JPWO2019200167A5 - - Google Patents
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Description
[本発明1001]
ファンコニ貧血の治療を必要とする対象においてファンコニ貧血を治療する方法であって、
（ｉ）前記対象から得られた第1の生体試料から高ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することによって調製された、高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団、および
（ｉｉ）前記対象から得られた第2の生体試料から低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することによって調製された、低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団
を前記対象に提供する段階を含み、
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団および／または前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団の一方または両方が、
（ｉ）ファンコニ貧血相補群（ＦＡＮＣ）ポリペプチドまたはその機能的バリアントもしくは断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む、組換え遺伝子治療ベクター、または
（ｉｉ）内因性変異ＦＡＮＣ遺伝子の直接修復を標的とする遺伝子編集システム
によって遺伝的に改変され、かつ
前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、任意で同じ生体試料である、前記方法。
[本発明1002]
（ａ）高ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することによって、前記対象から得られた第1の生体試料から高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を調製する段階、
（ｂ）低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することによって、前記対象から得られた第2の生体試料から低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を調製する段階、
（ｃ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団または前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団の一方または両方を、
（ｉ）ファンコニ貧血相補群Ａ（ＦＡＮＣＡ）ポリペプチドまたはその機能的バリアントもしくは断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む、前記組換え遺伝子治療ベクター、または
（ｉｉ）前記内因性変異ＦＡＮＣ遺伝子の直接修復を標的とする前記遺伝子編集システム
で遺伝的に改変する段階、ならびに
（ｄ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団および前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を前記対象に提供する段階
をさらに含み、
それにより、ファンコニ貧血を治療する、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、それぞれ独立して、末梢血または骨髄である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、前記対象がＧ－ＣＳＦ、プレリキサフォル、またはＧ－ＣＳＦおよびプレリキサフォルの組み合わせで治療された後に得られた末梢血である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
前記高ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することが、ＣＤ34 ＋ 細胞と結合する捕捉マトリックスに前記第1の生体試料を適用すること、洗浄緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスを1回以上洗浄すること、および溶出緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスから前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を溶出することを含む、本発明1002の方法。
[本発明1006]
前記低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することが、ＣＤ34 ＋ 細胞と結合する捕捉マトリックスに前記第2の生体試料を適用すること、前記第2の生体試料の非結合画分を前記捕捉マトリックスに流れさせること、および溶出緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスから前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を溶出することを含む、本発明1002の方法。
[本発明1007]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が遺伝的に改変される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1008]
前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が遺伝的に改変される、本発明1001、1002、1006、または1007の方法。
[本発明1009]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団におけるＣＤ34＋細胞の割合が、前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団におけるＣＤ34＋細胞の割合よりも2～4倍大きい、本発明1001～1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える純度または30％を超える純度でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1001～1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、30％未満の純度でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1001～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1001～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、35％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1001～1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記組換え遺伝子治療ベクターが、
（ａ）真核生物で活性なプロモーター配列、および
（ｂ）ヒトＦＡＮＣ遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列
を5’から3’の順序で含むポリヌクレオチド配列を含み、
前記ヒトＦＡＮＣ遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列が、前記真核生物で活性なプロモーター配列と作動可能に連結され、かつ前記ＦＡＮＣ遺伝子が、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、およびＦＡＮＣＧから選択される、本発明1001～1003のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記遺伝子編集システムが、
（ａ）Ｃａｓタンパク質またはＣａｓタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｂ）ｇＲＮＡ、および
（ｃ）内因性ＦＡＮＣ遺伝子における1つ以上の変異と重複する前記ＦＡＮＣ遺伝子またはその断片を含む配列を含む、修復鋳型
を含み、
ｓｇＲＮＡが、前記修復鋳型を前記ＦＡＮＣ遺伝子に誘導するように構成され、前記ＦＡＮＣ遺伝子が、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、およびＦＡＮＣＧから選択され、かつ前記遺伝子編集システムは、内因性ＦＡＮＣ遺伝子の直接修復が可能である、本発明1001の方法。
[本発明1016]
前記対象におけるファンコニ貧血の血液学的徴候の発生を阻害し、進行を停止し、および／または進行を逆転させる方法であって、前記ファンコニ貧血の血液学的徴候が、骨髄不全、血小板減少、白血球減少、汎血球減少、好中球減少、および貧血のうちの1つ以上から任意に選択される、本発明1001～1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記選択がビーズ系磁気選択によって実行される、本発明1002の方法。
[本発明1018]
前記末梢血に対して1回以上のアフェレーシスを実行することをさらに含む、本発明1004の方法。
[本発明1019]
経時的に遺伝子改変フランコニア貧血細胞の進行的増加をもたらす、本発明1001～1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記対象に前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団および前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を投与する前に前記対象において減少していた1つ以上の造血系統の回復をもたらす、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記1つ以上の造血系統が、リンパ球、好酸球、好中球、赤血球、および血小板のうちの1つ以上を含む、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記対象に前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団および前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を投与する前に前記対象において減少していた1つ以上の血液学的パラメータの回復をもたらす、本発明1001～1019のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記血液学的パラメータがヘモグロビンである、本発明1022の方法。
[本発明1024]
ファンコニ貧血の治療のための遺伝的に改変された細胞を調製するための方法であって、
（ａ）高ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することによって、対象から得られた第1の生体試料から高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を調製する段階、
（ｂ）低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34＋細胞を選択することによって、対象から得られた第2の生体試料から低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を調製する段階、および
（ｃ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団または前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団の一方または両方を、ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターで遺伝的に改変する段階であって、前記遺伝子治療ベクターが、ファンコニ貧血相補群（ＦＡＮＣ）ポリペプチドまたはその機能的バリアントもしくは断片をコードするポリヌクレオチドを任意に含む、段階
を含む、前記方法。
[本発明1025]
前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、それぞれ独立して、末梢血または骨髄である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、前記対象がＧ－ＣＳＦ、プレリキサフォル、またはＧ－ＣＳＦおよびプレリキサフォルの組み合わせで治療された後に得られた末梢血である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記高ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することが、ＣＤ34 ＋ 細胞と結合する捕捉マトリックスに前記第1の生体試料を適用すること、洗浄緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスを1回以上洗浄すること、および溶出緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスから前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を溶出することを含む、本発明1024の方法。
[本発明1028]
前記低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することが、ＣＤ34 ＋ 細胞と結合する捕捉マトリックスに前記第2の生体試料を適用すること、前記第2の生体試料の非結合画分を前記捕捉マトリックスに流れさせること、および溶出緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスから前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を溶出することを含む、本発明1024の方法。
[本発明1029]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、前記組換え遺伝子治療ベクターと接触する、本発明1024の方法。
[本発明1030]
前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、前記組換え遺伝子治療ベクターと接触する、本発明1024～1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団におけるＣＤ34＋細胞の割合が、前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団におけるＣＤ34＋細胞の割合よりも2～4倍大きい、本発明1240～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える純度または30％を超える純度でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1024～1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、30％未満の純度でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1024～1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1024～1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、35％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1024～1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターが、
（ａ）真核生物で活性なプロモーター配列、および
（ｂ）ヒトＦＡＮＣ遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列
を5’から3’の順序で含むポリヌクレオチド配列を含み、
前記ヒトＦＡＮＣ遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列が、前記真核生物で活性なプロモーター配列と作動可能に連結され、かつ前記ＦＡＮＣ遺伝子が、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、およびＦＡＮＣＧから選択される、本発明1024～1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターが、内因性ＦＡＮＣ遺伝子の直接修復が可能である遺伝子編集システムを含み、前記遺伝子編集システムが、
（ａ）Ｃａｓタンパク質またはＣａｓタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｂ）ｇＲＮＡ、および
（ｃ）前記内因性ＦＡＮＣ遺伝子における1つ以上の変異と重複する前記ＦＡＮＣ遺伝子またはその断片を含む配列を含む、修復鋳型
を含み、
前記ｓｇＲＮＡが、前記修復鋳型を前記ＦＡＮＣ遺伝子に誘導するように構成され、前記ＦＡＮＣ遺伝子が、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、およびＦＡＮＣＧから選択される、本発明1024～1035のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記（ａ）および／または（ｂ）の選択が、ビーズ系磁気選択によって実行される、本発明1024の方法。
[本発明1039]
前記（ａ）および／または（ｂ）の選択が、ＣＤ34と特異的に結合する抗体またはその機能的断片を使用して実行される、本発明1024または1038の方法。
[本発明1040]
前記（ａ）および／または（ｂ）の選択が、10～20ｍＬ／分の流速を使用して実行される、本発明1024または1038の方法。
[本発明1041]
（ａ）第1の生体試料から高ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することによって調製された、高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団、および
（ｂ）第2の生体試料から低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34＋細胞を選択することによって調製された、低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団
を含み、
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団または前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団の一方または両方が、ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターと接触する、前記組成物。
[本発明1042]
前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、それぞれ独立して、末梢血または骨髄である、本発明1041の組成物。
[本発明1043]
前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、対象がＧ－ＣＳＦ、プレリキサフォル、またはＧ－ＣＳＦおよびプレリキサフォルの組成物で治療された後に前記対象から得られた末梢血である、本発明1041の組成物。
[本発明1044]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団におけるＣＤ34＋細胞の割合が、前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団におけるＣＤ34＋細胞の割合よりも2～4倍大きい、本発明1041～1043のいずれかの組成物。
[本発明1045]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える純度または30％を超える純度でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1041～1044のいずれかの組成物。
[本発明1046]
前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、30％未満の純度でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1041～1045のいずれかの組成物。
[本発明1047]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1041～1046のいずれかの組成物。
[本発明1048]
前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、35％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む、本発明1041～1047のいずれかの組成物。
[本発明1049]
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、前記組換え遺伝子治療ベクターと接触する、本発明1041～1048のいずれかの組成物。
[本発明1050]
前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、前記組換え遺伝子治療ベクターと接触する、本発明1041～1049のいずれかの組成物。
[本発明1051]
前記組換え遺伝子送達ベクターが、
（ａ）真核生物で活性なプロモーター配列、および
（ｂ）ヒトＦＡＮＣＡポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列
を5’から3’の順序で含むポリヌクレオチド配列を含み、
前記ヒトＦＡＮＣポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列が、前記真核生物で活性なプロモーター配列と作動可能に連結され、かつ前記ＦＡＮＣ遺伝子が、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、およびＦＡＮＣＧから選択される、本発明1041～1050のいずれかの組成物。
[本発明1052]
本発明1041～1051のいずれかの組成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであり、それによって包含される。
[Invention 1001]
A method of treating Fanconi anemia in subjects who require treatment for Fanconi anemia.
(I) A high stringency CD34 enriched cell population prepared by selecting CD34 + cells under high stringency conditions from a first biological sample obtained from the subject, and a high stringency CD34 enriched cell population.
(Ii) A low stringency CD34 enriched cell population prepared by selecting CD34 + cells under low stringency conditions from a second biological sample obtained from the subject.
Including the step of providing to the subject
One or both of the high stringency CD34 enriched cell population and / or the low stringency CD34 enriched cell population.
(I) A recombinant gene therapy vector, or a recombinant gene therapy vector, comprising a polynucleotide sequence encoding a Fanconi anemia complementary group (FANC) polypeptide or functional variant or fragment thereof.
(Ii) Gene editing system targeting direct repair of endogenous mutant FANC gene
Genetically modified by
The method, wherein the first biological sample and the second biological sample are optionally the same biological sample.
[Invention 1002]
(A) A step of preparing a high stringency CD34 enriched cell population from a first biological sample obtained from the subject by selecting CD34 + cells under high stringency conditions.
(B) The step of preparing a low stringency CD34 enriched cell population from a second biological sample obtained from the subject by selecting CD34 + cells under low stringency conditions.
(C) One or both of the high stringency CD34 enriched cell population or the low stringency CD34 enriched cell population.
(I) The recombinant gene therapy vector, or the recombinant gene therapy vector, comprising a polynucleotide sequence encoding a Fanconi anemia complementary group A (FANCA) polypeptide or a functional variant or fragment thereof.
(Ii) The gene editing system targeting direct repair of the endogenous mutant FANC gene.
At the stage of genetic modification in, as well as
(D) The step of providing the high stringency CD34 enriched cell population and the low stringency CD34 enriched cell population to the subject.
Including
Accordingly, the method of the present invention 1001 for treating Fanconi anemia.
[Invention 1003]
The method of the present invention 1001 or 1002, wherein the first biological sample and the second biological sample are independently peripheral blood or bone marrow, respectively.
[Invention 1004]
The first biological sample and the second biological sample are peripheral blood obtained after the subject has been treated with G-CSF, Plerixafor, or a combination of G-CSF and Plerixafor. The method of invention 1001 or 1002.
[Invention 1005]
Selecting CD34 + cells under the high stringency conditions applies the first biological sample to a capture matrix that binds to CD34 + cells, and uses wash buffer to apply the capture matrix at least once. The method of the invention 1002 comprising washing and eluting the highly stringency CD34 enriched cell population from the capture matrix using elution buffer.
[Invention 1006]
Selecting CD34 + cells under the low stringency conditions applies the second biological sample to a capture matrix that binds to CD34 + cells, and captures the unbound fraction of the second biological sample. The method of the invention 1002 comprising flowing into a matrix and eluting the low stringency CD34 enriched cell population from the capture matrix using an elution buffer.
[Invention 1007]
The method of the present invention 1001 or 1002, wherein the high stringency CD34 enriched cell population is genetically modified.
[Invention 1008]
The method of the present invention 1001, 1002, 1006, or 1007, wherein the low stringency CD34 enriched cell population is genetically modified.
[Invention 1009]
The method of any of 1001 to 1008 of the present invention, wherein the proportion of CD34 + cells in the high stringency CD34 enriched cell population is 2-4 times greater than the proportion of CD34 + cells in the low stringency CD34 enriched cell population.
[Invention 1010]
The method of any of 1001-1009 of the present invention, wherein the highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity greater than 20% or a purity greater than 30%.
[Invention 1011]
The method of any of 1001-1010 of the present invention, wherein the low stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity of less than 30%.
[Invention 1012]
The method of any of 1001-1011 of the present invention, wherein the highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells in a yield greater than 20%.
[Invention 1013]
The method of any of 1001-1012 of the present invention, wherein the low stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells in a yield greater than 35%.
[Invention 1014]
The recombinant gene therapy vector
(A) Eukaryotic active promoter sequences and
(B) A sequence encoding a human FANC gene polypeptide or a functional fragment or variant thereof.
Contains a polynucleotide sequence containing 5'to 3'in order,
A sequence encoding the human FANC gene polypeptide or a functional fragment or variant thereof is operably linked to the eukaryotic active promoter sequence and the FANC gene is selected from FANCA, FANCC, and FANCG. The method according to any one of the present inventions 1001 to 1003.
[Invention 1015]
The gene editing system
(A) Cas protein or polynucleotide encoding Cas protein,
(B) gRNA and
(C) A repair template comprising a sequence comprising said FANC gene or fragment thereof that overlaps with one or more mutations in the endogenous FANC gene.
Including
The sgRNA is configured to induce the repair template to the FANC gene, the FANC gene is selected from FANCA, FANCC, and FANCG, and the gene editing system is capable of direct repair of the endogenous FANC gene. There is a method of the present invention 1001.
[Invention 1016]
A method of inhibiting the development, stopping and / or reversing the progression of hematological signs of Fanconi anemia in the subject, wherein the hematological signs of Fanconi anemia are bone marrow failure, thrombocytopenia, leukopenia. The method of any of 1001-1015 of the present invention, optionally selected from one or more of reduction, pancytopenia, neutrophilia, and anemia.
[Invention 1017]
The method of the present invention 1002, wherein the selection is performed by bead-based magnetic selection.
[Invention 1018]
The method of the present invention 1004, further comprising performing one or more apheresis on the peripheral blood.
[Invention 1019]
The method of any of 1001-1018 of the present invention, which results in a progressive increase in genetically modified Franconia anemic cells over time.
[Invention 1020]
Any of 1001-1019 of the present invention that results in the recovery of one or more hematopoietic lines that had been reduced in the subject prior to administration of the high stringency CD34 enriched cell population and the low stringency CD34 enriched cell population to the subject. That way.
[Invention 1021]
The method of the invention 1020, wherein the one or more hematopoietic lines comprises one or more of lymphocytes, eosinophils, neutrophils, erythrocytes, and platelets.
[Invention 1022]
The invention 1001-1019 results in recovery of one or more hematological parameters that were reduced in the subject prior to administration of the high stringency CD34 enriched cell population and the low stringency CD34 enriched cell population to the subject. Either way.
[Invention 1023]
The method of 1022 of the present invention, wherein the hematological parameter is hemoglobin.
[Invention 1024]
A method for preparing genetically modified cells for the treatment of Fanconi anemia,
(A) The step of preparing a high stringency CD34 enriched cell population from a first biological sample obtained from a subject by selecting CD34 + cells under high stringency conditions.
(B) The step of preparing a low stringency CD34 enriched cell population from a second biological sample obtained from a subject by selecting CD34 + cells under low stringency conditions, and
(C) The gene therapy, wherein one or both of the high stringency CD34 enriched cell population or the low stringency CD34 enriched cell population is genetically modified with a recombinant gene therapy vector for funconi anemia. A step in which the vector optionally comprises a polynucleotide encoding a fanconi anemia complementary group (FANC) polypeptide or functional variant or fragment thereof.
The method described above.
[Invention 1025]
The method of 1024 of the present invention, wherein the first biological sample and the second biological sample are each independently peripheral blood or bone marrow.
[Invention 1026]
The first biological sample and the second biological sample are peripheral blood obtained after the subject has been treated with G-CSF, Plerixafor, or a combination of G-CSF and Plerixafor. The method of invention 1025.
[Invention 1027]
Selecting CD34 + cells under the high stringency conditions applies the first biological sample to a capture matrix that binds to CD34 + cells, and uses wash buffer to apply the capture matrix at least once. The method of the invention 1024 comprising washing and eluting the highly stringency CD34 enriched cell population from the capture matrix using elution buffer.
[Invention 1028]
Selecting CD34 + cells under the low stringency conditions applies the second biological sample to a capture matrix that binds to CD34 + cells, and captures the unbound fraction of the second biological sample. The method of the invention 1024 comprising flowing into a matrix and eluting the low stringency CD34 enriched cell population from the capture matrix using an elution buffer.
[Invention 1029]
The method of the invention 1024, wherein the high stringency CD34 enriched cell population contacts the recombinant gene therapy vector.
[Invention 1030]
The method of any of 1024-1029 of the invention, wherein the low stringency CD34 enriched cell population is contacted with the recombinant gene therapy vector.
[Invention 1031]
The method of any of 1240-1030 of the present invention, wherein the proportion of CD34 + cells in the high stringency CD34 enriched cell population is 2-4 times greater than the proportion of CD34 + cells in the low stringency CD34 enriched cell population.
[Invention 1032]
The method of any of 1024-1031 of the present invention, wherein the highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity greater than 20% or a purity greater than 30%.
[Invention 1033]
The method of any of 1024-1032 of the present invention, wherein the low stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity of less than 30%.
[Invention 1034]
The method of any of 1024-1033 of the present invention, wherein the highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells in yields greater than 20%.
[Invention 1035]
The method of any of 1024-1034 of the present invention, wherein the low stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells in yields greater than 35%.
[Invention 1036]
The recombinant gene therapy vector for Fanconi anemia is
(A) Eukaryotic active promoter sequences and
(B) A sequence encoding a human FANC gene polypeptide or a functional fragment or variant thereof.
Contains a polynucleotide sequence containing 5'to 3'in order,
A sequence encoding the human FANC gene polypeptide or a functional fragment or variant thereof is operably linked to the eukaryotic active promoter sequence and the FANC gene is selected from FANCA, FANCC, and FANCG. The method according to any one of 1024 to 1035 of the present invention.
[Invention 1037]
The recombinant gene therapy vector for funconi anemia comprises a gene editing system capable of direct repair of an endogenous FANC gene, wherein the gene editing system is capable of direct repair.
(A) Cas protein or polynucleotide encoding Cas protein,
(B) gRNA and
(C) A repair template comprising a sequence comprising the FANC gene or a fragment thereof that overlaps with one or more mutations in the endogenous FANC gene.
Including
The method of any of 1024-1035 of the present invention, wherein the sgRNA is configured to induce the repair template into the FANC gene, the FANC gene being selected from FANCA, FANCC, and FANCG.
[Invention 1038]
The method of the present invention 1024, wherein the selection of (a) and / or (b) is performed by bead-based magnetic selection.
[Invention 1039]
The method of the invention 1024 or 1038, wherein the selection of (a) and / or (b) is performed using an antibody or functional fragment thereof that specifically binds to CD34.
[Invention 1040]
The method of the invention 1024 or 1038, wherein the selection of (a) and / or (b) is performed using a flow rate of 10-20 mL / min.
[Invention 1041]
(A) High stringency CD34 enriched cell populations prepared by selecting CD34 + cells from a first biological sample under high stringency conditions , and
(B) Low stringency CD34 enriched cell population prepared by selecting CD34 + cells from a second biological sample under low stringency conditions.
Including
The composition, wherein one or both of the high stringency CD34 enriched cell population or the low stringency CD34 enriched cell population is in contact with a recombinant gene therapy vector for Fanconi anemia.
[Invention 1042]
The composition of 1041 of the present invention, wherein the first biological sample and the second biological sample are each independently peripheral blood or bone marrow.
[Invention 1043]
The first biological sample and the second biological sample are in peripheral blood obtained from the subject after the subject has been treated with G-CSF, Plerixafor, or a composition of G-CSF and Plerixafor. There is a composition of the present invention 1041.
[Invention 1044]
The composition of any of 1041 to 1043 of the present invention, wherein the proportion of CD34 + cells in the high stringency CD34 enriched cell population is 2-4 times greater than the proportion of CD34 + cells in the low stringency CD34 enriched cell population.
[Invention 1045]
The composition of any of 1041-1044 of the present invention, wherein the highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity greater than 20% or a purity greater than 30%.
[Invention 1046]
The composition of any of 1041-1045 of the present invention, wherein the low stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity of less than 30%.
[Invention 1047]
The composition of any of 1041-1046 of the present invention, wherein the highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells in yields greater than 20%.
[Invention 1048]
The composition of any of 1041-1047 of the present invention, wherein the low stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells in yields greater than 35%.
[Invention 1049]
The composition of any of 1041-1048 of the present invention, wherein the high stringency CD34 enriched cell population is in contact with the recombinant gene therapy vector.
[Invention 1050]
The composition of any of 1041-1049 of the present invention, wherein the low stringency CD34 enriched cell population is in contact with the recombinant gene therapy vector.
[Invention 1051]
The recombinant gene delivery vector
(A) Eukaryotic active promoter sequences and
(B) A sequence encoding a human FANCA polypeptide or a functional fragment or variant thereof.
Contains a polynucleotide sequence containing 5'to 3'in order,
A sequence encoding the human FANC polypeptide or a functional fragment or variant thereof is operably linked to the eukaryotic active promoter sequence and the FANC gene is selected from FANCA, FANCC, and FANCG. , The composition of any of 1041 to 1050 of the present invention.
[Invention 1052]
A pharmaceutical composition comprising any of the compositions of the present invention 1041 to 1051 and a pharmaceutically acceptable carrier.
Other features and advantages of the invention are evident and embraced by the following details and claims.
Claims (19)
（ｉ）前記対象から得られた第1の生体試料から高ストリンジェンシー条件下でＣＤ34＋細胞を選択することによって調製された、高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団、および
（ｉｉ）前記対象から得られた第2の生体試料から低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34＋細胞を選択することによって調製された、低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団
を含み、
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団および／または前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団の一方または両方が、
（ｉ）ファンコニ貧血相補群（ＦＡＮＣ）ポリペプチドまたはその機能的バリアントもしくは断片をコードするポリヌクレオチド配列を含む、組換え遺伝子治療ベクター、または
（ｉｉ）内因性変異ＦＡＮＣ遺伝子の直接修復を標的とする遺伝子編集システム
によって遺伝的に改変され、かつ
前記第1の生体試料および前記第2の生体試料が、任意で同じ生体試料である、前記医薬。 A drug for treating Fanconi anemia in subjects who require treatment for Fanconi anemia.
(Ii) High stringency CD34 enriched cell populations prepared by selecting CD34 + cells under high stringency conditions from a first biological sample obtained from said subject, and (ii) obtained from said subject. A low stringency CD34 enriched cell population prepared by selecting CD34 + cells from a second biological sample under low stringency conditions.
Including
One or both of the high stringency CD34 enriched cell population and / or the low stringency CD34 enriched cell population.
(I) Targets direct repair of recombinant gene therapy vectors, or (ii) endogenously mutated FANC genes, comprising polynucleotide sequences encoding Fanconi anemia complementary group (FANC) polypeptides or functional variants or fragments thereof. The pharmaceutical , wherein the first biological sample and the second biological sample are optionally the same biological sample, which has been genetically modified by a gene editing system.
（ａ）それぞれ独立して、末梢血もしくは骨髄である；かつ／または
（ｂ）前記対象がＧ－ＣＳＦ、プレリキサフォル、もしくはＧ－ＣＳＦおよびプレリキサフォルの組み合わせで治療された後に得られた末梢血である、
請求項1に記載の医薬。 The first biological sample and the second biological sample are :
(A) Independently peripheral blood or bone marrow ; and / or
(B) Peripheral blood obtained after the subject was treated with G-CSF, Plerixafor, or a combination of G-CSF and Plerixafor.
The pharmaceutical according to claim 1 .
（ｂ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える純度もしくは30％を超える純度でＣＤ34＋細胞を含む；
（ｃ）前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、30％未満の純度でＣＤ34＋細胞を含む；
（ｄ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む；かつ／または
（ｅ）前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、35％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む、
請求項1または2に記載の医薬。 (A) The proportion of CD34 + cells in the high stringency CD34 enriched cell population is 2-4 times greater than the proportion of CD34 + cells in the low stringency CD34 enriched cell population ;
(B) The highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity greater than 20% or greater than 30%;
(C) The low stringency CD34 enriched cell population contains CD34 + cells with a purity of less than 30%;
(D) The highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells in yields greater than 20%; and / or
(E) The low stringency CD34 enriched cell population contains CD34 + cells in yields greater than 35%.
The pharmaceutical according to claim 1 or 2 .
（ａ）真核生物で活性なプロモーター配列、および
（ｂ）ヒトＦＡＮＣ遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列
を5’から3’の順序で含むポリヌクレオチド配列を含み、
前記ヒトＦＡＮＣ遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列が、前記真核生物で活性なプロモーター配列と作動可能に連結され、かつ前記ＦＡＮＣ遺伝子が、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、およびＦＡＮＣＧから選択される、請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬。 The recombinant gene therapy vector
It comprises a polynucleotide sequence comprising (a) a promoter sequence active in eukaryotes and (b) a sequence encoding a human FANC gene polypeptide or functional fragment or variant thereof, in the order 5'to 3'.
A sequence encoding the human FANC gene polypeptide or a functional fragment or variant thereof is operably linked to the eukaryotic active promoter sequence and the FANC gene is selected from FANCA, FANCC, and FANCG. The drug according to any one of claims 1 to 3 .
（ａ）高ストリンジェンシー条件下でＣＤ34＋細胞を選択することによって、対象から得られた第1の生体試料から高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を調製する段階、
（ｂ）低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34＋細胞を選択することによって、対象から得られた第2の生体試料から低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を調製する段階、および
（ｃ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団または前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団の一方または両方を、
ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターで遺伝的に改変する段階であって、前記遺伝子治療ベクターが、ファンコニ貧血相補群（ＦＡＮＣ）ポリペプチドまたはその機能的バリアントもしくは断片をコードするポリヌクレオチドを任意に含む、段階
を含む、前記方法。 A method for preparing genetically modified cells for the treatment of Fanconi anemia,
(A) The step of preparing a high stringency CD34 enriched cell population from a first biological sample obtained from a subject by selecting CD34 + cells under high stringency conditions.
(B) Preparing a low stringency CD34 enriched cell population from a second biological sample obtained from a subject by selecting CD34 + cells under low stringency conditions, and (c) said high stringency CD34 enrichment. One or both of the cell population or the low stringency CD34 enriched cell population,
A step of genetic modification with a recombinant gene therapy vector for Fanconi anemia, wherein the gene therapy vector optionally comprises a polynucleotide encoding a Fanconi anemia complementary group (FANC) polypeptide or a functional variant or fragment thereof. Including, including steps, said method.
（ａ）それぞれ独立して、末梢血もしくは骨髄である；かつ／または
（ｂ）前記対象がＧ－ＣＳＦ、プレリキサフォル、もしくはＧ－ＣＳＦおよびプレリキサフォルの組み合わせで治療された後に得られた末梢血である、
請求項9に記載の方法。 The first biological sample and the second biological sample ;
(A) Independently peripheral blood or bone marrow ; and / or
(B) Peripheral blood obtained after the subject was treated with G-CSF, Plerixafor, or a combination of G-CSF and Plerixafor.
The method according to claim 9 .
（ｂ）前記低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34 ＋ 細胞を選択することが、ＣＤ34 ＋ 細胞と結合する捕捉マトリックスに前記第2の生体試料を適用すること、前記第2の生体試料の非結合画分を前記捕捉マトリックスに流れさせること、および溶出緩衝液を使用して前記捕捉マトリックスから前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団を溶出することを含む、
請求項16に記載の方法。 (A) Selecting CD34 + cells under the high stringency conditions applies the first biological sample to a capture matrix that binds to CD34 + cells, using wash buffer to obtain the capture matrix. Includes one or more washes and elution of the highly stringency CD34 enriched cell population from the capture matrix using elution buffer ; and / or
(B) Selecting CD34 + cells under the low stringency conditions applies the second biological sample to a capture matrix that binds to the CD34 + cells, the unbound fraction of the second biological sample. Contains to flow the capture matrix into the capture matrix and elute the low stringency CD34 enriched cell population from the capture matrix using an elution buffer.
The method of claim 16 .
（ｂ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える純度もしくは30％を超える純度でＣＤ34＋細胞を含む；
（ｃ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む；
（ｄ）前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、30％未満の純度でＣＤ34＋細胞を含む；かつ／または
（ｅ）前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、35％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む、
請求項9～11のいずれか一項に記載の方法。 (A) The proportion of CD34 + cells in the high stringency CD34 enriched cell population is 2-4 times greater than the proportion of CD34 + cells in the low stringency CD34 enriched cell population ;
(B) The highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity greater than 20% or greater than 30%;
(C) The highly stringency CD34 enriched cell population contains CD34 + cells in yields greater than 20%;
(D) The low stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity of less than 30%; and / or
(E) The low stringency CD34 enriched cell population contains CD34 + cells in yields greater than 35%.
The method according to any one of claims 9 to 11 .
（ａ）真核生物で活性なプロモーター配列、および
（ｂ）ヒトＦＡＮＣ遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列
を5’から3’の順序で含むポリヌクレオチド配列を含み、
前記ヒトＦＡＮＣ遺伝子ポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列が、前記真核生物で活性なプロモーター配列と作動可能に連結され、かつ前記ＦＡＮＣ遺伝子が、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、およびＦＡＮＣＧから選択される、請求項9～12のいずれか一項に記載の方法。 The recombinant gene therapy vector for Fanconi anemia is
It comprises a polynucleotide sequence comprising (a) a promoter sequence active in eukaryotes and (b) a sequence encoding a human FANC gene polypeptide or functional fragment or variant thereof, in the order 5'to 3'.
A sequence encoding the human FANC gene polypeptide or a functional fragment or variant thereof is operably linked to the eukaryotic active promoter sequence and the FANC gene is selected from FANCA, FANCC, and FANCG. The method according to any one of claims 9 to 12 .
（ａ）Ｃａｓタンパク質またはＣａｓタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｂ）ｇＲＮＡ、および
（ｃ）前記内因性ＦＡＮＣ遺伝子における1つ以上の変異と重複する前記ＦＡＮＣ遺伝子またはその断片を含む配列を含む、修復鋳型
を含み、
前記ｓｇＲＮＡが、前記修復鋳型を前記ＦＡＮＣ遺伝子に誘導するように構成され、前記ＦＡＮＣ遺伝子が、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、およびＦＡＮＣＧから選択される、請求項9～12のいずれか一項に記載の方法。 The recombinant gene therapy vector for funconi anemia comprises a gene editing system capable of direct repair of an endogenous FANC gene, wherein the gene editing system is:
(A) Cas protein or polynucleotide encoding Cas protein,
Includes a repair template comprising (b) a gRNA and (c) a sequence comprising the FANC gene or a fragment thereof that overlaps with one or more mutations in the endogenous FANC gene.
The method according to any one of claims 9 to 12 , wherein the sgRNA is configured to induce the repair template into the FANC gene, and the FANC gene is selected from FANCA, FANCC, and FANCG.
（ｂ）第2の生体試料から低ストリンジェンシー条件下でＣＤ34＋細胞を選択することによって調製された、低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団
を含み、
前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団または前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団の一方または両方が、ファンコニ貧血のための組換え遺伝子治療ベクターによって遺伝的に改変される、前記組成物。 (A) High stringency CD34 enriched cell population prepared by selecting CD34 + cells from the first biological sample under high stringency conditions, and (b) low stringency conditions from the second biological sample. Containing a low stringency CD34 enriched cell population prepared by selecting CD34 + cells in.
The composition, wherein one or both of the high stringency CD34 enriched cell population or the low stringency CD34 enriched cell population is genetically modified by a recombinant gene therapy vector for funconi anemia.
（ａ）それぞれ独立して、末梢血もしくは骨髄である；かつ／または
（ｂ）対象がＧ－ＣＳＦ、プレリキサフォル、もしくはＧ－ＣＳＦおよびプレリキサフォルの組成物で治療された後に前記対象から得られた末梢血である、
請求項15に記載の組成物。 The first biological sample and the second biological sample are :
(A) Independently peripheral blood or bone marrow ; and / or
(B) Peripheral blood obtained from a subject after treatment with G-CSF, Plerixafor, or a composition of G-CSF and Plerixafor.
The composition according to claim 15 .
（ｂ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える純度もしくは30％を超える純度でＣＤ34＋細胞を含む；
（ｃ）前記高ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、20％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む；
（ｄ）前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、30％未満の純度でＣＤ34＋細胞を含む；かつ／または
（ｅ）前記低ストリンジェンシーＣＤ34濃縮細胞集団が、35％を超える収率でＣＤ34＋細胞を含む、
請求項15または16に記載の組成物。 (A) The proportion of CD34 + cells in the high stringency CD34 enriched cell population is 2-4 times greater than the proportion of CD34 + cells in the low stringency CD34 enriched cell population ;
(B) The highly stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity greater than 20% or greater than 30% ;
(C) The highly stringency CD34 enriched cell population contains CD34 + cells in yields greater than 20%;
(D) The low stringency CD34 enriched cell population comprises CD34 + cells with a purity of less than 30%; and / or
(E) The low stringency CD34 enriched cell population contains CD34 + cells in yields greater than 35%.
The composition according to claim 15 or 16 .
（ａ）真核生物で活性なプロモーター配列、および
（ｂ）ヒトＦＡＮＣＡポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列
を5’から3’の順序で含むポリヌクレオチド配列を含み、
前記ヒトＦＡＮＣポリペプチドまたはその機能的断片もしくはバリアントをコードする配列が、前記真核生物で活性なプロモーター配列と作動可能に連結され、かつ前記ＦＡＮＣ遺伝子が、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、およびＦＡＮＣＧから選択される、請求項15～17のいずれか一項に記載の組成物。 The recombinant gene delivery vector
It comprises (a) a promoter sequence active in eukaryotes and (b) a polynucleotide sequence comprising a sequence encoding a human FANCA polypeptide or a functional fragment or variant thereof, in the order 5'to 3'.
A sequence encoding the human FANC polypeptide or a functional fragment or variant thereof is operably linked to the eukaryotic active promoter sequence and the FANC gene is selected from FANCA, FANCC, and FANCG. , The composition according to any one of claims 15 to 17 .
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