JPWO2019209764A5 - - Google Patents

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JPWO2019209764A5
JPWO2019209764A5 JP2020557910A JP2020557910A JPWO2019209764A5 JP WO2019209764 A5 JPWO2019209764 A5 JP WO2019209764A5 JP 2020557910 A JP2020557910 A JP 2020557910A JP 2020557910 A JP2020557910 A JP 2020557910A JP WO2019209764 A5 JPWO2019209764 A5 JP WO2019209764A5
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これらおよび他の目的および特徴は、本開示の以下の詳細な説明が図面と併せて読まれると、より完全に理解されるであろう。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、

Figure 2019209764000023
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｔが、
Figure 2019209764000024
 から選択される部分であり、
Ｒ １ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｚが、１６～２３の整数であり、
前記標的化配列が、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｈ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｈ５３Ａ（＋４８＋６９）、Ｈ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６８）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６９）、およびＨ５３Ａ（＋３２＋５６）からなる群から選択されるジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５３アニーリング部位に相補的である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
前記アニーリング部位は、Ｚが１６であるＨ５３Ａ（＋４５＋６２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３６＋５６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４８＋６９）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４６＋６８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４７＋６９）、およびＺが２３であるＨ５３Ａ（＋３２＋５６）からなる群から選択される、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目３）
Ｔが、
Figure 2019209764000025
 であり、前記標的化配列および対応するＺが、以下から選択され、
Figure 2019209764000026
 Ｘが、チミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）である、項目１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目４）
各Ｘが独立して、Ｔである、項目３に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目５）
式（ＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、
Figure 2019209764000027
 またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、各Ｎｕが、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｈ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｈ５３Ａ（＋４８＋６９）、Ｈ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６８）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６９）、およびＨ５３Ａ（＋３２＋５６）からなる群から選択されるジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５３アニーリング部位に相補的である標的化配列を一緒になって形成する核酸塩基である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
前記アニーリング部位は、Ｚが１６であるＨ５３Ａ（＋４５＋６２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３６＋５６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４８＋６９）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４６＋６８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４７＋６９）、およびＺが２３であるＨ５３Ａ（＋３２＋５６）からなる群から選択される、項目５に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目７）
前記標的化配列および対応するＺが、以下から選択され、
Figure 2019209764000028
 式中、Ａが
Figure 2019209764000029
 であり、Ｃが
Figure 2019209764000030
 であり、Ｇが
Figure 2019209764000031
 であり、Ｘが
Figure 2019209764000032
 である、項目５に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目８）
各Ｘが独立して、
Figure 2019209764000033
 である、項目７に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート。
（項目９）
式（ＩＶ）のアンチセンスオリゴマー、
Figure 2019209764000034
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｔが、
Figure 2019209764000035
 から選択される部分であり、
Ｒ １ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ ２ が、Ｈまたはアセチルから選択され、
前記標的化配列が、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｈ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｈ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６８）、およびＨ５３Ａ（＋４７＋６９）からなる群から選択されるジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５３アニーリング部位に相補的である、アンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
前記アニーリング部位は、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４６＋６８）、およびＺが２１であるＨ５３Ａ（＋４７＋６９）からなる群から選択される、項目９に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１１）
Ｔが、
Figure 2019209764000036
 であり、前記標的化配列および対応するＺが、以下から選択され、
Figure 2019209764000037
 Ｘが、チミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）である、項目９に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１２）
各ＸがＴである、項目１１に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１３）
式（Ｖ）のアンチセンスオリゴマー、
Figure 2019209764000038
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒが、Ｈまたはアセチルから選択され、
各Ｎｕが、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｈ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｈ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６８）、およびＨ５３Ａ（＋４７＋６９）からなる群から選択されるジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５３アニーリング部位に相補的である標的化配列を一緒になって形成する核酸塩基である、アンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
前記アニーリング部位は、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４６＋６８）、およびＺが２１であるＨ５３Ａ（＋４７＋６９）からなる群から選択される、項目１３に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１５）
前記標的化配列および対応するＺが、以下から選択され、
Figure 2019209764000039
 式中、Ａが
Figure 2019209764000040
 であり、Ｃが
Figure 2019209764000041
 であり、Ｇが
Figure 2019209764000042
 であり、Ｘが
Figure 2019209764000043
 である、項目１３に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１６）
各Ｘが独立して、
Figure 2019209764000044
 である、項目１５に記載のアンチセンスオリゴマー。
（項目１７）
項目１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、もしくは項目９～１６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目１８）
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の治療を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、項目１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、または項目９～１６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーを前記対象に投与することを含む、方法。
（項目１９）
エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、項目１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、または項目９～１６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーを前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２０）
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の治療を必要としている対象においてそれを行うための方法であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記方法が、項目１７に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２１）
エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導する方法であって、項目１７に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２２）
エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡプロセシング中にジストロフィンプレｍＲＮＡからエクソン５３を排除する方法であって、項目１７に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目２３）
エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３を結合する方法であって、項目１７に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。 These and other purposes and features will be more fully understood when the following detailed description of the present disclosure is read in conjunction with the drawings.
In certain embodiments, for example, the following are provided:
(Item 1)
Antisense oligomer conjugate of formula (I),
Figure 2019209764000023
 Or its pharmaceutically acceptable salt, in the formula,
Each Nu is a nucleobase that together forms a targeting sequence.
T is
Figure 2019209764000024
 Is the part selected from
R 1 is C 1 to C 6 alkyl,
Z is an integer of 16 to 23,
The targeting sequences are H53A (+45 + 62), H53A (+23 + 42), H53A (+26 + 45), H53A (+29 + 48), H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57), H53A (+40 + 59), H53A (+41 + 60). , H53A (+44 + 63), H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43), H53A (+26 + 46), H53A (+29 + 49), H53A (+32 + 52), H53A (+36 + 56), H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61), H53A (+41 + 61), H53A , H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44), H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59), H53A (+41 + 62), H53A (+44 + 65), H53A (+48 + 69), H53A (+31 + 53), H53A (+32 + 54), H53A (+32 + 54) , H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62), H53A (+45 + 67), H53A (+46 + 68), H53A (+47 + 69), and H53A (+32 + 56) complementary to the exon 53 annealing site in dystrophin premRNA selected from the group. An antisense oligomer conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(Item 2)
The annealing sites are H53A (+45 + 62) where Z is 16, H53A (+23 + 42) where Z is 18, H53A (+26 + 45) where Z is 18, H53A (+29 + 48) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56) where Z is 18, H53A (+38 + 57) where Z is 18, H53A (+40 + 59) where Z is 18, H53A (+41 + 60) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+44 + 63), H53A (+47 + 66) where Z is 18, H53A (+23 + 43) where Z is 19, H53A (+26 + 46) where Z is 19, H53A (+29 + 49) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+32 + 52), H53A (+36 + 56) where Z is 19, H53A (+38 + 58) where Z is 19, H53A (+41 + 61) where Z is 19, H53A (+44 + 64) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44) where Z is 20, H53A (+29 + 50) where Z is 20, H53A (+38 + 59) where Z is 20, H53A (+41 + 62) where Z is 20, and Z is 20. H53A (+44 + 65), H53A (+48 + 69) where Z is 20, H53A (+31 + 53) where Z is 21, H53A (+32 + 54) where Z is 21, H53A (+36 + 58) where Z is 21 and Z is 21. H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62) where Z is 21, H53A (+45 + 67) where Z is 21, H53A (+46 + 68) where Z is 21, H53A (+47 + 69) where Z is 21, and Z is 23. The antisense oligomer conjugate according to item 1, selected from the group consisting of a certain H53A (+32 + 56).
(Item 3)
T is
Figure 2019209764000025
 The targeting sequence and the corresponding Z are selected from the following:
Figure 2019209764000026
 The antisense oligomer conjugate according to item 1, wherein X is thymine (T) or uracil (U).
(Item 4)
The antisense oligomer conjugate according to item 3, wherein each X is T independently.
(Item 5)
Antisense oligomer conjugate of formula (III),
Figure 2019209764000027
 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Nu in the formula is H53A (+45 + 62), H53A (+23 + 42), H53A (+26 + 45), H53A (+29 + 48), H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57), H53A (+40 + 59), H53A (+41 + 60), H53A (+44 + 63), H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43), H53A (+26 + 46), H53A (+29 + 49), H53A (+32 + 52), H53A (+36) H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61), H53A (+44 + 64), H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44), H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59), H53A (+41 + 62), H53A (+44 + 65), H53A (+48) Select from the group consisting of H53A (+31 +53), H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58), H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62), H53A (+45 + 67), H53A (+46 + 68), H53A (+47 + 69), and H53A (+32 + 56). An antisense oligomer conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a nucleobase that together forms a targeting sequence that is complementary to the exon 53 annealing site in the dystrophin pre-mRNA.
(Item 6)
The annealing sites are H53A (+45 + 62) where Z is 16, H53A (+23 + 42) where Z is 18, H53A (+26 + 45) where Z is 18, H53A (+29 + 48) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56) where Z is 18, H53A (+38 + 57) where Z is 18, H53A (+40 + 59) where Z is 18, H53A (+41 + 60) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+44 + 63), H53A (+47 + 66) where Z is 18, H53A (+23 + 43) where Z is 19, H53A (+26 + 46) where Z is 19, H53A (+29 + 49) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+32 + 52), H53A (+36 + 56) where Z is 19, H53A (+38 + 58) where Z is 19, H53A (+41 + 61) where Z is 19, H53A (+44 + 64) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44) where Z is 20, H53A (+29 + 50) where Z is 20, H53A (+38 + 59) where Z is 20, H53A (+41 + 62) where Z is 20, and Z is 20. H53A (+44 + 65), H53A (+48 + 69) where Z is 20, H53A (+31 + 53) where Z is 21, H53A (+32 + 54) where Z is 21, H53A (+36 + 58) where Z is 21 and Z is 21. H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62) where Z is 21, H53A (+45 + 67) where Z is 21, H53A (+46 + 68) where Z is 21, H53A (+47 + 69) where Z is 21, and Z is 23. Item 5. The antisense oligomer conjugate according to item 5, selected from the group consisting of a certain H53A (+32 + 56).
(Item 7)
The targeting sequence and the corresponding Z are selected from:
Figure 2019209764000028
 In the ceremony, A
Figure 2019209764000029
 And C is
Figure 2019209764000030
 And G
Figure 2019209764000031
 And X is
Figure 2019209764000032
 The antisense oligomer conjugate according to item 5.
(Item 8)
Each X is independent,
Figure 2019209764000033
 The antisense oligomer conjugate according to item 7.
(Item 9)
Antisense oligomer of formula (IV),
Figure 2019209764000034
 Or its pharmaceutically acceptable salt, in the formula,
Each Nu is a nucleobase that together forms a targeting sequence.
T is
Figure 2019209764000035
 Is the part selected from
R 1 is C 1 to C 6 alkyl,
R 2 is selected from H or Acetyl
The targeting sequences are H53A (+23 + 42), H53A (+26 + 45), H53A (+29 + 48), H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57), H53A (+40 + 59), H53A (+41 + 60), H53A (+44 + 63). , H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43), H53A (+26 + 46), H53A (+29 + 49), H53A (+32 + 52), H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61), H53A (+44 + 64), H53A (+46 + 66), H53A , H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59), H53A (+41 + 62), H53A (+44 + 65), H53A (+31 + 53), H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58), H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62), H53A (+40 + 62) , H53A (+46 + 68), and an antisense oligomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is complementary to the exon 53 annealing site in dystrophin premRNA selected from the group consisting of H53A (+47 + 69).
(Item 10)
The annealing sites are H53A (+23 + 42) where Z is 18, H53A (+26 + 45) where Z is 18, H53A (+29 + 48) where Z is 18, H53A (+32 + 51) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57) where Z is 18, H53A (+40 + 59) where Z is 18, H53A (+41 + 60) where Z is 18, H53A (+44 + 63) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43) where Z is 19, H53A (+26 + 46) where Z is 19, H53A (+29 + 49) where Z is 19, H53A (+32 + 52) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61) where Z is 19, H53A (+44 + 64) where Z is 19, H53A (+46 + 66) where Z is 19, H53A (+23 + 44) where Z is 20, and Z is 20. H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59) where Z is 20, H53A (+41 + 62) where Z is 20, H53A (+44 + 65) where Z is 20, H53A (+31 + 53) where Z is 21 and Z is 21. H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58) where Z is 21, H53A (+39 + 61) where Z is 21, H53A (+40 + 62) where Z is 21, H53A (+45 + 67) where Z is 21 and Z is 21. Item 9. The antisense oligomer according to item 9, selected from the group consisting of H53A (+46 + 68) and H53A (+47 + 69) having a Z of 21.
(Item 11)
T is
Figure 2019209764000036
 The targeting sequence and the corresponding Z are selected from the following:
Figure 2019209764000037
 Item 9. The antisense oligomer according to item 9, wherein X is thymine (T) or uracil (U).
(Item 12)
The antisense oligomer according to item 11, wherein each X is T.
(Item 13)
Antisense oligomer of formula (V),
Figure 2019209764000038
 Or its pharmaceutically acceptable salt, in the formula,
R is selected from H or Acetyl
Each Nu is H53A (+23 + 42), H53A (+26 + 45), H53A (+29 + 48), H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57), H53A (+40 + 59), H53A (+41 + 60), H53A (+44 + 63), H53 (+47 + 66), H53A (+23 + 43), H53A (+26 + 46), H53A (+29 + 49), H53A (+32 + 52), H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61), H53A (+44 + 64), H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44) (+29 + 50), H53A (+38 + 59), H53A (+41 + 62), H53A (+44 + 65), H53A (+31 + 53), H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58), H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62), H53A (+45 + 67) An antisense oligomer or nucleobase thereof that together forms a targeting sequence complementary to the exon 53 annealing site in dystrophin premRNA selected from the group consisting of (+46 + 68) and H53A (+47 + 69). A pharmaceutically acceptable salt.
(Item 14)
The annealing sites are H53A (+23 + 42) where Z is 18, H53A (+26 + 45) where Z is 18, H53A (+29 + 48) where Z is 18, H53A (+32 + 51) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57) where Z is 18, H53A (+40 + 59) where Z is 18, H53A (+41 + 60) where Z is 18, H53A (+44 + 63) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43) where Z is 19, H53A (+26 + 46) where Z is 19, H53A (+29 + 49) where Z is 19, H53A (+32 + 52) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61) where Z is 19, H53A (+44 + 64) where Z is 19, H53A (+46 + 66) where Z is 19, H53A (+23 + 44) where Z is 20, and Z is 20. H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59) where Z is 20, H53A (+41 + 62) where Z is 20, H53A (+44 + 65) where Z is 20, H53A (+31 + 53) where Z is 21 and Z is 21. H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58) where Z is 21, H53A (+39 + 61) where Z is 21, H53A (+40 + 62) where Z is 21, H53A (+45 + 67) where Z is 21 and Z is 21. Item 13. The antisense oligomer according to item 13, selected from the group consisting of H53A (+46 + 68) and H53A (+47 + 69) having a Z of 21.
(Item 15)
The targeting sequence and the corresponding Z are selected from:
Figure 2019209764000039
 In the ceremony, A
Figure 2019209764000040
 And C is
Figure 2019209764000041
 And G
Figure 2019209764000042
 And X is
Figure 2019209764000043
 The antisense oligomer according to item 13.
(Item 16)
Each X is independent,
Figure 2019209764000044
 The antisense oligomer according to item 15.
(Item 17)
Pharmaceutically with the antisense oligomer conjugate according to any one of items 1 to 8, the antisense oligomer according to any one of items 9 to 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier.
(Item 18)
A method for doing so in a subject in need of treatment for Duchenne muscular dystrophy (DMD), wherein the subject has a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping, and the method is described in Items 1-. 8. A method comprising administering to the subject the antisense oligomer conjugate according to any one of items 8 or the antisense oligomer according to any one of items 9-16.
(Item 19)
The antisense oligomer conjugate according to any one of items 1 to 8, which is a method for inducing dystrophin production by restoring an mRNA reading frame in a subject having a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping. , Or the method comprising administering to the subject the antisense oligomer according to any one of items 9-16.
(Item 20)
A method for doing so in a subject in need of treatment for Duchenne muscular dystrophy (DMD), wherein the subject has a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping, and the method is described in item 17. A method comprising administering the described pharmaceutical composition to said subject.
(Item 21)
A method for restoring mRNA reading frames to induce dystrophin production in a subject having a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping, which comprises administering the pharmaceutical composition according to item 17 to the subject. ,Method.
(Item 22)
A method for eliminating exon 53 from dystrophin pre-mRNA during mRNA processing in a subject having a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping, wherein the pharmaceutical composition according to item 17 is administered to the subject. Including, method.
(Item 23)
A method of binding exon 53 of dystrophin premRNA in a subject having a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping, comprising administering to the subject the pharmaceutical composition according to item 17.

Claims (23)

式（Ｉ）のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、
Figure 2019209764000001
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｔが、
Figure 2019209764000002
から選択される部分であり、
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｚが、１６～２３の整数であり、
前記標的化配列が、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｈ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｈ５３Ａ（＋４８＋６９）、Ｈ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６８）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６９）、およびＨ５３Ａ（＋３２＋５６）からなる群から選択されるジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５３アニーリング部位に相補的である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 Antisense oligomer conjugate of formula (I),
Figure 2019209764000001
Or its pharmaceutically acceptable salt, in the formula,
Each Nu is a nucleobase that together forms a targeting sequence.
T is
Figure 2019209764000002
Is the part selected from
R 1 is C 1 to C 6 alkyl,
Z is an integer of 16 to 23,
The targeting sequences are H53A (+45 + 62), H53A (+23 + 42), H53A (+26 + 45), H53A (+29 + 48), H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57), H53A (+40 + 59), H53A (+41 + 60). , H53A (+44 + 63), H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43), H53A (+26 + 46), H53A (+29 + 49), H53A (+32 + 52), H53A (+36 + 56), H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61), H53A (+41 + 61), H53A , H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44), H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59), H53A (+41 + 62), H53A (+44 + 65), H53A (+48 + 69), H53A (+31 + 53), H53A (+32 + 54), H53A (+32 + 54) , H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62), H53A (+45 + 67), H53A (+46 + 68), H53A (+47 + 69), and H53A (+32 + 56) complementary to the exon 53 annealing site in dystrophin premRNA selected from the group. An antisense oligomer conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 前記アニーリング部位は、Ｚが１６であるＨ５３Ａ（＋４５＋６２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３６＋５６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４８＋６９）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４６＋６８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４７＋６９）、およびＺが２３であるＨ５３Ａ（＋３２＋５６）からなる群から選択される、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 The annealing sites are H53A (+45 + 62) where Z is 16, H53A (+23 + 42) where Z is 18, H53A (+26 + 45) where Z is 18, H53A (+29 + 48) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56) where Z is 18, H53A (+38 + 57) where Z is 18, H53A (+40 + 59) where Z is 18, H53A (+41 + 60) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+44 + 63), H53A (+47 + 66) where Z is 18, H53A (+23 + 43) where Z is 19, H53A (+26 + 46) where Z is 19, H53A (+29 + 49) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+32 + 52), H53A (+36 + 56) where Z is 19, H53A (+38 + 58) where Z is 19, H53A (+41 + 61) where Z is 19, H53A (+44 + 64) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44) where Z is 20, H53A (+29 + 50) where Z is 20, H53A (+38 + 59) where Z is 20, H53A (+41 + 62) where Z is 20, and Z is 20. H53A (+44 + 65), H53A (+48 + 69) where Z is 20, H53A (+31 + 53) where Z is 21, H53A (+32 + 54) where Z is 21, H53A (+36 + 58) where Z is 21 and Z is 21. H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62) where Z is 21, H53A (+45 + 67) where Z is 21, H53A (+46 + 68) where Z is 21, H53A (+47 + 69) where Z is 21, and Z is 23. The antisense oligomer conjugate according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , selected from the group consisting of H53A (+32 + 56). Ｔが、
Figure 2019209764000003
であり、前記標的化配列および対応するＺが、以下から選択され、
Figure 2019209764000004
Ｘが、チミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）である、請求項１に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 T is
Figure 2019209764000003
The targeting sequence and the corresponding Z are selected from the following:
Figure 2019209764000004
The antisense oligomer conjugate of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof , wherein X is thymine (T) or uracil (U). 各Ｘが独立して、Ｔである、請求項３に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 The antisense oligomer conjugate according to claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each X is T independently. 式（ＩＩＩ）のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、
Figure 2019209764000005
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、各Ｎｕが、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｈ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｈ５３Ａ（＋４８＋６９）、Ｈ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６８）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６９）、およびＨ５３Ａ（＋３２＋５６）からなる群から選択されるジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５３アニーリング部位に相補的である標的化配列を一緒になって形成する核酸塩基である、アンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 Antisense oligomer conjugate of formula (III),
Figure 2019209764000005
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each Nu in the formula is H53A (+45 + 62), H53A (+23 + 42), H53A (+26 + 45), H53A (+29 + 48), H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57), H53A (+40 + 59), H53A (+41 + 60), H53A (+44 + 63), H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43), H53A (+26 + 46), H53A (+29 + 49), H53A (+32 + 52), H53A (+36) H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61), H53A (+44 + 64), H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44), H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59), H53A (+41 + 62), H53A (+44 + 65), H53A (+48) Select from the group consisting of H53A (+31 +53), H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58), H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62), H53A (+45 + 67), H53A (+46 + 68), H53A (+47 + 69), and H53A (+32 + 56). An antisense oligomer conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a nucleobase that together forms a targeting sequence that is complementary to the exon 53 annealing site in the dystrophin pre-mRNA. 前記アニーリング部位は、Ｚが１６であるＨ５３Ａ（＋４５＋６２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３６＋５６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４８＋６９）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４６＋６８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４７＋６９）、およびＺが２３であるＨ５３Ａ（＋３２＋５６）からなる群から選択される、請求項５に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 The annealing sites are H53A (+45 + 62) where Z is 16, H53A (+23 + 42) where Z is 18, H53A (+26 + 45) where Z is 18, H53A (+29 + 48) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56) where Z is 18, H53A (+38 + 57) where Z is 18, H53A (+40 + 59) where Z is 18, H53A (+41 + 60) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+44 + 63), H53A (+47 + 66) where Z is 18, H53A (+23 + 43) where Z is 19, H53A (+26 + 46) where Z is 19, H53A (+29 + 49) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+32 + 52), H53A (+36 + 56) where Z is 19, H53A (+38 + 58) where Z is 19, H53A (+41 + 61) where Z is 19, H53A (+44 + 64) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44) where Z is 20, H53A (+29 + 50) where Z is 20, H53A (+38 + 59) where Z is 20, H53A (+41 + 62) where Z is 20, and Z is 20. H53A (+44 + 65), H53A (+48 + 69) where Z is 20, H53A (+31 + 53) where Z is 21, H53A (+32 + 54) where Z is 21, H53A (+36 + 58) where Z is 21 and Z is 21. H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62) where Z is 21, H53A (+45 + 67) where Z is 21, H53A (+46 + 68) where Z is 21, H53A (+47 + 69) where Z is 21, and Z is 23. The antisense oligomer conjugate according to claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , selected from the group consisting of H53A (+32 + 56). 前記標的化配列および対応するＺが、以下から選択され、
Figure 2019209764000006
式中、Ａが
Figure 2019209764000007
であり、Ｃが
Figure 2019209764000008
であり、Ｇが
Figure 2019209764000009
であり、Ｘが
Figure 2019209764000010
である、請求項５に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 The targeting sequence and the corresponding Z are selected from:
Figure 2019209764000006
In the ceremony, A
Figure 2019209764000007
And C is
Figure 2019209764000008
And G
Figure 2019209764000009
And X is
Figure 2019209764000010
The antisense oligomer conjugate according to claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 各Ｘが独立して、
Figure 2019209764000011
である、請求項７に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。 Each X is independent,
Figure 2019209764000011
The antisense oligomer conjugate according to claim 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 式（ＩＶ）のアンチセンスオリゴマー、
Figure 2019209764000012
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｎｕが、一緒になって標的化配列を形成する核酸塩基であり、
Ｔが、
Figure 2019209764000013
から選択される部分であり、
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈまたはアセチルから選択され、
前記標的化配列が、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｈ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｈ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６８）、およびＨ５３Ａ（＋４７＋６９）からなる群から選択されるジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５３アニーリング部位に相補的である、アンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。 Antisense oligomer of formula (IV),
Figure 2019209764000012
Or its pharmaceutically acceptable salt, in the formula,
Each Nu is a nucleobase that together forms a targeting sequence.
T is
Figure 2019209764000013
Is the part selected from
R 1 is C 1 to C 6 alkyl,
R 2 is selected from H or Acetyl
The targeting sequences are H53A (+23 + 42), H53A (+26 + 45), H53A (+29 + 48), H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57), H53A (+40 + 59), H53A (+41 + 60), H53A (+44 + 63). , H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43), H53A (+26 + 46), H53A (+29 + 49), H53A (+32 + 52), H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61), H53A (+44 + 64), H53A (+46 + 66), H53A , H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59), H53A (+41 + 62), H53A (+44 + 65), H53A (+31 + 53), H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58), H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62), H53A (+40 + 62) , H53A (+46 + 68), and an antisense oligomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is complementary to the exon 53 annealing site in dystrophin premRNA selected from the group consisting of H53A (+47 + 69). 前記アニーリング部位は、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４６＋６８）、およびＺが２１であるＨ５３Ａ（＋４７＋６９）からなる群から選択される、請求項９に記載のアンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。 The annealing sites are H53A (+23 + 42) where Z is 18, H53A (+26 + 45) where Z is 18, H53A (+29 + 48) where Z is 18, H53A (+32 + 51) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57) where Z is 18, H53A (+40 + 59) where Z is 18, H53A (+41 + 60) where Z is 18, H53A (+44 + 63) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43) where Z is 19, H53A (+26 + 46) where Z is 19, H53A (+29 + 49) where Z is 19, H53A (+32 + 52) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61) where Z is 19, H53A (+44 + 64) where Z is 19, H53A (+46 + 66) where Z is 19, H53A (+23 + 44) where Z is 20, and Z is 20. H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59) where Z is 20, H53A (+41 + 62) where Z is 20, H53A (+44 + 65) where Z is 20, H53A (+31 + 53) where Z is 21 and Z is 21. H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58) where Z is 21, H53A (+39 + 61) where Z is 21, H53A (+40 + 62) where Z is 21, H53A (+45 + 67) where Z is 21 and Z is 21. The antisense oligomer according to claim 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , selected from the group consisting of H53A (+46 + 68) and H53A (+47 + 69) having a Z of 21. Ｔが、
Figure 2019209764000014
であり、前記標的化配列および対応するＺが、以下から選択され、
Figure 2019209764000015
Ｘが、チミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）である、請求項９に記載のアンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。 T is
Figure 2019209764000014
The targeting sequence and the corresponding Z are selected from the following:
Figure 2019209764000015
The antisense oligomer according to claim 9, wherein X is thymine (T) or uracil (U), or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 各ＸがＴである、請求項１１に記載のアンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。 The antisense oligomer according to claim 11, wherein each X is T, or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 式（Ｖ）のアンチセンスオリゴマー、
Figure 2019209764000016
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒが、Ｈまたはアセチルから選択され、
各Ｎｕが、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｈ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｈ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｈ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｈ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｈ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｈ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｈ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｈ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｈ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｈ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｈ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｈ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｈ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｈ５３Ａ（＋４６＋６８）、およびＨ５３Ａ（＋４７＋６９）からなる群から選択されるジストロフィンプレｍＲＮＡ中のエクソン５３アニーリング部位に相補的である標的化配列を一緒になって形成する核酸塩基である、アンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。 Antisense oligomer of formula (V),
Figure 2019209764000016
Or its pharmaceutically acceptable salt, in the formula,
R is selected from H or Acetyl
Each Nu is H53A (+23 + 42), H53A (+26 + 45), H53A (+29 + 48), H53A (+32 + 51), H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57), H53A (+40 + 59), H53A (+41 + 60), H53A (+44 + 63), H53 (+47 + 66), H53A (+23 + 43), H53A (+26 + 46), H53A (+29 + 49), H53A (+32 + 52), H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61), H53A (+44 + 64), H53A (+46 + 66), H53A (+23 + 44) (+29 + 50), H53A (+38 + 59), H53A (+41 + 62), H53A (+44 + 65), H53A (+31 + 53), H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58), H53A (+39 + 61), H53A (+40 + 62), H53A (+45 + 67) An antisense oligomer or nucleobase thereof that together forms a targeting sequence complementary to the exon 53 annealing site in dystrophin premRNA selected from the group consisting of (+46 + 68) and H53A (+47 + 69). A pharmaceutically acceptable salt. 前記アニーリング部位は、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２３＋４２）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２６＋４５）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋２９＋４８）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３２＋５１）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３７＋５６）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋３８＋５７）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４０＋５９）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４１＋６０）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４４＋６３）、Ｚが１８であるＨ５３Ａ（＋４７＋６６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２３＋４３）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２６＋４６）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋２９＋４９）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３２＋５２）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋３８＋５８）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４１＋６１）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４４＋６４）、Ｚが１９であるＨ５３Ａ（＋４６＋６６）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２３＋４４）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋２９＋５０）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋３８＋５９）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４１＋６２）、Ｚが２０であるＨ５３Ａ（＋４４＋６５）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３１＋５３）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３２＋５４）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３６＋５８）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋３９＋６１）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４０＋６２）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４５＋６７）、Ｚが２１であるＨ５３Ａ（＋４６＋６８）、およびＺが２１であるＨ５３Ａ（＋４７＋６９）からなる群から選択される、請求項１３に記載のアンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。 The annealing sites are H53A (+23 + 42) where Z is 18, H53A (+26 + 45) where Z is 18, H53A (+29 + 48) where Z is 18, H53A (+32 + 51) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+37 + 56), H53A (+38 + 57) where Z is 18, H53A (+40 + 59) where Z is 18, H53A (+41 + 60) where Z is 18, H53A (+44 + 63) where Z is 18, and Z is 18. H53A (+47 + 66), H53A (+23 + 43) where Z is 19, H53A (+26 + 46) where Z is 19, H53A (+29 + 49) where Z is 19, H53A (+32 + 52) where Z is 19, and Z is 19. H53A (+38 + 58), H53A (+41 + 61) where Z is 19, H53A (+44 + 64) where Z is 19, H53A (+46 + 66) where Z is 19, H53A (+23 + 44) where Z is 20, and Z is 20. H53A (+29 + 50), H53A (+38 + 59) where Z is 20, H53A (+41 + 62) where Z is 20, H53A (+44 + 65) where Z is 20, H53A (+31 + 53) where Z is 21 and Z is 21. H53A (+32 + 54), H53A (+36 + 58) where Z is 21, H53A (+39 + 61) where Z is 21, H53A (+40 + 62) where Z is 21, H53A (+45 + 67) where Z is 21 and Z is 21. The antisense oligomer according to claim 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , selected from the group consisting of H53A (+46 + 68) and H53A (+47 + 69) having a Z of 21. 前記標的化配列および対応するＺが、以下から選択され、
Figure 2019209764000017
式中、Ａが
Figure 2019209764000018
であり、Ｃが
Figure 2019209764000019
であり、Ｇが
Figure 2019209764000020
であり、Ｘが
Figure 2019209764000021
である、請求項１３に記載のアンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。 The targeting sequence and the corresponding Z are selected from:
Figure 2019209764000017
In the ceremony, A
Figure 2019209764000018
And C is
Figure 2019209764000019
And G
Figure 2019209764000020
And X is
Figure 2019209764000021
13. The antisense oligomer according to claim 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 各Ｘが独立して、
Figure 2019209764000022
である、請求項１５に記載のアンチセンスオリゴマーまたはその薬学的に許容される塩。 Each X is independent,
Figure 2019209764000022
The antisense oligomer according to claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof . 請求項１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、もしくは請求項９～１６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。 The antisense oligomer conjugate according to any one of claims 1 to 8, or the antisense oligomer according to any one of claims 9 to 16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmacy. A pharmaceutical composition comprising a carrier that is generally acceptable. デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の治療を必要としている対象においてそれを行うための組成物であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有し、前記組成物が、請求項１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、もしくは請求項９～１６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、組成物。 A composition for doing so in a subject in need of treatment for Duchenne muscular dystrophy (DMD), wherein the subject has a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping, and the composition claims. The antisense oligomer conjugate according to any one of Items 1 to 8, or the antisense oligomer according to any one of claims 9 to 16 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Mu, composition . エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導するための組成物であって、前記組成物は、請求項１～８のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマーコンジュゲート、もしくは請求項９～１６のいずれか一項に記載のアンチセンスオリゴマー、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、組成物。 A composition for restoring mRNA reading frames and inducing dystrophin production in a subject having a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping, wherein the composition is any one of claims 1 to 8. A composition comprising the antisense oligomer conjugate according to claim, or the antisense oligomer according to any one of claims 9 to 16 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof . デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の治療を必要としている対象においてそれを行うための請求項１７に記載の医薬組成物であって、前記対象が、エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する、医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 17 , wherein a subject in need of treatment for Duchenne muscular dystrophy (DMD) has a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping. , Pharmaceutical composition . エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡリーディングフレームを回復させてジストロフィン産生を誘導するための、請求項１７に記載の医薬組成物。 17. The pharmaceutical composition of claim 17, for restoring mRNA reading frames and inducing dystrophin production in a subject having a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping . エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ｍＲＮＡプロセシング中にジストロフィンプレｍＲＮＡからエクソン５３を排除するための、請求項１７に記載の医薬組成物。 17. The pharmaceutical composition of claim 17, for eliminating exon 53 from dystrophin pre-mRNA during mRNA processing in a subject having a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping . エクソン５３スキッピングに適しているジストロフィン遺伝子の変異を有する対象において、ジストロフィンプレｍＲＮＡのエクソン５３を結合するための、請求項１７に記載の医薬組成物。 17. The pharmaceutical composition of claim 17, for binding exon 53 of dystrophin premRNA in a subject having a mutation in the dystrophin gene suitable for exon 53 skipping .
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