JPWO2019137548A5 - - Google Patents

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JPWO2019137548A5
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本発明の他の態様、特徴、及び利点は、本発明の詳細な説明及びその好ましい実施形態及び添付の特許請求の範囲を含む、以下の開示から明らかになるであろう。
本発明はまた、以下に関する。
［項目１］
単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
（ａ）
ｉ．配列番号２７～３９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、
ｉｉ．配列番号４０～５２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び
ｉｉｉ．それぞれ、配列番号５３～６５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに
（ｂ）
ｉ．配列番号６６～７８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号７９～９１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
ｉｉｉ．それぞれ、配列番号９２～１０４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、
を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＴＩＧＩＴ、好ましくは、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合することが可能である、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目２］
（１）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号２７、４０、及び５３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６６、７９、及び９２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（２）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号２８、４１、及び５４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６７、８０、及び９３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（３）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号２９、４２、及び５５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６８、８１、及び９４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（４）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３０、４３、及び５６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６９、８２、及び９５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（５）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３１、４４、及び５７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７０、８３、及び９６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（６）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３２、４５、及び５８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７１、８４、及び９７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（７）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３３、４６、及び５９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７２、８５、及び９８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（８）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３４、４７、及び６０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７３、８６、及び９９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（９）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３５、４８、及び６１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７４、８７、及び１００のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（１０）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３６、４９、及び６２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７５、８８、及び１０１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（１１）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３７、５０、及び６３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７６、８９、及び１０２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（１２）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３８、５１、及び６４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７７、９０、及び１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、または
（１３）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３９、５２、及び６５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７８、９１、及び１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む、項目１に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目３］
前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３８、５１、及び６４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７７、９０、及び１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む、項目２に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目４］
前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３９、５２、及び６５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、配列番号７８、９１、及び１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む、項目２に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目５］
前記ＶＨが、配列番号１～１３からなる群より選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号１４～２６からなる群より選択される配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１～４のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目６］
前記ＶＨが、配列番号１～１３からなる群より選択されるアミノ酸配列、または前記ＶＨに最大約３アミノ酸置換を含むその多様体を含み、前記ＶＬが、配列番号１４～２６からなる群より選択されるアミノ酸配列、または前記ＶＬに最大約３アミノ酸置換を含むその多様体を含む、項目５に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目７］
（１）前記ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１４のアミノ酸配列を含むか、
（２）前記ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むか、
（３）前記ＶＨが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１６のアミノ酸配列を含むか、
（４）前記ＶＨが、配列番号４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１７のアミノ酸配列を含むか、
（５）前記ＶＨが、配列番号５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１８のアミノ酸配列を含むか、
（６）前記ＶＨが、配列番号６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１９のアミノ酸配列を含むか、
（７）前記ＶＨが、配列番号７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２０のアミノ酸配列を含むか、
（８）前記ＶＨが、配列番号８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２１のアミノ酸配列を含むか、
（９）前記ＶＨが、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２２のアミノ酸配列を含むか、
（１０）前記ＶＨが、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２３のアミノ酸配列を含むか、
（１１）前記ＶＨが、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２４のアミノ酸配列を含むか、
（１２）前記ＶＨが、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２５のアミノ酸配列を含むか、または
（１３）前記ＶＨが、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２６のアミノ酸配列を含む、項目５または６に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目８］
前記ＶＨが、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２５のアミノ酸配列を含む、項目７に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目９］
前記ＶＨが、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２６のアミノ酸配列を含む、項目７に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１０］
前記ＶＨが、免疫グロブリンの重鎖定常領域に融合している、項目１～９のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１１］
前記ＶＬが、免疫グロブリンの軽鎖定常領域（ＣＬ）に融合している、項目１～１０のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１２］
前記抗体またはその抗原結合フラグメント及び前記ＴＩＧＩＴ間の結合のＫ Ｄ が、１０ －７ Ｍ～約１０ －１２ Ｍ、好ましくは、約１０ －８ Ｍ～約１０ －１２ Ｍ、より好ましくは、約１０ －９ Ｍ～約１０ －１２ Ｍである、項目１～１１のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１３］
齧歯動物、キメラ、ヒト、部分的にヒト化、または完全にヒト化である、項目１～１２のいずれか１項記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１４］
ヒト化である、項目１３に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１５］
前記ＶＨが、配列番号１０５～１１２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１３～１１８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目１４に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１６］
さらに、第２の抗体部分を含み、前記第２の抗体部分が、第２の抗原に特異的に結合することが可能である、項目１～１５のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１７］
前記第２の抗体部分が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’） ２ 、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ－ｓｃＦｖ、ミニボディ、ダイアボディ、ｓｄＡｂ、または抗体模倣物である、項目１６に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１８］
前記第２の抗体部分が、ｓｄＡｂである、項目１７に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目１９］
前記第２の抗体部分が、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合することが可能であり、好ましくは、前記第２の抗体部分が、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合することが可能なｓｄＡｂである、項目１６～１８のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目２０］
前記第２の抗体部分が、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合することが可能であり、好ましくは、前記第２の抗体部分が、ＰＤ－Ｌ１に特異的に結合することが可能なｓｄＡｂである、項目１６～１８いずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目２１］
前記第２の抗体部分が、ＴＩＭ－３に特異的に結合することが可能であり、好ましくは、前記第２の抗体部分が、ＴＩＭ－３に特異的に結合することが可能なｓｄＡｂである、項目１６～１８のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目２２］
前記第２の抗体部分が、ＬＡＧ－３に特異的に結合することが可能であり、好ましくは、前記第２の抗体部分が、ＬＡＧ－３に特異的に結合することが可能なｓｄＡｂである、項目１６～１８のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目２３］
ＴＩＧＩＴを特異的に認識することが可能な全長ＩｇＧの前記重鎖または軽鎖の前記アミノ末端が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、またはＬＡＧ－３に特異的に結合することが可能な前記ｓｄＡｂの前記カルボキシル末端に、任意に、ペプチドリンカーを介して融合している、項目１９～２２のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目２４］
ＴＩＧＩＴを特異的に認識することが可能な前記重鎖または軽鎖または全長ＩｇＧの前記カルボキシル末端が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、またはＬＡＧ－３に特異的に結合することが可能な前記ｓｄＡｂの前記アミノ末端に、任意に、ペプチドリンカーを介して融合している、項目１９～２２のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目２５］
ＴＩＧＩＴを特異的に認識することが可能な前記全長ＩｇＧが、配列番号１１９～１２１の１つのアミノ酸配列を有するペプチドリンカーを介して、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、またはＬＡＧ－３に特異的に結合することが可能な前記ｓｄＡｂに融合している、項目２３または２４に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目２６］
項目１～２５のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントと競合的に、ＴＩＧＩＴに特異的に結合することが可能である、第２の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
［項目２７］
項目１～２５のいずれか１項に記載の単離抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または項目２６に記載の第２の単離抗体またはその抗原結合フラグメント、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［項目２８］
それを必要とする対象のＴＩＧＩＴ関連疾患の処置に使用される、項目１～２５のいずれか１項に記載の単離抗体もしくはその抗原結合フラグメント、項目２６に記載の第２の単離抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または項目２７に記載の医薬組成物。
［項目２９］
前記ＴＩＧＩＴ関連疾患が、がんである、項目２８に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。
［項目３０］
前記がんが、固形腫瘍である、項目２９に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。
［項目３１］
前記がんが、結腸癌である、項目２９に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。
［項目３２］
追加のがん治療法と組み合わせた、項目２８～３１のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。
［項目３３］
前記追加のがん治療が、外科手術、放射線、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、またはそれらの組み合わせである、項目３２に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。
［項目３４］
前記ＴＩＧＩＴ関連疾患が、病原性感染である、項目２８に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。
［項目３５］
前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは医薬組成物が、全身または局所投与用である、項目２８～３４のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。
［項目３６］
前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは医薬組成物が、静脈内投与用である、項目２８～３４のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。
［項目３７］
前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは医薬組成物が、腫瘍内投与用である、項目２８～３４のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。
［項目３８］
前記対象が、ヒトである、項目２８～３７のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。 Other aspects, features, and advantages of the invention will become apparent from the following disclosure, including a detailed description of the invention and preferred embodiments thereof and the appended claims.
The present invention also relates to:
[Item 1]
An isolated antibody or an antigen-binding fragment thereof,
(A)
i. Heavy chain complementarity determining regions 1 (CDR1), which comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 27-39.
ii. Heavy chain CDR2 containing an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 40-52, and
iii. A heavy chain variable domain (VH) containing a heavy chain CDR3, each containing an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 53-65, and
(B)
i. Light chain CDR1, comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 66-78,
ii. A light chain CDR2 containing an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 79 to 91, and
iii. Light chain CDR3, each comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 92-104,
Contains a light chain variable domain (VL), including
The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof, wherein the antibody or antigen-binding fragment thereof can specifically bind to TIGIT, preferably human TIGIT.
[Item 2]
(1) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 27, 40, and 53, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 66, 79, and 92, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(2) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28, 41, and 54, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 67, 80, and 93, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(3) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 29, 42, and 55, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 68, 81, and 94, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(4) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30, 43, and 56, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 69, 82, and 95, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(5) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 31, 44, and 57, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 70, 83, and 96, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(6) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32, 45, and 58, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 71, 84, and 97, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(7) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 33, 46, and 59, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 72, 85, and 98, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(8) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 34, 47, and 60, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 73, 86, and 99, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(9) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 35, 48, and 61, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 74, 87, and 100, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(10) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 36, 49, and 62, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 75, 88, and 101, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(11) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 37, 50, and 63, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 76, 89, and 102, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(12) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 38, 51, and 64, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 77, 90, and 103, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(13) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 39, 52, and 65, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 78, 91, and 104, respectively. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 1, which comprises light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having a sequence.
[Item 3]
The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 38, 51, and 64, respectively, and the VL has the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 77, 90, and 103, respectively. Item 2. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 2, which comprises light chain CDR1, CDR2, and CDR3.
[Item 4]
The VH comprises heavy chains CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 39, 52, and 65, respectively, and the VL is a light chain having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 78, 91, and 104, respectively. Item 2. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 2, which comprises CDR1, CDR2, and CDR3.
[Item 5]
The VH comprises an amino acid sequence that is at least 90% identical to the sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1-13, and the VL is at least a sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 14-26, respectively. Item 6. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of Items 1 to 4, which comprises an amino acid sequence that is 90% identical.
[Item 6]
The VH comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 1 to 13, or a variant thereof containing a maximum of about 3 amino acid substitutions in the VH, and the VL is selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 14 to 26. Item 5. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 5, which comprises the amino acid sequence to be used, or a variety thereof containing up to about 3 amino acid substitutions in the VL.
[Item 7]
(1) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.
(2) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15.
(3) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.
(4) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17.
(5) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18.
(6) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19.
(7) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.
(8) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21.
(9) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.
(10) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23.
(11) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24.
(12) The VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, or
(13) The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 5 or 6, wherein the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26.
[Item 8]
The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 7, wherein the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12, and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25.
[Item 9]
The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 7, wherein the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13, and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26.
[Item 10]
Item 3. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of Items 1 to 9, wherein the VH is fused to the heavy chain constant region of immunoglobulin.
[Item 11]
Item 6. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of Items 1 to 10, wherein the VL is fused to the light chain constant region (CL) of immunoglobulin.
[Item 12]
The KD of the antibody or antigen-binding fragment thereof and the binding between the TIGIT is 10-7 M to about 10-12 M, preferably about 10-8 M to about 10-12 M, more preferably about 10. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of items 1 to 11, which is -9 M to about 10-12 M.
[Item 13]
The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of items 1 to 12, which is rodent, chimeric, human, partially humanized, or fully humanized.
[Item 14]
The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 13, which is a humanization.
[Item 15]
The isolated antibody according to item 14, wherein the VH comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 105 to 112, and the VL comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 113 to 118. Or its antigen binding fragment.
[Item 16]
The isolated antibody according to any one of items 1 to 15, further comprising a second antibody moiety, wherein the second antibody moiety is capable of specifically binding to the second antigen. Its antigen binding fragment.
[Item 17]
Item 16 wherein the second antibody moiety is Fab, Fab', (Fab') 2 , Fv, single chain Fv (scFv), scFv-scFv, minibody, diabody, sdAb, or antibody mimetic. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to.
[Item 18]
The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 17, wherein the second antibody moiety is sdAb.
[Item 19]
The second antibody moiety is capable of specifically binding to CTLA-4, preferably sdAb capable of specifically binding CTLA-4. , The isolated antibody according to any one of items 16 to 18, or an antigen-binding fragment thereof.
[Item 20]
The second antibody moiety is capable of specifically binding to PD-L1, preferably sdAb capable of specifically binding to PD-L1. , Item 16-18, the isolated antibody according to any one of Items 16 to 18, or an antigen-binding fragment thereof.
[Item 21]
The second antibody moiety is capable of specifically binding to TIM-3, preferably sdAb capable of specifically binding to TIM-3. , The isolated antibody according to any one of items 16 to 18, or an antigen-binding fragment thereof.
[Item 22]
The second antibody moiety is capable of specifically binding to LAG-3, preferably sdAb capable of specifically binding to LAG-3. , The isolated antibody according to any one of items 16 to 18, or an antigen-binding fragment thereof.
[Item 23]
The amino terminus of the heavy or light chain of a full-length IgG capable of specifically recognizing TIGIT may specifically bind to CTLA-4, PD-L1, TIM-3, or LAG-3. Item 6. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of Items 19 to 22, which is optionally fused to the carboxyl terminus of the sdAb possible via a peptide linker.
[Item 24]
The carboxyl terminus of the heavy or light chain or full length IgG capable of specifically recognizing TIGIT may specifically bind to CTLA-4, PD-L1, TIM-3, or LAG-3. Item 6. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of Items 19 to 22, which is optionally fused to the amino terminus of the sdAb possible via a peptide linker.
[Item 25]
The full-length IgG capable of specifically recognizing TIGIT is CTLA-4, PD-L1, TIM-3, or LAG-3 via a peptide linker having one amino acid sequence of SEQ ID NOs: 119-121. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 23 or 24, which is fused to the sdAb capable of specifically binding to.
[Item 26]
A second isolated antibody or antigen-binding fragment thereof capable of specifically binding to TIGIT in competition with the isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of items 1 to 25.
[Item 27]
A pharmaceutical agent comprising the isolated antibody according to any one of items 1 to 25 or an antigen-binding fragment thereof, or the second isolated antibody according to item 26 or an antigen-binding fragment thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Composition.
[Item 28]
The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of items 1 to 25, the second isolated antibody according to item 26, or the second isolated antibody according to item 26, which is used for the treatment of a TIGIT-related disease of a subject in need thereof. The antigen-binding fragment thereof, or the pharmaceutical composition according to item 27.
[Item 29]
28. The isolated antibody according to item 28 or an antigen-binding fragment thereof or a pharmaceutical composition for use, wherein the TIGIT-related disease is cancer.
[Item 30]
29. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof or a pharmaceutical composition for use, wherein the cancer is a solid tumor.
[Item 31]
29. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof or a pharmaceutical composition for use, wherein the cancer is colon cancer.
[Item 32]
The isolated antibody according to any one of items 28 to 31, or an antigen-binding fragment thereof, or a pharmaceutical composition for use in combination with an additional cancer treatment method.
[Item 33]
32. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof or pharmaceutical composition for use, wherein the additional cancer treatment is surgery, radiation, chemotherapy, immunotherapy, hormone therapy, or a combination thereof. ..
[Item 34]
28. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to item 28, wherein the TIGIT-related disease is a pathogenic infection, or a pharmaceutical composition for use.
[Item 35]
Item 5. The pharmaceutical composition for use of the isolated antibody or the antigen-binding fragment thereof or the pharmaceutical composition according to any one of items 28 to 34, wherein the isolated antibody or the antigen-binding fragment or the pharmaceutical composition thereof is for systemic or topical administration. thing.
[Item 36]
The isolated antibody or the antigen-binding fragment thereof or the pharmaceutical composition for use according to any one of Items 28 to 34, wherein the isolated antibody or the antigen-binding fragment thereof or the pharmaceutical composition is for intravenous administration. ..
[Item 37]
The isolated antibody or the antigen-binding fragment thereof or the pharmaceutical composition for use according to any one of Items 28 to 34, wherein the isolated antibody or the antigen-binding fragment or the pharmaceutical composition thereof is for intratumoral administration. ..
[Item 38]
The isolated antibody according to any one of items 28 to 37, or an antigen-binding fragment thereof, or a pharmaceutical composition for use, wherein the subject is a human.

ペプチドリンカーは、天然に存在する配列、または天然に存在しない配列を有し得る。例えば、重鎖のみの抗体のヒンジ領域に由来する配列をリンカーとして使用することができる。例えば、ＷＯ１９９６／３４１０３を参照のこと。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、変異型ヒトＩｇＧ１ヒンジ（ＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＳＰＰＳＰ、配列番号１２１）である。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、柔軟なリンカーである。例示的なフレキシブルなリンカーとしては、グリシンポリマー（Ｇ）ｎ （配列番号123）、グリシン－セリンポリマー（例えば、（ＧＳ）ｎ （配列番号124）、（ＧＳＧＧＳ）ｎ （配列番号125）、（ＧＧＧＳ）ｎ （配列番号126）、及び（ＧＧＧＧＳ）ｎ （配列番号127）を含み、ｎは、少なくとも１つの整数である）、グリシン－アラニンポリマー、アラニン－セリンポリマー、ならびに当該技術分野で既知の他のフレキシブルなリンカーが挙げられる。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＳのアミノ酸配列（配列番号１１９）を含む。一部の実施形態では、ペプチドリンカーは、配列番号１２０のアミノ酸配列（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ）を含む。 Peptide linkers can have naturally occurring or non-naturally occurring sequences. For example, a sequence derived from the hinge region of a heavy chain-only antibody can be used as a linker. See, for example, WO 1996/34103. In some embodiments, the peptide linker is a mutant human IgG1 hinge (EPKSSDKTHTSPPSP, SEQ ID NO: 121). In some embodiments, the peptide linker is a flexible linker. Exemplary flexible linkers include glycine polymer (G) n (SEQ ID NO: 123) , glycine-serine polymer (eg, (GS) n (SEQ ID NO: 124) , (GSGGS) n (SEQ ID NO: 125) , (GGGS). ) N (SEQ ID NO: 126) , and (GGGGS) n (SEQ ID NO: 127) , where n is at least one integer), glycine-alanine polymer, alanine-serine polymer, and others known in the art. Flexible linker can be mentioned. In some embodiments, the peptide linker comprises the amino acid sequence of GGGGGSGGGS (SEQ ID NO: 119). In some embodiments, the peptide linker comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 120 (GGGGSGGGGGSGGGGS).

実施例６：ヒトＴＩＧＩＴに対するマウス抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体のエピトープ結合
１２８Ｅ３Ｇ７Ｆ５、１２１Ｃ２Ｆ１０Ｂ５、１０４Ｇ１２Ｅ１２Ｇ２、８３Ｇ６Ｈ１１Ｃ１２、９２Ｅ９Ｄ４Ｂ４、１００Ｃ４Ｅ７Ｄ１１、及び６４Ｇ１Ｅ９Ｂ４へのエピトープ結合試験を、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ９６機器（ＦｏｒｔｅＢｉｏ；カリフォルニア州メンロパーク）で実施した。全ての測定を３０℃で実施した。アミンカップリング法を使用して、目的の１つの抗体をバイオセンサー上に固定化した。検体１として使用されるように、抗原タンパク質ＴＩＧＩＴをＰＢＳＴ緩衝液（１ｘのＰＢＳ、ｐＨ７．４、及び０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０）で希釈した。抗原タンパク質ＴＩＧＩＴ（検体１と同じ濃度）及び２次抗体の混合物を検体２として使用した。コーティングされたバイオセンサーを最初に検体１に浸し、次に、再生及び平衡化後に、検体２に浸した。検体１及び検体２のセンサーグラムを比較した。検体１の結合レベルが検体２の結合レベルよりも大幅に高い場合、第２の抗体は、標的タンパク質ＴＩＧＩＴの結合について固定化された抗体と競合することができると考えられた。検体１の結合レベルが検体２の結合レベルよりも大幅に低い場合、第２の抗体は、標的タンパク質ＴＩＧＩＴの結合について固定化された抗体と競合することができないと考えられた。全ての抗体が分析されるまで、実験を繰り返した。１２８Ｅ３Ｇ７Ｆ５、１２１Ｃ２Ｆ１０Ｂ５、１０４Ｇ１２Ｅ１２Ｇ２、８３Ｇ６Ｈ１１Ｃ１２、９２Ｅ９Ｄ４Ｂ４、１００Ｃ４Ｅ７Ｄ１１、及び６４Ｇ１Ｅ９Ｂ４を、３つのグループにマッピングした（表７）。各グループのマウス抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ヒトＴＩＧＩＴにおいて密接に関連するエピトープまたは同じエピトープを有する。

Figure 2019137548000001
Example 6: Epitope binding of mouse anti-human TIGIT monoclonal antibody to human TIGIT 128E3G7F5, 121C2F10B5, 104G12E12G2, 83G6H11C12, 92E9D4B4, 100C4E7D11, and 64G1E9B4 epitope binding test to Octet RED96 instrument (F) .. All measurements were performed at 30 ° C. One antibody of interest was immobilized on a biosensor using the amine coupling method. The antigen protein TIGIT was diluted with PBST buffer (1x PBS, pH 7.4, and 0.05% Tween-20) for use as Specimen 1. A mixture of the antigen protein TIGIT (same concentration as sample 1) and the secondary antibody was used as sample 2. The coated biosensor was first immersed in sample 1 and then in sample 2 after regeneration and equilibration. The sensorgrams of Specimen 1 and Specimen 2 were compared. If the binding level of Specimen 1 was significantly higher than the binding level of Specimen 2, it was believed that the second antibody could compete with the antibody immobilized for the binding of the target protein TIGIT. When the binding level of Specimen 1 was significantly lower than the binding level of Specimen 2, it was considered that the second antibody could not compete with the immobilized antibody for the binding of the target protein TIGIT. The experiment was repeated until all antibodies were analyzed. 128E3G7F5, 121C2F10B5, 104G12E12G2, 83G6H11C12, 92E9D4B4, 100C4E7D11, and 64G1E9B4 were mapped to three groups (Table 7). Each group of mouse anti-human TIGIT monoclonal antibodies has a closely related epitope or the same epitope in human TIGIT.
Figure 2019137548000001

実施例７：Ｔ細胞で過剰発現されたＴＩＧＩＴへのＰＶＲの結合により抑制されたＴ細胞活性化に対するマウス抗ヒトＴＩＧＩＴ抗体の中和効果
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）アクチベーターを安定的にトランスフェクトすることにより、ＣＨＯ－Ｋ１細胞を人工樹状細胞（ＡＰＣ）になるように設計した。次に、ＣＨＯ－Ｋ１ ＡＰＣをＰＶＲで過剰発現させた。ジャーカット細胞株をＮＦＡＴ誘導性ルチアレポーター構築物で安定的にトランスフェクトして、ジャーカット／ＮＦＡＴレポーター細胞株を生成した。次に、ジャーカット／ＮＦＡＴレポーター細胞株を、ヒトＴＩＧＩＴで過剰発現させた。ＣＨＯ－Ｋ１ ＡＰＣ／ＰＶＲ細胞をジャーカット／ＮＦＡＴレポーター／ＴＩＧＩＴ細胞と共培養して、マウス抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の中和活性を評価した。ジャーカット／ＮＦＡＴレポーター／ＴＩＧＩＴ細胞を、ＣＨＯ－Ｋ１ ＡＰＣ／ＰＶＲ細胞を加える前に、各マウス抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体の連続希釈液と共に３０分間プレインキュベートした。数時間の相互作用の後、２０μｌの上清を、ＩＬ－２測定のために各ウェルから収集し、次に、ＯＮＥ－ＳＴＥＰ（商標）ルシフェラーゼ試薬を、ＮＦＡＴ活性を測定するために、系に加えた。ジャーカット／ＮＦＡＴレポーター／ＴＩＧＩＴ細胞の活性化を、ルシフェラーゼシグナルの強度またはＩＬ－２の分泌により評価した。２つの細胞間のＴＩＧＩＴへのＰＶＲの結合は、ジャーカット／ＮＦＡＴレポーター／ＴＩＧＩＴ細胞の活性化を抑制した。マウス抗ヒトＴＩＧＩＴモノクローナル抗体は、ＰＶＲ及びＴＩＧＩＴ間の相互作用を遮断し、次に、ＴＩＧＩＴへのＰＶＲの阻害を中和する。より多くの中和抗体を加え、より多くのジャーカット／ＮＦＡＴレポーター／ＴＩＧＩＴ細胞を活性化し、より多くのルシフェラーゼシグナルまたはより多くのＩＬ－２を分泌した（図５Ａ～５Ｂ、表８、及び表９）。非線形回帰を使用するＰＲＩＳＭ（商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）で、データを分析し、ＥＣ５０値を、正規化されたルシフェラーゼシグナル及びＩＬ－２分泌の両方で計算した。

Figure 2019137548000002
Figure 2019137548000003
 Example 7: Neutralizing effect of mouse anti-human TIGIT antibody on T cell activation suppressed by binding of PVR to TIGIT overexpressed in T cells Stable transfection of T cell receptor (TCR) activator By doing so, CHO-K1 cells were designed to become artificial dendritic cells (APCs). Next, CHO-K1 APC was overexpressed in PVR. The Jurkat cell line was stably transfected with the NFAT-induced Lucia reporter construct to generate the Jurkat / NFAT reporter cell line. The Jurkat / NFAT reporter cell line was then overexpressed in human TIGIT. CHO-K1 APC / PVR cells were co-cultured with Jurkat / NFAT reporter / TIGIT cells to evaluate the neutralizing activity of the mouse anti-human TIGIT monoclonal antibody. Jurkat / NFAT reporter / TIGIT cells were preincubated for 30 minutes with serial dilutions of each mouse anti-human TIGIT monoclonal antibody prior to addition of CHO-K1 APC / PVR cells. After a few hours of interaction, 20 μl of supernatant was collected from each well for IL-2 measurement and then ONE-STEP ™ luciferase reagent was added to the system to measure NFAT activity. added. Jurkat / NFAT reporter / TIGIT cell activation was assessed by intensity of luciferase signal or secretion of IL-2. Binding of PVR to TIGIT between the two cells suppressed activation of Jurkat / NFAT reporter / TIGIT cells. The mouse anti-human TIGIT monoclonal antibody blocks the interaction between PVR and TIGIT and then neutralizes the inhibition of PVR to TIGIT. More neutralizing antibodies were added, more Jurkat / NFAT reporter / TIGIT cells were activated, and more luciferase signals or more IL-2 were secreted (FIGS. 5A-5B, Table 8, and Tables). 9). Data were analyzed at PRISM ™ (GraphPad Software, San Diego, Calif.) Using non-linear regression and EC 50 values were calculated for both normalized luciferase signal and IL-2 secretion.
Figure 2019137548000002
Figure 2019137548000003

Claims (15)

単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
（ａ）それぞれ、
ｉ．配列番号３９及び２７～３８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、
ｉｉ．配列番号５２及び４０～５１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、及び
ｉｉｉ．配列番号６５及び５３～６４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ならびに
（ｂ）それぞれ、
ｉ．配列番号７８及び６６～７７からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、
ｉｉ．配列番号９１及び７９～９０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、及び
ｉｉｉ．配列番号１０４及び９２～１０３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、
を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＴＩＧＩＴ、好ましくは、ヒトＴＩＧＩＴに特異的に結合することが可能である、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 An isolated antibody or an antigen-binding fragment thereof,
(A) Each
i. Heavy chain complementarity determining regions 1 (CDR1), which comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 39 and 27-38.
ii. Heavy chain CDR2 containing an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 52 and 40-51, and iii. Heavy chain variable domain (VH) containing heavy chain CDR3, which comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 65 and 53-64, and (b), respectively.
i. Light chain CDR1, comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 78 and 66-77,
ii. Light chain CDR2 comprising an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 91 and 79-90, and iii. Light chain CDR3, which comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of SEQ ID NOs: 104 and 92-103.
Contains a light chain variable domain (VL), including
The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof, wherein the antibody or antigen-binding fragment thereof can specifically bind to TIGIT, preferably human TIGIT. （１）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３９、５２、及び６５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７８、９１、及び１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（２）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号２７、４０、及び５３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６６、７９、及び９２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（３）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号２８、４１、及び５４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６７、８０、及び９３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（４）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号２９、４２、及び５５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６８、８１、及び９４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（５）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３０、４３、及び５６のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号６９、８２、及び９５のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（６）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３１、４４、及び５７のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７０、８３、及び９６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（７）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３２、４５、及び５８のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７１、８４、及び９７のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（８）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３３、４６、及び５９のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７２、８５、及び９８のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（９）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３４、４７、及び６０のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７３、８６、及び９９のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（１０）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３５、４８、及び６１のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７４、８７、及び１００のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（１１）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３６、４９、及び６２のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７５、８８、及び１０１のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、
（１２）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３７、５０、及び６３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７６、８９、及び１０２のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含むか、または
（１３）前記ＶＨが、それぞれ、配列番号３８、５１、及び６４のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７７、９０、及び１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 (1) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 39, 52, and 65, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 78, 91, and 104, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(2) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 27, 40, and 53, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 66, 79, and 92, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(3) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 28, 41, and 54, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 67, 80, and 93, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(4) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 29, 42, and 55, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 68, 81, and 94, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(5) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 30, 43, and 56, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 69, 82, and 95, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(6) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 31, 44, and 57, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 70, 83, and 96, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(7) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 32, 45, and 58, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 71, 84, and 97, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(8) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 33, 46, and 59, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 72, 85, and 98, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(9) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 34, 47, and 60, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 73, 86, and 99, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(10) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 35, 48, and 61, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 74, 87, and 100, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(11) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 36, 49, and 62, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 75, 88, and 101, respectively. Containing or containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences
(12) The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 37, 50, and 63, respectively, and the VL contains the amino acids of SEQ ID NOs: 76, 89, and 102, respectively. Containing light chain CDR1, CDR2, and CDR3 having sequences, or (13) said VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 38, 51, and 64, respectively. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 1, wherein the VL comprises light chains CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 77, 90, and 103, respectively. （１）前記ＶＨが、配列番号１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１４のアミノ酸配列を含むか、
（２）前記ＶＨが、配列番号２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１５のアミノ酸配列を含むか、
（３）前記ＶＨが、配列番号３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１６のアミノ酸配列を含むか、
（４）前記ＶＨが、配列番号４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１７のアミノ酸配列を含むか、
（５）前記ＶＨが、配列番号５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１８のアミノ酸配列を含むか、
（６）前記ＶＨが、配列番号６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１９のアミノ酸配列を含むか、
（７）前記ＶＨが、配列番号７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２０のアミノ酸配列を含むか、
（８）前記ＶＨが、配列番号８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２１のアミノ酸配列を含むか、
（９）前記ＶＨが、配列番号９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２２のアミノ酸配列を含むか、
（１０）前記ＶＨが、配列番号１０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２３のアミノ酸配列を含むか、
（１１）前記ＶＨが、配列番号１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２４のアミノ酸配列を含むか、
（１２）前記ＶＨが、配列番号１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２５のアミノ酸配列を含むか、または
（１３）前記ＶＨが、配列番号１３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号２６のアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 (1) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14.
(2) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 15.
(3) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 16.
(4) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 17.
(5) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 18.
(6) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 6 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 19.
(7) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 7 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 20.
(8) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 21.
(9) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 22.
(10) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 10 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 23.
(11) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 24.
(12) The VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12 and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 25, or (13) the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13 and the VL comprises. , The isolated antibody according to claim 1 or 2, or an antigen-binding fragment thereof, comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 26. 前記ＶＨが、配列番号３９、５２、及び６５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記ＶＬが、それぞれ、配列番号７８、９１、及び１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、配列番号５２の７Ｄ位における１つのアミノ酸がＧに置換されており、配列番号７８の１Ｋ位における１つのアミノ酸がＲに置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 The VH comprises heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 39, 52, and 65, and the VL is a light chain having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 78, 91, and 104, respectively. Claims 1-3, comprising CDR1, CDR2, and CDR3, wherein one amino acid at position 7D of SEQ ID NO: 52 is replaced with G and one amino acid at position 1K of SEQ ID NO: 78 is replaced with R. The isolated antibody according to any one of the above or an antigen-binding fragment thereof. 前記ＶＨが、
配列番号１０５～１１２、
配列番号３９、５２、及び６５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、配列番号５２の７Ｄ位における１つのアミノ酸がＧに置換されている、マウスＶＨ、ならびに
配列番号３９、５２、及び６５のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、配列番号５２の７Ｄ位における１つのアミノ酸がＧに置換されている、ヒト化ＶＨ
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、
配列番号１１３～１１８、
配列番号７８、９１、及び１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、配列番号７８の１Ｋ位における１つのアミノ酸がＲに置換されている、マウスＶＬ、ならびに
配列番号７８、９１、及び１０４のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、配列番号７８の１Ｋ位における１つのアミノ酸がＲに置換されている、ヒト化ＶＬ
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 The VH
SEQ ID NOs: 105-112,
Mouse VH, and SEQ ID NO: 39, comprising the heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 39, 52, and 65, in which one amino acid at position 7D of SEQ ID NO: 52 is replaced with G. , 52, and 65, a humanized VH comprising the heavy chain CDR1, CDR2, and CDR3 sequences having the amino acid sequences of 65, in which one amino acid at position 7D of SEQ ID NO: 52 is replaced with G.
The VL comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of
SEQ ID NOs: 113-118,
Mouse VL, and SEQ ID NO: 78, which comprises the light chains CDR1, CDR2, and CDR3 having the amino acid sequences of SEQ ID NOs: 78, 91, and 104, wherein one amino acid at position 1K of SEQ ID NO: 78 is replaced with R. A humanized VL containing light chains CDR1, CDR2, and CDR3 having an amino acid sequence of 91 and 104, wherein one amino acid at position 1K of SEQ ID NO: 78 is replaced with R.
The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1 to 4, which comprises an amino acid sequence selected from the group consisting of. （１）前記ＶＨが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むか、
（２）前記ＶＨが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１４のアミノ酸配列を含むか、
（３）前記ＶＨが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むか、
（４）前記ＶＨが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むか、
（５）前記ＶＨが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むか、
（６）前記ＶＨが、配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むか、
（７）前記ＶＨが、配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１４のアミノ酸配列を含むか、
（８）前記ＶＨが、配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むか、
（９）前記ＶＨが、配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むか、
（１０）前記ＶＨが、配列番号１０６のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むか、
（１１）前記ＶＨが、配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むか、
（１２）前記ＶＨが、配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１４のアミノ酸配列を含むか、
（１３）前記ＶＨが、配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むか、
（１４）前記ＶＨが、配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むか、
（１５）前記ＶＨが、配列番号１０７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むか、
（１６）前記ＶＨが、配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むか、
（１７）前記ＶＨが、配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１４のアミノ酸配列を含むか、
（１８）前記ＶＨが、配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むか、
（１９）前記ＶＨが、配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むか、
（２０）前記ＶＨが、配列番号１０８のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むか、
（２１）前記ＶＨが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むか、
（２２）前記ＶＨが、配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むか、
（２３）前記ＶＨが、配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むか、
（２４）前記ＶＨが、配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むか、
（２５）前記ＶＨが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むか、
（２６）前記ＶＨが、配列番号１１０のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むか、
（２７）前記ＶＨが、配列番号１１１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むか、
（２８）前記ＶＨが、配列番号１１２のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むか、
（２９）前記ＶＨが、配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１１８のアミノ酸配列を含むか、または
（３０）前記ＶＨが、配列番号１３４のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬが、配列番号１３５のアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 (1) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113.
(2) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114.
(3) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115.
(4) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116.
(5) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 105 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117.
(6) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113.
(7) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114.
(8) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115.
(9) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116.
(10) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 106 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117.
(11) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 107 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113.
(12) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 107 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114.
(13) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 107 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115.
(14) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 107 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116.
(15) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 107 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117.
(16) Whether the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 113.
(17) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 114.
(18) Whether the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 115.
(19) Whether the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 116.
(20) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 108 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 117.
(21) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 118.
(22) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 110 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 118.
(23) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 111 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 118.
(24) Whether the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 112 and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 118.
(25) Whether the VH contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 109 and the VL contains the amino acid sequence of SEQ ID NO: 135.
(26) Whether the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 110 and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 135.
(27) Whether the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 111 and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 135.
(28) Whether the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 112 and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 135.
(29) The VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 134 and the VL comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 118, or (30) the VH comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 134 and the VL comprises. , The isolated antibody according to claim 5, or an antigen-binding fragment thereof, comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 135. さらに、第２の抗体部分を含み、前記第２の抗体部分が、第２の抗原に特異的に結合することが可能である、請求項１～６のいずれか１項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 The isolated antibody according to any one of claims 1 to 6, further comprising a second antibody moiety, wherein the second antibody moiety is capable of specifically binding to the second antigen. Or its antigen binding fragment. 前記第２の抗体部分が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、またはＬＡＧ－３に特異的に結合することが可能であり、好ましくは、前記第２の抗体部分が、ｓｄＡｂである、請求項７に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 The second antibody moiety can specifically bind to CTLA-4, PD-L1, TIM-3, or LAG-3, preferably the second antibody moiety is sdAb. , The isolated antibody according to claim 7 or an antigen-binding fragment thereof. ＴＩＧＩＴを特異的に認識することが可能な全長ＩｇＧの重鎖または軽鎖のアミノ末端またはカルボキシル末端が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、またはＬＡＧ－３に特異的に結合することが可能なｓｄＡｂのカルボキシル末端またはアミノ末端に、任意にペプチドリンカーを介して融合している、請求項８に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。 The amino-terminus or carboxyl-terminus of a full-length IgG heavy or light chain capable of specifically recognizing TIGIT binds specifically to CTLA-4, PD-L1, TIM-3, or LAG-3. The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to claim 8, which is fused to the carboxyl-terminal or amino-terminal of sdAb capable of the above, optionally via a peptide linker. 請求項１～９のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸分子。 An isolated nucleic acid molecule encoding the isolated antibody according to any one of claims 1 to 9 or an antigen-binding fragment thereof. 請求項１０に記載の単離された核酸分子を含むベクター。 The vector containing the isolated nucleic acid molecule according to claim 10. 請求項１～９のいずれか１項に記載の単離抗体もしくはその抗原結合フラグメント、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the isolated antibody according to any one of claims 1 to 9 or an antigen-binding fragment thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. 病原性感染またはがん、特に固形腫瘍または結腸癌の処置に使用される、請求項１～９のいずれか１項に記載の単離抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または請求項１２に記載の医薬組成物。 The isolated antibody or antigen-binding fragment thereof according to any one of claims 1 to 9, or the pharmaceutical agent according to claim 12, which is used for treating a pathogenic infection or cancer, particularly a solid tumor or colon cancer. Composition. 追加のがん治療法と組み合わせた、好ましくは追加のがん治療法が外科手術、放射線、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１３に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。 13. The isolated antibody according to claim 13, wherein the additional cancer therapies, preferably in combination with the additional cancer therapies, are surgery, radiation, chemotherapy, immunotherapy, hormone therapy, or a combination thereof. The antigen-binding fragment or pharmaceutical composition for use. 前記単離抗体または抗原結合フラグメントまたは医薬組成物が、全身または局所投与用であり、前記単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは医薬組成物が、静脈内投与用または腫瘍内投与用である、請求項１３または１４に記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメントまたは使用のための医薬組成物。 Claimed that the isolated antibody or antigen-binding fragment or pharmaceutical composition is for systemic or topical administration and the isolated antibody or antigen-binding fragment or pharmaceutical composition thereof is for intravenous or intratumoral administration. Item 13. An isolated antibody or an antigen-binding fragment thereof according to Item 13 or 14, or a pharmaceutical composition for use.
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