JPWO2019232422A5 - - Google Patents

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JPWO2019232422A5
JPWO2019232422A5 JP2020567093A JP2020567093A JPWO2019232422A5 JP WO2019232422 A5 JPWO2019232422 A5 JP WO2019232422A5 JP 2020567093 A JP2020567093 A JP 2020567093A JP 2020567093 A JP2020567093 A JP 2020567093A JP WO2019232422 A5 JPWO2019232422 A5 JP WO2019232422A5
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less
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アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブと、網膜撮像デバイスと、を含むキットおよびパッケージも提供される。いくつかの実施形態では、網膜撮像デバイスは、レーザー光源を備えている。いくつかの実施形態では、網膜撮像デバイスは、網膜スキャナをさらに備えている。いくつかの実施形態では、キットまたはパッケージは、検眼鏡をさらに備えている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
患者が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患しているかどうかを判定するための方法であって、前記患者の眼におけるアミロイドベータタンパク質の存在を検出することを含む、方法。
（項目２）
前記検出が、前記眼の網膜中のアミロイドベータタンパク質に対するものである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者が、前記検出前の３０日以内に頭部に物理的衝撃を与えられている、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記患者が、前記検出前の２４時間以内に前記頭部に物理的衝撃を与えられている、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記患者が、前記眼に直接の物理的または光学的衝撃を受けていない、項目１～４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記患者が、アルツハイマー病に罹患していることが知られていないか、または疑われていない、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者が、４０歳未満のヒトである、項目１～６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記検出が、インビボで、前記アミロイドベータタンパク質をプローブと接触させることを含む、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記接触が、光によって活性化されると、検出可能なシグナルの放出を引き起こす、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記検出可能なシグナルが、蛍光または赤外線シグナルである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記プローブが、式Ｉｃの化合物を含み、

Figure 2019232422000024

式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ １７ で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）－ＮＲ １０ Ｒ １１ であり、
式中、各Ｒ １７ が、独立してハロゲン、－ＯＲ １８ 、－ＮＲ １９ Ｒ ２０ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １８ 、Ｒ １９ およびＲ ２０ の各々が、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ ２１ で置換されており、
Ｒ ２１ の各々が、独立してハロゲン、－ＯＲ ２２ 、－ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ ２５ で置換されており、
Ｒ ２２ 、Ｒ ２３ およびＲ ２４ の各々が、独立して水素、またはＣ １ ～Ｃ １０ アルキルであり、
Ｒ ２５ の各々が、独立してＣ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒが、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ １ で置換されており、
各Ｒ １ が、独立してハロゲン、－ＯＲ ２ 、－ＮＲ ３ Ｒ ４ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ ５ で置換されており、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ が、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ ５ で置換されており、
各Ｒ ５ が、独立してハロゲン、－ＯＲ ６ 、－ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ８４ が、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキルであり、
ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＣｌ ３ 、
－ＳＯ ３ Ｈおよび－ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧが、
ｉ）
Figure 2019232422000025
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
Figure 2019232422000026
（式中、ｎが、１～５０の整数であり、Ｒ ８１ が、水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルケニル、またはＣ １ ～Ｃ １０ アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、任意に、１つ以上のＣ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
Figure 2019232422000027
であるか、
ｖ）
Figure 2019232422000028
であるか、
ｖｉ）
－（Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル）－Ｒ ３３ －Ｒ ３７ （式中、
Ｒ ３３ が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ ３７ が、－（Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
Figure 2019232422000029
であるか、
ｖｉｉｉ）
－（Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル）－Ｒ ３３ －Ｒ ３７ （式中、
Ｒ ３３ が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ ３７ が、－（Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
Figure 2019232422000030
であり、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ ２ であるか、あるいはＸとＲ ８４ とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙが、ＮＨまたはＳである、項目８～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記プローブが、抗体を含む、項目８～１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
アミロイドベータタンパク質が前記眼で検出された場合に、前記患者がＴＢＩに罹患していることを判定することをさらに含む、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記患者に活発な身体活動を控えるように指示することをさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
ＴＢＩを治療または改善する薬剤を前記患者に投与することをさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の診断のために患者を準備するための方法であって、アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブを前記患者の眼に投与することを含む、方法。
（項目１７）
前記眼における前記アミロイドベータタンパク質への前記プローブの前記結合を検出することをさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記結合が、光によって活性化されると、検出可能なシグナルの放出を引き起こす、項目１６または１７に記載の方法。
（項目１９）
前記シグナルが、蛍光または赤外線シグナルである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記プローブが、
式Ｉｃの化合物を含み、
Figure 2019232422000031
式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ １７ で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）－ＮＲ １０ Ｒ １１ であり、
式中、各Ｒ １７ が、独立してハロゲン、－ＯＲ １８ 、－ＮＲ １９ Ｒ ２０ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １８ 、Ｒ １９ およびＲ ２０ の各々が、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ ２１ で置換されており、
Ｒ ２１ の各々が、独立してハロゲン、－ＯＲ ２２ 、－ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ ２５ で置換されており、
Ｒ ２２ 、Ｒ ２３ およびＲ ２４ の各々が、独立して水素、またはＣ １ ～Ｃ １０ アルキルであり、
Ｒ ２５ の各々が、独立してＣ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒが、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ １ で置換されており、
各Ｒ １ が、独立してハロゲン、－ＯＲ ２ 、－ＮＲ ３ Ｒ ４ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ ５ で置換されており、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ が、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ ５ で置換されており、
各Ｒ ５ が、独立してハロゲン、－ＯＲ ６ 、－ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ８４ が、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキルであり、
ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＣｌ ３ 、－ＳＯ ３ Ｈおよび－ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧが、
ｉ）
Figure 2019232422000032
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
Figure 2019232422000033
（式中、ｎが、１～５０の整数であり、Ｒ ８１ が、水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルケニル、またはＣ １ ～Ｃ １０ アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、任意に、１つ以上のＣ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
Figure 2019232422000034
であるか、
ｖ）
Figure 2019232422000035
であるか、
ｖｉ）
－（Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル）－Ｒ ３３ －Ｒ ３７ （式中、
Ｒ ３３ が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ ３７ が、－（Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
Figure 2019232422000036
であるか、
ｖｉｉｉ）
－（Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル）－Ｒ ３３ －Ｒ ３７ （式中、
Ｒ ３３ が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ ３７ が、－（Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
Figure 2019232422000037
であり、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ ２ であるか、あるいはＸとＲ ８４ とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙが、ＮＨまたはＳである、項目１６～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記投与が、静脈内投与であるか、または前記眼の網膜に局在している、項目１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記患者が、前記検出前の３０日以内に頭部に物理的衝撃を与えられている、項目１６～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記患者が、アルツハイマー病に罹患していることが知られていないか、または疑われていない、項目１６～２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記患者が、前記眼に直接の物理的または光学的衝撃を受けていない、項目１６～２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
キットまたはパッケージであって、アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブと、網膜撮像デバイスと、を含む、キットおよびパッケージ。
（項目２６）
前記網膜撮像デバイスが、レーザー光源を備えている、項目２５に記載のキットまたはパッケージ。
（項目２７）
前記網膜撮像デバイスが、網膜スキャナをさらに備えている、項目２５に記載のキットまたはパッケージ。
（項目２８）
前記プローブが、式Ｉｃの化合物を含み、
Figure 2019232422000038
式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ １７ で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）－ＮＲ １０ Ｒ １１ であり、
式中、各Ｒ １７ が、独立してハロゲン、－ＯＲ １８ 、－ＮＲ １９ Ｒ ２０ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １８ 、Ｒ １９ およびＲ ２０ の各々が、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ ２１ で置換されており、
Ｒ ２１ の各々が、独立してハロゲン、－ＯＲ ２２ 、－ＮＲ ２３ Ｒ ２４ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ ２５ で置換されており、
Ｒ ２２ 、Ｒ ２３ およびＲ ２４ の各々が、独立して水素、またはＣ １ ～Ｃ １０ アルキルであり、
Ｒ ２５ の各々が、独立してＣ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒが、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ １ で置換されており、
各Ｒ １ が、独立してハロゲン、－ＯＲ ２ 、－ＮＲ ３ Ｒ ４ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ ５ で置換されており、
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、およびＲ ４ が、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ ５ で置換されており、
各Ｒ ５ が、独立してハロゲン、－ＯＲ ６ 、－ＮＲ ７ Ｒ ８ 、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ およびＲ ８４ が、独立して水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキルであり、
ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＣｌ ３ 、
－ＳＯ ３ Ｈおよび－ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧが、
ｉ）
Figure 2019232422000039
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
Figure 2019232422000040
（式中、ｎが、１～５０の整数であり、Ｒ ８１ が、水素、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ アルケニル、またはＣ １ ～Ｃ １０ アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、任意に、１つ以上のＣ １ ～Ｃ １０ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
Figure 2019232422000041
であるか、
ｖ）
Figure 2019232422000042
であるか、
ｖｉ）
－（Ｃ １ ～Ｃ １０ アルキル）－Ｒ ３３ －Ｒ ３７ （式中、
Ｒ ３３ が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ ３７ が、－（Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
Figure 2019232422000043
であるか、
ｖｉｉｉ）
－（Ｃ １ ～Ｃ １０ ヘテロアルキル）－Ｒ ３３ －Ｒ ３７ （式中、
Ｒ ３３ が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ ３７ が、－（Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
Figure 2019232422000044
であり、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ ２ であるか、あるいはＸとＲ ８４ とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙが、ＮＨまたはＳである、項目２５～２７のいずれか一項に記載のキットまたはパッケージ。
（項目２９）
前記プローブが、
Figure 2019232422000045
から選択される化合物を含む、項目８～１０、１３～１９、または２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記プローブが、
Figure 2019232422000046
から選択される化合物を含む、項目２５～２７のいずれか一項に記載のキットまたはパッケージ。 Kits and packages are also provided that include probes that specifically bind to amyloid beta protein and retinal imaging devices. In some embodiments, the retinal imaging device comprises a laser light source. In some embodiments, the retinal imaging device further comprises a retinal scanner. In some embodiments, the kit or package further comprises an ophthalmoscope.
In the embodiment of the present invention, for example, the following items are provided.
(Item 1)
A method for determining whether a patient has traumatic brain injury (TBI), comprising detecting the presence of amyloid beta protein in the patient's eye.
(Item 2)
The method of item 1, wherein the detection is for the amyloid beta protein in the retina of the eye.
(Item 3)
The method of item 1 or 2, wherein the patient is physically impacted on the head within 30 days prior to the detection.
(Item 4)
The method of item 3, wherein the patient is physically impacted on the head within 24 hours prior to the detection.
(Item 5)
The method according to any one of items 1 to 4, wherein the patient has not received a direct physical or optical impact on the eye.
(Item 6)
The method according to any one of items 1 to 5, wherein the patient is not known or suspected of having Alzheimer's disease.
(Item 7)
The method according to any one of items 1 to 6, wherein the patient is a human under 40 years old.
(Item 8)
The method according to any one of items 1 to 7, wherein the detection comprises contacting the amyloid beta protein with a probe in vivo.
(Item 9)
8. The method of item 8, wherein when the contact is activated by light, it causes the emission of a detectable signal.
(Item 10)
9. The method of item 9, wherein the detectable signal is a fluorescent or infrared signal.
(Item 11)
The probe contains a compound of formula Ic and contains
Figure 2019232422000024
During the ceremony
EDG,
a) Heterocycloalkyl of 10 or less carbons, optionally substituted with one or more R17s , or
b) -NR 10 R 11
In the formula, each R 17 is independently halogen, -OR 18 , -NR 19 R 20 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene.
Each of R 10 , R 11 , R 18 , R 19 and R 20 independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Heterocycloalkyl of carbon, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, each of which is optionally substituted with one or more R 21s , except hydrogen.
Each of R 21 is independently halogen, -OR 22 , -NR 23 R 24 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more. Replaced by R25 ,
Each of R 22 , R 23 and R 24 is independently hydrogen or C 1 to C 10 alkyl.
Each of R 25 independently has C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene. , Or a heteroarylene of 10 or less carbons,
Ar is an arylene with 14 or less carbon atoms or a heteroarylene with 14 or less carbon atoms, each optionally substituted with one or more R1s.
Each R 1 is independently halogen, -OR 2 , -NR 3 R 4 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more R. Replaced by 5 ,
R 2 , R 3 , and R 4 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, An arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, each of which is optionally substituted with one or more R5s , except hydrogen.
Each R 5 is independently a halogen, -OR 6 , -NR 7 R 8 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene with 10 or less carbons, or a heteroarylene with 10 or less carbons.
R 6 , R 7 , R 8 and R 84 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl.
EWG is -F, -Cl, -Br, -CH = O, NO 2 , -CF 3 , -CCl 3 ,
Selected from the group consisting of -SO 3H and -CN,
WSG
i)
Figure 2019232422000025
Is it?
ii) Polyethylene glycol, polypropylene glycol, copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, or alkoxy derivatives thereof,
iii)
Figure 2019232422000026
(In the formula, n is an integer of 1 to 50, and R 81 is hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 alkenyl, or C 1 to C 10 alkynyl, and the alkyl, alkenyl, said. Alternatively, alkynyl can optionally be one or more C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon. (Replaced with 10 or less carbon heteroarylenes)
iv)
Figure 2019232422000027
Is it?
v)
Figure 2019232422000028
Is it?
vi)
-(C 1 to C 10 alkyl) -R 33 - R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
Whether R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons))
vii)
Figure 2019232422000029
Is it?
viii)
-(C 1 to C 10 heteroalkyl) -R 33 - R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons)) or
ix)
Figure 2019232422000030
And
X is C = O or SO 2 , or X and R 84 combine to form pyridinyl.
The method according to any one of items 8 to 10, wherein Y is NH or S.
(Item 12)
The method according to any one of items 8 to 10, wherein the probe comprises an antibody.
(Item 13)
The method according to any one of items 1 to 12, further comprising determining that the patient has TBI when the amyloid beta protein is detected in the eye.
(Item 14)
13. The method of item 13, further comprising instructing the patient to refrain from active physical activity.
(Item 15)
13. The method of item 13, further comprising administering to said patient an agent that treats or improves TBI.
(Item 16)
A method for preparing a patient for the diagnosis of traumatic brain injury (TBI), comprising administering to the patient's eye a probe that specifically binds to the amyloid beta protein.
(Item 17)
16. The method of item 16, further comprising detecting the binding of the probe to the amyloid beta protein in the eye.
(Item 18)
The method of item 16 or 17, wherein when the binding is activated by light, it causes the emission of a detectable signal.
(Item 19)
18. The method of item 18, wherein the signal is a fluorescent or infrared signal.
(Item 20)
The probe
Contains compounds of formula Ic
Figure 2019232422000031
During the ceremony
EDG,
a) Heterocycloalkyl of 10 or less carbons, optionally substituted with one or more R17s , or
b) -NR 10 R 11
In the formula, each R 17 is independently halogen, -OR 18 , -NR 19 R 20 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene.
Each of R 10 , R 11 , R 18 , R 19 and R 20 independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Heterocycloalkyl of carbon, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, each of which is optionally substituted with one or more R 21s , except hydrogen.
Each of R 21 is independently halogen, -OR 22 , -NR 23 R 24 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more. Replaced by R25 ,
Each of R 22 , R 23 and R 24 is independently hydrogen or C 1 to C 10 alkyl.
Each of R 25 independently has C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene. , Or a heteroarylene of 10 or less carbons,
Ar is an arylene with 14 or less carbon atoms or a heteroarylene with 14 or less carbon atoms, each optionally substituted with one or more R1s.
Each R 1 is independently halogen, -OR 2 , -NR 3 R 4 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more R. Replaced by 5 ,
R 2 , R 3 , and R 4 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, An arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, each of which is optionally substituted with one or more R5s , except hydrogen.
Each R 5 is independently a halogen, -OR 6 , -NR 7 R 8 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene with 10 or less carbons, or a heteroarylene with 10 or less carbons.
R 6 , R 7 , R 8 and R 84 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl.
EWG is selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -CH = O, NO 2 , -CF 3 , -CCl 3 , -SO 3 H and -CN.
WSG
i)
Figure 2019232422000032
Is it?
ii) Polyethylene glycol, polypropylene glycol, copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, or alkoxy derivatives thereof,
iii)
Figure 2019232422000033
(In the formula, n is an integer of 1 to 50, and R 81 is hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 alkenyl, or C 1 to C 10 alkynyl, and the alkyl, alkenyl, said. Alternatively, alkynyl can optionally be one or more C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon. (Replaced with 10 or less carbon heteroarylenes)
iv)
Figure 2019232422000034
Is it?
v)
Figure 2019232422000035
Is it?
vi)
-(C 1 to C 10 alkyl) -R 33 - R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
Whether R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons))
vii)
Figure 2019232422000036
Is it?
viii)
-(C 1 to C 10 heteroalkyl) -R 33 - R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons)) or
ix)
Figure 2019232422000037
And
X is C = O or SO 2 , or X and R 84 combine to form pyridinyl.
The method according to any one of items 16 to 19, wherein Y is NH or S.
(Item 21)
The method according to any one of items 16 to 20, wherein the administration is intravenous administration or is localized in the retina of the eye.
(Item 22)
The method according to any one of items 16 to 21, wherein the patient is physically impacted on the head within 30 days prior to the detection.
(Item 23)
The method according to any one of items 16 to 22, wherein the patient is not known or suspected of having Alzheimer's disease.
(Item 24)
The method of any one of items 16-23, wherein the patient has not received a direct physical or optical impact on the eye.
(Item 25)
A kit or package that includes a probe that specifically binds to amyloid beta protein and a retinal imaging device.
(Item 26)
25. The kit or package of item 25, wherein the retinal imaging device comprises a laser light source.
(Item 27)
25. The kit or package of item 25, wherein the retinal imaging device further comprises a retinal scanner.
(Item 28)
The probe contains a compound of formula Ic and contains
Figure 2019232422000038
During the ceremony
EDG,
a) Heterocycloalkyl of 10 or less carbons, optionally substituted with one or more R17s , or
b) -NR 10 R 11
In the formula, each R 17 is independently halogen, -OR 18 , -NR 19 R 20 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene.
Each of R 10 , R 11 , R 18 , R 19 and R 20 independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Heterocycloalkyl of carbon, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, each of which is optionally substituted with one or more R 21s , except hydrogen.
Each of R 21 is independently halogen, -OR 22 , -NR 23 R 24 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more. Replaced by R25 ,
Each of R 22 , R 23 and R 24 is independently hydrogen or C 1 to C 10 alkyl.
Each of R 25 independently has C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene. , Or a heteroarylene of 10 or less carbons,
Ar is an arylene with 14 or less carbon atoms or a heteroarylene with 14 or less carbon atoms, each optionally substituted with one or more R1s.
Each R 1 is independently halogen, -OR 2 , -NR 3 R 4 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more R. Replaced by 5 ,
R 2 , R 3 , and R 4 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, An arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, each of which is optionally substituted with one or more R5s , except hydrogen.
Each R 5 is independently a halogen, -OR 6 , -NR 7 R 8 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene with 10 or less carbons, or a heteroarylene with 10 or less carbons.
R 6 , R 7 , R 8 and R 84 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl.
EWG is -F, -Cl, -Br, -CH = O, NO 2 , -CF 3 , -CCl 3 ,
Selected from the group consisting of -SO 3H and -CN,
WSG
i)
Figure 2019232422000039
Is it?
ii) Polyethylene glycol, polypropylene glycol, copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, or alkoxy derivatives thereof,
iii)
Figure 2019232422000040
(In the formula, n is an integer of 1 to 50, and R 81 is hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 alkenyl, or C 1 to C 10 alkynyl, and the alkyl, alkenyl, said. Alternatively, alkynyl can optionally be one or more C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon. (Replaced with 10 or less carbon heteroarylenes)
iv)
Figure 2019232422000041
Is it?
v)
Figure 2019232422000042
Is it?
vi)
-(C 1 to C 10 alkyl) -R 33 - R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
Whether R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons))
vii)
Figure 2019232422000043
Is it?
viii)
-(C 1 to C 10 heteroalkyl) -R 33 - R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons)) or
ix)
Figure 2019232422000044
And
X is C = O or SO 2 , or X and R 84 combine to form pyridinyl.
The kit or package according to any one of items 25 to 27, wherein Y is NH or S.
(Item 29)
The probe
Figure 2019232422000045
The method according to any one of items 8 to 10, 13 to 19, or 21 to 24, comprising a compound selected from.
(Item 30)
The probe
Figure 2019232422000046
25. The kit or package according to any one of items 25-27, comprising a compound selected from.

Claims (30)

患者が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患しているかどうかを判定するための方法における使用のための、プローブを含む組成物であって、前記方法は、インビボでアミロイドベータタンパク質を前記プローブと接触させることおよび前記患者の眼における前記アミロイドベータタンパク質の存在を検出することを含む、組成物。 A composition comprising a probe for use in a method for determining whether a patient has traumatic brain injury (TBI), wherein the amyloid beta protein is contacted with the probe in vivo. A composition comprising allowing and detecting the presence of the amyloid beta protein in the patient's eye. 前記検出が、前記眼の網膜中のアミロイドベータタンパク質に対するものである、請求項１に記載の組成物。 The composition of claim 1, wherein the detection is for the amyloid beta protein in the retina of the eye. 前記患者が、前記検出前の３０日以内に頭部に物理的衝撃を与えられている、請求項１または２に記載の組成物。 The composition according to claim 1 or 2, wherein the patient has been physically impacted on the head within 30 days prior to the detection. 前記患者が、前記検出前の２４時間以内に前記頭部に物理的衝撃を与えられている、請求項３に記載の組成物。 The composition according to claim 3, wherein the patient is physically impacted on the head within 24 hours prior to the detection. 前記患者が、前記眼に直接の物理的または光学的衝撃を受けていない、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the patient has not received a direct physical or optical impact on the eye. 前記患者が、アルツハイマー病に罹患していることが知られていないか、または疑われていない、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 5, wherein the patient is not known or suspected of having Alzheimer's disease. 前記患者が、４０歳未満のヒトである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the patient is a human under 40 years of age. 前記接触が、光によって活性化されると、検出可能なシグナルの放出を引き起こす、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 7, wherein when the contact is activated by light, it causes the emission of a detectable signal. 前記検出可能なシグナルが、蛍光または赤外線シグナルである、請求項８に記載の組成物。 The composition of claim 8 , wherein the detectable signal is a fluorescent or infrared signal. 前記プローブが、式Ｉｃの化合物を含み、
Figure 2019232422000001
式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ１７で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）－ＮＲ１０Ｒ１１であり、
式中、各Ｒ１７が、独立してハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ２１で置換されており、
Ｒ２１の各々が、独立してハロゲン、－ＯＲ２２、－ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ２５で置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々が、独立して水素、またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２５の各々が、独立してＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒが、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ１で置換されており、
各Ｒ１が、独立してハロゲン、－ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
各Ｒ５が、独立してハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８４が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、
－ＳＯ３Ｈおよび－ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧが、
ｉ）
Figure 2019232422000002
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
Figure 2019232422000003
（式中、ｎが、１～５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、任意に、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
Figure 2019232422000004
であるか、
ｖ）
Figure 2019232422000005
であるか、
ｖｉ）
－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
Figure 2019232422000006
であるか、
ｖｉｉｉ）
－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
Figure 2019232422000007
であり、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＸとＲ８４とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙが、ＮＨまたはＳである、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。 The probe contains a compound of formula Ic and contains
Figure 2019232422000001
During the ceremony
EDG,
a) Heterocycloalkyl of 10 or less carbons, optionally substituted with one or more R 17 , or b) -NR 10 R 11 .
In the formula, each R 17 is independently halogen, -OR 18 , -NR 19 R 20 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene.
Each of R 10 , R 11 , R 18 , R 19 and R 20 independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Heterocycloalkyl of carbon, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, each of which is optionally substituted with one or more R 21s , except hydrogen.
Each of R 21 is independently halogen, -OR 22 , -NR 23 R 24 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more. Replaced by R25 ,
Each of R 22 , R 23 and R 24 is independently hydrogen or C 1 to C 10 alkyl.
Each of R 25 independently has C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene. , Or a heteroarylene of 10 or less carbons,
Ar is an arylene with 14 or less carbon atoms or a heteroarylene with 14 or less carbon atoms, each optionally substituted with one or more R1s.
Each R 1 is independently halogen, -OR 2 , -NR 3 R 4 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more R. Replaced by 5 ,
R 2 , R 3 , and R 4 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, An arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, each of which is optionally substituted with one or more R5s , except hydrogen.
Each R 5 is independently a halogen, -OR 6 , -NR 7 R 8 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene with 10 or less carbons, or a heteroarylene with 10 or less carbons.
R 6 , R 7 , R 8 and R 84 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl.
EWG is -F, -Cl, -Br, -CH = O, NO 2 , -CF 3 , -CCl 3 ,
Selected from the group consisting of -SO 3H and -CN,
WSG
i)
Figure 2019232422000002
Is it?
ii) Polyethylene glycol, polypropylene glycol, copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, or alkoxy derivatives thereof,
iii)
Figure 2019232422000003
(In the formula, n is an integer of 1 to 50, and R 81 is hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 alkenyl, or C 1 to C 10 alkynyl, and the alkyl, alkenyl, said. Alternatively, alkynyl can optionally be one or more C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon. (Replaced with 10 or less carbon heteroarylenes)
iv)
Figure 2019232422000004
Is it?
v)
Figure 2019232422000005
Is it?
vi)
-(C 1 to C 10 alkyl) -R 33 -R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
Whether R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons))
vii)
Figure 2019232422000006
Is it?
viii)
-(C 1 to C 10 heteroalkyl) -R 33 -R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons)) or ix)
Figure 2019232422000007
And
X is C = O or SO 2 , or X and R 84 combine to form pyridinyl.
The composition according to any one of claims 1 to 9 , wherein Y is NH or S. 前記プローブが、抗体を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 9 , wherein the probe contains an antibody. 前記方法が、アミロイドベータタンパク質が前記眼で検出された場合に、前記患者がＴＢＩに罹患していることを判定することをさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 1 to 11 , further comprising determining that the patient is suffering from TBI when the amyloid beta protein is detected in the eye. .. 前記方法が、前記患者に活発な身体活動を控えるように指示することをさらに含む、請求項１２に記載の組成物。 12. The composition of claim 12 , wherein the method further comprises instructing the patient to refrain from active physical activity. 前記方法が、ＴＢＩを治療または改善する薬剤を前記患者に投与することをさらに含む、請求項１２に記載の組成物。 12. The composition of claim 12 , wherein the method further comprises administering to the patient an agent that treats or ameliorate the TBI. 外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の診断のために患者を準備するための方法における使用のための、アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブを含む組成物であって、前記方法は、前記組成物を前記患者の眼に投与することを含む、組成物。 A composition comprising a probe that specifically binds to an amyloid beta protein for use in a method for preparing a patient for the diagnosis of traumatic brain injury (TBI) , wherein the method is the composition. A composition comprising administering to the patient's eye. 前記方法が、前記眼における前記アミロイドベータタンパク質への前記プローブの前記結合を検出することをさらに含む、請求項１５に記載の組成物。 15. The composition of claim 15 , wherein the method further comprises detecting the binding of the probe to the amyloid beta protein in the eye. 前記結合が、光によって活性化されると、検出可能なシグナルの放出を引き起こす、請求項１５または１６に記載の組成物。 15. The composition of claim 15 or 16 , wherein when the binding is activated by light, it causes the emission of a detectable signal. 前記シグナルが、蛍光または赤外線シグナルである、請求項１７に記載の組成物。 17. The composition of claim 17 , wherein the signal is a fluorescent or infrared signal. 前記プローブが、
式Ｉｃの化合物を含み、
Figure 2019232422000008
式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ１７で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）－ＮＲ１０Ｒ１１であり、
式中、各Ｒ１７が、独立してハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ２１で置換されており、
Ｒ２１の各々が、独立してハロゲン、－ＯＲ２２、－ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ２５で置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々が、独立して水素、またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２５の各々が、独立してＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒが、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ１で置換されており、
各Ｒ１が、独立してハロゲン、－ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
各Ｒ５が、独立してハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８４が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＳＯ３Ｈおよび－ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧが、
ｉ）
Figure 2019232422000009
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
Figure 2019232422000010
（式中、ｎが、１～５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、任意に、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
Figure 2019232422000011
であるか、
ｖ）
Figure 2019232422000012
であるか、
ｖｉ）
－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
Figure 2019232422000013
であるか、
ｖｉｉｉ）
－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
Figure 2019232422000014
であり、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＸとＲ８４とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙが、ＮＨまたはＳである、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の組成物。 The probe
Contains compounds of formula Ic
Figure 2019232422000008
During the ceremony
EDG,
a) Heterocycloalkyl of 10 or less carbons, optionally substituted with one or more R 17 , or b) -NR 10 R 11 .
In the formula, each R 17 is independently halogen, -OR 18 , -NR 19 R 20 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene.
Each of R 10 , R 11 , R 18 , R 19 and R 20 independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Heterocycloalkyl of carbon, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, each of which is optionally substituted with one or more R 21s , except hydrogen.
Each of R 21 is independently halogen, -OR 22 , -NR 23 R 24 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more. Replaced by R25 ,
Each of R 22 , R 23 and R 24 is independently hydrogen or C 1 to C 10 alkyl.
Each of R 25 independently has C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene. , Or a heteroarylene of 10 or less carbons,
Ar is an arylene with 14 or less carbon atoms or a heteroarylene with 14 or less carbon atoms, each optionally substituted with one or more R1s.
Each R 1 is independently halogen, -OR 2 , -NR 3 R 4 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more R. Replaced by 5 ,
R 2 , R 3 , and R 4 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, An arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, each of which is optionally substituted with one or more R5s , except hydrogen.
Each R 5 is independently a halogen, -OR 6 , -NR 7 R 8 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene with 10 or less carbons, or a heteroarylene with 10 or less carbons.
R 6 , R 7 , R 8 and R 84 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl.
EWG is selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -CH = O, NO 2 , -CF 3 , -CCl 3 , -SO 3 H and -CN.
WSG
i)
Figure 2019232422000009
Is it?
ii) Polyethylene glycol, polypropylene glycol, copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, or alkoxy derivatives thereof,
iii)
Figure 2019232422000010
(In the formula, n is an integer of 1 to 50, and R 81 is hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 alkenyl, or C 1 to C 10 alkynyl, and the alkyl, alkenyl, said. Alternatively, alkynyl can optionally be one or more C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon. (Replaced with 10 or less carbon heteroarylenes)
iv)
Figure 2019232422000011
Is it?
v)
Figure 2019232422000012
Is it?
vi)
-(C 1 to C 10 alkyl) -R 33 -R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
Whether R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons))
vii)
Figure 2019232422000013
Is it?
viii)
-(C 1 to C 10 heteroalkyl) -R 33 -R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons)) or ix)
Figure 2019232422000014
And
X is C = O or SO 2 , or X and R 84 combine to form pyridinyl.
The composition according to any one of claims 15 to 18 , wherein Y is NH or S. 前記投与が、静脈内投与であるか、または前記眼の網膜に局在している、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 15 to 19 , wherein the administration is intravenous administration or is localized in the retina of the eye. 前記患者が、前記検出前の３０日以内に頭部に物理的衝撃を与えられている、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 15 to 20 , wherein the patient is physically impacted on the head within 30 days prior to the detection. 前記患者が、アルツハイマー病に罹患していることが知られていないか、または疑われていない、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 15 to 21 , wherein the patient is not known or suspected of having Alzheimer's disease. 前記患者が、前記眼に直接の物理的または光学的衝撃を受けていない、請求項１５～２２のいずれか一項に記載の組成物。 The composition according to any one of claims 15 to 22 , wherein the patient has not received a direct physical or optical impact on the eye. キットまたはパッケージであって、アミロイドベータタンパク質に特異的に結合するプローブと、網膜撮像デバイスと、を含む、キットおよびパッケージ。 A kit or package that includes a probe that specifically binds to amyloid beta protein and a retinal imaging device. 前記網膜撮像デバイスが、レーザー光源を備えている、請求項２４に記載のキットまたはパッケージ。 24. The kit or package of claim 24 , wherein the retinal imaging device comprises a laser light source. 前記網膜撮像デバイスが、網膜スキャナをさらに備えている、請求項２４に記載のキットまたはパッケージ。 24. The kit or package of claim 24 , wherein the retinal imaging device further comprises a retinal scanner. 前記プローブが、式Ｉｃの化合物を含み、
Figure 2019232422000015
式中、
ＥＤＧが、
ａ）任意に１個以上のＲ１７で置換された、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは
ｂ）－ＮＲ１０Ｒ１１であり、
式中、各Ｒ１７が、独立してハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０の各々が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ２１で置換されており、
Ｒ２１の各々が、独立してハロゲン、－ＯＲ２２、－ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ２５で置換されており、
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々が、独立して水素、またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２５の各々が、独立してＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ａｒが、１４個以下の炭素原子のアリーレンまたは１４個以下の炭素原子のヘテロアリーレンであり、各々が、任意に１個以上のＲ１で置換されており、
各Ｒ１が、独立してハロゲン、－ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレンまたはヘテロアリーレンが、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、水素以外のこれらの各々が、任意に１個以上のＲ５で置換されており、
各Ｒ５が、独立してハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８４が、独立して水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、
ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、
－ＳＯ３Ｈおよび－ＣＮからなる群から選択され、
ＷＳＧが、
ｉ）
Figure 2019232422000016
であるか、
ｉｉ）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体であるか、
ｉｉｉ）
Figure 2019232422000017
（式中、ｎが、１～５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニルが、任意に、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、１０個以下の炭素のシクロアルキル、１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル、１０個以下の炭素のアリーレン、または１０個以下の炭素のヘテロアリーレンで置換されている）であるか、
ｉｖ）
Figure 2019232422000018
であるか、
ｖ）
Figure 2019232422000019
であるか、
ｖｉ）
－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、
ｖｉｉ）
Figure 2019232422000020
であるか、
ｖｉｉｉ）
－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７（式中、
Ｒ３３が、１０個以下の炭素のヘテロアリーレンであり、
Ｒ３７が、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（１０個以下の炭素のヘテロシクロアルキル）である）であるか、あるいは
ｉｘ）
Figure 2019232422000021
であり、
Ｘが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であるか、あるいはＸとＲ８４とが結合してピリジニルを形成し、
Ｙが、ＮＨまたはＳである、請求項２４～２６のいずれか一項に記載のキットまたはパッケージ。 The probe contains a compound of formula Ic and contains
Figure 2019232422000015
During the ceremony
EDG,
a) Heterocycloalkyl of 10 or less carbons, optionally substituted with one or more R 17 , or b) -NR 10 R 11 .
In the formula, each R 17 is independently halogen, -OR 18 , -NR 19 R 20 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene.
Each of R 10 , R 11 , R 18 , R 19 and R 20 independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less. Heterocycloalkyl of carbon, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, each of which is optionally substituted with one or more R 21s , except hydrogen.
Each of R 21 is independently halogen, -OR 22 , -NR 23 R 24 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene, or 10 or less carbon heteroarylene, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more. Replaced by R25 ,
Each of R 22 , R 23 and R 24 is independently hydrogen or C 1 to C 10 alkyl.
Each of R 25 independently has C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon arylene. , Or a heteroarylene of 10 or less carbons,
Ar is an arylene with 14 or less carbon atoms or a heteroarylene with 14 or less carbon atoms, each optionally substituted with one or more R1s.
Each R 1 is independently halogen, -OR 2 , -NR 3 R 4 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, wherein the alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, arylene or heteroarylene is optionally one or more R. Replaced by 5 ,
R 2 , R 3 , and R 4 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, An arylene of 10 or less carbons, or a heteroarylene of 10 or less carbons, each of which is optionally substituted with one or more R5s , except hydrogen.
Each R 5 is independently a halogen, -OR 6 , -NR 7 R 8 , C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon. Heterocycloalkyl, an arylene with 10 or less carbons, or a heteroarylene with 10 or less carbons.
R 6 , R 7 , R 8 and R 84 are independently hydrogen, C 1 to C 10 alkyl.
EWG is -F, -Cl, -Br, -CH = O, NO 2 , -CF 3 , -CCl 3 ,
Selected from the group consisting of -SO 3H and -CN,
WSG
i)
Figure 2019232422000016
Is it?
ii) Polyethylene glycol, polypropylene glycol, copolymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol, or alkoxy derivatives thereof,
iii)
Figure 2019232422000017
(In the formula, n is an integer of 1 to 50, and R 81 is hydrogen, C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 alkenyl, or C 1 to C 10 alkynyl, and the alkyl, alkenyl, said. Alternatively, alkynyl can optionally be one or more C 1 to C 10 alkyl, C 1 to C 10 heteroalkyl, 10 or less carbon cycloalkyl, 10 or less carbon heterocycloalkyl, 10 or less carbon. (Replaced with 10 or less carbon heteroarylenes)
iv)
Figure 2019232422000018
Is it?
v)
Figure 2019232422000019
Is it?
vi)
-(C 1 to C 10 alkyl) -R 33 -R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
Whether R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons))
vii)
Figure 2019232422000020
Is it?
viii)
-(C 1 to C 10 heteroalkyl) -R 33 -R 37 (in the formula,
R 33 is a heteroarylene of 10 or less carbons.
R 37 is- (C 1 to C 6 alkyl) (heterocycloalkyl of 10 or less carbons)) or ix)
Figure 2019232422000021
And
X is C = O or SO 2 , or X and R 84 combine to form pyridinyl.
The kit or package according to any one of claims 24 to 26 , wherein Y is NH or S. 前記プローブが、
Figure 2019232422000022
から選択される化合物を含む、請求項１～９、１２～１８、または２０～２３のいずれか一項に記載の組成物。 The probe
Figure 2019232422000022
The composition according to any one of claims 1 to 9, 12 to 18, or 20 to 23 , which comprises a compound selected from. 前記プローブが、
Figure 2019232422000023
から選択される化合物を含む、請求項２４～２６のいずれか一項に記載のキットまたはパッケージ。 The probe
Figure 2019232422000023
The kit or package according to any one of claims 24-26 , comprising a compound selected from. アミロイドベータタンパク質の存在を、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の指標として取得する方法であって、患者の眼における前記アミロイドベータタンパク質の存在が、前記患者が外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患しているかどうかを示す、方法。A method of obtaining the presence of amyloid beta protein as an indicator of traumatic brain injury (TBI), wherein the presence of the amyloid beta protein in the patient's eye causes the patient to suffer from traumatic brain injury (TBI). A way to show if you have one.
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