JPWO2019136386A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2019136386A5 JPWO2019136386A5 JP2020537138A JP2020537138A JPWO2019136386A5 JP WO2019136386 A5 JPWO2019136386 A5 JP WO2019136386A5 JP 2020537138 A JP2020537138 A JP 2020537138A JP 2020537138 A JP2020537138 A JP 2020537138A JP WO2019136386 A5 JPWO2019136386 A5 JP WO2019136386A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glycero
- biotin
- insulin
- nanoparticles
- phosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 72
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 54
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 54
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 50
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 44
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 39
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 35
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 33
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 32
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 32
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 32
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 26
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 claims description 25
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 claims description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 22
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 14
- UXDBPOWEWOXJCE-DIPNUNPCSA-N 1,2-dihexadecyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OCCCCCCCCCCCCCCCC UXDBPOWEWOXJCE-DIPNUNPCSA-N 0.000 claims description 12
- IQGPMZRCLCCXAG-RUZDIDTESA-N 2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IQGPMZRCLCCXAG-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- -1 2,3-diacetoxypropyl Chemical group 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 6
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N M-Cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002730 additional Effects 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- ALIFRMFPRBTNNH-WFXMLNOXSA-N 12-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]dodecanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCCCCCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 ALIFRMFPRBTNNH-WFXMLNOXSA-N 0.000 claims description 4
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N Caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011665 D-biotin Substances 0.000 claims description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N Methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-L ethyl phosphate(2-) Chemical compound CCOP([O-])([O-])=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic Effects 0.000 claims description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000642 iatrogenic Effects 0.000 claims description 4
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 claims description 3
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002869 Insulin Glargine Drugs 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 claims description 3
- WGIRSTDPYSLVEB-ZKWXMUAHSA-N (3aR,6S,6aS)-6-(4-carboxybutyl)-2-oxo-3a,4,6,6a-tetrahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)N(C(O)=O)[C@@H]2[C@H]1[C@H](CCCCC(=O)O)SC2 WGIRSTDPYSLVEB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-O 1,2-di-O-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-O 0.000 claims description 2
- BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 0.000 claims description 2
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZKOXCJYWZCAFW-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylphenol;phenylmethanol Chemical class OCC1=CC=CC=C1.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 YZKOXCJYWZCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCSKCIQYNAOBNQ-KBUMHGCDSA-N 5-[(3aS,4S,5R,6aR)-2,5-dioxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@H]2C[S@@](=O)[C@@H](CCCCC(=O)O)[C@H]21 KCSKCIQYNAOBNQ-KBUMHGCDSA-N 0.000 claims description 2
- CCSGGWGTGOLEHK-OBJOEFQTSA-N 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(5-aminopentyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCN)SC[C@@H]21 CCSGGWGTGOLEHK-OBJOEFQTSA-N 0.000 claims description 2
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 claims description 2
- NDKQUODALAUTFL-KWBADKCTSA-N 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-[2-[(2-iodoacetyl)amino]ethyl]pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCNC(=O)CI)SC[C@@H]21 NDKQUODALAUTFL-KWBADKCTSA-N 0.000 claims description 2
- BRLRJZRHRJEWJY-VCOUNFBDSA-N 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-[3-[3-(4-azido-2-nitroanilino)propyl-methylamino]propyl]pentanamide Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)NCCCN(C)CCCNC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1[N+]([O-])=O BRLRJZRHRJEWJY-VCOUNFBDSA-N 0.000 claims description 2
- DNXDWMHPTVQBIP-ZQIUZPCESA-N 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-[6-[(2-iodoacetyl)amino]hexyl]pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCCNC(=O)CI)SC[C@@H]21 DNXDWMHPTVQBIP-ZQIUZPCESA-N 0.000 claims description 2
- QLPHBNRMJLFRGO-YDHSSHFGSA-N 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-N-[6-[3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoylamino]hexyl]pentanamide Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)NCCCCCCNC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 QLPHBNRMJLFRGO-YDHSSHFGSA-N 0.000 claims description 2
- KOZWHQPRAOJMBN-ZKWXMUAHSA-N 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanehydrazide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 KOZWHQPRAOJMBN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 2
- YNIUDHSTAXEOHP-UFLZEWODSA-N 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid;ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN.N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YNIUDHSTAXEOHP-UFLZEWODSA-N 0.000 claims description 2
- CMUGHZFPFWNUQT-HUBLWGQQSA-N 6-[5-(2-Oxo-Hexahydro-Thieno[3,4-D]Imidazol-4-Yl)-Pentanoylamino]-Hexanoic Acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 CMUGHZFPFWNUQT-HUBLWGQQSA-N 0.000 claims description 2
- LOIYZIMLLRKKNS-FIKGOQFSSA-N 6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-N-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)hexanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 LOIYZIMLLRKKNS-FIKGOQFSSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000000638 D-biotin Nutrition 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N Humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 claims description 2
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 229940038563 Human Regular Insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 claims description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002068 Insulin Lispro Drugs 0.000 claims description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAPZWEFPQRDVHR-NJSLBKSFSA-N N'-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoyl]-6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanehydrazide Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)NNC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VAPZWEFPQRDVHR-NJSLBKSFSA-N 0.000 claims description 2
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N NovoRapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 241000051616 Ulmus minor Species 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002641 glycemic Effects 0.000 claims description 2
- 229920000550 glycopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 claims description 2
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- BHEWJAXNLVWPSC-NRPADANISA-N methyl 5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoate Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)OC)SC[C@@H]21 BHEWJAXNLVWPSC-NRPADANISA-N 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- DREOJRVDBCALEG-WCYHLEDJSA-M sodium;1-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1 DREOJRVDBCALEG-WCYHLEDJSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 claims description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims description 2
- 230000035513 volume of distribution Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 29
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N (2S)-1-[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 claims 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 108060006601 PRM1 Proteins 0.000 description 1
- GVUVRRPYYDHHGK-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C1CCCN1 GVUVRRPYYDHHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
Description
特定の態様において、対象は1型糖尿病または2型糖尿病を有する。
[本発明1001]
脂質ベースのナノ粒子を含む組成物を対象に投与する工程を含む、糖尿病を有する対象を処置する方法であって、ここでナノ粒子内にインスリンが分散されており、
該組成物中のインスリンの量は、該対象において糖尿病を処置するために投与されることになる遊離インスリンの量よりも少なく、
該投与は、該対象において糖尿病を処置するために投与されることになる遊離インスリンの量によってもたらされるのとほぼ同等またはそれより良好な血中グルコース制御をもたらし、かつ該対象において重大な低血糖症を引き起こさず、
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
方法。
[本発明1002]
前記組成物中のインスリンの量が、前記対象において重大な医原性高インスリン血症を引き起こさない、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記対象において糖尿病を処置するために投与されることになる遊離インスリンの量が、前記対象において重大な医原性高インスリン血症を引き起こす、本発明1002の方法。
[本発明1004]
脂質ベースのナノ粒子を含む組成物を対象に投与する工程を含む、対象に投与されるインスリンの分布容積を増大させる方法であって、ここでナノ粒子内にインスリンが分散されており、
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
方法。
[本発明1005]
脂質ベースのナノ粒子を含む組成物を対象に投与する工程を含む、インスリンを投与される対象において血糖制御を向上させるまたは改善する方法であって、ここでナノ粒子内にインスリンが分散されており、
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
方法。
[本発明1006]
脂質ベースのナノ粒子を含む組成物を対象に投与する工程を含む、インスリンを投与される対象において基礎グルコース制御を向上させるまたは改善する方法であって、ここでナノ粒子内にインスリンが分散されており、
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
方法。
[本発明1007]
インスリンがボーラスインスリンを含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記対象が、基礎インスリンをさらに投与される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
基礎インスリンが、脂質ベースのナノ粒子を含む組成物中に配合されており、ここでナノ粒子内に基礎インスリンが分散されており、
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
本発明1008の方法。
[本発明1010]
脂質ベースのナノ粒子を含む組成物を対象に連続様式で投与する工程を含む、インスリンを投与される対象において基礎グルコース制御を向上させるまたは改善する方法であって、ここでナノ粒子内にインスリンが分散されており、
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
方法。
[本発明1011]
前記組成物が、少なくとも24時間の期間にわたって前記対象に連続的に投与される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記組成物が、ポンプを用いて前記対象に連続的に投与される、本発明1010~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記対象が8.5%以上のヘモグロビンA1cレベルを有する、本発明1001~1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記対象が8.5%未満のヘモグロビンA1cレベルを有し、任意で、前記対象が6.5%以上のヘモグロビンA1cレベルを有する、本発明1001~1012のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記膜が、安定剤およびステアロイルリゾホスファチジルコリンからなる群より選択される少なくとも1つの薬剤をさらに含む、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記安定剤が、m-クレゾール、ベンジルアルコール、4-ヒドロキシ安息香酸メチル、チオメルサール、およびブチル化ヒドロキシトルエン(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール)からなる群より選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記安定剤が、前記膜中、約10%~約25%(w/w)の範囲である、本発明1015~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
ステアロイルリゾホスファチジルコリンが、前記膜中、約5%~約30%(w/w)の範囲である、本発明1015の方法。
[本発明1019]
インスリンが、ナノ粒子に共有結合されている、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1020]
インスリンが、ナノ粒子に共有結合されていない、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1021]
インスリンが、ナノ粒子内に分散されていない遊離の溶解されたインスリンを含む水溶液中に懸濁されている、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1022]
ナノ粒子内に分散されたインスリンおよび遊離の溶解されたインスリンが、独立して、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、インスリングラルギン、インスリン亜鉛、持続型ヒトインスリン亜鉛懸濁物、イソフェンインスリン、ヒト緩衝レギュラーインスリン、インスリングルリジン、組換えヒトレギュラーインスリン、組換えヒトインスリンイソフェン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1021の方法。
[本発明1023]
両親媒性脂質が、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1024]
肝細胞受容体結合分子が、ビオチンを含む、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1025]
ビオチン含有肝細胞受容体結合分子が、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)ビオチン、スルホ-NHS-ビオチン、N-ヒドロキシスクシンイミド長鎖ビオチン、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミド長鎖ビオチン、D-ビオチン、ビオシチン、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミド-S-S-ビオチン、ビオチン-BMCC、ビオチン-HPDP、ヨードアセチル-LC-ビオチン、ビオチン-ヒドラジド、ビオチン-LC-ヒドラジド、ビオシチンヒドラジド、ビオチンカダベリン、カルボキシビオチン、フォトビオチン、ρ-アミノベンゾイルビオシチントリフルオロアセテート、ρ-ジアゾベンゾイルビオシチン、ビオチンDHPE(2,3-ジアセトキシプロピル 2-(5-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチルホスフェート)、ビオチン-X-DHPE(2,3-ジアセトキシプロピル 2-(6-(5-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド)エチルホスフェート)、12-((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸、12-((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸スクシンイミジルエステル、S-ビオチニルホモシステイン、ビオシチン-X、ビオシチン x-ヒドラジド、ビオチンエチレンジアミン、ビオチン-XL、ビオチン-X-エチレンジアミン、ビオチン-XXヒドラジド、ビオチン-XX-SE、ビオチン-XX, SSE、ビオチン-X-カダベリン、α-(t-BOC)ビオシチン、N-(ビオチニル)-N'-(ヨードアセチル)エチレンジアミン、DNP-X-ビオシチン-X-SE、ビオチン-X-ヒドラジド、ノルビオチンアミンヒドロクロリド、3-(N-マレイミジルプロピオニル)ビオシチン、ARP、ビオチン-l-スルホキシド、ビオチンメチルエステル、ビオチン-マレイミド、ビオチン-ポリ(エチレングリコール)アミン、(+)ビオチン 4-アミド安息香酸ナトリウム塩、ビオチン 2-N-アセチルアミノ-2-デオキシ-β-D-グルコピラノシド、ビオチン-α-D-N-アセチルノイラミニド、ビオチン-α-L-フコシド、ビオチン ラクト-N-ビオシド、ビオチン-ルイスA三糖、ビオチン-ルイスY四糖、ビオチン-α-D-マンノピラノシド、およびビオチン 6-O-ホスホ-α-D-マンノピラノシドからなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
ビオチン含有肝細胞受容体結合分子が、ビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1024の方法。
[本発明1027]
前記組成物が、ナノ粒子内に分散された治療薬に少なくとも部分的に結合した酢酸フタル酸セルロースをさらに含む、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記組成物が、ナノ粒子内に分散された治療薬に結合した少なくとも1つの荷電有機分子をさらに含み、該荷電有機分子が、プロタミン、ポリリジン、1:1:1のモル比のポリ(arg-pro-thr)
n
、6:1のモル比のポリ(DL-Ala-ポリ-L-lys)
n
、ヒストン、一級アミノ基を含む糖ポリマー、一級アミノ基を有するポリヌクレオチド、カルボキシル(COO
-
)またはスルフヒドラル(sulfhydral)(S
-
)官能基を有するアミノ酸残基を含むタンパク質、および酸性ポリマーからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1029]
コレステロールが、前記膜中、約5%~約25%(w/w)の範囲である、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1030]
リン酸ジセチルが、前記膜中、約10%~約25%(w/w)の範囲である、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1031]
DSPCが、前記膜中、約40%~約75%(w/w)の範囲である、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1032]
肝細胞受容体結合分子が、前記膜中、約0.5%~約10%(w/w)の範囲である、本発明1001~1014のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記膜中のステアロイルリゾホスファチジルコリンの量が、前記膜中のDSPCの量の約5%~30%(w/w)である、本発明1015の方法。
[本発明1034]
前記膜が、
(a)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;ステアロイルリゾホスファチジルコリン;m-クレゾール;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ、
(b)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;m-クレゾール;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ、ならびに
(c)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;ステアロイルリゾホスファチジルコリン;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ
のうちの1つを含む、本発明1015の方法。
[本発明1035]
前記膜が、コレステロール、リン酸ジセチル、DSPC、ステアロイルリゾホスファチジルコリン、m-クレゾール、およびビオチンDHPEを、
(a)約9.4:18.1:56.8:14.1:0.0:1.5、
(b)約7.7:15.0:58.6:0.0:17.4:1.3、および
(c)約8.4:16.2:47.5:7.6:19.0:1.3
からなる群より選択される%(w/w)比で含む、本発明1015の方法。
[本発明1036]
前記対象が糖尿病を有する、本発明1004~1014のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記対象が1型糖尿病または2型糖尿病を有する、本発明1001~1014のいずれかの方法。
In certain embodiments, the subject has type 1 diabetes or type 2 diabetes.
[Invention 1001]
A method of treating a subject with diabetes, comprising administering to the subject a composition comprising lipid-based nanoparticles, wherein insulin is dispersed within the nanoparticles.
The amount of insulin in the composition is less than the amount of free insulin that would be administered to treat diabetes in the subject.
The administration results in about the same or better blood glucose control as that provided by the amount of free insulin that will be administered to treat diabetes in the subject, and significant hypoglycemia in the subject. Does not cause illness,
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocyte receptor binding molecule extends outward from the nanoparticles and
Nanoparticle sizes range from about 10 nm to about 150 nm,
Method.
[Invention 1002]
The method of the present invention 1001 in which the amount of insulin in the composition does not cause significant iatrogenic hyperinsulinemia in the subject.
[Invention 1003]
The method of the invention 1002, wherein the amount of free insulin that will be administered to treat diabetes in the subject causes significant iatrogenic hyperinsulinemia in the subject.
[Invention 1004]
A method of increasing the volume of distribution of insulin administered to a subject, comprising the step of administering to the subject a composition comprising lipid-based nanoparticles, wherein the insulin is dispersed within the nanoparticles.
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocyte receptor binding molecule extends outward from the nanoparticles and
Nanoparticle sizes range from about 10 nm to about 150 nm,
Method.
[Invention 1005]
A method of improving or ameliorating glycemic control in an insulin-administered subject, comprising the step of administering to the subject a composition comprising lipid-based nanoparticles, wherein the insulin is dispersed within the nanoparticles. ,
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocyte receptor binding molecule extends outward from the nanoparticles and
Nanoparticle sizes range from about 10 nm to about 150 nm,
Method.
[Invention 1006]
A method of improving or ameliorating basal glucose control in an insulin-administered subject, comprising the step of administering to the subject a composition comprising lipid-based nanoparticles, wherein the insulin is dispersed within the nanoparticles. Ori,
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocyte receptor binding molecule extends outward from the nanoparticles and
Nanoparticle sizes range from about 10 nm to about 150 nm,
Method.
[Invention 1007]
The method of the present invention 1006, wherein the insulin comprises bolus insulin.
[Invention 1008]
The method of the present invention 1007, wherein the subject is further administered basal insulin.
[Invention 1009]
The basal insulin is compounded in a composition comprising lipid-based nanoparticles, where the basal insulin is dispersed within the nanoparticles.
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocyte receptor binding molecule extends outward from the nanoparticles and
Nanoparticle sizes range from about 10 nm to about 150 nm,
The method of the present invention 1008.
[Invention 1010]
A method of improving or ameliorating basal glucose control in an insulin-administered subject, comprising the step of continuously administering to the subject a composition comprising lipid-based nanoparticles, wherein the insulin is contained within the nanoparticles. Distributed and
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocyte receptor binding molecule extends outward from the nanoparticles and
Nanoparticle sizes range from about 10 nm to about 150 nm,
Method.
[Invention 1011]
The method of the invention 1010, wherein the composition is continuously administered to the subject over a period of at least 24 hours.
[Invention 1012]
The method of any of the present inventions 1010-1011, wherein the composition is continuously administered to the subject using a pump.
[Invention 1013]
The method of any of 1001-1012 of the present invention, wherein the subject has a hemoglobin A1c level of 8.5% or higher.
[Invention 1014]
The method of any of 1001-1012 of the present invention, wherein the subject has a hemoglobin A1c level of less than 8.5% and, optionally, a hemoglobin A1c level of 6.5% or higher.
[Invention 1015]
The method of any of 1001-1014 of the present invention, wherein the membrane further comprises at least one agent selected from the group consisting of stabilizers and stearoyl lysophosphatidylcholine.
[Invention 1016]
The stabilizer is selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, methyl 4-hydroxybenzoate, thiomersal, and butylated hydroxytoluene (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol). The method of the present invention 1015.
[Invention 1017]
The method according to any one of the present inventions 1015 to 1016, wherein the stabilizer is in the range of about 10% to about 25% (w / w) in the membrane.
[Invention 1018]
The method of the present invention 1015, wherein stearoyl lysophosphatidylcholine is in the range of about 5% to about 30% (w / w) in the membrane.
[Invention 1019]
The method of any of 1001-1014 of the present invention, wherein insulin is covalently bound to nanoparticles.
[Invention 1020]
The method of any of 1001-1014 of the present invention, wherein insulin is not covalently bound to nanoparticles.
[Invention 1021]
The method of any of 1001-1014 of the present invention, wherein insulin is suspended in an aqueous solution containing free, dissolved insulin that is not dispersed in nanoparticles.
[Invention 1022]
Insulin dispersed in the nanoparticles and free dissolved insulin are independently insulin lispro, insulin aspart, regular insulin, insulin glargine, insulin zinc, sustained human insulin zinc suspension, isopheninsulin, The method of the invention 1021 selected from the group consisting of human buffered regular insulin, insulin glargine, recombinant human regular insulin, recombinant human insulin isophen, and any combination thereof.
[Invention 1023]
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-[ Phospho-rac- (1-glycerol)], 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, and 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl) The method of any of 1001 to 1014 of the present invention, comprising at least one selected from the group consisting of).
[Invention 1024]
The method of any of 1001-1014 of the present invention, wherein the hepatocyte receptor binding molecule comprises biotin.
[Invention 1025]
Biotin-containing hepatocyte receptor-binding molecules are N-hydroxysuccinimide (NHS) biotin, sulfo-NHS-biotin, N-hydroxysuccinimide long-chain biotin, sulfo-N-hydroxysuccinimide long-chain biotin, D-biotin, biocithin, sulfo. -N-hydroxysuccinimide-SS-biotin, biotin-BMCC, biotin-HPDP, iodoacetyl-LC-biotin, biotin-hydrazide, biotin-LC-hydrazide, biocithin hydrazide, biotin cadaverine, carboxybiotin, photobiotin, ρ- Aminobenzoylbiocithin trifluoroacetate, ρ-diazobenzoylbiocitin, biotin DHPE (2,3-diacetoxypropyl 2- (5-((3aS, 6aR) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3,4] -d] imidazole-4-yl) pentanamide) ethyl phosphate), biotin-X-DHPE (2,3-diacetoxypropyl 2- (6- (5-((3aS, 6aR) -2-oxohexahydro-) 1H-thieno [3,4-d] imidazole-4-yl) pentanamide) hexaneamide) ethyl phosphate), 12-((biotinyl) amino) dodecanoic acid, 12-((biotinyl) amino) dodecanoic acid succinimidi Ruester, S-biotinyl homocysteine, biocithin-X, biotin x-hydrazide, biotin ethylenediamine, biotin-XL, biotin-X-ethylenediamine, biotin-XX hydrazide, biotin-XX-SE, biotin-XX, SSE, biotin-X -Cadaberin, α- (t-BOC) biocithin, N- (biotinyl) -N'-(iodoacetyl) ethylenediamine, DNP-X-biocitin-X-SE, biotin-X-hydrazide, norbiotinamine hydrochloride, 3 -(N-maleimidyl propionyl) biocithin, ARP, biotin-l-sulfoxide, biotin methyl ester, biotin-maleimide, biotin-poly (ethylene glycol) amine, (+) biotin 4-amide benzoate sodium salt, biotin 2 -N-Acetylamino-2-deoxy-β-D-Glucopyranoside, Biotin-α-DN-Acetylneuraminide, Biotin-α-L-Fucoside, Biotin Lact-N-Bioside, Biotin-Lewis A Trisaccharide, Biotin -Lewis Y tetrasaccharide, biotin-α-D-mannopyranoshi The method of 1024 of the present invention comprising at least one selected from the group consisting of biotin 6-O-phospho-α-D-mannopyranoside.
[Invention 1026]
The method of the invention 1024, wherein the biotin-containing hepatocyte receptor binding molecule comprises at least one selected from the group consisting of biotin DHPE and biotin-X-DHPE.
[Invention 1027]
The method of any of 1001-1014 of the present invention, wherein the composition further comprises cellulose acetate, which is at least partially bound to a therapeutic agent dispersed in nanoparticles.
[Invention 1028]
The composition further comprises at least one charged organic molecule bound to a therapeutic agent dispersed within the nanoparticles, wherein the charged organic molecule is a protamine, polylysine, poly (arg-) in a molar ratio of 1: 1: 1. pro-thr) n , 6: 1 molar ratio poly (DL-Ala-poly-L-lys) n , histone, glycopolymer containing primary amino groups, polynucleotides with primary amino groups, carboxyl ( COO- ) Alternatively , the method according to any one of 1001 to 1014 of the present invention, which is at least one selected from the group consisting of a protein containing an amino acid residue having a sulfhydral (S- ) functional group and an acidic polymer.
[Invention 1029]
The method of any of 1001 to 1014 of the present invention, wherein cholesterol is in the range of about 5% to about 25% (w / w) in the membrane.
[Invention 1030]
The method of any of 1001 to 1014 of the present invention, wherein disetyl phosphate is in the range of about 10% to about 25% (w / w) in the membrane.
[Invention 1031]
The method of any of 1001 to 1014 of the present invention, wherein the DSPC is in the range of about 40% to about 75% (w / w) in the membrane.
[Invention 1032]
The method according to any one of 1001 to 1014 of the present invention, wherein the hepatocyte receptor-binding molecule is in the range of about 0.5% to about 10% (w / w) in the membrane.
[Invention 1033]
The method of the present invention 1015, wherein the amount of stearoyl lysophosphatidylcholine in the membrane is about 5% to 30% (w / w) of the amount of DSPC in the membrane.
[Invention 1034]
The film is
(A) Cholesterol; disteatyl phosphate; DSPC; stearoyl lysophosphatidylcholine; m-cresol; and at least one selected from the group consisting of biotin DHPE and biotin-X-DHPE.
(B) Cholesterol; discetyl phosphate; DSPC; m-cresol; and at least one selected from the group consisting of biotin DHPE and biotin-X-DHPE, and
(C) Cholesterol; disteatyl phosphate; DSPC; stearoyl lysophosphatidylcholine; and at least one selected from the group consisting of biotin DHPE and biotin-X-DHPE.
The method of the present invention 1015, comprising one of.
[Invention 1035]
The membrane contains cholesterol, disteatyl phosphate, DSPC, stearoyl lysophosphatidylcholine, m-cresol, and biotin DHPE.
(A) Approximately 9.4: 18.1: 56.8: 14.1: 0.0: 1.5,
(B) Approximately 7.7: 15.0: 58.6: 0.0: 17.4: 1.3, and
(C) Approximately 8.4: 16.2: 47.5: 7.6: 19.0: 1.3
The method of the present invention 1015 comprising a% (w / w) ratio selected from the group consisting of.
[Invention 1036]
The method of any of 1004 to 1014 of the present invention, wherein the subject has diabetes.
[Invention 1037]
The method of any of 1001-1014 of the present invention, wherein the subject has type 1 diabetes or type 2 diabetes.
Claims (24)
該組成物中のインスリンの量は、該対象において糖尿病を処置するために投与されることになる遊離インスリンの量よりも少なく、
該組成物は、該対象において糖尿病を処置するために投与されることになる遊離インスリンの量によってもたらされるのとほぼ同等またはそれより良好な血中グルコース制御をもたらし、かつ該対象において重大な低血糖症を引き起こさず、
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for treating a subject with diabetes, comprising lipid-based nanoparticles, wherein insulin is dispersed within the nanoparticles.
The amount of insulin in the composition is less than the amount of free insulin that would be administered to treat diabetes in the subject.
The composition provides about the same or better blood glucose control as provided by the amount of free insulin that will be administered to treat diabetes in the subject, and is significantly lower in the subject. Does not cause hypoglycemia,
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocellular receptor-binding molecule extends outward from the nanoparticles, and the nanoparticles range in size from about 10 nm to about 150 nm.
Pharmaceutical composition .
前記対象において糖尿病を処置するために投与されることになる遊離インスリンの量が、前記対象において重大な医原性高インスリン血症を引き起こす、
請求項1記載の薬学的組成物。 The amount of insulin in the composition does not cause significant iatrogenic hyperinsulinemia in the subject , or
The amount of free insulin that will be administered to treat diabetes in the subject causes significant iatrogenic hyperinsulinemia in the subject .
The pharmaceutical composition according to claim 1.
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
薬学的組成物。 A pharmaceutical composition for increasing the volume of distribution of insulin administered to a subject, comprising lipid-based nanoparticles, wherein the insulin is dispersed within the nanoparticles.
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocellular receptor-binding molecule extends outward from the nanoparticles, and the nanoparticles range in size from about 10 nm to about 150 nm.
Pharmaceutical composition .
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
薬学的組成物。 A pharmaceutical composition comprising lipid-based nanoparticles for improving or ameliorating glycemic control in an insulin-administered subject, wherein the insulin is dispersed within the nanoparticles.
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocellular receptor-binding molecule extends outward from the nanoparticles, and the nanoparticles range in size from about 10 nm to about 150 nm.
Pharmaceutical composition .
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
薬学的組成物。 A pharmaceutical composition comprising lipid-based nanoparticles for improving or ameliorating basal glucose control in an insulin-administered subject, wherein the insulin is dispersed within the nanoparticles.
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocellular receptor-binding molecule extends outward from the nanoparticles, and the nanoparticles range in size from about 10 nm to about 150 nm.
Pharmaceutical composition .
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
請求項7記載の薬学的組成物。 The basal insulin is compounded in a composition comprising lipid-based nanoparticles, where the basal insulin is dispersed within the nanoparticles.
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocellular receptor-binding molecule extends outward from the nanoparticles, and the nanoparticles range in size from about 10 nm to about 150 nm.
The pharmaceutical composition according to claim 7 .
ナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
薬学的組成物。 A pharmaceutical composition comprising lipid-based nanoparticles for improving or ameliorating basal glucose control in a subject to which insulin is administered , wherein the insulin is administered to the subject in a continuous fashion, wherein the insulin is contained within the nanoparticles. Distributed and
The nanoparticles are enveloped by a bipolar lipid membrane containing cholesterol, disetyl phosphate, amphipathic lipids, and hepatocyte receptor binding molecules.
Parenteral lipids are 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-dipalmitoyle-sn-glycerol- [3-phospho-rac-(1-glycerol)], 1,2- Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- (succinyl), 1,2-dimiristoyl-sn-glycero-3-phosphate , 1,2-Dimiristyl-sn-glycero-3-phosphocholine, 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate, and 1,2 -Contains at least one selected from the group consisting of dipalmitoyle-sn-glycero-3-phosphocholine,
At least one hepatocellular receptor-binding molecule extends outward from the nanoparticles, and the nanoparticles range in size from about 10 nm to about 150 nm.
Pharmaceutical composition .
前記対象が8.5%未満のヘモグロビンA1cレベルを有し、任意で、前記対象が6.5%以上のヘモグロビンA1cレベルを有する、
請求項1~10のいずれか一項記載の薬学的組成物。 The subject has a hemoglobin A1c level of 8.5% or higher, or
The subject has a hemoglobin A1c level of less than 8.5% and optionally the subject has a hemoglobin A1c level of 6.5% or higher .
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10 .
前記安定剤が、前記膜中、約10%~約25%(w/w)の範囲である、
請求項12記載の薬学的組成物。 Whether the stabilizer is selected from the group consisting of m-cresol, benzyl alcohol, methyl 4-hydroxybenzoate, thiomersal, and butylated hydroxytoluene (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol). , Or
The stabilizer is in the range of about 10% to about 25% (w / w) in the membrane.
The pharmaceutical composition according to claim 12 .
(a) 前記組成物が、ナノ粒子内に分散された治療薬に少なくとも部分的に結合した酢酸フタル酸セルロースをさらに含む;
(b) 前記組成物が、ナノ粒子内に分散された治療薬に結合した少なくとも1つの荷電有機分子をさらに含み、該荷電有機分子が、プロタミン、ポリリジン、1:1:1のモル比のポリ(arg-pro-thr) n 、6:1のモル比のポリ(DL-Ala-ポリ-L-lys) n 、ヒストン、一級アミノ基を含む糖ポリマー、一級アミノ基を有するポリヌクレオチド、カルボキシル(COO - )またはスルフヒドラル(sulfhydral)(S - )官能基を有するアミノ酸残基を含むタンパク質、および酸性ポリマーからなる群より選択される少なくとも1つである。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, wherein at least one of the following applies:
(a) The composition further comprises cellulose acetate phthalate that is at least partially bound to a therapeutic agent dispersed within the nanoparticles ;
(b) The composition further comprises at least one charged organic molecule bound to a therapeutic agent dispersed within the nanoparticles, wherein the charged organic molecule is a polydamine, polylysine, 1: 1: 1 molar ratio poly. (arg-pro-thr) n , 6: 1 molar ratio poly (DL-Ala-poly-L-lys) n , histone, glycopolymer containing primary amino group, polynucleotide with primary amino group, carboxyl ( It is at least one selected from the group consisting of a protein containing an amino acid residue having a COO-) or sulfhydral (S-) functional group, and an acidic polymer .
(a) ステアロイルリゾホスファチジルコリンが、前記膜中、約5%~30%(w/w)の範囲である;
(b) コレステロールが、前記膜中、約5%~約25%(w/w)の範囲である;
(c) リン酸ジセチルが、前記膜中、約10%~約25%(w/w)の範囲である;
(d) DSPCが、前記膜中、約40%~約75%(w/w)の範囲である;
(e) 肝細胞受容体結合分子が、前記膜中、約0.5%~約10%(w/w)の範囲である;
(f) 前記膜中のステアロイルリゾホスファチジルコリンの量が、前記膜中のDSPCの量の約5%~30%(w/w)である。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, wherein at least one of the following applies:
(a) Stearoyl lysophosphatidylcholine is in the range of about 5% to 30% (w / w) in the membrane;
(b) Cholesterol is in the range of about 5% to about 25% (w / w) in the membrane ;
(c) Disetyl phosphate is in the range of about 10% to about 25% (w / w) in the membrane;
(d) DSPC is in the range of about 40% to about 75% (w / w) in the membrane;
(e) Hepatocyte receptor-binding molecules range from about 0.5% to about 10% (w / w) in the membrane;
(f) The amount of stearoyl lysophosphatidylcholine in the membrane is about 5% to 30% (w / w) of the amount of DSPC in the membrane .
(a)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;ステアロイルリゾホスファチジルコリン;m-クレゾール;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ、
(b)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;m-クレゾール;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ、ならびに
(c)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;ステアロイルリゾホスファチジルコリン;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ
のうちの1つを含む、請求項12記載の薬学的組成物。 The film is
(A) Cholesterol; disteatyl phosphate; DSPC; stearoyl lysophosphatidylcholine; m-cresol; and at least one selected from the group consisting of biotin DHPE and biotin-X-DHPE.
(B) Cholesterol; disteatyl phosphate; DSPC; m-cresol; and at least one selected from the group consisting of biotin DHPE and biotin-X-DHPE, and (c) cholesterol; distearoyl phosphate; DSPC; stearoyl lysophosphatidylcholine. The pharmaceutical composition of claim 12 , comprising; as well as at least one selected from the group consisting of biotin DHPE and biotin-X-DHPE.
(a)約9.4:18.1:56.8:14.1:0.0:1.5、
(b)約7.7:15.0:58.6:0.0:17.4:1.3、および
(c)約8.4:16.2:47.5:7.6:19.0:1.3
からなる群より選択される%(w/w)比で含む、請求項12記載の薬学的組成物。 The membrane contains cholesterol, disteatyl phosphate, DSPC, stearoyl lysophosphatidylcholine, m-cresol, and biotin DHPE.
(A) Approximately 9.4: 18.1: 56.8: 14.1: 0.0: 1.5,
(B) Approx. 7.7: 15.0: 58.6: 0.0: 17.4: 1.3, and (c) Approx. 8.4: 16.2: 47.5: 7.6: 19.0: 1.3
12. The pharmaceutical composition of claim 12 , comprising in a% (w / w) ratio selected from the group consisting of.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862614109P | 2018-01-05 | 2018-01-05 | |
US62/614,109 | 2018-01-05 | ||
PCT/US2019/012557 WO2019136386A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-01-07 | Compositions comprising lipid-based nanoparticles for treating diabetes mellitus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021509900A JP2021509900A (en) | 2021-04-08 |
JPWO2019136386A5 true JPWO2019136386A5 (en) | 2022-01-17 |
Family
ID=67143976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020537138A Pending JP2021509900A (en) | 2018-01-05 | 2019-01-07 | Compositions Containing Lipid-Based Nanoparticles for Treating Diabetes |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200375913A1 (en) |
EP (1) | EP3735232A4 (en) |
JP (1) | JP2021509900A (en) |
KR (1) | KR20200106912A (en) |
CN (1) | CN111712236A (en) |
AU (1) | AU2019205795A1 (en) |
BR (1) | BR112020013460A2 (en) |
CA (1) | CA3086771A1 (en) |
MX (1) | MX2020007067A (en) |
SG (1) | SG11202005920PA (en) |
WO (1) | WO2019136386A1 (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8962015B2 (en) | 2007-09-28 | 2015-02-24 | Sdg, Inc. | Orally bioavailable lipid-based constructs |
US11077173B2 (en) | 2017-03-13 | 2021-08-03 | Sdg, Inc. | Lipid-based nanoparticles and methods using same |
BR112019018989A2 (en) | 2017-03-13 | 2020-04-14 | Sdg Inc | lipid-based nanoparticles with improved stability |
WO2020210697A1 (en) * | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Sdg, Inc. | Lipid-based nanoparticles and use of same in optimized insulin dosing regimens |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9872890B2 (en) * | 2003-03-19 | 2018-01-23 | Paul C. Davidson | Determining insulin dosing schedules and carbohydrate-to-insulin ratios in diabetic patients |
CA2519249C (en) * | 2003-03-19 | 2012-11-27 | Harry Hebblewhite | Method and system for determining insulin dosing schedules and carbohydrate-to-insulin ratios in diabetic patients |
US20100129428A1 (en) * | 2005-05-23 | 2010-05-27 | Sdg, Inc. | Supra molecular construct for delivery of interferon to a mammal |
US20110135725A1 (en) * | 2005-05-23 | 2011-06-09 | Sdg, Inc. | Lipid Construct for Delivery of Insulin to a Mammal |
US8962015B2 (en) * | 2007-09-28 | 2015-02-24 | Sdg, Inc. | Orally bioavailable lipid-based constructs |
WO2010080976A1 (en) * | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Sdg, Inc. (An Ohio Corporation) | Insulin therapies for the treatment of diabetes, diabetes related ailments, and/or diseases or conditions other than diabetes or diabetes related ailments |
WO2012122313A2 (en) * | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Targeted nanocarrier systems for delivery of actives across biological membranes |
WO2016118724A1 (en) * | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
BR112019018989A2 (en) * | 2017-03-13 | 2020-04-14 | Sdg Inc | lipid-based nanoparticles with improved stability |
-
2019
- 2019-01-07 EP EP19736007.6A patent/EP3735232A4/en active Pending
- 2019-01-07 WO PCT/US2019/012557 patent/WO2019136386A1/en unknown
- 2019-01-07 BR BR112020013460-0A patent/BR112020013460A2/en unknown
- 2019-01-07 SG SG11202005920PA patent/SG11202005920PA/en unknown
- 2019-01-07 US US16/959,617 patent/US20200375913A1/en not_active Abandoned
- 2019-01-07 CA CA3086771A patent/CA3086771A1/en active Pending
- 2019-01-07 CN CN201980013264.1A patent/CN111712236A/en active Pending
- 2019-01-07 AU AU2019205795A patent/AU2019205795A1/en active Pending
- 2019-01-07 JP JP2020537138A patent/JP2021509900A/en active Pending
- 2019-01-07 MX MX2020007067A patent/MX2020007067A/en unknown
- 2019-01-07 KR KR1020207021607A patent/KR20200106912A/en not_active Application Discontinuation
-
2023
- 2023-04-26 US US18/307,459 patent/US20240108585A1/en active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2983289C (en) | Glucose-responsive insulin delivery system using hypoxia-sensitive nanocomposites | |
JP2023120371A5 (en) | ||
JP2020510705A5 (en) | ||
CN105688191A (en) | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof | |
Garber | Will the next generation of basal insulins offer clinical advantages? | |
US20230172868A1 (en) | Lipid-based nanoparticles with enhanced stability | |
CN111629746B (en) | Charge switchable polymer depot for glucose-triggered insulin delivery with ultra-fast response | |
Zheng et al. | Novel iron–polysaccharide multilayered microcapsules for controlled insulin release | |
US20240108585A1 (en) | Compositions comprising lipid-based nanoparticles for treating diabetes mellitus | |
US20210244658A1 (en) | Microneedle-array patches with glucose-responsive matrix for closed-loop insulin delivery | |
Higaki et al. | Transdermal delivery of CaCO3-nanoparticles containing insulin | |
JPWO2019136386A5 (en) | ||
JP2020500203A (en) | Particles comprising surfactant protein B and one or more lipids | |
CN1382063A (en) | Administering gravity segregation dispersion by continuous infusion | |
JPWO2020210697A5 (en) | ||
US11077173B2 (en) | Lipid-based nanoparticles and methods using same | |
JP2022526842A (en) | Its use in lipid-based nanoparticles and optimized insulin dosing regimens | |
KR20200067173A (en) | Glucose transporter inhibitor-regulated insulin for glucose-responsive insulin delivery | |
US9408917B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
EP4370161A1 (en) | A glucose-sensitive insulin-loaded microparticle | |
CN116270429A (en) | Antidepressant preparation for nasal mucosa administration and preparation method and application thereof | |
Chen | Controlled release of insulin from a novel biodegradable injectable gel system |