JPWO2019131723A1 - 薬物の投与方法 - Google Patents
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Abstract
Description
超音波は、医療現場において主に超音波造影装置として利用されてきた。超音波造影剤であるマイクロバブルが超音波診断に画期的な進歩をもたらしている。一方、最近では、超音波を診断以外にも利用できるようになり、例えば、超音波エネルギーを患部に集束させて患部のみを加熱することによる非侵襲的がん温熱療法が、子宮筋腫や前立腺がんで臨床応用されている。また、非侵襲性と空間的・時間的制御が容易であることに着目して、超音波照射を、遺伝子や薬物を目的細胞に送達させるドラッグデリバリーシステム(DDS)の手段として利用する研究も進められている。
本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
[1]平均径が200nm以下であるナノバブルを含むナノバブル水もしくはナノバブル水溶液と、超音波発生装置とを組み合わせてなる、BBBの開放システム(本明細書中、「本発明のBBB開放システム」ともいう);
[2]ナノバブルが、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤および両性界面活性剤から選ばれる1種または2種以上の界面活性剤および/または親水性樹脂と気体とからなる、[1]に記載のシステム;
[3]ナノバブルが、非イオン性界面活性剤および/または親水性樹脂と気体とからなる、[1]に記載のシステム;
[4]気体が、パーフルオロ炭化水素または空気である、[2]または[3]に記載のシステム;
[5]ナノバブルの平均径が、50nm〜200nmである、[1]〜[4]のいずれかに記載のシステム;
[6]ナノバブルのd90/d10比が5以下である、[1]〜[5]のいずれかに記載のシステム;
[7]ナノバブル水もしくはナノバブル水溶液におけるナノバブルの密度が、2.0×108個/mL以上である、[1]〜[6]のいずれかに記載のシステム;
[8]超音波発生装置において超音波の出力強度が、720mW/cm2以下である、[1]〜[7]のいずれかに記載のシステム;
[9]超音波発生装置において超音波の出力強度が50〜500mW/cm2および超音波の周波数が0.5〜10MHzである、[1]〜[7]のいずれかに記載のシステム;
[10]薬物のBBB透過性を増大させるための、[1]〜[9]のいずれかに記載のシステム;
[11]薬物がBBBの通過が困難な化合物である、[10]に記載のシステム;
[12]平均径が200nm以下であるナノバブルを含むナノバブル水もしくはナノバブル水溶液と、超音波とを用いて、BBBを開放させる方法;
[13]平均径が200nm以下であるナノバブルを含むナノバブル水もしくはナノバブル水溶液と、超音波とを用いて、薬物のBBB透過性を増大させる方法;
等に関する。
本発明のBBB開放システムは平均径200nm以下のナノバブルを含むので、脳の毛細血管(4〜7.5μm)に効率よく到達することができ、脳深部までナノバブルを送達させることができる。
また、マイクロバブルを用いて超音波照射を行う場合、BBBタイトジャンクションを大きくこじ開けるため、その再構築に時間を要するが、平均径200nm以下のナノバブルを用いる本発明ではBBBタイトジャンクションを大きくこじ開ける必要がないため、その再構築が速やかに行われる。
さらに、該平均径200nm以下のナノバブルはナノバブル水もしくはナノバブル水溶液内で長期間安定である。
本発明のBBB開放システムでは、リポソームを用いる必要がないため、リン脂質のような特殊な添加剤を配合する必要がなく、安価に製造可能であり、かつ、リン脂質による抗原性の問題が生じない。
本発明は、平均径が200nm以下であるナノバブルを含むナノバブル水もしくはナノバブル水溶液と、超音波発生装置とを組み合わせた、BBBもしくは脊髄液脳関門(以下、「BBB等」ともいう)の開放システム(以下、「本発明のシステム」ともいう)を提供する。
本発明において「非イオン性界面活性剤」としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル(例、モノステアリン酸グリセリン等)、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル(例、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン等)、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン(硬化)ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例、ポリオキシエチレンソルビタンラウリン酸エステル(例、ポリソルベート20等)、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステル(例、ポリソルベート80等)等)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等)、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル(例、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル等)、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル(例、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等)、マクロゴール類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(例、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188、ポロキサミン等)等が挙げられる。中でも好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタンラウリン酸エステル(例、ポリソルベート20等)、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸エステル(例、ポリソルベート80等)等である。さらに好ましくはポリソルベート20またはポリソルベート80である。特に好ましくはポリソルベート80である。
本発明において「カチオン性界面活性剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化デカリニウム等が挙げられる。
本発明において「両性界面活性剤」としては、例えば、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン等が挙げられる。
上記界面活性剤は、単独で用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記親水性樹脂は、単独で用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
上記電解質は、単独で用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明における「ナノバブル」として好ましくは、(A)非イオン性界面活性剤および/または親水性樹脂と(B)パーフルオロ炭化水素、空気等から選ばれる1種または2種以上の気体とからなるナノバブル等が挙げられる。さらに好ましくは、(A)1)ポリソルベート80およびポリソルベート20から選ばれる1種または2種および/または2)ポリビニルアルコールと(B)パーフルオロ炭化水素および空気から選ばれる1種または2種の気体とからなるナノバブル等が挙げられる。さらに好ましくは、(A)ポリソルベート80および/またはポリビニルアルコールと(B)パーフルオロ炭化水素および/または空気とからなるナノバブル等が挙げられる。とりわけ、ポリソルベート80および/またはポリビニルアルコールとパーフルオロ炭化水素とからなるナノバブルが好ましい。
本明細書において「平均径」とは、分布の最頻値(個数%の極大値)に対応する粒子径(モード径)を意味する。
本明細書において「ナノバブル水」もしくは「ナノバブル水溶液」とは、1000nm以下の直径を有する気体粒子(ナノバブル)が安定に存在する水もしくは水溶液を意味する。本発明におけるナノバブル水もしくはナノバブル水溶液(以下、「本発明におけるナノバブル水等」ともいう)は、平均径が約200nm以下であるナノバブルを含むことを特徴とする。
ナノバブル径、ナノバブル個数基準分布およびナノバブル数の値は、通常、ナノバブル水等の製造直後に測定されてもよく、長期保管後に測定されてもよい。本発明におけるナノバブル水等のナノバブル径、ナノバブル個数基準分布およびナノバブル数は極めて長期間(例えば、6ヶ月〜2年程度)安定に維持されるため、ナノバブル水を製造後に一定期間密閉保管後、使用直前にナノバブル径、ナノバブル個数基準分布およびナノバブル数を測定した値であってもよい。
上記した添加剤は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
これらの添加剤は、ナノバブルの生成および安定性等に影響を与えない限り、予め水に溶解して直接ナノバブル水溶液として調製することもでき、あるいは、添加剤を含まない水中にナノバブルを生成させナノバブル水とした後、用時添加剤を溶解しナノバブル水溶液としてもよい。
水溶液としては、プラスに帯電したナノバブル水溶液およびマイナスに帯電したナノバブル水溶液のどちらでも使用できる。本発明の、ナノバブル水溶液と超音波とを用いて薬物の血液組織関門透過性を増大させる方法において、薬物が高分子化合物の場合、ナノバブル水溶液としては、プラスに帯電したナノバブル水溶液が好ましい。また、薬物が高分子化合物の場合、ナノバブル水溶液のpHとしては、例えば1〜4が好ましい。
該界面活性剤、親水性樹脂および電解質を2種以上組み合わせて用いる場合は、その合計量を水への含有量とする。
本発明におけるナノバブル水等は加熱滅菌を行うことができ、加熱滅菌後もナノバブル数を2.0×108個/mL以上に維持することができる。
本発明における「超音波発生装置」を用いる場合の条件としては、例えば、(i)超音波の出力強度が50〜720mW/cm2(好ましくは50〜500mW/cm2)、(ii)超音波の周波数が0.5〜10MHzおよび(iii)超音波の照射時間が1〜60秒の組み合わせが挙げられる。中でも好ましくは、(i)超音波の出力強度が50〜500mW/cm2、(ii)超音波の周波数が1〜5MHzおよび(iii)超音波の照射時間が1〜60秒の組み合わせ等が挙げられる。
「本発明のDDS」および「本発明の送達方法」において、薬物の使用量は、ナノバブル水等におけるナノバブル密度が上記「本発明のシステム」について説明したナノバブル密度の範囲内となる量であれば特に限定されず、薬物の種類、疾患、重篤度等に応じて適宜選択することができる。
医薬上許容できる担体としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、水酸化ナトリウム、塩酸等のpH調節剤;硫酸カナマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ペニシリンGカリウム等の抗生物質;乳糖、グルタミン酸カリウム、D−ソルビトール、アミノ酢酸、ヒト血清アルブミン等の安定剤;フェノールレッド等の着色剤;塩化ナトリウム、塩化カリウム等の等張化剤等が挙げられる。
当該方法は、本発明におけるナノバブル水等を対象に投与して、神経細胞に対し、より効率的に薬物を送達させること、および神経細胞等に対して超音波照射を行うことを含み、それにより神経細胞における膜透過性向上等が生じうる。当該細胞は、生体内および培養細胞のいずれも含む。
当該薬物送達性向上方法において使用されるナノバブル水もしくはナノバブル水溶液としては、上記の本発明におけるナノバブル水等を用いることができる。
また、当該薬物送達性向上方法における超音波照射は、上記の本発明のシステムにおける超音波発生装置を用いることができ、下記(i)〜(iii)の条件にて実施することができる。
(i)超音波の出力強度:特に制限されず、例えば、720mW/cm2以下、少なくとも出力強度50〜500mW/cm2の範囲内で適宜選択され得る。
(ii)超音波の周波数:特に制限されず、例えば、0.5〜10MHzの範囲内、好ましくは1〜5MHz、より好ましくは1〜3MHzの範囲内で適宜選択され得る。
(iii)超音波の照射時間:超音波の出力強度に応じても変動し得るが、特に制限されず、例えば1〜60秒、好ましくは1〜30秒、より好ましくは、1〜20秒である。
以下の参考例および実施例において、「%」は特記しない限り、重量/容量%を示す。
注射用水2Lにポリソルベート80を2g溶解させ(0.2% ポリソルベート80)、IDEC社製ナノバブル発生装置(nanoGALFTMFZ1N-02)を用いて、以下の設定によりナノバブル水を調製した。
・調製に用いたガス:C3F8
・気泡水流量 約4.0L/分
・溶解圧力 300KPa ± 5%
調製されたナノバブル水は、適宜、オートクレーブを用いて121〜124℃ で 30分間高圧蒸気滅菌した。滅菌後にナノサイト社、LM10を用いたレーザー光散乱を利用したトラッキング法(追尾法)を用いてナノバブル平均径、ナノバブル数およびd90/d10比を測定した。
結果を表1に示す。
注射用水2Lにポリソルベート80を1g(0.05% ポリソルベート80)およびPVAを1g(0.05% PVA)溶解させ、IDEC社製ナノバブル発生装置(nanoGALFTMFZ1N-02)を用いて、以下の設定によりナノバブル水を調製した。
・調製に用いたガス:C3F8
・気泡水流量 約4.0L/分
・溶解圧力 300KPa ± 5%
調製されたナノバブル水は、適宜、オートクレーブを用いて121〜124℃で 30分間高圧蒸気滅菌した。滅菌後にナノサイト社、MS300を用いたレーザー光散乱を利用したトラッキング法(追尾法)を用いてナノバブル平均径、ナノバブル数およびd90/d10比を測定した。
結果を表2に示す。
「薄めたMcIlvaine緩衝液pH 3.0」(製品名)(富士フィルム和光純薬製) 2Lに、ポリソルベート80を2g(0.1% ポリソルベート80)溶解させ、IDEC社製ナノバブル発生装置(nanoGALFTM FZ1N-02)を用いて、以下の設定によりナノバブル水を調製した。
・調製に用いたガス:C3F8
・気泡水流量 約4.0L/分
・溶解圧力 300KPa ± 5%
調製されたナノバブル水は、適宜、オートクレーブを用いて121〜124℃ で 30分間高圧蒸気滅菌した。滅菌後にナノサイト社、MS300を用いたレーザー光散乱を利用したトラッキング法(追尾法)を用いてナノバブル平均径、ナノバブル数およびd90/d10比を測定した。
結果を表3に示す。
BBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)付属プロトコール記載のD-PBS を調製した。このD-PBSを用いて、フルオレセイン(和光純薬社製 フルオレセインナトリウム、コードNo. 213-00092)を溶解させ、フルオレセイン原液を調製した。フルオレセイン原液および参考例1で調製したナノバブル水(PS80)を用いて、フルオレセイン濃度およびナノバブル密度がそれぞれ1μMおよび2X108個となるようにD-PBSを用いて希釈することで培養液(液量:500μL)を調製した(n = 3)。これら培養液をBBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)の血管側インサート(内側:液量:500μL)に加え、このインサートをD-PBS(液量1500μL)の入ったプレートのウェルに入れた後、ネパジーン製超音波遺伝子導入装置 (Sonitron GTS) を用いて、周波数1MHzで、100 mW/cm2 (n = 3)、250 mW/cm2(n = 3)、および500 mW/cm2 (n = 3) の超音波強度で、10秒間照射した。2時間後にプレートのウェル内培養液〔脳実質側(インサートの外側)〕に移行したフルオレセイン濃度を、マイクロプレートリーダーで測定した。
測定したフルオレセイン濃度より透過係数(Papp)を算出し、フルオレセインの脳内移行性(BBB透過性)を算出した。一方、D-PBSを用いて、フルオレセイン濃度が1μMとなるように培養液(液量:500μL)を調製し(n = 3)、これをコントロールとした。この培養液をBBBキットTMの血管側インサートに加え、2時間後に脳側へ移行したフルオレセイン濃度を算出した。
プレートリーダーの測定条件
蛍光波長: 520 nm
励起波長: 480 nm
Flash回数:6回
試験結果を表4に示す。
BBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)付属プロトコール記載のD-PBSを調製した。このD-PBSを用いて、フルオレセインイソチオシアナートデキストラン(東京化成工業製Cas No. 60842-46-8;FITCデキストラン)を溶解させ、FITCデキストラン原液を調製した。FITCデキストラン原液および参考例1で調製したナノバブル水(PS80)を用いてFITCデキストラン濃度およびナノバブル密度がそれぞれ1μMおよび2X108個となるようにD-PBSを用いて希釈することで培養液(液量:500μL)を調製した(n = 3)。これら培養液をBBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)の血管側インサート(内側:液量:500μL)に加え、このインサートをD-PBS(液量1500μL)の入ったプレートのウェルに入れた後、ネパジーン製超音波遺伝子導入装置 (Sonitron GTS) を用いて、周波数1MHzで、50 mW/cm2 (n = 3)、100 mW/cm2(n = 3)、および250 mW/cm2 (n = 3) の超音波強度で、10秒間照射した。2時間後にプレートのウェル内培養液〔脳実質側(インサートの外側)〕に移行したFITCデキストラン濃度を、マイクロプレートリーダーで測定した。
測定したFITCデキストラン濃度より透過係数(Papp)を算出し、FITCデキストランの脳内移行性(BBB透過性)を算出した。一方、D-PBSを用いて、FITCデキストラン濃度が1μMとなるように培養液(液量:500μL)を調製し(n = 3)、これをコントロールとした。この培養液をBBBキットTMの血管側インサートに添加し、上記同様に操作し、2時間後に脳側へ移行したフルオレセイン濃度を算出した。
プレートリーダーの測定条件
蛍光波長: 520 nm
励起波長: 494 nm
Flash回数:6回
試験結果を表5に示す。
BBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)付属プロトコール記載のD-PBSを調製し、FAM-siRNA(ニッポンジーン製)を溶解し、FAM-siRNA原液を調製した。FAM-siRNA原液および参考例1で調製したナノバブル水(PS80)を用いて、FAM-siRNAの濃度が1μMおよびナノバブル密度が2X108個となるようにD-PBSを用いて希釈し、培養液(液量:500μL)を調製した(n = 2)。該培養液をBBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)の血管側インサート(内側:液量:500μL)に加え、該インサートをD-PBS(液量1500μL)の入ったプレートのウェルに入れた後、ネパジーン製超音波遺伝子導入装置 (Sonitron GTS) を用いて、周波数1MHzおよび超音波強度100 mW/cm2 (n = 2)で10秒間照射した。2時間後にプレートのウェル内培養液〔脳実質側(インサートの外側)〕に移行したFAM-siRNA濃度をマイクロプレートリーダーで測定した。
測定したFAM-siRNA濃度より透過係数(Papp)を算出し、FAM-siRNAの脳内移行性(BBB透過性)を算出した。一方、D-PBSを用いて、FAM-siRNA濃度が1μMとなるように培養液(液量:500μL)を調製し(n = 2)、コントロールとした。コントロール培養液をBBBキットTMの血管側インサートに添加し、上記同様に操作し、2時間後に脳側へ移行したFAM-siRNA濃度を算出した。
プレートリーダーの測定条件
蛍光波長: 520 nm
励起波長: 494 nm
Flash回数:6回
試験結果を表6に示す。
BBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)付属プロトコール記載のD-PBSを調製し、フルオレセイン(和光純薬社製 フルオレセインナトリウム、コードNo. 213-00092)を溶解させ、フルオレセイン原液を調製した。該フルオレセイン原液および参考例1で調製したナノバブル水を用いて、フルオレセインの濃度が1μMおよびナノバブル密度が2X108個となるようにD-PBSを用いて希釈し、培養液A(液量:500μL)を調製した(n = 2)。また、該フルオレセイン原液および参考例2で調製したナノバブル水を用いて、フルオレセインの濃度が1μMおよびナノバブル密度が2X108個となるようにD-PBSを用いて希釈し、培養液B(液量:500μL)を調製した(n = 2)。上記培養液Aおよび培養液BをそれぞれBBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)の血管側インサート(内側:液量:500μL)に加え、このインサートをD-PBS(液量1500μL)の入ったプレートのウェルに入れた後、ネパジーン製超音波遺伝子導入装置(Sonitron GTS) を用いて、周波数1MHzで、100 mW/cm2 (n = 2)の超音波強度で、10秒間照射した。2時間後にプレートのウェル内培養液〔脳実質側(インサートの外側)〕に移行したFAM-siRNA濃度をマイクロプレートリーダーでそれぞれ測定した。
測定したフルオレセイン濃度より透過係数(Papp)を算出し、フルオレセインの脳内移行性(BBB透過性)を算出した。一方、D-PBSを用いて、フルオレセイン濃度が1μMとなるように培養液(液量:500μL)を調製し(n = 2)、これをコントロールとした。該コントロール培養液をBBBキットTMの血管側インサートに添加し、上記同様に操作し、2時間後に脳側へ移行したフルオレセイン濃度を算出した。
プレートリーダーの測定条件
蛍光波長: 520 nm
励起波長: 494 nm
Flash回数:6回
試験結果を表7に示す。
BBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)付属プロトコール記載のD-PBSを調製し、Alexa-IgG(インビトロジェン製)を溶解させ、Alexa-IgG原液を調製した。Alexa-IgG原液および参考例1で調製したナノバブル水を用いてAlexa-IgG濃度が1μMおよびナノバブル密度が2X108個となるようにD-PBSを用いて希釈し、培養液A(液量:500μL)を調製した(n = 2)。また、Alexa-IgG原液および参考例3で調製したナノバブル水を用いてAlexa-IgG濃度が1μMおよびナノバブル密度が2X108個となるようにD-PBSを用いて希釈し、培養液B(液量:500μL)を調製した(n = 2)上記培養液Aおよび培養液BをそれぞれBBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)の血管側インサート(内側:液量:500μL)に加え、このインサートをD-PBS(液量1500μL)の入ったプレートのウェルに入れた後、ネパジーン製超音波遺伝子導入装置(Sonitron GTS) を用いて、周波数1MHzおよび超音波強度100 mW/cm2 (n = 2)で、10秒間照射した。2時間後にプレートのウェル内培養液〔脳実質側(インサートの外側)〕に移行したAlexa-IgG濃度をマイクロプレートリーダーでそれぞれ測定した。
測定したAlexa-IgG濃度より透過係数(Papp)を算出し、Alexa-IgGの脳内移行性(BBB透過性)を算出した。一方、D-PBSを用いて、Alexa-IgG濃度が1μMとなるように培養液(液量:500μL)を調製し(n = 2)、これをコントロールとした。この培養液をBBBキットTMの血管側インサートに添加し、上記同様に操作し、2時間後に脳側へ移行したAlexa-IgG濃度を算出した。
プレートリーダーの測定条件
蛍光波長: 520 nm
励起波長: 494 nm
Flash回数:6回
試験結果を表8に示す。
注射用水を用いて、フルオレセインイソチオシアナートデキストラン(東京化成工業製Cas No. 60842-46-8;FITCデキストラン)を溶解させ、FITCデキストラン原液を調製した。該FITCデキストラン原液および参考例1で調製したナノバブル水(PS80)を用いてFITCデキストラン濃度が0.5mg/mLおよびナノバブル密度が2X108個となるよう投与液を調製した(n = 3)。
該投与液を適切な大きさの注射筒および注射針(いずれも滅菌済みディスポーザブル製品)を用いて、ラット尾静脈内へ1 mL/minの速度で0.4mL注入後、ネパジーン製超音波遺伝子導入装置 (Sonitron GTS) を用いて、周波数1MHzおよび超音波強度2W/cm2 (n = 3)で、60秒間照射した。その3時間後に脳を採取しLysis buffer(0.1M Tris-HCl (pH7.8), 0.1% Triton X-100, および2mM EDTA)中でホモジネートし、FITCデキストランを抽出した。該抽出液中のFITCデキストラン濃度をマイクロプレートリーダーで測定した。
測定したFITCデキストラン濃度より透過係数(Papp)を算出し、FITCデキストランの脳内移行性(BBB透過性)を算出した。一方、該FITCデキストラン原液中のFITCデキストラン濃度が0.5mg/mLの投与液を調製し、コントロールとした(n = 2)。該コントロール投与液を上記同様に操作し、3時間後に脳へ移行したFITCデキストラン濃度を算出した。
プレートリーダーの測定条件
蛍光波長: 520 nm
励起波長: 494 nm
Flash回数:6回
試験結果を表9に示す。
参考例1で調製したナノバブル水(PS80)を2X108個となるようにD-PBSを用いて希釈し、培養液を調製した(n = 2)。該培養液をBBBキットTM (フォーマコセル社製、RBT-24H)の血管側インサート(内側:液量:500μL)に加え、このインサートをD-PBS(液量1500μL)の入ったプレートのウェルに入れた後、ネパジーン製超音波遺伝子導入装置 (Sonitron GTS) を用いて、周波数1MHzおよび超音波強度100 mW/cm2 (n = 2)で、10秒間照射した。その後のタイトジャンクション再構築の評価のため経上皮電気抵抗(TEER)を0分、30分、60分および120分にそれぞれ測定した。無処置群をコントロールとした。
試験結果を表10に示す。
Claims (13)
- 平均径が200nm以下であるナノバブルを含むナノバブル水もしくはナノバブル水溶液と、超音波発生装置とを組み合わせてなる、血液脳関門の開放システム。
- ナノバブルが、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤および両性界面活性剤から選ばれる1種または2種以上の界面活性剤および/または親水性樹脂と気体とからなる、請求項1に記載のシステム。
- ナノバブルが、非イオン性界面活性剤および/または親水性樹脂と気体とからなる、請求項1に記載のシステム。
- 気体が、パーフルオロ炭化水素または空気である、請求項2に記載のシステム。
- ナノバブルの平均径が、50nm〜200nmである、請求項1に記載のシステム。
- ナノバブルのd90/d10比が5以下である、請求項1に記載のシステム。
- ナノバブル水もしくはナノバブル水溶液におけるナノバブルの密度が、2.0×108個/mL以上である、請求項1に記載のシステム。
- 超音波発生装置において超音波の出力強度が、720mW/cm2以下である、請求項1に記載のシステム。
- 超音波発生装置において超音波の出力強度が50〜500mW/cm2および超音波の周波数が0.5〜10MHzである、請求項1に記載のシステム。
- 薬物の血液脳関門透過性を増大させるための、請求項1に記載のシステム。
- 薬物が血液脳関門の通過が困難な化合物である、請求項10に記載のシステム。
- 平均径が200nm以下であるナノバブルを含むナノバブル水もしくはナノバブル水溶液と、超音波とを用いて、血液脳関門を開放させる方法。
- 平均径が200nm以下であるナノバブルを含むナノバブル水もしくはナノバブル水溶液と、超音波とを用いて、薬物の血液脳関門透過性を増大させる方法。
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