JPWO2019173587A5 - - Google Patents

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JPWO2019173587A5
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Figure 2019173587000001
[式中、
Xは、独立して、OまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000002
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000003
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000001
[During the ceremony,
X is independently O or S;
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000002
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000003
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
Compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, tautomers or stereoisomers thereof.

Figure 2019173587000004
[式中、
Xは、Sであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000005
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000006

でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000004
[During the ceremony,
X is S;
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000005
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000006

Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000007
[式中、
Xは、Oであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000008
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000009
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000007
[During the ceremony,
X is O;
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000008
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000009
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000010
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000011
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000012
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000010
[During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000011
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000012
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000013
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000014
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000015
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000013
[During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000014
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000015
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000016
[式中、
Xは、独立して、OまたはSであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000017
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000018
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000016
[During the ceremony,
X is independently O or S;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000017
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000018
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000019
[式中、
Xは、Sであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000020
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000021
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000019
[During the ceremony,
X is S;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000020
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000021
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000022
[式中、
Xは、Oであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000023
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000024
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000022
[During the ceremony,
X is O;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000023
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000024
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000025
[式中、
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000026
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000027
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000025
[During the ceremony,
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000026
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000027
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000028
[式中、
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000029
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000030
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aおよびR4aは、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になって3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aまたはR4およびR4aは、独立して、一体になってC=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000028
[During the ceremony,
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000029
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000030
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Are R 3a and R 4a independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a or R 4 and R 4a may independently and together form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000031
[式中、
Xは、独立して、OまたはSであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000032
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000033
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000031
[During the ceremony,
X is independently O or S;
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000032
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000033
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000034
[式中、
Xは、Sであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000035
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000036
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000034
[During the ceremony,
X is S;
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000035
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000036
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000037
[式中、
Xは、Oであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000038
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000039
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000037
[During the ceremony,
X is O;
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000038
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000039
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000040
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000041
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000042
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000040
[During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000041
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000042
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000043
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000044
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000045
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3およびR4は、独立して、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000043
[During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000044
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000045
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 and R 4 are independently H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000046
[式中、
Xは、Sであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000047
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000048
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000046
[During the ceremony,
X is S;
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000047
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000048
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000049
[式中、
Xは、Oであり;
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000050
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000051
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000049
[During the ceremony,
X is O;
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000050
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000051
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000052
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000053
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000054
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000052
[During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000053
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000054
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000055
[式中、
X1、X2、X3およびX4は、それぞれ独立して、OまたはNHであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000056
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000057
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000055
[During the ceremony,
X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently O or NH;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000056
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000057
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000058
[式中、
Xは、独立して、OまたはSであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000059
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000060
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R3は、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R3aは、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R3およびR3aは、一体になって、3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R3およびR3aは、一体になって、C=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000058
[During the ceremony,
X is independently O or S;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000059
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000060
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 3 is H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Is R 3a H, CH 3 , Halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 3 and R 3a may together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 3 and R 3a may be combined to form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000061
[式中、
Xは、独立して、OまたはSであり;
R1およびR2は、独立して、
Figure 2019173587000062
であり;
但し、R1およびR2の一方は
Figure 2019173587000063
でなければならず;
各Z1は、独立して、NまたはCRaであり;
Z2は、NRbであり;
Raは、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Rbは、H、0~6個のR5で置換されたC1-6アルキル、0~6個のR5で置換されたC3-6シクロアルキル、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
Ra1は、H、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4は、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であり;
R4aは、H、CH3、ハロゲン、-NRa1Ra1またはORa1であるか;
R4およびR4aは、一体になって、3~4員の炭素環を形成してもよく;または
R4およびR4aは、一体になって、C=CH2置換基を形成してもよく;
R5は、H、ハロゲン、0~6個のRaで置換されたC1-3アルキル、0~6個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0~6個のRaで置換されたアリールまたは0~6個のRaで置換されたヘテロアリール、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R5aは、Hまたは0~6個のR5で置換されたC1-3アルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
R8は、H、ハロゲン、0~6個のR5で置換されたC1-3アルキル、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1またはS(O)2NRa1Ra1であり;
各Yは、独立して、CRaまたはNであり;
mは、0、1、2または3である]
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000061
[During the ceremony,
X is independently O or S;
R 1 and R 2 are independent,
Figure 2019173587000062
And;
However, one of R 1 and R 2
Figure 2019173587000063
Must be;
Each Z 1 is independently N or CR a ;
Z 2 is NR b ;
R a is H, halogen, 0-6 R 5 substituted C 1-6 alkyl, 0-6 R 5 substituted C 3-6 cycloalkyl, CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) ) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) ) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R b is H, C 1-6 alkyl substituted with 0-6 R 5 , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R 5 , -C (O) R a1 ,- C (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R a1 is H, C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
R 4 is H, CH 3 , halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
Is R 4a H, CH 3 , Halogen, -NR a1 R a1 or OR a1 ;
R 4 and R 4a may together form a 3- to 4-membered carbon ring; or
R 4 and R 4a may be combined to form a C = CH 2 substituent;
R 5 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R a , C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-6 R a , 0-6 R a . Aryl substituted with 0-6 R a , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC ( O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 ,- NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 5a is a C 1-3 alkyl substituted with H or 0-6 R 5s ;
R 6 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
R 8 is H, halogen, C 1-3 alkyl substituted with 0-6 R 5 , CN, NO 2 , OH, OR a1 , SR a1 , -C (O) NR a1 R a1 , -COOR a1 , -OC (O) R a1 , -OC (O) NR a1 R a1 , -NR a1 R a1 , -NR a1 C (O) R a1 , -NR a1 COOR a1 , -NR a1 C (O) NR a1 R a1 , -NR a1 S (O) 2 R a1 , -NR a1 S (O) 2 NR a1 R a1 , -S (O) R a1 , -S (O) NR a1 R a1 , -S (O) ) 2 R a1 or S (O) 2 NR a1 R a1 ;
Each Y is independently CR a or N;
m is 0, 1, 2 or 3]
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.

Figure 2019173587000064
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
formula
Figure 2019173587000064
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.
Figure 2019173587000065
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
Figure 2019173587000065
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.
Figure 2019173587000066
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
Figure 2019173587000066
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.
Figure 2019173587000067
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
Figure 2019173587000067
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.
Figure 2019173587000068
で示される請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体。
Figure 2019173587000068
The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, tautomer or stereoisomer thereof.
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド、または
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15S,17S)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9-フルオロ-18-メチリデン-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(1S,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-8-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-9,18-ジフルオロ-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[(1R,6R,8R,9R,10R,15R,17S,18R)-9-フルオロ-18-ヒドロキシ-8-{3H-イミダゾ[2,1-f]プリン-3-イル}-3,12-ジオキソ-3,12-ジスルファニル-2,4,7,11,13,16-ヘキサオキサ-3λ5,12λ5-ジホスファトリシクロ[13.2.1.06,10]オクタデカン-17-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
である請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体
4-[(1R, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17S, 18R)-8- (6-amino-9H-purine-9-yl) -9-fluoro-18-hydroxy-3,12-dioxo -3,12-Disulfanyl- 2,4,7,11,13,16 -Hexaoxa-3λ 5,12λ 5 -Diphosphatricyclo [13.2.1.0 6,10 ] Octadecane-17-yl] Pyridine-2- Carboxamide,
4-[(1R, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17S, 18R) -8- (6-amino-9H-purine-9-yl) -9-fluoro-18-hydroxy-3,12-dioxo -3,12-disulfanyl- 2,4,7,11,13,16 -hexaoxa-3λ 5,12λ 5 -diphosphatricyclo [13.2.1.0 6,10 ] octadecane-17-yl] -N-methyl Pyridine-2-carboxamide, or
4-[(1R, 6R, 8R, 9R, 10R, 15S, 17S)-8- (6-amino-9H-purine-9-yl) -9-fluoro-18-methidene-3,12-dioxo-3 , 12-disulfanyl- 2,4,7,11,13,16 -hexaoxa-3λ 5,12λ 5 -diphosphatricyclo [13.2.1.0 6,10 ] octadecane-17-yl] pyridine-2-carboxamide,
4-[(1S, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17S, 18R)-8- (6-amino-9H-purine-9-yl) -9,18-difluoro-3,12-dioxo-3 , 12-disulfanyl- 2,4,7,11,13,16 -hexaoxa-3λ 5,12λ 5 -diphosphatricyclo [13.2.1.0 6,10 ] octadecane-17-yl] pyridine-2-carboxamide,
4-[(1R, 6R, 8R, 9R, 10R, 15R, 17S, 18R)-9-fluoro-18-hydroxy-8- {3H-imidazole [2,1-f] purin-3-yl} -3 , 12-Dioxo-3,12-Disulfanyl- 2,4,7,11,13,16 -Hexaoxa-3λ 5,12λ 5 -diphosphatricyclo [13.2.1.0 6,10 ] Octadecane-17-yl] The compound according to claim 1, which is pyridine-2-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof , a tautomer or a stereoisomer thereof.
請求項1~27いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体、および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。 The compound according to any one of claims 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof , a tautomer or a stereoisomer , and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients. A pharmaceutical composition comprising an agent. 1つ以上のその他の治療活性剤と共に用いる、請求項1~27いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む、医薬組成物A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof , a tautomer or a stereoisomer for use with one or more other therapeutically active agents. 治療のための、請求項1~27いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む、医薬組成物A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof , a tautomer or a stereoisomer for treatment. STING経路を経由した免疫応答の誘導により軽減され得る疾患または病状の治療に用いるための、請求項1~27いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む、医薬組成物The compound according to any one of claims 1 to 27 , a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a tautomer for use in the treatment of a disease or condition that may be alleviated by inducing an immune response via the STING pathway. Alternatively, a pharmaceutical composition comprising a stereoisomer . 疾患または病状が、がんである、請求項31に記載の医薬組成物 The pharmaceutical composition according to claim 31, wherein the disease or condition is cancer. STINGの調整が示されている疾患および病状の治療剤の製造における、請求項1~27いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体の使用。 The compound according to any one of claims 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof , a tautomer or a stereoisomer thereof in the manufacture of a therapeutic agent for a disease or condition for which adjustment of STING has been shown. use. STINGの調整が示されている疾患および病状を治療するための、請求項1~27いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体含む、医薬組成物A compound according to any one of claims 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof , a tautomer or a stereoisomer thereof for treating a disease and a medical condition for which adjustment of STING has been shown. Including, pharmaceutical composition . がん治療するための、請求項1~27いずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体の1つ以上を含む、医薬組成物 A pharmaceutical composition comprising one or more of the compound according to any one of claims 1 to 27 or a pharmaceutically acceptable salt thereof , a tautomer or a stereoisomer for treating cancer. 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、食道癌、胃癌、卵巣癌、子宮頸癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、泌尿器癌、脳腫瘍(例えば、グリア芽)、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肝細胞がん、多発性骨髄腫、消化管間質腫瘍、中皮腫、およびその他固形腫瘍またはその他血液がんである、請求項35の医薬組成物The cancers are small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, colon cancer, melanoma, renal cell cancer, head and neck cancer, hodgkin lymphoma, bladder cancer, esophageal cancer, gastric cancer, ovarian cancer, cervical cancer, pancreatic cancer, Prostate cancer, breast cancer, urinary cancer, brain tumor (eg, glial bud), non-hodgkin lymphoma, acute lymphocytic leukemia (ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia (AML), chronic myeloid leukemia (CML) ), Hepatic cell carcinoma, multiple myeloma, gastrointestinal stromal tumor, mesopharyngeal tumor, and other solid tumors or other blood cancers, claim 35. 前記がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、大腸癌、黒色腫、腎細胞がん、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫または膀胱癌である、請求項36の医薬組成物36. The pharmaceutical composition of claim 36, wherein the cancer is small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, colon cancer, melanoma, renal cell cancer, head and neck cancer, Hodgkin lymphoma or bladder cancer. 1つ以上の免疫腫瘍薬剤と組み合わせて投与される、がんを治療するための、請求項1~27いずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体含む、医薬組成物The compound according to any one of claims 1 to 27 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof , which is administered in combination with one or more immunotumor agents for treating cancer. A pharmaceutical composition comprising a body or stereoisomer . 前記免疫腫瘍薬剤がイピリムマブである、請求項38の医薬組成物38. The pharmaceutical composition of claim 38, wherein the immunotumor agent is ipilimumab. 前記免疫腫瘍薬剤がPD-L1アンタゴニストである、請求項38の医薬組成物38. The pharmaceutical composition of claim 38, wherein the immunotumor agent is a PD-L1 antagonist. がんを治療するための請求項1~27いずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む医薬組成物であって、
a)該医薬組成物、および
b)Programmed Death-1(PD-1)受容体に特異的に結合し、PD-1活性を阻害する抗体またはその抗原結合部位である抗がん剤
を、投与することを特徴とする、医薬組成物
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 27 for treating cancer , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a tautomer or a stereoisomer thereof.
a) The pharmaceutical composition and
b) An antibody that specifically binds to the Programmed Death-1 (PD-1) receptor and inhibits PD-1 activity, or an anticancer drug that is an antigen-binding site thereof.
, A pharmaceutical composition .
抗PD-1抗体がニボルマブまたはペムブロリズマブである、請求項41の医薬組成物The pharmaceutical composition of claim 41, wherein the anti-PD-1 antibody is nivolumab or pembrolizumab. 抗PD-1抗体がニボルマブである、請求項42の医薬組成物The pharmaceutical composition of claim 42, wherein the anti-PD-1 antibody is nivolumab.
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