JPWO2019243847A5 - - Google Patents
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Description
寄託情報
以下のHSV1株は、Replimune Limitedによって2016年12月19日に英国ソールズベリーのポートンダウンSP4 0JGにあるECACC, Culture Collections, Public Health Englandに寄託され、示した受託番号が割り当てられた。
RH004A-受託番号16121902
RH015A-受託番号16121903
RH018A-受託番号16121904
RH021A-受託番号16121905
RH023A-受託番号16121906
RH031A-受託番号16121907
RH040B-受託番号16121908
RH047A-受託番号16121909
例えば本発明は以下の実施形態を包含する：
［実施形態１］皮膚扁平上皮がん（CSCC）、腎細胞がん（RCC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）、小細胞肺がん（SCLC）、進行再発頭頸部がん、頭頸部扁平上皮がん（SCCHN）、上咽頭がん（NPC）、肝細胞がん（HCC）、肛門がん、結腸直腸がん（CRC）、基底細胞がん（BCC）、メルケル細胞がん、虫垂がん、皮膚肉腫、手術後の再発性メラノーマ、進行性若しくは転移性の尿路上皮がん、肝転移、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（MSI-H）、混合型進行性固形がん、ウイルス性がん、局所領域進行がん、小児がん、既存の抗がん免疫がないか若しくは最小限の患者におけるがん、第一選択療法としてのがん、既治療患者におけるがん、チェックポイント遮断（blockade）療法を受けていない患者におけるがん、及び／又はチェックポイント遮断療法を受けた患者におけるがんを処置又は予防する方法における使用のための腫瘍溶解性ウイルスであって、
（a）腫瘍溶解性ウイルスが、同じウイルス種の3つ以上の臨床分離株のパネルの、2つ以上の腫瘍細胞株の腫瘍細胞を死滅させる能力をインビトロで比較し、2つ以上の腫瘍細胞株の細胞を、前記パネル中の他の臨床分離株のうちの1つ以上よりもインビトロで迅速に及び/又は低用量で死滅させることができる臨床分離株を選択することによって選択された臨床分離株であるか、又はそれに由来する；
（b）腫瘍溶解性ウイルスが、（i）融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子、及び（ii）免疫刺激分子又は免疫刺激分子をコードする遺伝子を含む；
（c）腫瘍溶解性ウイルスが、（i）GM-CSFをコードする遺伝子、及び（ii）免疫共刺激経路活性化分子又は免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子を含む；並びに/あるいは
（d）腫瘍溶解性ウイルスが、CTLA-4阻害剤をコードする遺伝子を含む、
腫瘍溶解性ウイルス。
［実施形態２］改変された臨床分離株である、実施形態1に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３］前記パネルが5種以上の異なる臨床分離株を含む、実施形態１又は2に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態４］前記細胞株が、U87MG（グリオーマ）、HT29（結腸直腸）、LNCaP（前立腺）、MDA-MB-231（乳房）、SK-MEL-28（メラノーマ）、Fadu（扁平上皮がん）、MCF7（乳房）、A549（肺）、MIAPACA-2（膵臓）、CAPAN-1（膵臓）、及びHT1080（線維肉腫）からなる群から選択されるヒト腫瘍細胞株である、実施形態1～3のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態５］（a）1以上の免疫刺激分子若しくは1以上の免疫刺激分子をコードする遺伝子、及び/又は
（b）1以上の融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子
を含む、実施形態1～4のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態６］（a）前記融合誘導性タンパク質が、水疱性口内炎ウイルス（VSV）Gタンパク質、シンシチン-1、シンシチン-2、シミアンウイルス5（SV5）Fタンパク質、麻疹ウイルス（MV）Hタンパク質、MV Fタンパク質、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）Fタンパク質、及びRペプチドが欠失しているテナガザル（gibbon ape）白血病ウイルス（GALV）、マウス白血病ウイルス（MLV）、Mason-Pfizerサルウイルス（MPMV）又はウマ感染性貧血ウイルス（EIAV）由来の糖タンパク質からなる群から選択される；
（b）前記免疫刺激分子が、GM-CSF、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-24、I型インターフェロン、インターフェロンガンマ、III型インターフェロン、TNFアルファ、TGFベータのアンタゴニスト、免疫チェックポイントアンタゴニスト、又は免疫増強経路のアゴニスト、例えば、CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40若しくはflt3のアゴニストである；並びに/あるいは
（c）前記免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子が、CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40若しくはflt3のアゴニスト、例えば、CD40リガンド（CD40L）、ICOSリガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド、TL1A、CD30リガンド、CD27若しくはflt3リガンド若しくはそれらのいずれかの改変バージョンをコードする、
実施形態1～5のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態７］前記CTLA-4阻害剤が抗CTLA-4抗体又はその抗原結合断片である、実施形態1～6のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態８］前記断片がscFvを含む、実施形態7に記載の使用のための腫瘍溶解性ウイルス。
［実施形態９］前記断片が1以上のIgG1定常領域と連結したscFv分子である、実施形態7又は8に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１０］前記抗体又は断片が、IgG重鎖に連結した軽鎖可変領域配列を含む、実施形態7～9のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１１］前記抗体又は断片が、（a）配列番号46に示される軽鎖可変領域配列及び配列番号48に示される重鎖可変領域配列；又は（b）配列番号56に示される軽鎖可変領域配列及び配列番号57に示される重鎖可変領域配列を含む、実施形態7～10のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１２］前記抗体又は断片が、（a）配列番号54のアミノ酸配列；又は（b）配列番号59のアミノ酸配列を含む、実施形態11に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１３］前記抗体又は断片が、（a）配列番号55のヌクレオチド配列；又は（b）配列番号60のヌクレオチド配列によってコードされる、実施形態7に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１４］（a）前記融合誘導性タンパク質が、テナガザル白血病ウイルス（GALV）由来の糖タンパク質であり、R膜貫通ペプチドが突然変異又は除去されている（GALV-R-）、及び/又は
（b）前記免疫刺激分子が、（i）GM-CSF、CD40リガンド（CD40L）、ICOSリガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド若しくはflt3リガンド又はそれらのいずれかの改変バージョン、又は（ii）CTLA-4阻害剤、例えばCTLA-4抗体若しくはその断片である、
実施形態1～13のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１５］1を超える融合誘導性タンパク質及び/又は1を超える免疫刺激分子及び/又は1を超える免疫共抑制経路活性化分子をコードする、実施形態1～14のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１６］ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス及びレオウイルスからなる群から選択される、実施形態1～15のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１７］単純ヘルペスウイルス（HSV）である、実施形態1～16のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１８］HSV1である、実施形態17に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態１９］前記臨床分離株が、
受託番号ECACC16121904を有するRH018A株、
受託番号ECACC16121902を有するRH004A株、
受託番号ECACC16121907を有するRH031A株、
受託番号ECACC16121908を有するRH040B株、
受託番号ECACC16121903を有するRH015A株、
受託番号ECACC16121905を有するRH021A株、
受託番号ECACC16121906を有するRH023A株、又は
受託番号ECACC16121909を有するRH047A株
である、実施形態18に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態２０］受託番号ECACC16121904を有するRH018A株である、実施形態19に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態２１］前記ウイルスが、
（a）機能的ICP34.5を発現しない、
（b）機能的ICP47を発現しない、及び/又は
（c）US11遺伝子を前初期遺伝子として発現する、
実施形態17～20のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態２２］（a）融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子及び/若しくは免疫刺激分子をコードする遺伝子、又はGM-CSFをコードする遺伝子及び免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子、又は抗CTLA-4阻害タンパク質をコードする遺伝子が、それぞれ別々の制御調節下で、挿入、又は部分的な若しくは完全な欠失のいずれかによって、場合により互いに関して背中合わせの向き（back to back orientation）で、ICP34.5をコードする遺伝子座に挿入されている、並びに/あるいは
（b）融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子の配列、免疫刺激分子をコードする遺伝子の配列、GM-CSFをコードする遺伝子の配列、免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子の配列、及び/又は抗CTLA-4阻害剤をコードする遺伝子の配列が、標的細胞における発現レベルを増加させるようにコドン最適化されている、並びに/あるいは
（c）抗CTLA-4阻害タンパク質をコードする遺伝子が、1つ以上の免疫刺激遺伝子、例えばGM-CSF、及び/又は免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子、及び/又は融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子も含むカセットに含まれる、
実施形態21に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態２３］皮膚扁平上皮がん（CSCC）、腎細胞がん（RCC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）、小細胞肺がん（SCLC）、進行再発頭頸部がん、頭頸部扁平上皮がん（SCCHN）、上咽頭がん（NPC）、肝細胞がん（HCC）、肛門がん、結腸直腸がん（CRC）、基底細胞がん（BCC）、メルケル細胞がん、虫垂がん、皮膚肉腫、手術後の再発性メラノーマ、進行性若しくは転移性の尿路上皮がん、肝転移、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（MSI-H）、混合型進行性固形がん、ウイルス性がん、局所領域進行がん、小児がん、既存の抗がん免疫がないか若しくは最小限の患者におけるがん、第一選択療法としてのがん、既治療患者におけるがん、チェックポイント遮断療法を受けていない患者におけるがん、及び／又はチェックポイント遮断療法を受けた患者におけるがんを処置又は予防する方法における使用のためのウイルスであって、前記ウイルスが3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びレトロウイルスLTRプロモーターから選択される異なるプロモーターによって駆動される、ウイルス。
［実施形態２４］3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びレトロウイルスLTRプロモーターから選択される異なるプロモーターによって駆動される、実施形態1～23のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態２５］CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びレトロウイルスLTRプロモーターの各々によってそれぞれ駆動される4つの異種遺伝子を発現する、実施形態23又は24に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態２６］レトロウイルスLTRがMMLV由来である、実施形態23～25のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態２７］皮膚扁平上皮がん（CSCC）、腎細胞がん（RCC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）、小細胞肺がん（SCLC）、進行再発頭頸部がん、頭頸部扁平上皮がん（SCCHN）、上咽頭がん（NPC）、肝細胞がん（HCC）、肛門がん、結腸直腸がん（CRC）、基底細胞がん（BCC）、メルケル細胞がん、虫垂がん、皮膚肉腫、手術後の再発性メラノーマ、進行性若しくは転移性の尿路上皮がん、肝転移、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（MSI-H）、混合型進行性固形がん、ウイルス性がん、局所領域進行がん、小児がん、既存の抗がん免疫がないか若しくは最小限の患者におけるがん、第一選択療法としてのがん、既治療患者におけるがん、チェックポイント遮断療法を受けていない患者におけるがん、及び／又はチェックポイント遮断療法を受けた患者におけるがんを処置又は予防する方法における使用のためのウイルスであって、前記ウイルスが3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列から選択される異なるポリアデニル化配列によって終結される、ウイルス。
［実施形態２８］3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列から選択される異なるポリアデニル化配列によって終結される、実施形態1～27のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態２９］BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列の各々によってそれぞれ終結される4つの異種遺伝子を発現する、実施形態27又は28に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３０］（a）HSV、
（b）HSV1、又は
（c）ポックスウイルス
である、実施形態23～29のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３１］がんを処置する方法における使用のための実施形態1～30のいずれかに記載の腫瘍溶解性ウイルスであって、該方法がチロシンキナーゼ阻害剤を投与することを含む、ウイルス。
［実施形態３２］前記チロシンキナーゼ阻害剤がMEK阻害剤又はBRAF阻害剤である、実施形態31に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３３］前記がんが固形がんである、実施形態31又は32に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３４］前記方法が、さらなる抗がん剤を投与することを含む、実施形態1～33のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３５］前記さらなる抗がん剤が、免疫共抑制経路のアンタゴニスト、免疫共刺激経路のアゴニスト、放射線療法及び/又は化学療法、腫瘍において生じる特定の遺伝子突然変異を標的とする薬剤、1つ以上の腫瘍抗原又はネオ抗原に対する免疫応答を誘導することが意図された薬剤、T細胞又はNK細胞に由来する細胞生成物、STING、cGAS、TLR又は他の自然免疫応答及び/若しくは炎症経路を刺激することが意図された薬剤、第2のウイルス、場合により腫瘍溶解性ウイルス、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）経路の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、並びにそれらの組み合わせから選択される、実施形態34に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３６］免疫共抑制経路のアンタゴニストが、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、TIM-3阻害剤、VISTA阻害剤、aCSF1R阻害剤、IDO阻害剤、CD47阻害剤、KIR阻害剤、SLAMF7阻害剤若しくはCEACAM1阻害剤であり、及び／又は免疫共刺激経路のアゴニストが、GITRアゴニスト、4-1-BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD40アゴニスト、ICOSアゴニスト、及び／若しくはflt3アゴニストであり、及び／又は前記チロシンキナーゼ阻害剤がMEK阻害剤若しくはBRAF阻害剤である、実施形態35に記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３７］さらなる抗がん剤が抗体である、実施形態34～36のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３８］前記方法が、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）経路の阻害剤及び免疫共抑制経路のさらなるアンタゴニスト、又は免疫共刺激経路のアゴニストを投与することを含む、実施形態34～37のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態３９］ウイルス及びさらなる抗がん剤が別々に投与される、実施形態34～38のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態４０］ウイルス及びさらなる抗がん剤が同時に投与される、実施形態34～39のいずれかに記載の使用のためのウイルス。
［実施形態４１］皮膚扁平上皮がん（CSCC）、腎細胞がん（RCC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）、小細胞肺がん（SCLC）、進行再発頭頸部がん、頭頸部扁平上皮がん（SCCHN）、上咽頭がん（NPC）、肝細胞がん（HCC）、肛門がん、結腸直腸がん（CRC）、基底細胞がん（BCC）、メルケル細胞がん、虫垂がん、皮膚肉腫、手術後の再発性メラノーマ、進行性若しくは転移性の尿路上皮がん、肝転移、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（MSI-H）、混合型進行性固形がん、ウイルス性がん、局所領域進行がん、小児がん、既存の抗がん免疫がないか若しくは最小限の患者におけるがん、第一選択療法としてのがん、既治療患者におけるがん、チェックポイント遮断療法を受けていない患者におけるがん、及び／又はチェックポイント遮断療法を受けた患者におけるがんを処置又は予防する方法における使用のための、実施形態1～30のいずれかに記載のウイルス及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
［実施形態４２］がんを処置する方法であって、その必要がある患者に実施形態1～30のいずれかに記載のウイルス又は実施形態41に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、がんが、皮膚扁平上皮がん（CSCC）、腎細胞がん（RCC）、非小細胞肺がん（NSCLC）、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）、小細胞肺がん（SCLC）、進行再発頭頸部がん、頭頸部扁平上皮がん（SCCHN）、上咽頭がん（NPC）、肝細胞がん（HCC）、肛門がん、結腸直腸がん（CRC）、基底細胞がん（BCC）、メルケル細胞がん、虫垂がん、皮膚肉腫、手術後の再発性メラノーマ、進行性若しくは転移性の尿路上皮がん、肝転移、高頻度マイクロサテライト不安定性がん（MSI-H）、混合型進行性固形がん、ウイルス性がん、局所領域進行がん、小児がん、既存の抗がん免疫がないか若しくは最小限の患者におけるがん、第一選択療法としてのがん、既治療患者におけるがん、チェックポイント遮断療法を受けていない患者におけるがん、及び／又はチェックポイント遮断療法を受けた患者におけるがんからなる群より選択される、方法
［実施形態４３］がんを処置する方法であって、その必要がある患者に実施形態1～30のいずれかに記載のウイルス又は実施形態41に記載の医薬組成物の治療有効量をチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、方法。
［実施形態４４］前記チロシンキナーゼ阻害剤がMEK阻害剤又はBRAF阻害剤である、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４５］前記がんが固形腫瘍である、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４６］その必要がある患者にさらなる抗がん剤の治療有効量を投与することをさらに含む、実施形態42に記載の方法。
［実施形態４７］さらなる抗がん剤が、免疫共抑制経路のアンタゴニスト、免疫共刺激経路のアゴニスト、放射線療法及び/又は化学療法、腫瘍において生じる特定の遺伝子突然変異を標的とする薬剤、1つ以上の腫瘍抗原又はネオ抗原に対する免疫応答を誘導することが意図された薬剤、T細胞又はNK細胞に由来する細胞生成物、STING、cGAS、TLR又は他の自然免疫応答及び/若しくは炎症経路を刺激することが意図された薬剤、第2のウイルス、場合により腫瘍溶解性ウイルス、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）経路の阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、並びにそれらの組み合わせから選択される、実施形態46に記載の方法。
［実施形態４８］免疫共抑制経路のアンタゴニストが、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、LAG-3阻害剤、TIM-3阻害剤、VISTA阻害剤、aCSF1R阻害剤、IDO阻害剤、CEACAM阻害剤、KIR阻害剤、SLAMF7阻害剤、若しくはCD47阻害剤であり、及び/又は免疫共刺激経路のアゴニストが、GITRアゴニスト、4-1-BBアゴニスト、OX40アゴニスト、CD40アゴニスト若しくはICOSアゴニストであり、及び/又はチロシンキナーゼ阻害剤が、MEK阻害剤若しくはBRAF阻害剤である、実施形態47に記載の方法。
［実施形態４９］さらなる抗がん剤が抗体を含む、実施形態47又は48に記載の方法。
［実施形態５０］ウイルス及びさらなる抗がん剤が別々に投与される、実施形態47～49のいずれかに記載の方法。
［実施形態５１］ウイルス及びさらなる抗がん剤が同時に投与される、実施形態47～49のいずれかに記載の方法。
Deposit Information The following HSV1 shares were deposited by Replimune Limited on December 19, 2016 at ECACC, Culture Collections, Public Health England in Porton Down SP40JG, Salisbury, UK, and were assigned the indicated accession numbers.
RH004A-Contract number 16121902
RH015A-Contract number 16121903
RH018A-Contract number 16121904
RH021A-Contract number 16121905
RH023A-Contract number 16121906
RH031A-Contract number 16121907
RH040B-trust number 16121908
RH047A-trust number 16121909
For example, the present invention includes the following embodiments:
[Embodiment 1] Skin squamous cell carcinoma (CSCC), renal cell carcinoma (RCC), non-small cell lung cancer (NSCLC), triple negative breast cancer (TNBC), small cell lung cancer (SCLC), advanced recurrent head and neck cancer , Head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN), nasopharyngeal cancer (NPC), hepatocellular carcinoma (HCC), anal cancer, colon-rectal cancer (CRC), basal cell carcinoma (BCC), merkel cells Cancer, cystic carcinoma, recurrent melanoma after surgery, advanced or metastatic urinary tract epithelial cancer, liver metastasis, high frequency microsatellite instability cancer (MSI-H), mixed advanced solids Cancer, viral cancer, locally advanced cancer, pediatric cancer, cancer in patients with or with minimal existing anticancer immunity, cancer as first-line therapy, in treated patients A tumor-soluble virus for use in methods of treating or preventing cancer in patients who have not received checkpoint blockade therapy and / or cancer in patients who have received checkpoint blockade therapy. ,
(A) In vitro comparison of the ability of a tumor-soluble virus to kill tumor cells in two or more tumor cell lines from a panel of three or more clinical isolates of the same virus species, and two or more tumor cells. Clinical isolation selected by selecting clinical isolates capable of killing cells of the strain more rapidly and / or at lower doses in vitro than one or more of the other clinical isolates in the panel. Is or is derived from a strain;
(B) Oncolytic viruses contain (i) genes encoding fusion-inducible proteins, and (ii) immunostimulatory or immunostimulatory molecules;
(C) Oncolytic viruses contain (i) a gene encoding GM-CSF, and (ii) a gene encoding an immunoco-stimulatory pathway-activating molecule or an immunoco-stimulating pathway activating molecule; and / or
(D) The oncolytic virus contains a gene encoding a CTLA-4 inhibitor,
Oncolytic virus.
[Embodiment 2] The virus for use according to Embodiment 1, which is a modified clinical isolate.
[Embodiment 3] The virus for use according to embodiment 1 or 2, wherein the panel comprises 5 or more different clinical isolates.
[Embodiment 4] The cell lines are U87MG (glioma), HT29 (colon rectum), LNCaP (pancreas), MDA-MB-231 (breast), SK-MEL-28 (melanoma), Fadu (flat epithelial cancer). ), MCF7 (breast), A549 (lung), MIAPACA-2 (pancreas), CAPAN-1 (pancreas), and HT1080 (fibrosarcoma), which are human tumor cell lines selected from the group. Virus for use described in any of 3.
[Embodiment 5] (a) A gene encoding one or more immunostimulatory molecules or one or more immunostimulatory molecules, and / or
(B) Genes encoding one or more fusion-inducible proteins
The virus for use according to any of embodiments 1-4, comprising.
[Embodiment 6] (a) The fusion-inducing protein is a bullous stomatitis virus (VSV) G protein, syncytin-1, syncytin-2, Simian virus 5 (SV5) F protein, measles virus (MV) H protein, Gibbon ape leukemia virus (GALV), mouse leukemia virus (MLV), Mason-Pfizer monkey virus (MPMV) lacking MV F protein, respiratory symptom virus (RSV) F protein, and R peptide Alternatively, it is selected from the group consisting of glycoproteins derived from horse infectious anemia virus (EIAV);
(B) The immunostimulatory molecule is GM-CSF, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-24, type I interferon, interferon gamma, type III interferon, TNF alpha. , TGF beta antagonists, immune checkpoint antagonists, or agonists of immunopotentiating pathways such as CD40, ICOS, GITR, 4-1-BB, OX40 or flt3; and / or
(C) The gene encoding the immunoco-stimulation pathway activating molecule is an agonist of CD40, ICOS, GITR, 4-1-BB, OX40 or flt3, for example, CD40 ligand (CD40L), ICOS ligand, GITR ligand, 4 Encoding a modified version of a -1-BB ligand, an OX40 ligand, a TL1A, a CD30 ligand, a CD27 or flt3 ligand, or any of them.
The virus for use according to any of embodiments 1-5.
[Embodiment 7] The virus for use according to any one of embodiments 1 to 6, wherein the CTLA-4 inhibitor is an anti-CTLA-4 antibody or an antigen-binding fragment thereof.
[Embodiment 8] The oncolytic virus for use according to embodiment 7, wherein the fragment comprises scFv.
[Embodiment 9] The virus for use according to embodiment 7 or 8, wherein the fragment is a scFv molecule linked to one or more IgG1 constant regions.
[Embodiment 10] The virus for use according to any of embodiments 7-9, wherein the antibody or fragment comprises a light chain variable region sequence linked to an IgG heavy chain.
[Embodiment 11] The antibody or fragment is (a) a light chain variable region sequence set forth in SEQ ID NO: 46 and a heavy chain variable region sequence set forth in SEQ ID NO: 48; or (b) a light chain set forth in SEQ ID NO: 56. The virus for use according to any of embodiments 7-10, comprising the variable region sequence and the heavy chain variable region sequence set forth in SEQ ID NO: 57.
[Embodiment 12] The virus for use according to embodiment 11, wherein the antibody or fragment comprises (a) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54; or (b) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 59.
[Embodiment 13] The virus for use according to embodiment 7, wherein the antibody or fragment is encoded by (a) the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 55; or (b) the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 60.
[Embodiment 14] (a) The fusion-inducing protein is a glycoprotein derived from Gibbon ape leukemia virus (GALV), and the R transmembrane peptide is mutated or removed (GALV-R-), and / or.
(B) The immunostimulatory molecule is (i) GM-CSF, CD40 ligand (CD40L), ICOS ligand, GITR ligand, 4-1-BB ligand, OX40 ligand or flt3 ligand or any modified version thereof, or (Ii) a CTLA-4 inhibitor, such as a CTLA-4 antibody or fragment thereof,
The virus for use according to any of embodiments 1-13.
[Embodiment 15] The use according to any of embodiments 1-14, which encodes more than 1 fusion-inducing protein and / or more than 1 immunostimulatory molecule and / or more than 1 immunoco-suppressive pathway activating molecule. Virus for.
[Embodiment 16] The virus for use according to any one of embodiments 1 to 15, selected from the group consisting of herpesvirus, poxvirus, adenovirus, retrovirus, rabdovirus, paramixovirus and leovirus. ..
[Embodiment 17] A virus for use according to any one of embodiments 1 to 16, which is a herpes simplex virus (HSV).
[Embodiment 18] The virus for use according to embodiment 17, which is HSV1.
[Embodiment 19] The clinical isolate is
RH018A strain with accession number ECCC16121904,
RH004A strain with accession number ECCC16121902,
RH031A strain with accession number ECCC16121907,
RH040B strain with accession number ECCC16121908,
RH015A strain with accession number ECCC16121903,
RH021A strain with accession number ECCC16121905,
RH023A strain with accession number ECCC16121906, or
RH047A strain with accession number ECCC16121909
The virus for use according to embodiment 18.
[Embodiment 20] The virus for use according to embodiment 19, which is an RH018A strain having accession number ECCC16121904.
[Embodiment 21] The virus is
(A) Do not express functional ICP34.5,
(B) Do not express functional ICP47 and / or
(C) Expressing the US11 gene as an early early gene,
The virus for use according to any of embodiments 17-20.
[Embodiment 22] (a) A gene encoding a fusion-inducing protein and / or a gene encoding an immunostimulatory molecule, or a gene encoding GM-CSF and a gene encoding an immunoco-stimulatory pathway activating molecule, or an anti. Genes encoding CTLA-4 inhibitory proteins, either inserted or, optionally back to back orientation, with respect to each other, under separate control and regulation, either by insertion or partial or complete deletion. Inserted at the locus encoding ICP34.5, and / or
(B) Sequences of genes encoding fusion-inducible proteins, sequences of genes encoding immunostimulatory molecules, sequences of genes encoding GM-CSF, sequences of genes encoding immunoco-stimulatory pathway activation molecules, and / Alternatively, the sequence of the gene encoding the anti-CTLA-4 inhibitor has been codon-optimized to increase expression levels in the target cells, and / or
(C) The gene encoding the anti-CTLA-4 inhibitory protein is one or more immunostimulatory genes, such as GM-CSF, and / or the gene encoding the immunoco-stimulatory pathway activating molecule, and / or the fusion-inducing protein. Included in a cassette that also contains the gene encoding
The virus for use according to embodiment 21.
[Embodiment 23] Skin squamous cell carcinoma (CSCC), renal cell carcinoma (RCC), non-small cell lung cancer (NSCLC), triple negative breast cancer (TNBC), small cell lung cancer (SCLC), advanced recurrent head and neck cancer , Head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN), nasopharyngeal cancer (NPC), hepatocellular carcinoma (HCC), anal cancer, colon-rectal cancer (CRC), basal cell carcinoma (BCC), merkel cells Cancer, cystic carcinoma, recurrent melanoma after surgery, advanced or metastatic urinary tract epithelial cancer, liver metastasis, high frequency microsatellite instability cancer (MSI-H), mixed advanced solids Cancer, viral cancer, locally advanced cancer, pediatric cancer, cancer in patients with or with minimal existing anticancer immunity, cancer as first-line therapy, in treated patients A virus for use in methods of treating or preventing cancer in patients who have not received checkpoint block therapy and / or cancer in patients who have received checkpoint block therapy. A virus that expresses a heterologous gene, each of which is driven by a different promoter selected from the CMV promoter, RSV promoter, SV40 promoter and retrovirus LTR promoter.
[Embodiment 24] Embodiments 1-23 expressing three heterologous genes, each of which is driven by a different promoter selected from the CMV promoter, RSV promoter, SV40 promoter and retrovirus LTR promoter. Virus for use described in any of.
[Embodiment 25] The virus for use according to embodiment 23 or 24, which expresses four heterologous genes driven by each of the CMV promoter, RSV promoter, SV40 promoter and retrovirus LTR promoter, respectively.
[Embodiment 26] The virus for use according to any of embodiments 23-25, wherein the retrovirus LTR is derived from MMLV.
[Embodiment 27] Skin squamous cell carcinoma (CSCC), renal cell carcinoma (RCC), non-small cell lung cancer (NSCLC), triple negative breast cancer (TNBC), small cell lung cancer (SCLC), advanced recurrent head and neck cancer , Head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN), nasopharyngeal cancer (NPC), hepatocellular carcinoma (HCC), anal cancer, colorectal cancer (CRC), basal cell carcinoma (BCC), Mercel cells Cancer, pyogenic cancer, cutaneous sarcoma, recurrent melanoma after surgery, advanced or metastatic urinary epithelial cancer, liver metastasis, high frequency microsatellite instability cancer (MSI-H), mixed advanced solids Cancer, viral cancer, locally advanced cancer, small cell carcinoma, cancer in patients with or with minimal existing anticancer immunity, cancer as first-line therapy, in treated patients A virus for use in methods of treating or preventing cancer in patients who have not received checkpoint block therapy and / or cancer in patients who have received checkpoint block therapy. A virus that expresses a heterologous gene and each of the three heterologous genes is terminated by a different polyadenylation sequence selected from the BGH, SV40, HGH and RBG polyadenylation sequences.
[Embodiment 28] Of embodiments 1-27, wherein the three heterologous genes are expressed and each of the three heterologous genes is terminated by a different polyadenylation sequence selected from the BGH, SV40, HGH and RBG polyadenylation sequences. Virus for use described in any.
[Embodiment 29] The virus for use according to embodiment 27 or 28, which expresses four heterologous genes, respectively, terminated by each of the BGH, SV40, HGH and RBG polyadenylation sequences.
[Embodiment 30] (a) HSV,
(B) HSV1 or
(C) Poxvirus
The virus for use according to any of embodiments 23-29.
[Embodiment 31] An oncolytic virus according to any one of embodiments 1-30 for use in a method of treating cancer, wherein the method comprises administering a tyrosine kinase inhibitor. ..
[Embodiment 32] The virus for use according to embodiment 31, wherein the tyrosine kinase inhibitor is a MEK inhibitor or a BRAF inhibitor.
[Embodiment 33] The virus for use according to embodiment 31 or 32, wherein the cancer is a solid cancer.
[Embodiment 34] The virus for use according to any of embodiments 1-33, wherein the method comprises administering an additional anti-cancer agent.
[Embodiment 35] The further anticancer agent is an antagonist of an immunoco-suppressive pathway, an agonist of an immunoco-stimulatory pathway, radiotherapy and / or chemotherapy, a drug targeting a specific gene mutation occurring in a tumor, 1 Drugs intended to induce an immune response against one or more tumor or neo-antigens, cell products derived from T or NK cells, STING, cGAS, TLR or other spontaneous immune responses and / or inflammatory pathways. Selected from drugs intended to stimulate, a second virus, optionally a tumor-soluble virus, an inhibitor of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) pathway, a tyrosine kinase inhibitor, and combinations thereof. , The virus for use according to embodiment 34.
[Embodiment 36] Antagonists of the immunoco-suppressive pathway are CTLA-4 inhibitor, PD-1 inhibitor, PD-L1 inhibitor, LAG-3 inhibitor, TIM-3 inhibitor, VISTA inhibitor, aCSF1R inhibitor. , IDO inhibitor, CD47 inhibitor, KIR inhibitor, SLAMF7 inhibitor or CEACAM1 inhibitor, and / or immunoco-stimulatory pathway agonists are GITR agonists, 4-1-BB agonists, OX40 agonists, CD40 agonists, The virus for use according to embodiment 35, wherein the ICOS agonist and / or the flt3 agonist and / or the tyrosine kinase inhibitor is a MEK inhibitor or BRAF inhibitor.
[Embodiment 37] The virus for use according to any of embodiments 34-36, wherein the further anti-cancer agent is an antibody.
[Embodiment 38] The method comprises administering an inhibitor of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) pathway and a further antagonist of the immunoco-suppressive pathway, or an agonist of the immunoco-stimulatory pathway. Virus for use described in any of ~ 37.
[Embodiment 39] The virus for use according to any of embodiments 34-38, wherein the virus and additional anti-cancer agents are administered separately.
[Embodiment 40] The virus for use according to any of embodiments 34-39, wherein the virus and additional anti-cancer agents are co-administered.
[Embodiment 41] Skin squamous cell carcinoma (CSCC), renal cell carcinoma (RCC), non-small cell lung cancer (NSCLC), triple negative breast cancer (TNBC), small cell lung cancer (SCLC), advanced recurrent head and neck cancer , Head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN), nasopharyngeal cancer (NPC), hepatocellular carcinoma (HCC), anal cancer, colorectal cancer (CRC), basal cell carcinoma (BCC), Mercel cells Cancer, pyogenic cancer, cutaneous sarcoma, recurrent melanoma after surgery, advanced or metastatic urinary epithelial cancer, liver metastasis, high frequency microsatellite instability cancer (MSI-H), mixed advanced solids Cancer, viral cancer, locally advanced cancer, small cell carcinoma, cancer in patients with or with minimal existing anticancer immunity, cancer as first-line therapy, in treated patients Hmm, to any of embodiments 1-30 for use in methods of treating or preventing cancer in patients who have not received checkpoint block therapy and / or cancer in patients who have received checkpoint block therapy. A pharmaceutical composition comprising the described virus and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
[Embodiment 42] A method for treating cancer, wherein a therapeutically effective amount of the virus according to any one of embodiments 1 to 30 or the pharmaceutical composition according to embodiment 41 is administered to a patient in need thereof. Including that, the cancers are cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC), renal cell carcinoma (RCC), non-small cell lung cancer (NSCLC), triple negative breast cancer (TNBC), small cell lung cancer (SCLC), advanced recurrent head and neck. Small cell carcinoma, head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN), nasopharyngeal carcinoma (NPC), hepatocellular carcinoma (HCC), anal cancer, colorectal carcinoma (CRC), basal cell carcinoma (BCC), Mercell cell carcinoma, pyogenic cancer, cutaneous sarcoma, recurrent melanoma after surgery, advanced or metastatic urinary tract epithelial cancer, liver metastasis, high frequency microsatellite instability cancer (MSI-H), mixed type Advanced solid cancer, viral cancer, locally advanced cancer, pediatric cancer, cancer in patients with or with minimal existing anticancer immunity, cancer as first-line therapy, already treated A method selected from the group consisting of cancer in patients, cancer in patients not receiving checkpoint block therapy, and / or cancer in patients receiving checkpoint block therapy.
[Embodiment 43] A therapeutically effective amount of a virus according to any one of embodiments 1 to 30 or a pharmaceutical composition according to embodiment 41 is administered to a patient in need of treating cancer with a tyrosine kinase. A method comprising administering in combination with an inhibitor.
[Embodiment 44] The method according to embodiment 43, wherein the tyrosine kinase inhibitor is a MEK inhibitor or a BRAF inhibitor.
[Embodiment 45] The method according to embodiment 43, wherein the cancer is a solid tumor.
[Embodiment 46] The method of embodiment 42, further comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of an additional anti-cancer agent.
[Embodiment 47] One further anticancer agent is an antagonist of the immunoco-suppressive pathway, an agonist of the immunoco-stimulatory pathway, radiotherapy and / or chemotherapy, an agent targeting a specific gene mutation occurring in a tumor. Stimulates STING, cGAS, TLR or other spontaneous immune responses and / or inflammatory pathways, cell products derived from T cells or NK cells, drugs intended to induce an immune response against these tumor or neoantigens. Selected from drugs intended to, a second virus, optionally a tumor-soluble virus, an inhibitor of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) pathway, a tyrosine kinase inhibitor, and combinations thereof. The method according to embodiment 46.
[Embodiment 48] Antagonists of the immunoco-suppressive pathway are CTLA-4 inhibitor, PD-1 inhibitor, PD-L1 inhibitor, LAG-3 inhibitor, TIM-3 inhibitor, VISTA inhibitor, aCSF1R inhibitor. , IDO inhibitor, CEACAM inhibitor, KIR inhibitor, SLAMF7 inhibitor, or CD47 inhibitor, and / or immunoco-stimulatory pathway agonists are GITR agonists, 4-1-BB agonists, OX40 agonists, CD40 agonists. 45. The method of embodiment 47, wherein the ICOS agonist and / or the tyrosine kinase inhibitor is a MEK inhibitor or BRAF inhibitor.
[Embodiment 49] The method of embodiment 47 or 48, wherein the further anti-cancer agent comprises an antibody.
[Embodiment 50] The method according to any of embodiments 47-49, wherein the virus and the additional anti-cancer agent are administered separately.
[Embodiment 51] The method according to any of embodiments 47-49, wherein the virus and a further anti-cancer agent are administered simultaneously.
Claims (20)
（a）腫瘍溶解性ウイルスが、同じウイルス種の3つ以上の臨床分離株のパネルの、2つ以上の腫瘍細胞株の腫瘍細胞を死滅させる能力をインビトロで比較し、2つ以上の腫瘍細胞株の細胞を、前記パネル中の他の臨床分離株のうちの1つ以上よりもインビトロで迅速に及び/又は低用量で死滅させることができる臨床分離株を選択することによって選択された臨床分離株であるか、又はそれに由来する；
（b）腫瘍溶解性ウイルスが、（i）融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子、及び（ii）免疫刺激分子又は免疫刺激分子をコードする遺伝子を含む；
（c）腫瘍溶解性ウイルスが、（i）GM-CSFをコードする遺伝子、及び（ii）免疫共刺激経路活性化分子又は免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子を含む；並びに/あるいは
（d）腫瘍溶解性ウイルスが、CTLA-4阻害剤をコードする遺伝子を含む、
組成物。 Cutaneous squamous cell carcinoma (CSCC), renal cell carcinoma (RCC), non-small cell lung cancer (NSCLC), triple negative breast cancer (TNBC), small cell lung cancer (SCLC), advanced recurrent head and neck cancer, head and neck squamous cell carcinoma Cancer (SCCHN), nasopharyngeal cancer (NPC), hepatocellular carcinoma (HCC), anal cancer, colorectal cancer (CRC), basal cell carcinoma (BCC), Mercel cell carcinoma, wormdrop cancer , Cutaneous sarcoma, recurrent melanoma after surgery, advanced or metastatic urinary epithelial cancer, liver metastasis, high frequency microsatellite instability cancer (MSI-H), mixed advanced solid tumor, viral Cancer, locally advanced cancer, pediatric cancer, cancer in patients with or with minimal existing anticancer immunity, cancer in previously treated patients , and / or in patients receiving checkpoint blockade therapy A composition comprising a tumor-soluble virus for use in methods of treating or preventing cancer.
(A) In vitro comparison of the ability of a tumor-soluble virus to kill tumor cells in two or more tumor cell lines from a panel of three or more clinical isolates of the same virus species, and two or more tumor cells. Clinical isolation selected by selecting clinical isolates capable of killing cells of the strain more rapidly and / or at lower doses in vitro than one or more of the other clinical isolates in the panel. Is or is derived from a strain;
(B) Oncolytic viruses contain (i) genes encoding fusion-inducible proteins, and (ii) immunostimulatory or immunostimulatory molecules;
(C) The oncolytic virus contains (i) a gene encoding GM-CSF, and (ii) a gene encoding an immunoco-stimulatory pathway activating molecule or an immunocoupling pathway activating molecule; and / or ( d) The oncolytic virus contains a gene encoding a CTLA-4 inhibitor,
Composition .
（a）腫瘍溶解性ウイルスが、同じウイルス種の3つ以上の臨床分離株のパネルの、2つ以上の腫瘍細胞株の腫瘍細胞を死滅させる能力をインビトロで比較し、2つ以上の腫瘍細胞株の細胞を、前記パネル中の他の臨床分離株のうちの1つ以上よりもインビトロで迅速に及び/又は低用量で死滅させることができる臨床分離株を選択することによって選択された臨床分離株であるか、又はそれに由来する；(A) In vitro comparison of the ability of a tumor-soluble virus to kill tumor cells in two or more tumor cell lines from a panel of three or more clinical isolates of the same virus species, and two or more tumor cells. Clinical isolation selected by selecting clinical isolates capable of killing cells of the strain more rapidly and / or at lower doses in vitro than one or more of the other clinical isolates in the panel. Is or is derived from a strain;
（b）腫瘍溶解性ウイルスが、（i）融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子、及び（ii）免疫刺激分子又は免疫刺激分子をコードする遺伝子を含む；(B) Oncolytic viruses contain (i) genes encoding fusion-inducible proteins, and (ii) immunostimulatory or immunostimulatory molecules;
（c）腫瘍溶解性ウイルスが、（i）GM-CSFをコードする遺伝子、及び（ii）免疫共刺激経路活性化分子又は免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子を含む；並びに/あるいは(C) Oncolytic viruses contain (i) a gene encoding GM-CSF, and (ii) a gene encoding an immunoco-stimulatory pathway-activating molecule or an immunoco-stimulating pathway activating molecule; and / or
（d）腫瘍溶解性ウイルスが、CTLA-4阻害剤をコードする遺伝子を含む、(D) The oncolytic virus contains a gene encoding a CTLA-4 inhibitor,
組成物。Composition.
（b）前記パネルが5種以上の異なる臨床分離株を含む；及び／又は
（c）前記腫瘍細胞株が、U87MG（グリオーマ）、HT29（結腸直腸）、LNCaP（前立腺）、MDA-MB-231（乳房）、SK-MEL-28（メラノーマ）、Fadu（扁平上皮がん）、MCF7（乳房）、A549（肺）、MIAPACA-2（膵臓）、CAPAN-1（膵臓）、及びHT1080（線維肉腫）からなる群から選択されるヒト腫瘍細胞株である、
請求項1～3のいずれか1項に記載の組成物。 (A) A clinical isolate in which the virus has been modified;
(B) The panel contains 5 or more different clinical isolates; and / or
(C) The tumor cell lines are U87MG (glioma), HT29 (colon rectum), LNCaP (pancreas), MDA-MB-231 (breast), SK-MEL-28 (melanoma), Fadu (flat epithelial cancer). , MCF7 (breast), A549 (lung), MIAPACA-2 (pancreas), CAPAN-1 (pancreas), and HT1080 (fibrosarcoma), a human tumor cell line selected from the group .
The composition according to any one of claims 1 to 3 .
（a）1以上の免疫刺激分子若しくは1以上の免疫刺激分子をコードする遺伝子、及び/又は
（b）1以上の融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子
を含む、請求項1～4のいずれか1項に記載の組成物。 The virus
Any one of claims 1 to 4, comprising (a) one or more immunostimulatory molecules or a gene encoding one or more immunostimulatory molecules, and / or (b) one or more genes encoding a fusion-inducible protein. The composition according to the section.
（b）前記免疫刺激分子が、GM-CSF、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-24、I型インターフェロン、インターフェロンガンマ、III型インターフェロン、TNFアルファ、TGFベータのアンタゴニスト、免疫チェックポイントアンタゴニスト、又は免疫増強経路のアゴニスト、例えば、CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40若しくはflt3のアゴニストである；並びに/あるいは
（c）前記免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子が、CD40、ICOS、GITR、4-1-BB、OX40若しくはflt3のアゴニスト、例えば、CD40リガンド（CD40L）、ICOSリガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド、TL1A、CD30リガンド、CD27若しくはflt3リガンド若しくはそれらのいずれかの改変バージョンをコードする、
請求項1～5のいずれか1項に記載の組成物。 (A) The fusion-inducing proteins include bullous stomatitis virus (VSV) G protein, syncytin-1, syncytin-2, simian virus 5 (SV5) F protein, measles virus (MV) H protein, MV F protein, and respiration. Gibbon ape leukemia virus (GALV), mouse leukemia virus (MLV), Mason-Pfizer monkey virus (MPMV) or horse infectious anemia Selected from the group consisting of viral (EIAV) -derived glycoproteins;
(B) The immunostimulatory molecule is GM-CSF, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-24, type I interferon, interferon gamma, type III interferon, TNF alpha. , TGF beta antagonists, immune checkpoint antagonists, or agonists of immunopotentiating pathways such as CD40, ICOS, GITR, 4-1-BB, OX40 or flt3; and / or (c) said immunoco-stimulation. The gene encoding the pathway activating molecule is an agonist of CD40, ICOS, GITR, 4-1-BB, OX40 or flt3, such as CD40 ligand (CD40L), ICOS ligand, GITR ligand, 4-1-BB ligand, OX40. Encodes a ligand, TL1A, CD30 ligand, CD27 or flt3 ligand or any modified version thereof.
The composition according to any one of claims 1 to 5.
（b）前記断片が1以上のIgG1定常領域と連結したscFv分子である；
（c）前記抗体又は断片が、IgG重鎖に連結した軽鎖可変領域配列を含む；
（d）前記抗体又は断片が、（i）配列番号46に示される軽鎖可変領域配列及び配列番号48に示される重鎖可変領域配列；又は（ii）配列番号56に示される軽鎖可変領域配列及び配列番号57に示される重鎖可変領域配列を含む；
（e）前記抗体又は断片が、（i）配列番号54のアミノ酸配列；又は（ii）配列番号59のアミノ酸配列を含む；あるいは
（f）前記抗体又は断片が、（i）配列番号55のヌクレオチド配列；又は（ii）配列番号60のヌクレオチド配列によってコードされる、
請求項7に記載の組成物。 (A) The fragment contains scFv ;
(B) The fragment is a scFv molecule linked to one or more IgG1 constant regions;
(C) The antibody or fragment comprises a light chain variable region sequence linked to an IgG heavy chain;
(D) The antibody or fragment is (i) the light chain variable region sequence set forth in SEQ ID NO: 46 and the heavy chain variable region sequence set forth in SEQ ID NO: 48; or (ii) the light chain variable region set forth in SEQ ID NO: 56. Includes the heavy chain variable region sequence set forth in the sequence and SEQ ID NO: 57;
(E) The antibody or fragment comprises (i) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 54; or (ii) the amino acid sequence of SEQ ID NO: 59; or
(F) The antibody or fragment is encoded by (i) the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 55; or (ii) the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 60 .
The composition according to claim 7.
（b）前記免疫刺激分子が、（i）GM-CSF、CD40リガンド（CD40L）、ICOSリガンド、GITRリガンド、4-1-BBリガンド、OX40リガンド若しくはflt3リガンド又はそれらのいずれかの改変バージョン、又は（ii）CTLA-4阻害剤、例えばCTLA-4抗体若しくはその断片である、
請求項1～8のいずれか1項に記載の組成物。 (A) The fusion-inducing protein is a glycoprotein derived from Tenagazal leukemia virus (GALV), the R transmembrane peptide has been mutated or removed (GALV-R-), and / or (b) the immunity. The stimulator is (i) GM-CSF, CD40 ligand (CD40L), ICOS ligand, GITR ligand, 4-1-BB ligand, OX40 ligand or flt3 ligand or any modified version thereof, or (ii) CTLA- 4 Inhibitors, such as CTLA-4 antibody or fragments thereof,
The composition according to any one of claims 1 to 8 .
（a）ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、ラブドウイルス、パラミクソウイルス及びレオウイルスからなる群から選択される；
（b）単純ヘルペスウイルス（HSV）；
（c）HSV1；
（d）ウイルスの改変された臨床分離株であって、該臨床分離株が、HSV1の
受託番号ECACC16121904を有するRH018A株、
受託番号ECACC16121902を有するRH004A株、
受託番号ECACC16121907を有するRH031A株、
受託番号ECACC16121908を有するRH040B株、
受託番号ECACC16121903を有するRH015A株、
受託番号ECACC16121905を有するRH021A株、
受託番号ECACC16121906を有するRH023A株、又は
受託番号ECACC16121909を有するRH047A株である；あるいは
（e）ウイルスの改変された臨床分離株であって、該臨床分離株が、HSV1の受託番号ECACC16121904を有するRH018A株である、
請求項1～10のいずれか1項に記載の組成物。 The virus
(A) Selected from the group consisting of herpesvirus, poxvirus, adenovirus, retrovirus, rabdovirus, paramixovirus and leovirus ;
(B) Herpes simplex virus (HSV);
(C) HSV1;
(D) A modified clinical isolate of the virus, wherein the clinical isolate is HSV1.
RH018A strain with accession number ECCC16121904,
RH004A strain with accession number ECCC16121902,
RH031A strain with accession number ECCC16121907,
RH040B strain with accession number ECCC16121908,
RH015A strain with accession number ECCC16121903,
RH021A strain with accession number ECCC16121905,
RH023A strain with accession number ECCC16121906, or
RH047A strain with accession number ECCC16121909; or
(E) A modified clinical isolate of the virus, the clinical isolate being the RH018A strain having the HSV1 accession number ECCC16121904 .
The composition according to any one of claims 1 to 10 .
（a）機能的ICP34.5を発現しない、
（b）機能的ICP47を発現しない、及び/又は
（c）US11遺伝子を前初期遺伝子として発現する、
HSVである、請求項11に記載の組成物。 The virus
(A) Do not express functional ICP34.5,
(B) do not express functional ICP47 and / or (c) express the US11 gene as an early early gene,
The composition according to claim 11 , which is HSV .
（b）融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子の配列、免疫刺激分子をコードする遺伝子の配列、GM-CSFをコードする遺伝子の配列、免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子の配列、及び/又は抗CTLA-4阻害剤をコードする遺伝子の配列が、標的細胞における発現レベルを増加させるようにコドン最適化されている、並びに/あるいは
（c）抗CTLA-4阻害タンパク質をコードする遺伝子が、1つ以上の免疫刺激遺伝子、例えばGM-CSF、及び/又は免疫共刺激経路活性化分子をコードする遺伝子、及び/又は融合誘導性タンパク質をコードする遺伝子も含むカセットに含まれる、
請求項12に記載の組成物。 (A) A gene encoding a fusion-inducing protein and / or a gene encoding an immunostimulatory molecule, or a gene encoding GM-CSF and a gene encoding an immunoco-stimulatory pathway activating molecule, or an anti-CTLA-4 inhibitory protein. Genes encoding ICP34.5, each with separate regulatory regulation, either inserted or, optionally back to back orientation, with respect to each other, either by insertion or partial or complete deletion. Is inserted in the locus of gene
(B) Sequence of gene encoding fusion-inducible protein, sequence of gene encoding immunostimulatory molecule, sequence of gene encoding GM-CSF, sequence of gene encoding immunoco-stimulatory pathway activation molecule, and / Alternatively, the sequence of the gene encoding the anti-CTLA-4 inhibitor is codon-optimized to increase the level of expression in the target cell, and / or (c) the gene encoding the anti-CTLA-4 inhibitor protein. Included in a cassette that also contains one or more immunostimulatory genes, such as GM-CSF, and / or a gene encoding an immunoco-stimulatory pathway activating molecule, and / or a gene encoding a fusion-inducible protein.
The composition according to claim 12 .
（a）3つの異種遺伝子を発現し、3つの異種遺伝子の各々が、CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びレトロウイルスLTRプロモーターから選択される異なるプロモーターによって駆動される、及び／又は3つの異種遺伝子の各々が、BGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列から選択される異なるポリアデニル化配列によって終結される；
（b）CMVプロモーター、RSVプロモーター、SV40プロモーター及びレトロウイルスLTRプロモーターの各々によってそれぞれ駆動される、及び／又はBGH、SV40、HGH及びRBGポリアデニル化配列の各々によってそれぞれ終結される、4つの異種遺伝子を発現する、
請求項1～13のいずれか1項に記載の組成物。 The virus
(A) Express three heterologous genes, each of which is driven by a different promoter selected from the CMV promoter, RSV promoter, SV40 promoter and retrovirus LTR promoter , and / or the three heterologous genes. Each of the is terminated by a different polyadenylation sequence selected from the BGH, SV40, HGH and RBG polyadenylation sequences;
(B) Four heterologous genes driven by the CMV promoter, RSV promoter, SV40 promoter and retroviral LTR promoter, respectively, and / or terminated by each of the BGH, SV40, HGH and RBG polyadenylation sequences, respectively. Expressed ,
The composition according to any one of claims 1 to 13 .
（a）チロシンキナーゼ阻害剤を投与することを含む；
（b）チロシンキナーゼ阻害剤を投与することを含み、前記チロシンキナーゼ阻害剤がMEK阻害剤又はBRAF阻害剤である、
組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 15 , wherein the method is
(A) Including administration of tyrosine kinase inhibitors ;
(B) The tyrosine kinase inhibitor comprises administration of a tyrosine kinase inhibitor, wherein the tyrosine kinase inhibitor is a MEK inhibitor or a BRAF inhibitor .
Composition .
（b）さらなる抗がん剤が抗体である；並びに／あるいは
（c）前記方法が、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）経路の阻害剤及び免疫共抑制経路のさらなるアンタゴニスト、又は免疫共刺激経路のアゴニストを投与することを含む、
請求項17に記載の組成物。 (A) One or more of the additional anticancer agents: antagonists of the immunoco-suppressive pathway, agonists of the immunoco-stimulatory pathway, radiotherapy and / or chemotherapy, agents targeting specific gene mutations that occur in tumors. Stimulates drug, T cell or NK cell-derived cell product, STING, cGAS, TLR or other spontaneous immune response and / or inflammatory pathway intended to induce an immune response to a tumor or neoantigen. It is selected from the intended drug, a second virus, optionally a tumor-soluble virus, an inhibitor of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) pathway, a tyrosine kinase inhibitor, and combinations thereof ;
(B) Further anti-cancer agents are antibodies; and / or
(C) The method comprises administering an inhibitor of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) pathway and a further antagonist of the immunoco-suppressive pathway, or an agonist of the immunoco-stimulatory pathway .
The composition according to claim 17 .
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