、阻害パーセントを決定する段階
を含む方法によって決定される、
前記請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 The antibody variant has an inhibitory effect on the cyclase activity of human CD38 , optionally the cyclase activity.
(A) Seeding 200,000 Daudi cells or Wien133 cells in 100 μL of 20 mM Tris-HCL per well on a multi-well plate; or with 0.6 μg / mL His-tagged in 100 μL of 20 mM Tris-HCL per well The stage of sowing soluble CD38 (SEQ ID NO: 84);
(B) Addition of 1 μg / mL CD38 antibody and 80 μM NGD to each well;
(C) The step of measuring fluorescence until the plateau is reached (eg, 5, 10, or 30 minutes); and
(D) Steps to determine percent inhibition compared to controls such as wells incubated with isotype control antibody
Determined by the method including
The pharmaceutical composition according to any one of the above claims.
（a）マルチウェルプレートで、ウェルあたり0.2％のBSAを添加した培養培地40μLに100,000個のCD38発現細胞をプレーティングする段階；
（b）細胞を40μLの段階希釈したCD38抗体（0.0002～10μg/mL）と共に20分間プレインキュベートする段階；
（c）各ウェルを20％のプールした正常ヒト血清と共に37℃で45分間インキュベートする段階；
（d）生死判別色素を添加し、フローサイトメーターで細胞溶解の割合を測定する段階；
（e）非線形回帰を用いて最大溶解を決定する段階
を含むアッセイによって決定される、請求項31または32に記載の薬学的組成物。 The CDC
(A) In a multi-well plate, the step of plating 100,000 CD38-expressing cells in 40 μL of culture medium supplemented with 0.2% BSA per well;
(B) Preincubating cells with 40 μL serially diluted CD38 antibody (0.0002-10 μg / mL) for 20 minutes;
(C) Incubate each well with 20% pooled normal human serum at 37 ° C for 45 minutes;
(D) The stage of adding a life-and-death discriminant pigment and measuring the rate of cytolysis with a flow cytometer;
(E) The pharmaceutical composition according to claim 31 or 32 , which is determined by an assay comprising the step of determining maximum dissolution using non-linear regression.
（a）SEQ ID NO:37に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:38に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:39に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:41に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:42に記載の配列を有するVL CDR3；
（b）SEQ ID NO:9に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:10に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:11に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:13に記載の配列を有するVL CDR1、配列DASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:14に記載の配列を有するVL CDR3；
（c）SEQ ID NO:2に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:3に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:4に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:6に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:7に記載の配列を有するVL CDR3；
（d）SEQ ID NO:16に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:17に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:18に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:20に記載の配列を有するVL CDR1、SEQ ID NO:DASに記載の配列を有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:21に記載の配列を有するVL CDR3；
（e）SEQ ID NO:23に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:24に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:25に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:27に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:28に記載の配列を有するVL CDR3；
（f）SEQ ID NO:30に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:31に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:32に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:34に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:35に記載の配列を有するVL CDR3；
（g）SEQ ID NO:44に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:45に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:46に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:48に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:49に記載の配列を有するVL CDR3；
（h）SEQ ID NO:51に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:52に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:53に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:55に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:56に記載の配列を有するVL CDR3；または
（i）SEQ ID NO:88に記載の配列を有するVH CDR1、SEQ ID NO:89に記載の配列を有するVH CDR2、SEQ ID NO:90に記載の配列を有するVH CDR3、SEQ ID NO:91に記載の配列を有するVL CDR1、配列AASを有するVL CDR2、およびSEQ ID NO:92に記載の配列を有するVL CDR3
からなる群より選択される相補性決定領域（CDR）を含む可変重鎖（VH）領域と可変軽鎖（VL）領域を含む、請求項1～33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 The antigen-binding region
(A) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 37, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 38, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 42;
(B) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 9, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 10, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence DAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 14.
(C) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 2, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 3, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 7.
(D) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 16, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 17, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20 VL CDR1 having the sequence described in, VL CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: DAS, and VL CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 21;
(E) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 23, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 24, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 28;
(F) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 30, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 31, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34. VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 35;
(G) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 44, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 45, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48 VL CDR1 with the sequence described in, VL CDR2 with the sequence AAS, and VL CDR3 with the sequence described in SEQ ID NO: 49;
(H) VH CDR1 having the sequence described in SEQ ID NO: 51, VH CDR2 having the sequence described in SEQ ID NO: 52, VH CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55 VL CDR1 having the sequence described in, VL CDR2 having the sequence AAS, and VL CDR3 having the sequence described in SEQ ID NO: 56; or (i) VH CDR1, SEQ having the sequence described in SEQ ID NO: 88. VH CDR2 with sequence described in ID NO: 89, VH CDR3 with sequence described in SEQ ID NO: 90, VL CDR1 with sequence described in SEQ ID NO: 91, VL CDR2 with sequence AAS, and SEQ VL CDR3 with sequence described in ID NO: 92
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 33 , which comprises a variable heavy chain (VH) region and a variable light chain (VL) region containing complementarity determining regions (CDRs) selected from the group consisting of. Things .
（i）請求項34の（a）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:36に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:36とは異なる、VH領域；
（ii）請求項34の（b）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:8に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:8とは異なる、VH領域；
（iii）請求項34の（c）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:1に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:1とは異なる、VH領域；
（iv）請求項34の（d）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:15に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:15とは異なる、VH領域；
（v）請求項34の（e）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:22に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:22とは異なる、VH領域；
（vi）請求項34の（f）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:29に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:29とは異なる、VH領域；
（vii）請求項34の（g）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:43に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:43とは異なる、VH領域；または
（viii）請求項34の（h）のVH CDRおよびVL CDR、ならびにSEQ ID NO:50に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:50とは異なる、VH領域
を含む、請求項34に記載の薬学的組成物。 The antigen-binding region
(I) A VH region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to the VH CDR and VL CDR of claim 34 (a) and SEQ ID NO: 36, optionally a framework region. VH region, which differs from SEQ ID NO: 36 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in
(Ii) A VH region comprising the VH CDR and VL CDR of claim 34 (b), and an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 8, optionally a framework region. VH region, which differs from SEQ ID NO: 8 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in
(Iii) A VH region comprising the VH CDR and VL CDR of claim 34 (c) and an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 1, optionally a framework region. VH region, which differs from SEQ ID NO: 1 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in
(Iv) A VH region comprising the VH CDR and VL CDR of claim 34 (d) and an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 15, optionally a framework region. VH region, which differs from SEQ ID NO: 15 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in
(V) A VH region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to the VH CDR and VL CDR of claim 34 (e) and SEQ ID NO: 22, optionally a framework region. VH region, which differs from SEQ ID NO: 22 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in
(Vi) A VH region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to the VH CDR and VL CDR of claim 34 (f) and SEQ ID NO: 29, optionally a framework region. VH region, which differs from SEQ ID NO: 29 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in
(Vii) A VH region comprising the VH CDR and VL CDR of claim 34 (g), and an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 43, optionally a framework region. VH region, which differs from SEQ ID NO: 43 in that one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in (viii) VH CDR and VL CDR of (h) of claim 34 , and VH region containing an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 50, optionally in terms of one or more amino acid insertions, deletions and / or substitutions in the framework region. The pharmaceutical composition according to claim 34 , which comprises a VH region, which is different from SEQ ID NO: 50.
請求項35の（i）のVH領域、およびSEQ ID NO:40に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:40とは異なる、VL領域；
請求項35の（ii）のVH領域、およびSEQ ID NO:12に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:12とは異なる、VL領域；
請求項35の（iii）のVH領域、およびSEQ ID NO:5に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:5とは異なる、VL領域；
請求項35の（iv）のVH領域、およびSEQ ID NO:19に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:19とは異なる、VL領域；
請求項35の（v）のVH領域、およびSEQ ID NO:26に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:26とは異なる、VL領域；
請求項35の（vi）のVH領域、およびSEQ ID NO:33に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:33とは異なる、VL領域；
請求項35の（vii）のVH領域、およびSEQ ID NO:47に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:47とは異なる、VL領域；または
請求項35の（viii）のVH領域、およびSEQ ID NO:54に対して少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域であって、任意で、フレームワーク領域における1つまたは複数のアミノ酸挿入、欠失および/または置換の点でSEQ ID NO:54とは異なる、VL領域
を含む、請求項34または35に記載の薬学的組成物。 The antigen-binding region
The VH region of claim 35 (i) and the VL region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 40, optionally one or more in the framework region. VL region, which differs from SEQ ID NO: 40 in terms of amino acid insertion, deletion and / or substitution;
The VH region of claim 35 (ii) and the VL region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 12, optionally one or more in the framework region. VL region, which differs from SEQ ID NO: 12 in terms of amino acid insertion, deletion and / or substitution;
The VH region of claim 35 (iii) and a VL region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 5, optionally one or more in the framework region. VL region, which differs from SEQ ID NO: 5 in terms of amino acid insertion, deletion and / or substitution;
The VH region of claim 35 (iv) and the VL region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 19, optionally one or more in the framework region. VL region, which differs from SEQ ID NO: 19 in terms of amino acid insertion, deletion and / or substitution;
The VH region of claim 35 (v) and the VL region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 26, optionally one or more in the framework region. VL region, which differs from SEQ ID NO: 26 in terms of amino acid insertion, deletion and / or substitution;
The VH region of claim 35 (vi) and the VL region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 33, optionally one or more in the framework region. VL region, which differs from SEQ ID NO: 33 in terms of amino acid insertion, deletion and / or substitution;
The VH region of claim 35 (vii) and the VL region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 47, optionally one or more in the framework region. Different from SEQ ID NO: 47 in terms of amino acid insertion, deletion and / or substitution, VL region; or
The VH region of claim 35 (viii) and the VL region comprising an amino acid sequence having at least 90 % identity to SEQ ID NO: 54, optionally one or more in the framework region. The pharmaceutical composition according to claim 34 or 35 , which comprises a VL region, which differs from SEQ ID NO: 54 in terms of amino acid insertion, deletion and / or substitution.
（a）SEQ ID NO:36を含むVH領域およびSEQ ID NO:40を含むVL領域；
（b）SEQ ID NO:8を含むVH領域およびSEQ ID NO:12を含むVL領域；
（c）SEQ ID NO:1を含むVH領域およびSEQ ID NO:5を含むVL領域；
（d）SEQ ID NO:15を含むVH領域およびSEQ ID NO:19を含むVL領域；
（e）SEQ ID NO:22を含むVH領域およびSEQ ID NO:26を含むVL領域；
（f）SEQ ID NO:29を含むVH領域およびSEQ ID NO:33を含むVL領域；
（g）SEQ ID NO:43を含むVH領域およびSEQ ID NO:47を含むVL領域；または
（h）SEQ ID NO:50を含むVH領域およびSEQ ID NO:54を含むVL領域
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 The antigen-binding region
(A) VH region containing SEQ ID NO: 36 and VL region containing SEQ ID NO: 40;
(B) VH region containing SEQ ID NO: 8 and VL region containing SEQ ID NO: 12;
(C) VH region containing SEQ ID NO: 1 and VL region containing SEQ ID NO: 5;
(D) VH region containing SEQ ID NO: 15 and VL region containing SEQ ID NO: 19;
(E) VH region containing SEQ ID NO: 22 and VL region containing SEQ ID NO: 26;
(F) VH region containing SEQ ID NO: 29 and VL region containing SEQ ID NO: 33;
(G) VH region containing SEQ ID NO: 43 and VL region containing SEQ ID NO: 47; or (h) VH region containing SEQ ID NO: 50 and VL region containing SEQ ID NO: 54. The pharmaceutical composition according to any one of the claims.
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for the treatment of cancer in a subject, comprising a nucleic acid or a combination of nucleic acids, or a delivery vehicle comprising said nucleic acid or combination of nucleic acids .
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region. The antibody variant encodes an antibody variant, and the antibody variant induces trologcytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The pharmaceutical composition .
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含み、かつ
CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する
抗体バリアントを含む、対象における免疫応答を促進させるための薬学的組成物。 The antigen-binding region that binds to C D38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region. Including and
Induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells
A pharmaceutical composition for promoting an immune response in a subject, comprising an antibody variant.
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含み、かつ
CD38発現腫瘍細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する
抗体バリアントを含む、対象におけるがんの治療のための薬学的組成物。 The antigen-binding region that binds to C D38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region. Including and
Induces trogocytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing tumor cells
A pharmaceutical composition for the treatment of cancer in a subject, comprising an antibody variant.
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現免疫細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for promoting an immune response in a subject, comprising a nucleic acid or a combination of nucleic acids, or a delivery vehicle comprising said nucleic acid or a combination of nucleic acids .
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region. The antibody variant encodes an antibody variant, and the antibody variant induces trologcytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing immune cells.
The pharmaceutical composition .
該核酸または核酸の組み合わせが、
CD38に結合する抗原結合領域と、
ヒトIgG1重鎖中のE430、E345およびS440に対応する1つまたは複数のアミノ酸残基の変異を含むバリアントFc領域であって、該アミノ酸残基はEUインデックスに従って番号付けされる、バリアントFc領域と
を含む、抗体バリアントをコードしており、かつ
該抗体バリアントが、CD38発現腫瘍細胞上でのトロゴサイトーシスを介したCD38の減少を誘導する、
前記薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for the treatment of cancer in a subject, comprising a nucleic acid or a combination of nucleic acids, or a delivery vehicle comprising said nucleic acid or combination of nucleic acids .
The nucleic acid or combination of nucleic acids
The antigen-binding region that binds to CD38 and
A variant Fc region containing mutations in one or more amino acid residues corresponding to E430, E345 and S440 in a human IgG1 heavy chain, wherein the amino acid residues are numbered according to the EU index, with the variant Fc region. The antibody variant encodes an antibody variant, and the antibody variant induces trologcytosis-mediated reduction of CD38 on CD38-expressing tumor cells.
The pharmaceutical composition .
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