JPWO2019204564A5 - - Google Patents
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様々な特定の実施形態を例証および記載してきたが、上記明細書は限定的なものではない。様々な変更が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行われうることが理解される。多くの変形が、本明細書を検討すると、当業者には明らかになる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体（ＲＯＲ）結合分子であって、前記ＲＯＲ抗原結合分子が、
ＲＯＲ抗原に特異的な第１の抗原結合部位
を含み、前記第１の抗原結合部位が、
Ａ）特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）前記特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列
を含み、
前記第１の抗原結合部位が、ＲＯＲ１およびＲＯＲ２に特異的である、ＲＯＲ結合分子。
(項目２)
チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体（ＲＯＲ）結合分子であって、前記ＲＯＲ抗原結合分子が、
ＲＯＲ抗原に特異的な第１の抗原結合部位
を含み、前記第１の抗原結合部位が、
Ａ）特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）前記特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列
を含み、
前記第１の抗原結合部位が、ＲＯＲ１に特異的である、ＲＯＲ結合分子。
(項目３)
チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体（ＲＯＲ）結合分子であって、前記ＲＯＲ抗原結合分子が、
ＲＯＲ抗原に特異的な第１の抗原結合部位
を含み、前記第１の抗原結合部位が、
Ａ）特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）前記特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列
を含み、
前記第１の抗原結合部位が、ＲＯＲ２に特異的である、ＲＯＲ結合分子。
(項目４)
前記ＲＯＲ抗原が、ＲＯＲ１ Ｆｒｉｚｚｌｅドメイン、ＲＯＲ２ Ｆｒｉｚｚｌｅドメイン、ＲＯＲ１ Ｉｇ様ドメイン、ＲＯＲ２ Ｉｇ様ドメイン、ＲＯＲ１ ＫｒｉｎｇｌｅドメインおよびＲＯＲ２ Ｋｒｉｎｇｌｅドメインからなる群から選択されるドメインである、項目１から３のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５)
前記ＲＯＲ抗原が、ヒトＲＯＲ抗原を含む、項目１から４のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６)
前記第１の抗原結合部位が、表６のＩ２Ａ－１、Ｉ２Ａ－１０、Ｉ２Ａ－１０ Ｄ５４Ｅ Ｙ５５Ｑ、Ｉ２Ａ－１１、Ｉ２Ａ－１３、Ｉ２Ａ－１４、Ｉ２Ａ－１６、Ｉ２Ａ－１８、Ｉ２Ａ－１９、Ｉ２Ａ－２２、Ｉ２Ａ－２４、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－３４、Ｉ２Ａ－３６、Ｉ２Ｃ－１、Ｉ２Ｃ－２、Ｉ２Ｃ－４、Ｉ２Ｃ－６、Ｉ２Ｃ－８、Ｉ２Ｃ－９、Ｉ２Ｃ－１０、Ｉ２Ｃ－１１、Ｉ２Ｃ－１２、Ｉ２Ｃ－１３、Ｉ２Ｃ－１４、Ｉ２Ｃ－１５、Ｉ２Ｃ－１６、Ｉ２Ｃ－１７、Ｉ２Ｃ－１８、Ｉ２Ｃ－１－２０、Ｉ２Ｃ－２２、Ｉ２Ｃ－２３またはＩ２Ｃ－２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目１、４および５のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７)
前記第１の抗原結合部位が、表６のＩ２Ａ－３、Ｉ２Ａ－４、Ｉ２Ａ－６、Ｉ２Ａ－８、Ｉ２Ａ－１２、Ｉ２Ａ－２０、Ｉ２Ａ－２５、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－２７、Ｉ２Ａ－３０、Ｉ２Ａ－３２、Ｉ２Ａ－３３またはＩ２Ａ３７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目２、４および５のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８)
前記第１の抗原結合部位が、表６のＩ２Ｃ－３、Ｉ２Ｃ－５、Ｉ２Ｃ－７、Ｉ２Ｃ－１９、Ｉ２Ｃ－２１、Ｉ２Ｃ－２５またはＩ２Ｃ－２６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目３、４および５のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９)
第２の抗原結合部位をさらに含む、項目１から８のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０)
前記第２の抗原結合部位が、前記第１の抗原結合部位と同じである、項目９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１)
前記第２の抗原結合部位が、表６のＩ２Ａ－１、Ｉ２Ａ－１０、Ｉ２Ａ－１０ Ｄ５４Ｅ Ｙ５５Ｑ、Ｉ２Ａ－１１、Ｉ２Ａ－１３、Ｉ２Ａ－１４、Ｉ２Ａ－１６、Ｉ２Ａ－１８、Ｉ２Ａ－１９、Ｉ２Ａ－２２、Ｉ２Ａ－２４、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－３４、Ｉ２Ａ－３６、Ｉ２Ｃ－１、Ｉ２Ｃ－２、Ｉ２Ｃ－４、Ｉ２Ｃ－６、Ｉ２Ｃ－８、Ｉ２Ｃ－９、Ｉ２Ｃ－１０、Ｉ２Ｃ－１１、Ｉ２Ｃ－１２、Ｉ２Ｃ－１３、Ｉ２Ｃ－１４、Ｉ２Ｃ－１５、Ｉ２Ｃ－１６、Ｉ２Ｃ－１７、Ｉ２Ｃ－１８、Ｉ２Ｃ－１－２０、Ｉ２Ｃ－２２、Ｉ２Ｃ－２３またはＩ２Ｃ－２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２)
前記第２の抗原結合部位が、表６のＩ２Ａ－３、Ｉ２Ａ－４、Ｉ２Ａ－６、Ｉ２Ａ－８、Ｉ２Ａ－１２、Ｉ２Ａ－２０、Ｉ２Ａ－２５、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－２７、Ｉ２Ａ－３０、Ｉ２Ａ－３２、Ｉ２Ａ－３３またはＩ２Ａ３７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３)
前記第２の抗原結合部位が、表６のＩ２Ｃ－３、Ｉ２Ｃ－５、Ｉ２Ｃ－７、Ｉ２Ｃ－１９、Ｉ２Ｃ－２１、Ｉ２Ｃ－２５またはＩ２Ｃ－２６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４)
前記第２の抗原結合部位が、前記ＲＯＲ抗原と異なる第２の抗原に特異的である、項目９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１５)
前記第２の抗原が、ＣＤ３抗原である、項目１４に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１６)
前記抗原結合部位が、前記ＣＤ３抗原のあるエピトープに特異的である、項目１５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１７)
前記第２の抗原結合部位が、
Ａ）配列番号６９および配列番号７３からなる群から選択される特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）配列番号６８、配列番号７０、配列番号７１および配列番号７２からなる群から選択される特定の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列
を含む、項目１５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１８)
前記第２の抗原結合部位が、
Ａ）配列番号６９および配列番号７３からなる群から選択される特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）配列番号６８、配列番号７０、配列番号７１および配列番号７２からなる群から選択される特定の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列
を含む、項目１５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１９)
全長抗体、Ｆａｂ断片、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、タンデムｓｃＦｖ、ダイアボディ、ｓｃダイアボディ、ＤＡＲＴ、ｔａｎｄＡｂおよびミニボディからなる群から選択される抗体フォーマットを含む、項目１から１８のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２０)
１つまたは複数の定常領域の配列を含む、項目１から１９のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２１)
前記定常領域が、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３および／またはＣＬ定常領域である、項目２０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２２)
前記定常領域の配列が、（ｉ）配列番号２３、配列番号１１３、配列番号１３１もしくは配列番号１４９であるＣＨ１定常領域配列；（ｉｉ）配列番号１４、配列番号２０、配列番号２８、配列番号３５、配列番号４３、配列番号５１、配列番号１０２、配列番号１１０、配列番号１２０、配列番号１２８、配列番号１３８もしくは配列番号１４６であるＣＨ２定常領域配列；（ｉｉｉ）配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号２１、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３９、配列番号４４、配列番号４７、配列番号５２、配列番号１０１、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３、配列番号１２５、配列番号１２９、配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、もしくは配列番号１４７であるＣＨ３定常領域配列；および／または（ｉｖ）配列番号１９、配列番号４２、配列番号５０、配列番号１０９、配列番号１２７もしくは配列番号１４５であるＣＬ定常領域配列のうち１つまたは複数を含む、項目２０から２１のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２３)
第１および第２のポリペプチド鎖を含み、
（ａ）前記第１のポリペプチド鎖はドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＤおよびドメインＥを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅの配向で配置され、
ドメインＡは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、
ドメインＢ、ドメインＤおよびドメインＥは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｂ）前記第２のポリペプチド鎖はドメインＦおよびドメインＧを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆ－Ｇの配向で配置され、
ドメインＦは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＧは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、
（ｃ）前記第１および前記第２のポリペプチドは、前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用および前記Ｂドメインと前記Ｇドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ＲＯＲ抗原結合分子を形成し、前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用は、前記第１の抗原結合部位を形成する、項目１から２２のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２４)
第３および第４のポリペプチド鎖をさらに含み、
（ａ）前記第３のポリペプチド鎖はドメインＨ、ドメインＩ、ドメインＪおよびドメインＫを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｈ－Ｉ－Ｊ－Ｋの配向で配置され、
ドメインＨは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＩ、ＪおよびＫは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｂ）前記第４のポリペプチド鎖はドメインＬおよびドメインＭを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｌ－Ｍの配向で配置され、
ドメインＬは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＭは定常領域アミノ酸配列を有し；
（ｃ）前記第３および前記第４のポリペプチドは、前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用および前記Ｉドメインと前記Ｍドメインとの間の相互作用を介して会合し；
（ｄ）前記第１および前記第３のポリペプチドは、前記Ｄドメインと前記Ｊドメインとの間の相互作用および前記Ｅドメインと前記Ｋドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ＲＯＲ抗原結合分子を形成し、前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用は、第２の抗原結合部位を形成する、項目２３に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２５)
前記第１の抗原結合部位が、ＲＯＲ１およびＲＯＲ２に、ＲＯＲ１に、またはＲＯＲ２に特異的である、項目２３または２４に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２６)
前記第１の抗原結合部位が、表６のＩ２Ａ－１、Ｉ２Ａ－１０、Ｉ２Ａ－１０ Ｄ５４Ｅ Ｙ５５Ｑ、Ｉ２Ａ－１１、Ｉ２Ａ－１３、Ｉ２Ａ－１４、Ｉ２Ａ－１６、Ｉ２Ａ－１８、Ｉ２Ａ－１９、Ｉ２Ａ－２２、Ｉ２Ａ－２４、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－３４、Ｉ２Ａ－３６、Ｉ２Ｃ－１、Ｉ２Ｃ－２、Ｉ２Ｃ－４、Ｉ２Ｃ－６、Ｉ２Ｃ－８、Ｉ２Ｃ－９、Ｉ２Ｃ－１０、Ｉ２Ｃ－１１、Ｉ２Ｃ－１２、Ｉ２Ｃ－１３、Ｉ２Ｃ－１４、Ｉ２Ｃ－１５、Ｉ２Ｃ－１６、Ｉ２Ｃ－１７、Ｉ２Ｃ－１８、Ｉ２Ｃ－１－２０、Ｉ２Ｃ－２２、Ｉ２Ｃ－２３またはＩ２Ｃ－２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目２５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２７)
前記第１の抗原結合部位が、表６のＩ２Ａ－３、Ｉ２Ａ－４、Ｉ２Ａ－６、Ｉ２Ａ－８、Ｉ２Ａ－１２、Ｉ２Ａ－２０、Ｉ２Ａ－２５、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－２７、Ｉ２Ａ－３０、Ｉ２Ａ－３２、Ｉ２Ａ－３３またはＩ２Ａ３７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目２５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２８)
前記第１の抗原結合部位が、表６のＩ２Ｃ－３、Ｉ２Ｃ－５、Ｉ２Ｃ－７、Ｉ２Ｃ－１９、Ｉ２Ｃ－２１、Ｉ２Ｃ－２５またはＩ２Ｃ－２６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目２５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目２９)
前記第２の抗原結合部位が、ＣＤ３に特異的である、項目２４から２８のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３０)
ドメインＢおよびドメインＧが、ＣＨ３アミノ酸配列を有する、項目２３から２８のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３１)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性ＣＨ３配列である、項目３０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３２)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインのアミノ酸配列が異なり、それぞれ別個に直交型修飾を内在性ＣＨ３配列に含み、前記Ｂドメインは前記Ｇドメインと相互作用し、前記Ｂドメインと前記Ｇドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くＣＨ３ドメインと有意に相互作用しない、項目３０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３３)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記直交型修飾が、前記Ｂドメインと前記Ｇドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、項目３２に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３４)
操作されたジスルフィド架橋を生成する前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記変異が、前記ＢドメインとＧドメインの一方におけるＳ３５４Ｃ変異、および他方のドメインにおける３４９Ｃである、項目３３に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３５)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、項目３２から３４のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３６)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記ノブ・イン・ホール変異が、前記ＢドメインとＧドメインの一方におけるＴ３６６Ｗ変異、ならびに他方のドメインにおけるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖ変異である、項目３５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３７)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、項目３２から３６のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３８)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記電荷対変異が、前記ＢドメインとＧドメインの一方におけるＴ３６６Ｋ変異、および他方のドメインにおけるＬ３５１Ｄ変異である、項目３７に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目３９)
ドメインＢおよびドメインＧが、ＩｇＭ ＣＨ２アミノ酸配列またはＩｇＥ ＣＨ２アミノ酸配列を有する、項目２３から３８のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４０)
前記ＩｇＭ ＣＨ２アミノ酸配列または前記ＩｇＥ ＣＨ２アミノ酸配列が、直交型修飾を含む、項目３９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４１)
ドメインＩがＣＬ配列を有し、ドメインＭがＣＨ１配列を有する、項目２４から４０のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４２)
ドメインＩがＣＨ１配列を有し、ドメインＭがＣＬ配列を有する、項目２４から４０のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４３)
前記ＣＨ１配列および前記ＣＬ配列がそれぞれ、１つまたは複数の直交型修飾を含み、前記ＣＨ１配列を有するドメインが、前記直交型修飾を欠くＣＬ配列を有するドメインと有意に相互作用しない、項目４１または４２に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４４)
前記直交型修飾が、少なくとも１つのＣＨ１ドメインとＣＬドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、前記変異が、前記ＣＨ１配列の１３８位および前記ＣＬ配列の１１６位における操作されたシステイン；前記ＣＨ１配列の１２８位および前記ＣＬ配列の１１９位における操作されたシステイン、ならびに前記ＣＨ１配列の１２９位および前記ＣＬ配列の２１０位における操作されたシステインからなる群から選択される、項目４３に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４５)
前記直交型修飾が、少なくとも１つのＣＨ１ドメインとＣＬドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、前記変異が、前記ＣＨ１配列の１２８位およびＣＬカッパ配列の１１８位における操作されたシステインを含む、項目４３に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４６)
前記直交型修飾が、少なくとも１つのＣＨ１ドメインとＣＬドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、前記変異が、前記ＣＬ配列におけるＦ１１８Ｃ変異と対応する前記ＣＨ１配列におけるＡ１４１Ｃ；前記ＣＬ配列におけるＦ１１８Ｃ変異と対応する前記ＣＨ１配列におけるＬ１２８Ｃ；および前記ＣＬ配列におけるＳ１６２Ｃ変異と対応する前記ＣＨ１配列におけるＰ１７１Ｃ変異からなる群から選択される、項目４３に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４７)
前記直交型修飾が、少なくとも１つのＣＨ１ドメインとＣＬドメインとの間の電荷対変異を含み、前記電荷対変異が、前記ＣＬ配列におけるＦ１１８Ｓ変異と対応する前記ＣＨ１配列におけるＡ１４１Ｌ；前記ＣＬ配列におけるＦ１１８Ａ変異と対応する前記ＣＨ１配列におけるＡ１４１Ｌ；前記ＣＬ配列におけるＦ１１８Ｖ変異と対応する前記ＣＨ１配列におけるＡ１４１Ｌ；および前記ＣＬ配列におけるＴ１２９Ｒ変異と対応する前記ＣＨ１配列におけるＫ１４７Ｄからなる群から選択される、項目４３から４６のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４８)
前記直交型修飾が、少なくとも１つのＣＨ１ドメインとＣＬドメインとの間の電荷対変異を含み、前記電荷対変異が、前記ＣＬ配列におけるＮ１３８Ｋ変異と対応する前記ＣＨ１配列におけるＧ１６６Ｄ、および前記ＣＬ配列におけるＮ１３８Ｄ変異と対応する前記ＣＨ１配列におけるＧ１６６Ｋからなる群から選択される、項目４３から４６のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目４９)
ドメインＡがＶＬアミノ酸配列を有し、ドメインＦがＶＨアミノ酸配列を有する、項目２３から４８のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５０)
ドメインＡがＶＨアミノ酸配列を有し、ドメインＦがＶＬアミノ酸配列を有する、項目２３から４８のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５１)
ドメインＨがＶＬアミノ酸配列を有し、ドメインＬがＶＨアミノ酸配列を有する、項目２４から４５のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５２)
ドメインＨがＶＨアミノ酸配列を有し、ドメインＬがＶＬアミノ酸配列を有する、項目２４から４５のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５３)
ドメインＤおよびドメインＪが、ＣＨ２アミノ酸配列を有する、項目２４のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５４)
前記Ｅドメインが、ＣＨ３アミノ酸配列を有する、項目２３から５３のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５５)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性ＣＨ３配列である、項目２４から５４のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５６)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインのアミノ酸配列が異なる、項目２４から５４のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５７)
前記異なる配列が、それぞれ別個に直交型修飾を内在性ＣＨ３配列に含み、前記Ｅドメインは前記Ｋドメインと相互作用し、前記Ｅドメインと前記Ｋドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くＣＨ３ドメインと有意に相互作用しない、項目５６に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５８)
前記直交型修飾が、前記Ｅドメインと前記Ｋドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、項目５７に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目５９)
操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記Ｅドメインと前記Ｋドメインの一方におけるＳ３５４Ｃ変異、および他方のドメインにおける３４９Ｃである、項目５８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６０)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインにおける前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、項目５７から５９のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６１)
前記ノブ・イン・ホール変異が、前記Ｅドメインまたは前記Ｋドメインの一方におけるＴ３６６Ｗ変異、ならびに他方のドメインにおけるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖ変異である、項目６０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６２)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインにおける前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、項目５７から６１のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６３)
前記電荷対変異が、前記Ｅドメインまたは前記Ｋドメインの一方におけるＴ３６６Ｋ変異、および他方のドメインにおける対応するＬ３５１Ｄ変異である、項目６２に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６４)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインのアミノ酸配列が、前記第１のポリペプチドと前記第３のポリペプチドとの間の特異的会合を促進する特異的相互作用を有するように選択された２つの異なる抗体ドメインの内在性配列である、項目５６に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６５)
前記２つの異なるアミノ酸配列が、ＣＨ１配列およびＣＬ配列である、項目６４に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６６)
第３の抗原結合部位をさらに含む、項目１から６５のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６７)
前記第３の抗原結合部位が、ＲＯＲ１およびＲＯＲ２に、ＲＯＲ１に、またはＲＯＲ２に特異的である、項目５４に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６８)
前記第３の抗原結合部位が、前記第１の抗原結合部位と同じである、項目６７に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目６９)
前記第３の抗原結合部位が、表６のＩ２Ａ－１、Ｉ２Ａ－１０、Ｉ２Ａ－１０ Ｄ５４Ｅ Ｙ５５Ｑ、Ｉ２Ａ－１１、Ｉ２Ａ－１３、Ｉ２Ａ－１４、Ｉ２Ａ－１６、Ｉ２Ａ－１８、Ｉ２Ａ－１９、Ｉ２Ａ－２２、Ｉ２Ａ－２４、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－３４、Ｉ２Ａ－３６、Ｉ２Ｃ－１、Ｉ２Ｃ－２、Ｉ２Ｃ－４、Ｉ２Ｃ－６、Ｉ２Ｃ－８、Ｉ２Ｃ－９、Ｉ２Ｃ－１０、Ｉ２Ｃ－１１、Ｉ２Ｃ－１２、Ｉ２Ｃ－１３、Ｉ２Ｃ－１４、Ｉ２Ｃ－１５、Ｉ２Ｃ－１６、Ｉ２Ｃ－１７、Ｉ２Ｃ－１８、Ｉ２Ｃ－１－２０、Ｉ２Ｃ－２２、Ｉ２Ｃ－２３またはＩ２Ｃ－２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目６７または６８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７０)
前記第３の抗原結合部位が、表６のＩ２Ａ－３、Ｉ２Ａ－４、Ｉ２Ａ－６、Ｉ２Ａ－８、Ｉ２Ａ－１２、Ｉ２Ａ－２０、Ｉ２Ａ－２５、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－２７、Ｉ２Ａ－３０、Ｉ２Ａ－３２、Ｉ２Ａ－３３またはＩ２Ａ３７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目６７または６８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７１)
前記第３の抗原結合部位が、表６のＩ２Ｃ－３、Ｉ２Ｃ－５、Ｉ２Ｃ－７、Ｉ２Ｃ－１９、Ｉ２Ｃ－２１、Ｉ２Ｃ－２５またはＩ２Ｃ－２６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列を含む、項目６７または６８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７２)
第５のポリペプチド鎖を含み、
（ａ）前記第１のポリペプチド鎖はドメインＮおよびドメインＯをさらに含み、ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｎ－Ｏ－Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅの配向で配置され、
ドメインＮは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＯは定常領域アミノ酸配列を有し；
（ｂ）前記第５のポリペプチド鎖はドメインＰおよびドメインＱを含み、ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｐ－Ｑの配向で配置され、
ドメインＰは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＱは定常領域アミノ酸配列を有し；
（ｃ）前記第１および前記第５のポリペプチドは、前記Ｎドメインと前記Ｐドメインとの間の相互作用および前記Ｏドメインと前記Ｑドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ＲＯＲ抗原結合分子を形成する、項目６６から７１のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７３)
（ａ）ドメインＮおよびドメインＡのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＨのアミノ酸配列がドメインＮおよびドメインＡの配列と異なり、
ドメインＯおよびドメインＢのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＩのアミノ酸配列がドメインＯおよびドメインＢの配列と異なり、
ドメインＰおよびドメインＦのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＬのアミノ酸配列がドメインＰおよびドメインＦの配列と異なり、
ドメインＱおよびドメインＧのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＭのアミノ酸配列がドメインＱおよびドメインＧの配列と異なり；
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、前記Ｎドメインと前記Ｐドメインとの間の相互作用が、前記第１の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成する、項目７２に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７４)
前記第１の抗原が、ＲＯＲ抗原である、項目７３に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７５)
前記第２の抗原が、ＣＤ３抗原である、項目７３または７４に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７６)
（ａ）ドメインＮ、ドメインＡおよびドメインＨのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＯ、ドメインＢおよびドメインＩのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＰ、ドメインＦおよびドメインＬのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＱ、ドメインＧおよびドメインＭのアミノ酸配列が異なり；
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、
前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、
前記Ｎドメインと前記Ｐドメインとの間の相互作用が、第３の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成する、項目５８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７７)
第５のポリペプチド鎖を含み、
（ａ）前記第３のポリペプチド鎖はドメインＲおよびドメインＳをさらに含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｒ－Ｓ－Ｈ－Ｉ－Ｊ－Ｋの配向で配置され、
ドメインＲは可変領域アミノ酸配列を有し、ドメインＳは定常ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｂ）前記第５のポリペプチド鎖はドメインＴおよびドメインＵを含み：
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｔ－Ｕの配向で配置され、
ドメインＴは可変領域アミノ酸配列を有し、ドメインＵは定常ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｃ）前記第３および前記第５のポリペプチドは、前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用および前記Ｓドメインと前記Ｕドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ＲＯＲ抗原結合分子を形成する、項目６６から６９のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７８)
（ａ）ドメインＲおよびドメインＡのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＨのアミノ酸配列がドメインＲおよびドメインＡの配列と異なり、
ドメインＳおよびドメインＢのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＩのアミノ酸配列がドメインＳおよびドメインＢの配列と異なり、
ドメインＴおよびドメインＦのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＬのアミノ酸配列がドメインＴおよびドメインＦの配列と異なり、
ドメインＵおよびドメインＧのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＭのアミノ酸配列がドメインＵおよびドメインＧの配列と異なり；
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、
前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、
前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用が、前記第１の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成する、項目７７に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目７９)
前記第１の抗原が、ＲＯＲ抗原である、項目７８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８０)
前記第２の抗原が、ＣＤ３抗原である、項目７８または７９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８１)
前記分子が、５つのポリペプチド鎖を含み、鎖１が配列番号９６を含み、鎖２が配列番号９７を含み、鎖３が配列番号９８を含み、鎖４が配列番号９９を含み、鎖５が配列番号９７を含む、項目７７から８０のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８２)
前記分子が、５つのポリペプチド鎖を含み、鎖１が配列番号１１４を含み、鎖２が配列番号１１５を含み、鎖３が配列番号１１６を含み、鎖４が配列番号１１７を含み、鎖５が配列番号１１５を含む、項目７７から８０のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８３)
前記分子が、５つのポリペプチド鎖を含み、鎖１が配列番号１３２を含み、鎖２が配列番号１３３を含み、鎖３が配列番号１３４を含み、鎖４が配列番号１３５を含み、鎖５が配列番号１３３を含む、項目７７から８０のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８４)
（ａ）ドメインＲおよびドメインＨのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＡのアミノ酸配列が、ドメインＲおよびドメインＨの配列と異なり、
ドメインＳおよびドメインＩのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＢのアミノ酸配列が、ドメインＳおよびドメインＩの配列と異なり、
ドメインＴおよびドメインＬのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＦのアミノ酸配列が、ドメインＴおよびドメインＬの配列と異なり、
ドメインＵおよびドメインＭのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＧのアミノ酸配列が、ドメインＵおよびドメインＭの配列と異なり、
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、
前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、
前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用が、前記第２の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成する、項目７７に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８５)
前記第２の抗原が、ＲＯＲ抗原である、項目８４に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８６)
前記第１の抗原が、ＣＤ３抗原である、項目８５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８７)
（ａ）ドメインＲ、ドメインＡおよびドメインＨのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＳ、ドメインＢおよびドメインＩのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＴ、ドメインＦおよびドメインＬのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＵ、ドメインＧおよびドメインＭのアミノ酸配列が異なり；
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、
前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、
前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用が、第３の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成する、項目７７に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８８)
第１および第２のポリペプチド鎖を含むチロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体（ＲＯＲ）抗原結合分子であって、
（ａ）前記第１のポリペプチド鎖はドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＤおよびドメインＥを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅの配向で配置され、
ドメインＡはＶＬアミノ酸配列を有し、ドメインＢはＣＨ３アミノ酸配列を有し、ドメインＤはＣＨ２アミノ酸配列を有し、ドメインＥは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｂ）前記第２のポリペプチド鎖はドメインＦおよびドメインＧを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆ－Ｇの配向で配置され、
ドメインＦはＶＨアミノ酸配列を有し、ドメインＧはＣＨ３アミノ酸配列を有し；
（ｃ）前記第１および前記第２のポリペプチドは、前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用および前記Ｂドメインと前記Ｇドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ＲＯＲ抗原結合分子を形成し、前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用は、ＲＯＲ抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成する、ＲＯＲ抗原結合分子。
(項目８９)
第１、第２、第３および第４のポリペプチド鎖を含むチロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体（ＲＯＲ）抗原結合分子であって、
（ａ）前記第１のポリペプチド鎖はドメインＡ、ドメインＢ、ドメインＤおよびドメインＥを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅの配向で配置され、
ドメインＡはＶＬアミノ酸配列を有し、ドメインＢはＣＨ３アミノ酸配列を有し、ドメインＤはＣＨ２アミノ酸配列を有し、ドメインＥは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｂ）前記第２のポリペプチド鎖はドメインＦおよびドメインＧを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｆ－Ｇの配向で配置され、
ドメインＦはＶＨアミノ酸配列を有し、ドメインＧはＣＨ３アミノ酸配列を有し；
（ｃ）前記第３のポリペプチド鎖はドメインＨ、ドメインＩ、ドメインＪおよびドメインＫを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｈ－Ｉ－Ｊ－Ｋの配向で配置され、
ドメインＨは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＩは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＪはＣＨ２アミノ酸配列を有し、Ｋは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｄ）前記第４のポリペプチド鎖はドメインＬおよびドメインＭを含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｌ－Ｍの配向で配置され、
ドメインＬは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＭは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｅ）前記第１および前記第２のポリペプチドは、前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用および前記Ｂドメインと前記Ｇドメインとの間の相互作用を介して会合し；
（ｆ）前記第３および前記第４のポリペプチドは、前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用および前記Ｉドメインと前記Ｍドメインとの間の相互作用を介して会合し；
（ｇ）前記第１および前記第３のポリペプチドは、前記Ｄドメインと前記Ｊドメインとの間の相互作用および前記Ｅドメインと前記Ｋドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ＲＯＲ抗原結合分子を形成し、
前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用は、第１の抗原結合部位を形成し、前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用は、第２の抗原結合部位を形成し、
前記第１の抗原結合部位、前記第２の抗原結合部位、または前記第１および前記第２の抗原結合部位は、ＲＯＲ抗原に特異的である、ＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９０)
前記第１の抗原結合部位が、ＲＯＲ抗原に特異的である、項目８９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９１)
前記第２の抗原結合部位が、ＲＯＲ抗原に特異的である、項目８９または９０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９２)
前記第１および前記第２の抗原結合部位が、ＲＯＲ抗原に特異的である、項目８９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９３)
前記ＲＯＲ抗原が、ＲＯＲ１である、項目８８から９２のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９４)
前記ＲＯＲ抗原が、ＲＯＲ２である、項目８８から９２のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９５)
前記ＲＯＲ抗原が、ＲＯＲ１およびＲＯＲ２である、項目８８から９２のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９６)
前記ＲＯＲ抗原が、ＲＯＲ１ Ｆｒｉｚｚｌｅドメイン、ＲＯＲ２ Ｆｒｉｚｚｌｅドメイン、ＲＯＲ１ Ｉｇ様ドメイン、ＲＯＲ２ Ｉｇ様ドメイン、ＲＯＲ１ ＫｒｉｎｇｌｅドメインおよびＲＯＲ２ Ｋｒｉｎｇｌｅドメインからなる群から選択されるドメインである、項目８８から９２のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９７)
前記ＲＯＲ抗原が、ヒトＲＯＲ抗原を含む、項目９３から９６のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９８)
ドメインＡが、特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列が表６から選択され、
ドメインＦが、前記特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列を含み、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列が表６から選択される、項目８８から９７のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目９９)
前記特定のＲＯＲ抗原結合部位が、Ｉ２Ａ－１０またはＩ２Ａ－２７である、項目９８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１００)
前記第２の抗原結合部位が、
Ａ）前記第３のポリペプチド鎖内の、配列番号６９および配列番号７３からなる群から選択される特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）前記第４のポリペプチド鎖内の、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７１および配列番号７２からなる群から選択される特定の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列
を含む、項目８９から９９のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０１)
前記第２の抗原結合部位が、
Ａ）前記第４のポリペプチド鎖内の、配列番号６９および配列番号７３からなる群から選択される特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）前記第３のポリペプチド鎖内の、配列番号６８、配列番号７０、配列番号７１および配列番号７２からなる群から選択される特定の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列
を含む、項目８９から９９のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０２)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性ＣＨ３配列である、項目８８から１００のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０３)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインのアミノ酸配列が異なり、それぞれ別個に直交型修飾を内在性ＣＨ３配列に含み、前記Ｂドメインは前記Ｇドメインと相互作用し、前記Ｂドメインと前記Ｇドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くＣＨ３ドメインと有意に相互作用しない、項目８８から１００のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０４)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記直交型修飾が、前記Ｂドメインと前記Ｇドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、項目１０３に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０５)
操作されたジスルフィド架橋を生成する前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記変異が、前記ＢドメインとＧドメインの一方におけるＳ３５４Ｃ変異、および他方のドメインにおける３４９Ｃである、項目１０４に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０６)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、項目１０３から１０５のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０７)
前記ノブ・イン・ホール変異が、前記ＢドメインとＧドメインの一方におけるＴ３６６Ｗ変異、ならびに他方のドメインにおけるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖ変異である、項目１０６に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０８)
前記Ｂドメインおよび前記Ｇドメインの前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、項目１０３から１０７のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１０９)
前記電荷対変異が、前記ＢドメインとＧドメインの一方におけるＴ３６６Ｋ変異、および他方のドメインにおけるＬ３５１Ｄ変異である、項目１０８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１０)
前記Ｅドメインが、ＣＨ３アミノ酸配列を有する、項目８８から１０９のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１１)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性ＣＨ３配列である、項目８８から１１０のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１２)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインのアミノ酸配列が異なる、項目８８から１１０のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１３)
前記異なる配列が、それぞれ別個に直交型修飾を内在性ＣＨ３配列に含み、前記Ｅドメインは前記Ｋドメインと相互作用し、前記Ｅドメインと前記Ｋドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くＣＨ３ドメインと有意に相互作用しない、項目１１２に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１４)
前記直交型修飾が、前記Ｅドメインと前記Ｋドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、項目１１３に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１５)
操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記Ｅドメインと前記Ｋドメインの一方におけるＳ３５４Ｃ変異、および他方のドメインにおける３４９Ｃである、項目１１４に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１６)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインにおける前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、項目１１３から１１５のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１７)
前記ノブ・イン・ホール変異が、前記Ｅドメインまたは前記Ｋドメインの一方におけるＴ３６６Ｗ変異、ならびに他方のドメインにおけるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖ変異である、項目１１６に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１８)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインにおける前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、項目１１３から１１７のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１１９)
前記電荷対変異が、前記Ｅドメインまたは前記Ｋドメインの一方におけるＴ３６６Ｋ変異、および他方のドメインにおける対応するＬ３５１Ｄ変異である、項目１１８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２０)
前記Ｅドメインおよび前記Ｋドメインのアミノ酸配列が、前記第１のポリペプチドと前記第３のポリペプチドとの間の特異的会合を促進する特異的相互作用を有するように選択された２つの異なる抗体ドメインの内在性配列である、項目１１２に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２１)
前記２つの異なるアミノ酸配列が、ＣＨ１配列およびＣＬ配列である、項目１２０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２２)
ドメインＩがＣＬ配列を有し、ドメインＭがＣＨ１配列を有する、項目８９から１２１のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２３)
ドメインＨがＶＬ配列を有し、ドメインＬがＶＨ配列を有する、項目８９から１２２のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２４)
ドメインＨがＶＬアミノ酸配列を有し；
ドメインＩがＣＬアミノ酸配列を有し；
ドメインＫがＣＨ３アミノ酸配列を有し；
ドメインＬがＶＨアミノ酸配列を有し；
ドメインＭがＣＨ１アミノ酸配列を有する、
項目８９から１２３のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２５)
第５のポリペプチド鎖をさらに含むＲＯＲ抗原結合分子であって、
（ａ）前記第１のポリペプチド鎖はドメインＮおよびドメインＯをさらに含み、ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｎ－Ｏ－Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅの配向で配置され、
ドメインＮは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＯは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｂ）前記ＲＯＲ抗原結合分子は、ドメインＰおよびドメインＱを含む第５のポリペプチド鎖をさらに含み：
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｐ－Ｑの配向で配置され、
ドメインＰは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＱは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｃ）前記第１および前記第５のポリペプチドは、前記Ｎドメインと前記Ｐドメインとの間の相互作用および前記Ｏドメインと前記Ｑドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ＲＯＲ抗原結合分子を形成する、項目８９～１２４のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２６)
（ａ）ドメインＮおよびドメインＡのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＨのアミノ酸配列が、ドメインＮおよびドメインＡの配列と異なり、
ドメインＯおよびドメインＢのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＩのアミノ酸配列が、ドメインＯおよびドメインＢの配列と異なり、
ドメインＰおよびドメインＦのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＬのアミノ酸配列が、ドメインＰおよびドメインＦの配列と異なり、
ドメインＱおよびドメインＧのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＭのアミノ酸配列が、ドメインＱおよびドメインＧの配列と異なり；
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、前記Ｎドメインと前記Ｐドメインとの間の相互作用が、前記第１の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成する、項目１２５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２７)
前記第１の抗原が、ＲＯＲ抗原である、項目１２６に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２８)
前記第２の抗原が、ＣＤ３抗原である、項目１２６または１２７に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１２９)
（ａ）ドメインＮ、ドメインＡおよびドメインＨのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＯ、ドメインＢおよびドメインＩのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＰ、ドメインＦおよびドメインＬのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＱ、ドメインＧおよびドメインＭのアミノ酸配列が異なり；
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、
前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、
前記ドメインＮおよびドメインＰが、第３の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成し、
（ｃ）前記第１、前記第２または前記第３の抗原が、ＲＯＲ抗原である、項目１２５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３０)
第５のポリペプチド鎖をさらに含むＲＯＲ抗原結合分子であって、
（ａ）前記第３のポリペプチド鎖はドメインＲおよびドメインＳをさらに含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｒ－Ｓ－Ｈ－Ｉ－Ｊ－Ｋの配向で配置され、
ドメインＲは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＳは定常ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｂ）前記ＲＯＲ抗原結合分子は、ドメインＴおよびドメインＵを含む第５のポリペプチド鎖をさらに含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｔ－Ｕの配向で配置され、
ドメインＴは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインＵは定常ドメインアミノ酸配列を有し；
（ｃ）前記第３および前記第５のポリペプチドは、前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用および前記Ｓドメインと前記Ｕドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ＲＯＲ抗原結合分子を形成する、項目８９から１２４のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３１)
（ａ）ドメインＲおよびドメインＡのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＨのアミノ酸配列が、ドメインＲおよびドメインＡの配列と異なり、
ドメインＳおよびドメインＢのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＩのアミノ酸配列が、ドメインＳおよびドメインＢの配列と異なり、
ドメインＴおよびドメインＦのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＬのアミノ酸配列が、ドメインＴおよびドメインＦの配列と異なり、
ドメインＵおよびドメインＧのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＭのアミノ酸配列が、ドメインＵおよびドメインＧの配列と異なり、
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、
前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し；
前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用が、前記第１の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成する、項目１３０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３２)
前記第１の抗原が、ＲＯＲ抗原である、項目１３１に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３３)
前記第２の抗原が、ＣＤ３抗原である、項目１３１または１３２に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３４)
（ａ）ドメインＲおよびドメインＨのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＡのアミノ酸配列が、ドメインＲおよびドメインＨの配列と異なり、
ドメインＳおよびドメインＩのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＢのアミノ酸配列が、ドメインＳおよびドメインＩの配列と異なり、
ドメインＴおよびドメインＬのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＦのアミノ酸配列が、ドメインＴおよびドメインＬの配列と異なり、
ドメインＵおよびドメインＭのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＧのアミノ酸配列が、ドメインＵおよびドメインＭの配列と異なり、
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、
前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、
前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用が、前記第２の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成する、項目１３０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３５)
前記第２の抗原が、ＲＯＲ抗原である、項目１３４に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３６)
前記第１の抗原が、ＣＤ３抗原である、項目１３４または１３５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３７)
（ａ）ドメインＲ、ドメインＡおよびドメインＨのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＳ、ドメインＢおよびドメインＩのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＴ、ドメインＦおよびドメインＬのアミノ酸配列が異なり、
ドメインＵ、ドメインＧおよびドメインＭのアミノ酸配列が異なり；
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、
前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、
前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用が、第３の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成し；
（ｃ）前記第１、前記第２または前記第３の抗原が、ＲＯＲ抗原である、項目１３０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３８)
第５および第６のポリペプチド鎖をさらに含むＲＯＲ抗原結合分子であって、
（ａ）前記第１のポリペプチド鎖はドメインＮおよびドメインＯをさらに含み、ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｎ－Ｏ－Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅの配向で配置され；
（ｂ）前記第３のポリペプチド鎖はドメインＲおよびドメインＳをさらに含み、
ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｒ－Ｓ－Ｈ－Ｉ－Ｊ－Ｋの配向で配置され；
（ｃ）前記ＲＯＲ抗原結合分子は、第５および第６のポリペプチド鎖をさらに含み：
前記第５のポリペプチド鎖は、ドメインＰおよびドメインＱを含み、ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｐ－Ｑの配向で配置され、
前記第６のポリペプチド鎖は、ドメインＴおよびドメインＵを含み、ここで前記ドメインは、Ｎ末端からＣ末端へ、Ｔ－Ｕの配向で配置され；
（ｄ）前記第１および前記第５のポリペプチドは、前記Ｎドメインと前記Ｐドメインとの間の相互作用および前記Ｏドメインと前記Ｑドメインとの間の相互作用を介して会合し、
前記第３および前記第６のポリペプチドは、前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用および前記Ｓドメインと前記Ｕドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ＲＯＲ抗原結合分子を形成する、項目８９から１２４のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１３９)
（ａ）ドメインＮおよびドメインＡのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＨおよびドメインＲのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＯおよびドメインＢのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＩおよびドメインＳのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＰおよびドメインＦのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＬおよびドメインＴのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＱおよびドメインＧのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＭおよびドメインＵのアミノ酸配列が同一であり；
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、前記ドメインＮおよびドメインＰが、前記第１の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、第２の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成し、前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用が、前記第２の抗原に特異的な第４の抗原結合部位を形成する、項目１３８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４０)
（ａ）ドメインＨおよびドメインＡのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＮおよびドメインＲのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＩおよびドメインＢのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＯおよびドメインＳのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＬおよびドメインＦのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＰおよびドメインＴのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＭおよびドメインＧのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインＱおよびドメインＵのアミノ酸配列が同一であり；
（ｂ）前記Ａドメインと前記Ｆドメインとの間の相互作用が、第１の抗原に特異的な第１の抗原結合部位を形成し、前記ドメインＮおよびドメインＰが、第２の抗原に特異的な第２の抗原結合部位を形成し、前記Ｈドメインと前記Ｌドメインとの間の相互作用が、前記第１の抗原に特異的な第３の抗原結合部位を形成し、前記Ｒドメインと前記Ｔドメインとの間の相互作用が、前記第２の抗原に特異的な第４の抗原結合部位を形成する、項目１３８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４１)
前記Ａドメインと前記Ｂドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、ＩＫＲＴＰＲＥＰまたはＩＫＲＴＶＲＥＰである、上記項目のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４２)
前記Ｆドメインと前記Ｇドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、ＳＳＡＳＰＲＥＰである、上記項目のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４３)
少なくとも１つのＣＨ３アミノ酸配列が、前記ＣＨ３アミノ酸配列とヒンジアミノ酸配列とを連結するＣ末端トリペプチド挿入を有し、ここで前記トリペプチド挿入は、ＰＧＫ、ＫＳＣおよびＧＥＣからなる群から選択される、上記項目のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４４)
前記配列が、ヒトの配列である、上記項目のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４５)
少なくとも１つのＣＨ３アミノ酸配列が、ＩｇＧ配列である、上記項目のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４６)
前記ＩｇＧ配列がＩｇＧ１配列である、項目１４５に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４７)
少なくとも１つのＣＨ３アミノ酸配列が、１つまたは複数のイソアロタイプ変異を有する、上記項目のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４８)
前記イソアロタイプ変異がＤ３５６ＥおよびＬ３５８Ｍである、項目１４７に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１４９)
前記ＣＬアミノ酸配列がＣカッパ配列である、上記項目のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１５０)
前記ＣＨ２配列が、Ｆｃエフェクター機能を低減させる１つまたは複数の操作された変異を有する、上述の項目のいずれかに記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１５１)
前記１つまたは複数の操作された変異が、Ｌ２３４、Ｌ２３５およびＰ３２９位に存在する、項目１５０に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１５２)
前記１つまたは複数の操作された変異が、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇである、項目１５１に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１５３)
前記１つまたは複数の操作された変異が、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｋである、項目１５１に記載のＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１５４)
項目１から１５３のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子を含む、精製されたＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１５５)
ＣＨ１親和性精製ステップを含む精製方法によって精製された、項目１５４に記載の精製されたＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１５６)
前記精製方法が、単一ステップの精製方法である、項目１５４または１５５に記載の精製されたＲＯＲ抗原結合分子。
(項目１５７)
項目１から１５６のいずれか一項に記載のＲＯＲ抗原結合分子と、薬学的に許容される希釈剤とを含む、医薬組成物。
(項目１５８)
がんを有する対象を処置するための方法であって、治療有効量の項目１５７に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
(項目１５９)
前記がんが、ＲＯＲ抗原発現がんである、項目１５８に記載の方法。
(項目１６０)
前記がんが、ＲＯＲ１抗原を発現する、項目１５９に記載の方法。
(項目１６１)
前記がんが、ＲＯＲ２抗原を発現する、項目１５９に記載の方法。
(項目１６２)
前記がんが、ＲＯＲ１抗原およびＲＯＲ２抗原を発現する、項目１５９に記載の方法。
(項目１６３)
前記がんが、膵がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、胃がん、黒色腫、ユーイング肉腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、Ｂ－ＡＬＬ、血液学的がん、前立腺がん、結腸がん、腎がん、甲状腺がん、肝臓がん、尿路上皮癌、黒色腫、子宮内膜がん、腎明細胞癌、明細胞癌および子宮がんからなる群から選択される、項目１５８から１６２のいずれかに記載の方法。
(項目１６４)
前記医薬組成物が、追加的な治療と組み合わせて投与される、項目１５８から１６３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６５)
前記追加的な治療が、外科手術、放射線療法、内分泌療法、免疫療法または化学療法である、項目１６４に記載の方法。
(項目１６６)
前記免疫療法が、免疫療法剤である、項目１６５に記載の方法。
(項目１６７)
前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、項目１６６に記載の方法。
(項目１６８)
前記免疫療法剤が、ワクチンである、項目１６６に記載の方法。
(項目１６９)
前記化学療法が、細胞傷害剤または化学療法剤である、項目１６５に記載の方法。
Although various specific embodiments have been exemplified and described, the above specification is not limited. It is understood that various modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention. Many variations will be apparent to those of skill in the art upon review of the specification.
The present invention provides, for example, the following items.
(Item 1)
A tyrosine protein kinase transmembrane receptor (ROR) -binding molecule, wherein the ROR antigen-binding molecule is
First antigen binding site specific for ROR antigen
The first antigen binding site comprises:
A) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular light chain variable region (VL) from a particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences being selected from Table 6, CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequence; as well
B) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular heavy chain variable region (VH) from the particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences being selected from Table 6, CDR1, CDR2. And CDR3 amino acid sequence
Including
A ROR-binding molecule in which the first antigen-binding site is specific for ROR1 and ROR2.
(Item 2)
A tyrosine protein kinase transmembrane receptor (ROR) -binding molecule, wherein the ROR antigen-binding molecule is
First antigen binding site specific for ROR antigen
The first antigen binding site comprises:
A) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular light chain variable region (VL) from a particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences being selected from Table 6, CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequence; as well
B) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular heavy chain variable region (VH) from the particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences being selected from Table 6, CDR1, CDR2. And CDR3 amino acid sequence
Including
A ROR-binding molecule in which the first antigen-binding site is specific for ROR1.
(Item 3)
A tyrosine protein kinase transmembrane receptor (ROR) -binding molecule, wherein the ROR antigen-binding molecule is
First antigen binding site specific for ROR antigen
The first antigen binding site comprises:
A) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular light chain variable region (VL) from a particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences being selected from Table 6, CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequence; as well
B) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular heavy chain variable region (VH) from the particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences being selected from Table 6, CDR1, CDR2. And CDR3 amino acid sequence
Including
A ROR-binding molecule in which the first antigen-binding site is specific for ROR2.
(Item 4)
Item 6. The item 1 to 3, wherein the ROR antigen is a domain selected from the group consisting of a ROR1 Frizzle domain, a ROR2 Frizzle domain, a ROR1 Ig-like domain, a ROR2 Ig-like domain, a ROR1 Kringle domain, and a ROR2 Kringle domain. ROR antigen-binding molecule.
(Item 5)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of Items 1 to 4, wherein the ROR antigen comprises a human ROR antigen.
(Item 6)
The first antigen-binding site is I2A-1, I2A-10, I2A-10 D54E Y55Q, I2A-11, I2A-13, I2A-14, I2A-16, I2A-18, I2A-19, in Table 6. I2A-22, I2A-24, I2A-26, I2A-34, I2A-36, I2C-1, I2C-2, I2C-4, I2C-6, I2C-8, I2C-9, I2C-10, I2C- 11, I2C-12, I2C-13, I2C-14, I2C-15, I2C-16, I2C-17, I2C-18, I2C-1-20, I2C-22, I2C-23 or I2C-24 CDR1, The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 1, 4 and 5, which comprises the CDR2 and CDR3 VH sequences and the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 7)
The first antigen binding site is I2A-3, I2A-4, I2A-6, I2A-8, I2A-12, I2A-20, I2A-25, I2A-26, I2A-27, I2A- in Table 6. 30, The ROR antigen binding molecule of any of items 2, 4 and 5, comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences of I2A-32, I2A-33 or I2A37 and the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 8)
The first antigen binding site is the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequence of I2C-3, I2C-5, I2C-7, I2C-19, I2C-21, I2C-25 or I2C-26 and CDR1 of Table 6. The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 3, 4 and 5, which comprises the CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 9)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 1 to 8, further comprising a second antigen-binding site.
(Item 10)
Item 9. The ROR antigen-binding molecule according to Item 9, wherein the second antigen-binding site is the same as the first antigen-binding site.
(Item 11)
The second antigen-binding site is I2A-1, I2A-10, I2A-10 D54E Y55Q, I2A-11, I2A-13, I2A-14, I2A-16, I2A-18, I2A-19, in Table 6. I2A-22, I2A-24, I2A-26, I2A-34, I2A-36, I2C-1, I2C-2, I2C-4, I2C-6, I2C-8, I2C-9, I2C-10, I2C- 11, I2C-12, I2C-13, I2C-14, I2C-15, I2C-16, I2C-17, I2C-18, I2C-1-20, I2C-22, I2C-23 or I2C-24 CDR1, The ROR antigen-binding molecule according to item 9, which comprises the CDR2 and CDR3 VH sequences and the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 12)
The second antigen binding site is I2A-3, I2A-4, I2A-6, I2A-8, I2A-12, I2A-20, I2A-25, I2A-26, I2A-27, I2A- in Table 6. 30, The ROR antigen binding molecule of item 9, comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences of I2A-32, I2A-33 or I2A37 and the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 13)
The second antigen binding site is the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequence of I2C-3, I2C-5, I2C-7, I2C-19, I2C-21, I2C-25 or I2C-26 and CDR1 of Table 6. 9. The ROR antigen-binding molecule according to item 9, which comprises the CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 14)
The ROR antigen-binding molecule according to item 9, wherein the second antigen-binding site is specific for a second antigen different from the ROR antigen.
(Item 15)
The ROR antigen-binding molecule according to item 14, wherein the second antigen is a CD3 antigen.
(Item 16)
The ROR antigen-binding molecule according to item 15, wherein the antigen-binding site is specific for an epitope of the CD3 antigen.
(Item 17)
The second antigen binding site is
A) A specific light chain variable region (VL) amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 69 and SEQ ID NO: 73; and
B) A specific heavy chain variable region (VH) amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71 and SEQ ID NO: 72.
15. The ROR antigen-binding molecule according to item 15.
(Item 18)
The second antigen binding site is
A) A specific light chain variable region (VL) amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 69 and SEQ ID NO: 73; and
B) A specific heavy chain variable region (VH) amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71 and SEQ ID NO: 72.
15. The ROR antigen-binding molecule according to item 15.
(Item 19)
The ROR antigen according to any one of items 1 to 18, which comprises an antibody format selected from the group consisting of full-length antibody, Fab fragment, Fv, scFv, tandem scFv, diabody, sc diabody, DART, tandAb and minibody. Binding molecule.
(Item 20)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 1 to 19, which comprises a sequence of one or more constant regions.
(Item 21)
The ROR antigen-binding molecule according to item 20, wherein the constant region is CH1, CH2, CH3 and / or CL constant region.
(Item 22)
The sequence of the constant region is (i) a CH1 constant region sequence of SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 131 or SEQ ID NO: 149; (ii) SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 35. , SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 120, SEQ ID NO: 128, SEQ ID NO: 138 or CH2 constant region sequence of SEQ ID NO: 146; SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 121, SEQ ID NO: 123, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 129, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 143, Alternatively, the CH3 constant region sequence of SEQ ID NO: 147; and / or (iv) one of the CL constant region sequences of SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 127 or SEQ ID NO: 145. 20. The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 20 to 21, which comprises a plurality.
(Item 23)
Containing first and second polypeptide chains,
(A) The first polypeptide chain comprises domain A, domain B, domain D and domain E.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in the orientation of ABDE.
Domain A has a variable region domain amino acid sequence
Domain B, domain D and domain E have a constant region domain amino acid sequence;
(B) The second polypeptide chain comprises domain F and domain G.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in an FG orientation.
Domain F has a variable region domain amino acid sequence, domain G has a constant region domain amino acid sequence, and
(C) The first and second polypeptides are associated through the interaction between the A domain and the F domain and the interaction between the B domain and the G domain, and the said. The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 1 to 22, which forms a ROR antigen-binding molecule and the interaction between the A domain and the F domain forms the first antigen-binding site.
(Item 24)
Further comprising 3rd and 4th polypeptide chains,
(A) The third polypeptide chain comprises domain H, domain I, domain J and domain K.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in a HIJK orientation.
Domain H has a variable region domain amino acid sequence and domains I, J and K have a constant region domain amino acid sequence;
(B) The fourth polypeptide chain comprises domain L and domain M.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in an LM orientation.
Domain L has a variable region domain amino acid sequence and domain M has a constant region amino acid sequence;
(C) The third and fourth polypeptides are associated via an interaction between the H domain and the L domain and an interaction between the I domain and the M domain;
(D) The first and third polypeptides are associated through the interaction between the D domain and the J domain and the interaction between the E domain and the K domain, and the said. 23. The ROR antigen-binding molecule of item 23, wherein the ROR antigen-binding molecule is formed and the interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen-binding site.
(Item 25)
The ROR antigen-binding molecule according to item 23 or 24, wherein the first antigen-binding site is specific for ROR1 and ROR2, ROR1 or ROR2.
(Item 26)
The first antigen-binding site is I2A-1, I2A-10, I2A-10 D54E Y55Q, I2A-11, I2A-13, I2A-14, I2A-16, I2A-18, I2A-19, in Table 6. I2A-22, I2A-24, I2A-26, I2A-34, I2A-36, I2C-1, I2C-2, I2C-4, I2C-6, I2C-8, I2C-9, I2C-10, I2C- 11, I2C-12, I2C-13, I2C-14, I2C-15, I2C-16, I2C-17, I2C-18, I2C-1-20, I2C-22, I2C-23 or I2C-24 CDR1, The ROR antigen-binding molecule according to item 25, which comprises the CDR2 and CDR3 VH sequences as well as the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 27)
The first antigen binding site is I2A-3, I2A-4, I2A-6, I2A-8, I2A-12, I2A-20, I2A-25, I2A-26, I2A-27, I2A- in Table 6. 30, The ROR antigen binding molecule of item 25, comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences of I2A-32, I2A-33 or I2A37 and the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 28)
The first antigen binding site is the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequence of I2C-3, I2C-5, I2C-7, I2C-19, I2C-21, I2C-25 or I2C-26 and CDR1 of Table 6. 25. The ROR antigen binding molecule of item 25, comprising the CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 29)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 24 to 28, wherein the second antigen-binding site is specific for CD3.
(Item 30)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 23 to 28, wherein domain B and domain G have a CH3 amino acid sequence.
(Item 31)
The ROR antigen-binding molecule according to item 30, wherein the amino acid sequences of the B domain and the G domain are the same, and the sequence is an endogenous CH3 sequence.
(Item 32)
The amino acid sequences of the B domain and the G domain are different and each separately contains an orthogonal modification in the endogenous CH3 sequence, the B domain interacts with the G domain, and both the B domain and the G domain The ROR antigen-binding molecule according to item 30, which does not significantly interact with the CH3 domain lacking the orthogonal modification.
(Item 33)
32. The ROR antigen binding molecule of item 32, wherein the orthogonal modification of the B domain and the G domain comprises a mutation that produces an engineered disulfide bridge between the B domain and the G domain.
(Item 34)
33. The ROR antigen binding molecule of item 33, wherein the mutations in the B and G domains that produce the engineered disulfide crosslinks are the S354C mutation in one of the B and G domains and the 349C in the other domain. ..
(Item 35)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 32 to 34, wherein the orthogonal modification of the B domain and the G domain comprises a knob-in-hole mutation.
(Item 36)
35. The ROR antigen according to item 35, wherein the knob-in-hole mutations in the B domain and the G domain are T366W mutations in one of the B domain and G domain, and T366S, L368A and Y407V mutations in the other domain. Binding molecule.
(Item 37)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 32 to 36, wherein the orthogonal modification of the B domain and the G domain comprises a charge pair mutation.
(Item 38)
37. The ROR antigen-binding molecule according to item 37, wherein the charge pair mutations in the B domain and the G domain are a T366K mutation in one of the B domain and the G domain, and an L351D mutation in the other domain.
(Item 39)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 23 to 38, wherein domain B and domain G have an IgM CH2 amino acid sequence or an IgE CH2 amino acid sequence.
(Item 40)
39. The ROR antigen binding molecule according to item 39, wherein the IgM CH2 amino acid sequence or the IgE CH2 amino acid sequence comprises an orthogonal modification.
(Item 41)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 24 to 40, wherein the domain I has a CL sequence and the domain M has a CH1 sequence.
(Item 42)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 24 to 40, wherein the domain I has a CH1 sequence and the domain M has a CL sequence.
(Item 43)
Item 41 or item 1 or wherein the CH1 sequence and the CL sequence each contain one or more orthogonal modifications and the domain having the CH1 sequence does not significantly interact with the domain having the CL sequence lacking the orthogonal modification. 42. The ROR antigen-binding molecule.
(Item 44)
The orthogonal modification comprises a mutation that produces an engineered disulfide bridge between at least one CH1 domain and a CL domain, and the mutation is engineered at positions 138 of the CH1 sequence and 116 of the CL sequence. Cysteine; an item selected from the group consisting of engineered cysteine at position 128 of the CH1 sequence and position 119 of the CL sequence, and engineered cysteine at position 129 of the CH1 sequence and position 210 of the CL sequence. 43. The ROR antigen-binding molecule.
(Item 45)
The orthogonal modification comprises a mutation that produces an engineered disulfide bridge between at least one CH1 domain and the CL domain, and the mutation is engineered at positions 128 of the CH1 sequence and 118 of the CL kappa sequence. The ROR antigen-binding molecule according to item 43, which comprises a cysteine.
(Item 46)
The orthogonal modification comprises a mutation that produces an engineered disulfide bridge between at least one CH1 domain and the CL domain, wherein the mutation corresponds to the F118C mutation in the CL sequence and A141C in the CH1 sequence; The ROR antigen-binding molecule according to item 43, which is selected from the group consisting of the L128C in the CH1 sequence corresponding to the F118C mutation in the CL sequence; and the P171C mutation in the CH1 sequence corresponding to the S162C mutation in the CL sequence.
(Item 47)
The orthogonal modification comprises a charge pair mutation between at least one CH1 domain and a CL domain, and the charge pair mutation is A141L in the CH1 sequence corresponding to the F118S mutation in the CL sequence; F118A in the CL sequence. Item 43 selected from the group consisting of A141L in the CH1 sequence corresponding to the mutation; A141L in the CH1 sequence corresponding to the F118V mutation in the CL sequence; and K147D in the CH1 sequence corresponding to the T129R mutation in the CL sequence. The ROR antigen-binding molecule according to any one of 46 to 46.
(Item 48)
The orthogonal modification comprises a charge pair mutation between at least one CH1 domain and a CL domain, and the charge pair mutation is in G166D in the CH1 sequence corresponding to the N138K mutation in the CL sequence, and in the CL sequence. The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 43 to 46, selected from the group consisting of G166K in the CH1 sequence corresponding to the N138D mutation.
(Item 49)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 23 to 48, wherein domain A has a VL amino acid sequence and domain F has a VH amino acid sequence.
(Item 50)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 23 to 48, wherein domain A has a VH amino acid sequence and domain F has a VL amino acid sequence.
(Item 51)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 24 to 45, wherein the domain H has a VL amino acid sequence and the domain L has a VH amino acid sequence.
(Item 52)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 24 to 45, wherein the domain H has a VH amino acid sequence and the domain L has a VL amino acid sequence.
(Item 53)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 24, wherein domain D and domain J have a CH2 amino acid sequence.
(Item 54)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 23 to 53, wherein the E domain has a CH3 amino acid sequence.
(Item 55)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 24 to 54, wherein the amino acid sequences of the E domain and the K domain are the same, and the sequence is an endogenous CH3 sequence.
(Item 56)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 24 to 54, wherein the amino acid sequences of the E domain and the K domain are different.
(Item 57)
The different sequences each separately contain an orthogonal modification in the endogenous CH3 sequence, the E domain interacts with the K domain, and both the E domain and the K domain lack the orthogonal modification. 56. The ROR antigen-binding molecule according to item 56, which does not significantly interact with.
(Item 58)
58. The ROR antigen binding molecule of item 57, wherein the orthogonal modification comprises a mutation that produces an engineered disulfide bridge between the E domain and the K domain.
(Item 59)
58. The ROR antigen binding molecule of item 58, wherein the mutations that produce the engineered disulfide bridge are the S354C mutation in one of the E domain and the K domain, and 349C in the other domain.
(Item 60)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 57 to 59, wherein the orthogonal modification in the E domain and the K domain comprises a knob-in-hole mutation.
(Item 61)
The ROR antigen-binding molecule according to item 60, wherein the knob-in-hole mutation is a T366W mutation in one of the E domain or the K domain, and a T366S, L368A and Y407V mutation in the other domain.
(Item 62)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 57 to 61, wherein the orthogonal modification in the E domain and the K domain comprises a charge pair mutation.
(Item 63)
62. The ROR antigen binding molecule according to item 62, wherein the charge pair mutation is a T366K mutation in one of the E domain or the K domain and a corresponding L351D mutation in the other domain.
(Item 64)
Two different antibodies selected such that the amino acid sequences of the E domain and the K domain have specific interactions that promote specific associations between the first polypeptide and the third polypeptide. The ROR antigen-binding molecule according to item 56, which is an endogenous sequence of a domain.
(Item 65)
The ROR antigen-binding molecule according to item 64, wherein the two different amino acid sequences are the CH1 sequence and the CL sequence.
(Item 66)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 1 to 65, further comprising a third antigen-binding site.
(Item 67)
54. The ROR antigen binding molecule according to item 54, wherein the third antigen binding site is specific for ROR1 and ROR2, ROR1 or ROR2.
(Item 68)
The ROR antigen-binding molecule according to item 67, wherein the third antigen-binding site is the same as the first antigen-binding site.
(Item 69)
The third antigen-binding site is I2A-1, I2A-10, I2A-10 D54E Y55Q, I2A-11, I2A-13, I2A-14, I2A-16, I2A-18, I2A-19, in Table 6. I2A-22, I2A-24, I2A-26, I2A-34, I2A-36, I2C-1, I2C-2, I2C-4, I2C-6, I2C-8, I2C-9, I2C-10, I2C- 11, I2C-12, I2C-13, I2C-14, I2C-15, I2C-16, I2C-17, I2C-18, I2C-1-20, I2C-22, I2C-23 or I2C-24 CDR1, 67 or 68. The ROR antigen binding molecule according to item 67 or 68, which comprises the CDR2 and CDR3 VH sequences as well as the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 70)
The third antigen binding site is I2A-3, I2A-4, I2A-6, I2A-8, I2A-12, I2A-20, I2A-25, I2A-26, I2A-27, I2A- in Table 6. 30, The ROR antigen binding molecule of item 67 or 68, comprising the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences of I2A-32, I2A-33 or I2A37 and the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 71)
The third antigen binding site is the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequence of I2C-3, I2C-5, I2C-7, I2C-19, I2C-21, I2C-25 or I2C-26 and CDR1 of Table 6. The ROR antigen-binding molecule according to item 67 or 68, which comprises the CDR2 and CDR3 VL sequences.
(Item 72)
Contains a fifth polypeptide chain,
(A) The first polypeptide chain further comprises domain N and domain O, where the domain is arranged from the N-terminus to the C-terminus in a NO-A-B-DE orientation.
Domain N has a variable region domain amino acid sequence and domain O has a constant region amino acid sequence;
(B) The fifth polypeptide chain comprises domain P and domain Q, where the domain is located from the N-terminus to the C-terminus in a PQ orientation.
Domain P has a variable region domain amino acid sequence and domain Q has a constant region amino acid sequence;
(C) The first and fifth polypeptides are associated through the interaction between the N domain and the P domain and the interaction between the O domain and the Q domain, and the said. The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 66 to 71, which forms a ROR antigen-binding molecule.
(Item 73)
(A) The amino acid sequences of domain N and domain A are the same,
The amino acid sequence of domain H is different from the sequences of domain N and domain A.
The amino acid sequences of domain O and domain B are the same,
The amino acid sequence of domain I is different from the sequences of domain O and domain B.
The amino acid sequences of domain P and domain F are the same,
The amino acid sequence of domain L is different from the sequences of domain P and domain F.
The amino acid sequences of domain Q and domain G are the same,
The amino acid sequence of domain M differs from the sequences of domain Q and domain G;
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific to the first antigen, and the interaction between the H domain and the L domain is. , A second antigen-binding site specific to the second antigen is formed, and the interaction between the N domain and the P domain forms a third antigen-binding site specific to the first antigen. The ROR antigen-binding molecule according to item 72, which is formed.
(Item 74)
The ROR antigen-binding molecule according to item 73, wherein the first antigen is a ROR antigen.
(Item 75)
The ROR antigen-binding molecule according to item 73 or 74, wherein the second antigen is a CD3 antigen.
(Item 76)
(A) The amino acid sequences of domain N, domain A and domain H are different,
The amino acid sequences of domain O, domain B and domain I are different,
The amino acid sequences of domain P, domain F and domain L are different,
The amino acid sequences of domain Q, domain G and domain M are different;
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific for the first antigen.
The interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen binding site specific for the second antigen.
58. The ROR antigen binding molecule of item 58, wherein the interaction between the N domain and the P domain forms a third antigen binding site specific for the third antigen.
(Item 77)
Contains a fifth polypeptide chain,
(A) The third polypeptide chain further comprises domain R and domain S.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in the orientation of RSHIJK.
Domain R has a variable region amino acid sequence and domain S has a constant domain amino acid sequence;
(B) The fifth polypeptide chain comprises domain T and domain U:
Here, the domain is arranged from the N-terminus to the C-terminus in a TU orientation.
Domain T has a variable region amino acid sequence and domain U has a constant domain amino acid sequence;
(C) The third and fifth polypeptides are associated via an interaction between the R domain and the T domain and an interaction between the S domain and the U domain, said. The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 66 to 69, which forms a ROR antigen-binding molecule.
(Item 78)
(A) The amino acid sequences of domain R and domain A are the same,
The amino acid sequence of domain H is different from the sequences of domain R and domain A.
The amino acid sequences of domain S and domain B are the same,
The amino acid sequence of domain I is different from the sequences of domain S and domain B.
The amino acid sequences of domain T and domain F are the same,
The amino acid sequence of domain L is different from the sequences of domain T and domain F.
The amino acid sequences of domain U and domain G are the same,
The amino acid sequence of domain M differs from the sequences of domain U and domain G;
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific for the first antigen.
The interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen binding site specific for the second antigen.
37. The ROR antigen binding molecule of item 77, wherein the interaction between the R domain and the T domain forms a third antigen binding site specific for the first antigen.
(Item 79)
The ROR antigen-binding molecule according to item 78, wherein the first antigen is a ROR antigen.
(Item 80)
The ROR antigen-binding molecule according to item 78 or 79, wherein the second antigen is a CD3 antigen.
(Item 81)
The molecule comprises 5 polypeptide chains, chain 1 comprising SEQ ID NO: 96, strand 2 comprising SEQ ID NO: 97, strand 3 comprising SEQ ID NO: 98, strand 4 comprising SEQ ID NO: 99, and strand 5 The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 77 to 80, wherein the ROR antigen-binding molecule comprises SEQ ID NO: 97.
(Item 82)
The molecule comprises 5 polypeptide chains, chain 1 comprising SEQ ID NO: 114, strand 2 comprising SEQ ID NO: 115, strand 3 comprising SEQ ID NO: 116, strand 4 comprising SEQ ID NO: 117, and strand 5 The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 77 to 80, wherein is comprising SEQ ID NO: 115.
(Item 83)
The molecule comprises 5 polypeptide chains, chain 1 comprising SEQ ID NO: 132, strand 2 comprising SEQ ID NO: 133, strand 3 comprising SEQ ID NO: 134, strand 4 comprising SEQ ID NO: 135, and strand 5 The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 77 to 80, wherein is comprising SEQ ID NO: 133.
(Item 84)
(A) The amino acid sequences of domain R and domain H are the same,
The amino acid sequence of domain A is different from the sequences of domain R and domain H.
The amino acid sequences of domain S and domain I are the same,
The amino acid sequence of domain B is different from the sequences of domain S and domain I.
The amino acid sequences of domain T and domain L are the same,
The amino acid sequence of domain F is different from the sequences of domain T and domain L.
The amino acid sequences of domain U and domain M are the same,
The amino acid sequence of domain G is different from the sequences of domain U and domain M.
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific for the first antigen.
The interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen binding site specific for the second antigen.
37. The ROR antigen binding molecule of item 77, wherein the interaction between the R domain and the T domain forms a third antigen binding site specific for the second antigen.
(Item 85)
The ROR antigen-binding molecule according to item 84, wherein the second antigen is a ROR antigen.
(Item 86)
The ROR antigen-binding molecule according to item 85, wherein the first antigen is a CD3 antigen.
(Item 87)
(A) The amino acid sequences of domain R, domain A and domain H are different.
The amino acid sequences of domain S, domain B and domain I are different,
The amino acid sequences of domain T, domain F and domain L are different,
The amino acid sequences of domain U, domain G and domain M are different;
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific for the first antigen.
The interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen binding site specific for the second antigen.
37. The ROR antigen binding molecule of item 77, wherein the interaction between the R domain and the T domain forms a third antigen binding site specific for the third antigen.
(Item 88)
A tyrosine protein kinase transmembrane receptor (ROR) antigen-binding molecule containing first and second polypeptide chains.
(A) The first polypeptide chain comprises domain A, domain B, domain D and domain E.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in the orientation of ABDE.
Domain A has a VL amino acid sequence, domain B has a CH3 amino acid sequence, domain D has a CH2 amino acid sequence, and domain E has a constant region domain amino acid sequence;
(B) The second polypeptide chain comprises domain F and domain G.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in an FG orientation.
Domain F has a VH amino acid sequence and domain G has a CH3 amino acid sequence;
(C) The first and second polypeptides are associated through the interaction between the A domain and the F domain and the interaction between the B domain and the G domain, and the said. A ROR antigen-binding molecule that forms a ROR antigen-binding molecule and the interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen-binding site specific for the ROR antigen.
(Item 89)
A tyrosine protein kinase transmembrane receptor (ROR) antigen-binding molecule that comprises a first, second, third, and fourth polypeptide chain.
(A) The first polypeptide chain comprises domain A, domain B, domain D and domain E.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in the orientation of ABDE.
Domain A has a VL amino acid sequence, domain B has a CH3 amino acid sequence, domain D has a CH2 amino acid sequence, and domain E has a constant region domain amino acid sequence;
(B) The second polypeptide chain comprises domain F and domain G.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in an FG orientation.
Domain F has a VH amino acid sequence and domain G has a CH3 amino acid sequence;
(C) The third polypeptide chain comprises domain H, domain I, domain J and domain K.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in a HIJK orientation.
Domain H has a variable region domain amino acid sequence, domain I has a constant region domain amino acid sequence, domain J has a CH2 amino acid sequence, and K has a constant region domain amino acid sequence;
(D) The fourth polypeptide chain comprises domain L and domain M.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in an LM orientation.
Domain L has a variable region domain amino acid sequence and domain M has a constant region domain amino acid sequence;
(E) The first and second polypeptides are associated via an interaction between the A domain and the F domain and an interaction between the B domain and the G domain;
(F) The third and fourth polypeptides are associated via an interaction between the H domain and the L domain and an interaction between the I domain and the M domain;
(G) The first and third polypeptides are associated through the interaction between the D domain and the J domain and the interaction between the E domain and the K domain, and the said. Forming a ROR antigen-binding molecule,
The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site, and the interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen binding site.
The first antigen-binding site, the second antigen-binding site, or the first and second antigen-binding sites are ROR antigen-binding molecules that are specific for the ROR antigen.
(Item 90)
The ROR antigen-binding molecule according to item 89, wherein the first antigen-binding site is specific for a ROR antigen.
(Item 91)
The ROR antigen-binding molecule according to item 89 or 90, wherein the second antigen-binding site is specific for a ROR antigen.
(Item 92)
The ROR antigen-binding molecule according to item 89, wherein the first and second antigen-binding sites are specific for a ROR antigen.
(Item 93)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 88 to 92, wherein the ROR antigen is ROR1.
(Item 94)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 88 to 92, wherein the ROR antigen is ROR2.
(Item 95)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 88 to 92, wherein the ROR antigen is ROR1 and ROR2.
(Item 96)
Item 2. The item 88 to 92, wherein the ROR antigen is a domain selected from the group consisting of a ROR1 Frizzle domain, a ROR2 Frizzle domain, a ROR1 Ig-like domain, a ROR2 Ig-like domain, a ROR1 Kringle domain, and a ROR2 Kringle domain. ROR antigen-binding molecule.
(Item 97)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of Items 93 to 96, wherein the ROR antigen comprises a human ROR antigen.
(Item 98)
Domain A comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular light chain variable region (VL) from a particular ROR antigen binding site, and the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences were selected from Table 6.
Item 88, wherein domain F comprises the CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular heavy chain variable region (VH) from said particular ROR antigen binding site, and the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences are selected from Table 6. The ROR antigen-binding molecule according to any one of 97 to 97.
(Item 99)
Item 28. The ROR antigen-binding molecule according to item 98, wherein the specific ROR antigen-binding site is I2A-10 or I2A-27.
(Item 100)
The second antigen binding site is
A) A specific light chain variable region (VL) amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 69 and SEQ ID NO: 73 within the third polypeptide chain; and
B) A specific heavy chain variable region (VH) amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71 and SEQ ID NO: 72 within the fourth polypeptide chain.
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 89 to 99.
(Item 101)
The second antigen binding site
A) A specific light chain variable region (VL) amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 69 and SEQ ID NO: 73 within the fourth polypeptide chain; and
B) A specific heavy chain variable region (VH) amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71 and SEQ ID NO: 72 within the third polypeptide chain.
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 89 to 99.
(Item 102)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 88 to 100, wherein the amino acid sequences of the B domain and the G domain are the same, and the sequence is an endogenous CH3 sequence.
(Item 103)
The amino acid sequences of the B domain and the G domain are different and each separately contains an orthogonal modification in the endogenous CH3 sequence, the B domain interacts with the G domain, and both the B domain and the G domain The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 88 to 100, which does not significantly interact with the CH3 domain lacking the orthogonal modification.
(Item 104)
The ROR antigen-binding molecule according to item 103, wherein the orthogonal modification of the B domain and the G domain comprises a mutation that produces an engineered disulfide bridge between the B domain and the G domain.
(Item 105)
The ROR antigen-binding molecule according to item 104, wherein the mutations in the B domain and the G domain that produce the engineered disulfide bridge are the S354C mutation in one of the B domain and the G domain, and 349C in the other domain. ..
(Item 106)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 103 to 105, wherein the orthogonal modification of the B domain and the G domain comprises a knob-in-hole mutation.
(Item 107)
The ROR antigen-binding molecule according to item 106, wherein the knob-in-hole mutation is a T366W mutation in one of the B and G domains, and a T366S, L368A and Y407V mutation in the other domain.
(Item 108)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 103 to 107, wherein the orthogonal modification of the B domain and the G domain comprises a charge pair mutation.
(Item 109)
The ROR antigen-binding molecule according to item 108, wherein the charge pair mutation is a T366K mutation in one of the B and G domains and an L351D mutation in the other domain.
(Item 110)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 88 to 109, wherein the E domain has a CH3 amino acid sequence.
(Item 111)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 88 to 110, wherein the amino acid sequences of the E domain and the K domain are the same, and the sequence is an endogenous CH3 sequence.
(Item 112)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 88 to 110, wherein the amino acid sequences of the E domain and the K domain are different.
(Item 113)
The different sequences each separately contain an orthogonal modification in the endogenous CH3 sequence, the E domain interacts with the K domain, and both the E domain and the K domain lack the orthogonal modification. 112. The ROR antigen-binding molecule according to item 112, which does not significantly interact with.
(Item 114)
The ROR antigen-binding molecule according to item 113, wherein the orthogonal modification comprises a mutation that produces an engineered disulfide bridge between the E domain and the K domain.
(Item 115)
The ROR antigen-binding molecule according to item 114, wherein the mutation that produces the engineered disulfide bridge is the S354C mutation in one of the E domain and the K domain, and 349C in the other domain.
(Item 116)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 113 to 115, wherein the orthogonal modification in the E domain and the K domain comprises a knob-in-hole mutation.
(Item 117)
Item 16. The ROR antigen-binding molecule according to item 116, wherein the knob-in-hole mutation is a T366W mutation in one of the E domain or the K domain, and a T366S, L368A and Y407V mutation in the other domain.
(Item 118)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 113 to 117, wherein the orthogonal modification in the E domain and the K domain comprises a charge pair mutation.
(Item 119)
The ROR antigen-binding molecule according to item 118, wherein the charge pair mutation is a T366K mutation in one of the E domain or the K domain, and a corresponding L351D mutation in the other domain.
(Item 120)
Two different antibodies selected such that the amino acid sequences of the E domain and the K domain have specific interactions that promote specific associations between the first polypeptide and the third polypeptide. The ROR antigen-binding molecule according to item 112, which is an endogenous sequence of a domain.
(Item 121)
The ROR antigen-binding molecule according to item 120, wherein the two different amino acid sequences are the CH1 sequence and the CL sequence.
(Item 122)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 89 to 121, wherein the domain I has a CL sequence and the domain M has a CH1 sequence.
(Item 123)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 89 to 122, wherein the domain H has a VL sequence and the domain L has a VH sequence.
(Item 124)
Domain H has a VL amino acid sequence;
Domain I has the CL amino acid sequence;
Domain K has a CH3 amino acid sequence;
Domain L has a VH amino acid sequence;
Domain M has a CH1 amino acid sequence,
The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 89 to 123.
(Item 125)
A ROR antigen-binding molecule further comprising a fifth polypeptide chain.
(A) The first polypeptide chain further comprises domain N and domain O, where the domain is arranged from the N-terminus to the C-terminus in a NO-A-B-DE orientation.
Domain N has a variable region domain amino acid sequence and domain O has a constant region domain amino acid sequence;
(B) The ROR antigen-binding molecule further comprises a fifth polypeptide chain comprising domain P and domain Q:
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in a PQ orientation.
Domain P has a variable region domain amino acid sequence and domain Q has a constant region domain amino acid sequence;
(C) The first and fifth polypeptides are associated through the interaction between the N domain and the P domain and the interaction between the O domain and the Q domain, and the said. The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 89 to 124, which forms a ROR antigen-binding molecule.
(Item 126)
(A) The amino acid sequences of domain N and domain A are the same,
The amino acid sequence of domain H is different from the sequences of domain N and domain A.
The amino acid sequences of domain O and domain B are the same,
The amino acid sequence of domain I is different from the sequences of domain O and domain B.
The amino acid sequences of domain P and domain F are the same,
The amino acid sequence of domain L is different from the sequences of domain P and domain F.
The amino acid sequences of domain Q and domain G are the same,
The amino acid sequence of domain M differs from the sequences of domain Q and domain G;
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific to the first antigen, and the interaction between the H domain and the L domain is. , A second antigen-binding site specific to the second antigen is formed, and the interaction between the N domain and the P domain forms a third antigen-binding site specific to the first antigen. The ROR antigen-binding molecule according to item 125, which is formed.
(Item 127)
The ROR antigen-binding molecule according to item 126, wherein the first antigen is a ROR antigen.
(Item 128)
The ROR antigen-binding molecule according to item 126 or 127, wherein the second antigen is a CD3 antigen.
(Item 129)
(A) The amino acid sequences of domain N, domain A and domain H are different,
The amino acid sequences of domain O, domain B and domain I are different,
The amino acid sequences of domain P, domain F and domain L are different,
The amino acid sequences of domain Q, domain G and domain M are different;
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific for the first antigen.
The interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen binding site specific for the second antigen.
The domain N and domain P form a third antigen binding site specific for the third antigen.
(C) The ROR antigen-binding molecule according to item 125, wherein the first, second or third antigen is a ROR antigen.
(Item 130)
A ROR antigen-binding molecule further comprising a fifth polypeptide chain.
(A) The third polypeptide chain further comprises domain R and domain S.
Here, the domain is arranged from the N-terminal to the C-terminal in the orientation of RSHIJK.
Domain R has a variable domain domain amino acid sequence and domain S has a constant domain amino acid sequence;
(B) The ROR antigen-binding molecule further comprises a fifth polypeptide chain comprising domain T and domain U.
Here, the domain is arranged from the N-terminus to the C-terminus in a TU orientation.
Domain T has a variable domain domain amino acid sequence and domain U has a constant domain amino acid sequence;
(C) The third and fifth polypeptides are associated via an interaction between the R domain and the T domain and an interaction between the S domain and the U domain, said. The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 89 to 124, which forms a ROR antigen-binding molecule.
(Item 131)
(A) The amino acid sequences of domain R and domain A are the same,
The amino acid sequence of domain H is different from the sequences of domain R and domain A.
The amino acid sequences of domain S and domain B are the same,
The amino acid sequence of domain I is different from the sequences of domain S and domain B.
The amino acid sequences of domain T and domain F are the same,
The amino acid sequence of domain L is different from the sequences of domain T and domain F.
The amino acid sequences of domain U and domain G are the same,
The amino acid sequence of domain M is different from the sequences of domain U and domain G.
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific for the first antigen.
The interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen binding site specific for the second antigen;
The ROR antigen-binding molecule according to item 130, wherein the interaction between the R domain and the T domain forms a third antigen binding site specific for the first antigen.
(Item 132)
The ROR antigen-binding molecule according to item 131, wherein the first antigen is a ROR antigen.
(Item 133)
The ROR antigen-binding molecule according to item 131 or 132, wherein the second antigen is a CD3 antigen.
(Item 134)
(A) The amino acid sequences of domain R and domain H are the same,
The amino acid sequence of domain A is different from the sequences of domain R and domain H.
The amino acid sequences of domain S and domain I are the same,
The amino acid sequence of domain B is different from the sequences of domain S and domain I.
The amino acid sequences of domain T and domain L are the same,
The amino acid sequence of domain F is different from the sequences of domain T and domain L.
The amino acid sequences of domain U and domain M are the same,
The amino acid sequence of domain G is different from the sequences of domain U and domain M.
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific for the first antigen.
The interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen binding site specific for the second antigen.
The ROR antigen-binding molecule according to item 130, wherein the interaction between the R domain and the T domain forms a third antigen binding site specific for the second antigen.
(Item 135)
The ROR antigen-binding molecule according to item 134, wherein the second antigen is a ROR antigen.
(Item 136)
The ROR antigen-binding molecule according to item 134 or 135, wherein the first antigen is a CD3 antigen.
(Item 137)
(A) The amino acid sequences of domain R, domain A and domain H are different.
The amino acid sequences of domain S, domain B and domain I are different,
The amino acid sequences of domain T, domain F and domain L are different,
The amino acid sequences of domain U, domain G and domain M are different;
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific for the first antigen.
The interaction between the H domain and the L domain forms a second antigen binding site specific for the second antigen.
The interaction between the R domain and the T domain forms a third antigen binding site specific for the third antigen;
(C) The ROR antigen-binding molecule according to item 130, wherein the first, second or third antigen is a ROR antigen.
(Item 138)
A ROR antigen-binding molecule further comprising a fifth and sixth polypeptide chain.
(A) The first polypeptide chain further comprises domain N and domain O, where the domain is arranged from the N-terminus to the C-terminus in a NO-A-B-DE orientation;
(B) The third polypeptide chain further comprises domain R and domain S.
Here, the domain is arranged from the N-terminus to the C-terminus in the orientation of RSHIJK;
(C) The ROR antigen-binding molecule further comprises fifth and sixth polypeptide chains:
The fifth polypeptide chain comprises domain P and domain Q, where the domain is located from the N-terminus to the C-terminus in a PQ orientation.
The sixth polypeptide chain comprises domains T and U, where the domains are arranged in a TU orientation from the N-terminus to the C-terminus;
(D) The first and fifth polypeptides are associated via an interaction between the N domain and the P domain and an interaction between the O domain and the Q domain.
The third and sixth polypeptides are associated via the interaction between the R domain and the T domain and the interaction between the S domain and the U domain to bind the ROR antigen. The ROR antigen-binding molecule according to any one of items 89 to 124, which forms a molecule.
(Item 139)
(A) The amino acid sequences of domain N and domain A are the same,
The amino acid sequences of domain H and domain R are the same,
The amino acid sequences of domain O and domain B are the same,
The amino acid sequences of domain I and domain S are the same,
The amino acid sequences of domain P and domain F are the same,
The amino acid sequences of domain L and domain T are the same,
The amino acid sequences of domain Q and domain G are the same,
The amino acid sequences of domain M and domain U are identical;
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific to the first antigen, and the domain N and the domain P become the first antigen. A specific second antigen binding site is formed, and the interaction between the H domain and the L domain forms a third antigen binding site specific to the second antigen, with the R domain. 138. The ROR antigen binding molecule according to item 138, wherein the interaction with the T domain forms a fourth antigen binding site specific for the second antigen.
(Item 140)
(A) The amino acid sequences of domain H and domain A are the same,
The amino acid sequences of domain N and domain R are the same,
The amino acid sequences of domain I and domain B are the same,
The amino acid sequences of domain O and domain S are the same,
The amino acid sequences of domain L and domain F are the same,
The amino acid sequences of domain P and domain T are the same,
The amino acid sequences of domain M and domain G are the same,
The amino acid sequences of domain Q and domain U are the same;
(B) The interaction between the A domain and the F domain forms a first antigen binding site specific to the first antigen, and the domain N and the domain P are specific to the second antigen. A second antigen-binding site is formed, and the interaction between the H domain and the L domain forms a third antigen-binding site specific to the first antigen, and the R domain and the above-mentioned R domain. 138. The ROR antigen binding molecule according to item 138, wherein the interaction with the T domain forms a fourth antigen binding site specific for the second antigen.
(Item 141)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of the above items, wherein the sequence forming the junction between the A domain and the B domain is IKRTPREP or IKRTVREP.
(Item 142)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of the above items, wherein the sequence forming the junction between the F domain and the G domain is SSASPREP.
(Item 143)
At least one CH3 amino acid sequence comprises a C-terminal tripeptide insertion linking the CH3 amino acid sequence to the hinge amino acid sequence, wherein the tripeptide insertion is selected from the group consisting of PGK, KSC and GEC. The ROR antigen-binding molecule according to any one of the above items.
(Item 144)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of the above items, wherein the sequence is a human sequence.
(Item 145)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of the above items, wherein at least one CH3 amino acid sequence is an IgG sequence.
(Item 146)
145. The ROR antigen-binding molecule according to item 145, wherein the IgG sequence is an IgG1 sequence.
(Item 147)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of the above items, wherein at least one CH3 amino acid sequence has one or more isoallotype mutations.
(Item 148)
147. The ROR antigen-binding molecule according to item 147, wherein the isoallotype mutations are D356E and L358M.
(Item 149)
The ROR antigen-binding molecule according to any one of the above items, wherein the CL amino acid sequence is a C kappa sequence.
(Item 150)
The ROR antigen-binding molecule according to any of the above items, wherein the CH2 sequence has one or more engineered mutations that reduce Fc effector function.
(Item 151)
The ROR antigen binding molecule of item 150, wherein the one or more engineered mutations are present at positions L234, L235 and P329.
(Item 152)
15. The ROR antigen-binding molecule of item 151, wherein the one or more engineered mutations are L234A, L235A and P329G.
(Item 153)
15. The ROR antigen-binding molecule of item 151, wherein the one or more engineered mutations are L234A, L235A and P329K.
(Item 154)
A purified ROR antigen-binding molecule comprising the ROR antigen-binding molecule according to any one of items 1 to 153.
(Item 155)
154. Purified ROR antigen-binding molecule purified by a purification method comprising a CH1 affinity purification step.
(Item 156)
The purified ROR antigen-binding molecule according to item 154 or 155, wherein the purification method is a single-step purification method.
(Item 157)
A pharmaceutical composition comprising the ROR antigen-binding molecule according to any one of items 1 to 156 and a pharmaceutically acceptable diluent.
(Item 158)
A method for treating a subject having cancer, comprising the step of administering to the subject the pharmaceutical composition according to item 157 of a therapeutically effective amount.
(Item 159)
158. The method of item 158, wherein the cancer is a ROR antigen expressing cancer.
(Item 160)
159. The method of item 159, wherein the cancer expresses the ROR1 antigen.
(Item 161)
159. The method of item 159, wherein the cancer expresses the ROR2 antigen.
(Item 162)
159. The method of item 159, wherein the cancer expresses the ROR1 and ROR2 antigens.
(Item 163)
The cancers are pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer, lung cancer, gastric cancer, melanoma, Ewing's sarcoma, chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, B-ALL, hematological cancer, prostate cancer, colon. Items selected from the group consisting of cancer, renal cancer, thyroid cancer, liver cancer, urinary tract epithelial cancer, melanoma, endometrial cancer, clear renal cell carcinoma, clear cell carcinoma and uterine cancer The method according to any of 158 to 162.
(Item 164)
156. The method of any one of items 158-163, wherein the pharmaceutical composition is administered in combination with additional treatment.
(Item 165)
164. The method of item 164, wherein the additional treatment is surgery, radiation therapy, endocrine therapy, immunotherapy or chemotherapy.
(Item 166)
165. The method of item 165, wherein the immunotherapy is an immunotherapeutic agent.
(Item 167)
166. The method of item 166, wherein the immunotherapeutic agent is an immune checkpoint inhibitor.
(Item 168)
166. The method of item 166, wherein the immunotherapeutic agent is a vaccine.
(Item 169)
165. The method of item 165, wherein the chemotherapy is a cytotoxic or chemotherapeutic agent.
Claims (27)
ＲＯＲ抗原に特異的な第１の抗原結合部位
を含み、前記第１の抗原結合部位が、
Ａ）特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）前記特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列
を含み、
前記第１の抗原結合部位が、ＲＯＲ１およびＲＯＲ２に特異的である、ＲＯＲ結合分子。 A tyrosine protein kinase transmembrane receptor (ROR) -binding molecule, wherein the ROR antigen-binding molecule is
A first antigen-binding site specific for a ROR antigen is included, and the first antigen-binding site comprises a first antigen-binding site.
A) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular light chain variable region (VL) from a particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences being selected from Table 6, CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequence; and B) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of the particular heavy chain variable region (VH) from the particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences being selected from Table 6. Contains the CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences.
A ROR-binding molecule in which the first antigen-binding site is specific for ROR1 and ROR2.
ＲＯＲ抗原に特異的な第１の抗原結合部位
を含み、前記第１の抗原結合部位が、
Ａ）特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）前記特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列
を含み、
前記第１の抗原結合部位が、ＲＯＲ１に特異的である、ＲＯＲ結合分子。 A tyrosine protein kinase transmembrane receptor (ROR) -binding molecule, wherein the ROR antigen-binding molecule is
A first antigen-binding site specific for a ROR antigen is included, and the first antigen-binding site comprises a first antigen-binding site.
A) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular light chain variable region (VL) from a particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences being selected from Table 6, CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequence; and B) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of the particular heavy chain variable region (VH) from the particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences being selected from Table 6. Contains the CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences.
A ROR-binding molecule in which the first antigen-binding site is specific for ROR1.
ＲＯＲ抗原に特異的な第１の抗原結合部位
を含み、前記第１の抗原結合部位が、
Ａ）特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）前記特定のＲＯＲ抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域（ＶＨ）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列であって、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列が表６から選択される、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３アミノ酸配列
を含み、
前記第１の抗原結合部位が、ＲＯＲ２に特異的である、ＲＯＲ結合分子。 A tyrosine protein kinase transmembrane receptor (ROR) -binding molecule, wherein the ROR antigen-binding molecule is
A first antigen-binding site specific for a ROR antigen is included, and the first antigen-binding site comprises a first antigen-binding site.
A) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of a particular light chain variable region (VL) from a particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences being selected from Table 6, CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequence; and B) CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences of the particular heavy chain variable region (VH) from the particular ROR antigen binding site, the CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences being selected from Table 6. Contains the CDR1, CDR2 and CDR3 amino acid sequences.
A ROR-binding molecule in which the first antigen-binding site is specific for ROR2.
（ｉ）表６のＩ２Ａ－１０ Ｄ５４Ｅ Ｙ５５Ｑ、Ｉ２Ａ－１０、Ｉ２Ａ－１、Ｉ２Ａ－１１、Ｉ２Ａ－１３、Ｉ２Ａ－１４、Ｉ２Ａ－１６、Ｉ２Ａ－１８、Ｉ２Ａ－１９、Ｉ２Ａ－２２、Ｉ２Ａ－２４、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－３４、Ｉ２Ａ－３６、Ｉ２Ｃ－１、Ｉ２Ｃ－２、Ｉ２Ｃ－４、Ｉ２Ｃ－６、Ｉ２Ｃ－８、Ｉ２Ｃ－９、Ｉ２Ｃ－１０、Ｉ２Ｃ－１１、Ｉ２Ｃ－１２、Ｉ２Ｃ－１３、Ｉ２Ｃ－１４、Ｉ２Ｃ－１５、Ｉ２Ｃ－１６、Ｉ２Ｃ－１７、Ｉ２Ｃ－１８、Ｉ２Ｃ－１－２０、Ｉ２Ｃ－２２、Ｉ２Ｃ－２３もしくはＩ２Ｃ－２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列、
（ｉｉ）表６のＩ２Ａ－２７、Ｉ２Ａ－３、Ｉ２Ａ－４、Ｉ２Ａ－６、Ｉ２Ａ－８、Ｉ２Ａ－１２、Ｉ２Ａ－２０、Ｉ２Ａ－２５、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－３０、Ｉ２Ａ－３２、Ｉ２Ａ－３３もしくはＩ２Ａ３７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列、または
（ｉｉｉ）表６のＩ２Ｃ－２１、Ｉ２Ｃ－３、Ｉ２Ｃ－５、Ｉ２Ｃ－７、Ｉ２Ｃ－１９、Ｉ２Ｃ－２５またはＩ２Ｃ－２６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列
を含む、請求項９に記載のＲＯＲ抗原結合分子。 The second antigen binding site is
(I) I2A-10 D54E Y55Q , I2A-10, I2A-1 , I2A-11, I2A-13, I2A-14, I2A-16, I2A-18, I2A-19, I2A-22, I2A- in Table 6. 24, I2A-26, I2A-34, I2A-36, I2C-1, I2C-2, I2C-4, I2C-6, I2C-8, I2C-9, I2C-10, I2C-11, I2C-12, CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences of I2C-13, I2C-14, I2C-15, I2C-16, I2C-17, I2C-18, I2C-1-20, I2C-22, I2C-23 or I2C-24 and CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences,
(Ii) I2A-27, I2A-3, I2A-4, I2A-6, I2A-8, I2A-12, I2A-20, I2A-25, I2A-26, I2A-30, I2A-32, in Table 6. CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences and CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences of I2A-33 or I2A37, or
(Iii) CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences and CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences of I2C-21, I2C-3, I2C-5, I2C-7, I2C-19, I2C-25 or I2C-26 in Table 6.
9. The ROR antigen-binding molecule according to claim 9.
Ａ）配列番号６９および配列番号７３からなる群から選択される特定の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；ならびに
Ｂ）配列番号６８、配列番号７０、配列番号７１および配列番号７２からなる群から選択される特定の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列
を含む、請求項１３に記載のＲＯＲ抗原結合分子。 The antigen binding site
A) a specific light chain variable region (VL) amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NO: 69 and SEQ ID NO: 73; and B) from the group consisting of SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 71 and SEQ ID NO: 72. 13. The ROR antigen-binding molecule of claim 13 , comprising a particular heavy chain variable region (VH) amino acid sequence of choice.
（ｉ）表６のＩ２Ａ－１０ Ｄ５４Ｅ Ｙ５５Ｑ、Ｉ２Ａ－１０、Ｉ２Ａ－１、Ｉ２Ａ－１１、Ｉ２Ａ－１３、Ｉ２Ａ－１４、Ｉ２Ａ－１６、Ｉ２Ａ－１８、Ｉ２Ａ－１９、Ｉ２Ａ－２２、Ｉ２Ａ－２４、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－３４、Ｉ２Ａ－３６、Ｉ２Ｃ－１、Ｉ２Ｃ－２、Ｉ２Ｃ－４、Ｉ２Ｃ－６、Ｉ２Ｃ－８、Ｉ２Ｃ－９、Ｉ２Ｃ－１０、Ｉ２Ｃ－１１、Ｉ２Ｃ－１２、Ｉ２Ｃ－１３、Ｉ２Ｃ－１４、Ｉ２Ｃ－１５、Ｉ２Ｃ－１６、Ｉ２Ｃ－１７、Ｉ２Ｃ－１８、Ｉ２Ｃ－１－２０、Ｉ２Ｃ－２２、Ｉ２Ｃ－２３もしくはＩ２Ｃ－２４のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列、
（ｉｉ）表６のＩ２Ａ－２７、Ｉ２Ａ－３、Ｉ２Ａ－４、Ｉ２Ａ－６、Ｉ２Ａ－８、Ｉ２Ａ－１２、Ｉ２Ａ－２０、Ｉ２Ａ－２５、Ｉ２Ａ－２６、Ｉ２Ａ－３０、Ｉ２Ａ－３２、Ｉ２Ａ－３３もしくはＩ２Ａ３７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列、
（ｉｉｉ）表６のＩ２Ｃ－２１、Ｉ２Ｃ－３、Ｉ２Ｃ－５、Ｉ２Ｃ－７、Ｉ２Ｃ－１９、Ｉ２Ｃ－２５またはＩ２Ｃ－２６のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＨ配列ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ ＶＬ配列
を含む、請求項１８に記載のＲＯＲ抗原結合分子。 The third antigen-binding site is the same as the first antigen-binding site, and if necessary, the third antigen-binding site can be used as a third antigen-binding site.
(I) I2A-10 D54E Y55Q, I2A-10, I2A-1, I2A-11, I2A-13, I2A-14, I2A-16, I2A-18, I2A-19, I2A-22, I2A- in Table 6. 24, I2A-26, I2A-34, I2A-36, I2C-1, I2C-2, I2C-4, I2C-6, I2C-8, I2C-9, I2C-10, I2C-11, I2C-12, CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences of I2C-13, I2C-14, I2C-15, I2C-16, I2C-17, I2C-18, I2C-1-20, I2C-22, I2C-23 or I2C-24 and CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences,
(Ii) I2A-27, I2A-3, I2A-4, I2A-6, I2A-8, I2A-12, I2A-20, I2A-25, I2A-26, I2A-30, I2A-32, in Table 6. CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences and CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences of I2A-33 or I2A37,
(Iii) CDR1, CDR2 and CDR3 VH sequences and CDR1, CDR2 and CDR3 VL sequences of I2C-21, I2C-3, I2C-5, I2C-7, I2C-19, I2C-25 or I2C-26 in Table 6.
18. The ROR antigen-binding molecule according to claim 18 .
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