JPWO2019108975A5 - - Google Patents

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JPWO2019108975A5
JPWO2019108975A5 JP2020529491A JP2020529491A JPWO2019108975A5 JP WO2019108975 A5 JPWO2019108975 A5 JP WO2019108975A5 JP 2020529491 A JP2020529491 A JP 2020529491A JP 2020529491 A JP2020529491 A JP 2020529491A JP WO2019108975 A5 JPWO2019108975 A5 JP WO2019108975A5
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いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つは、－Ｆまたは－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、不在である。いくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、ｎは、０であり、Ｘは、－Ｏ－、ＮＨＭｅ、または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、化合物は、

Figure 2019108975000031
Figure 2019108975000032
Figure 2019108975000033
Figure 2019108975000034
Figure 2019108975000035
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される。 In some embodiments, R 1 is -H. In some embodiments, at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 is not H. In some embodiments, at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 is -F or -NO 2 . In some embodiments, n is 0 and X is absent. In some embodiments, n is 0 and X is -CH 2 -. In some embodiments, n is 0 and X is -O-, NHMe, or -S-. In some embodiments, the compound is
Figure 2019108975000031
Figure 2019108975000032
Figure 2019108975000033
Figure 2019108975000034
Figure 2019108975000035
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof.

他の実施形態は、癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、本明細書に開示される化合物または組成物の使用を含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の構造を有する化合物、

Figure 2019108975000036
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
スペーサーは、
Figure 2019108975000037
 および
Figure 2019108975000038
 から選択され、
Ｖは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、もしくは－Ｉ）、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｎは、０～３であり、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙは、＝ＣＨ－および＝Ｎ－から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ２－Ｃ４アルコキシから選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ’は、Ｏおよび
Figure 2019108975000039
 から選択され、
Ｙ’は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるか、あるいはＹ’は、
Figure 2019108975000040
 および
Figure 2019108975000041
 からなる群から選択され、式中、ｎ＝０－６であり、
Ｒ１’は、不在であるか、または
Figure 2019108975000042
 および
Figure 2019108975000043
 からなる群から選択され、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、
－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｍ２、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、式中、Ｍ２は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイニドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
前記ＴＢＧは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している、化合物。
（項目２）
前記化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 2019108975000044
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される、化合物。
（項目３）
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 2019108975000045
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される、化合物。
（項目４）
前記化合物が、式（ＩＶ）の構造を有する、項目１に記載の化合物、
Figure 2019108975000046
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、
Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である、化合物。
（項目５）
Ｒ１が、－Ｈである、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目６）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではない、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つが、－Ｆまたは－ＮＯ２である、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
ｎが、０であり、Ｘが、不在である、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
ｎが、０であり、Ｘが、－ＣＨ２－である、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
ｎが、０であり、Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－である、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が、
Figure 2019108975000047
Figure 2019108975000048
Figure 2019108975000049
Figure 2019108975000050
Figure 2019108975000051
 から選択される、項目１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
（項目１２）
前記薬学的に許容される対イオンが、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋から選択され、Ｒが、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、項目１～１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ’が、Ｏである、項目１～１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ’が、
Figure 2019108975000052
 である、項目１～１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合していない、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合している、項目１４に記載の化合物。
（項目１７）
前記チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体が、内因性アルブミン、外因性アルブミン、抗体、抗体断片、ペプチド、天然または合成ポリマー、リポソーム、およびナノ粒子から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
ＴＢＧが、任意に置換されたマレイミド基である、項目１４～１７のいずれかに記載の化合物。
（項目１９）
Ｚ１’が、－ＮＯ２または－ＳＯ３Ｍ２から選択され、
Ｙ’が、－ＮＨＣ（Ｏ）－または
Figure 2019108975000053
 から選択される、項目１４～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１’が、
Figure 2019108975000054
 である、項目１４～１９のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ’が、
Figure 2019108975000055
 である、項目１４～１９のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換される、化合物。
（項目２２）
Ｒ’が、
Figure 2019108975000056
 である、項目１４～２１のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
（項目２３）
前記化合物が、
Figure 2019108975000057
Figure 2019108975000058
Figure 2019108975000059
 および
Figure 2019108975000060
 から選択される、項目２２に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
（項目２４）
Ｒ’が、
Figure 2019108975000061
 である、項目１４～２０のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、Ｍは、薬学的に許容される対イオンである、化合物。
（項目２５）
前記化合物が、以下から選択される、項目２４に記載の化合物、
Figure 2019108975000062
Figure 2019108975000063
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。
（項目２６）
Ｒ’が、
Figure 2019108975000064
 である、項目１４～２０のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオンである、化合物。
（項目２７）
前記化合物が、
Figure 2019108975000065
 である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
（項目２９）
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、項目１～２７のいずれかに記載の化合物または項目２８に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
（項目３０）
前記疾患が、癌である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
化合物の細胞毒性を低減する方法であって、項目１～２７のいずれかに記載の化合物または項目２８に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記投与が、等用量の未修飾活性剤と比較されるとき、細胞毒性の低減をもたらす、方法。（項目３３）
腫瘍における化合物の代謝産物の濃度を増加させる方法であって、項目１～２７のいずれかに記載の化合物または項目２８に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、前記増加が、等用量の未修飾活性剤と比較される、方法。
（項目３４）
医薬品としての使用のための、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患からなる群から選択される疾患または状態の治療における使用のための、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物または項目２８に記載の組成物の使用。 Another embodiment is in the preparation of medicaments for the treatment of diseases or conditions selected from cancer, viral diseases, autoimmune diseases, acute or chronic inflammatory diseases, and diseases caused by bacteria, fungi, or other microorganisms. , including the use of the compounds or compositions disclosed herein.
Embodiments of the present invention provide, for example, the following items.
(Item 1)
a compound having the structure of formula (I),
Figure 2019108975000036
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
During the ceremony,
R 1 is selected from —H and C 1 -C 4 alkyl;
The spacer is
Figure 2019108975000037
 and
Figure 2019108975000038
 is selected from
V is absent or selected from —CH 2 —, —O—, and —NR 3 —, wherein R 3 is —H or C 1 -C 4 alkyl;
Each R 2 is independently selected from —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), and C 1 -C 4 alkyl, or two R 2 are together form a C 3 -C 6 cycloalkyl,
n is 0 to 3,
X is absent or selected from -CH 2 -, -O-, -S-, -Se-, and -NR 4 -, wherein R 4 is -H or C 1 -C 4 is an alkyl,
Y is selected from =CH- and =N-;
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 , —CN , —NO 2 , C 1 -C 4 alkyl, and C 2 -C 4 alkoxy;
AA is glycine, d or l proline, sarcosine, N-ethyl-glycine, d or l alanine, d or l N-methylalanine, β-alanine, N-methyl-β-alanine, α-aminoisobutyric acid, and N- an amino acid selected from methyl-α-aminoisobutyric acid;
R' is O and
Figure 2019108975000039
 is selected from
Y' is selected from absent or optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, -NH-C(O)-, and -C(O)-NH-; ,
Figure 2019108975000040
 and
Figure 2019108975000041
 is selected from the group consisting of, wherein n = 0-6;
R 1 ' is absent or
Figure 2019108975000042
 and
Figure 2019108975000043
 is selected from the group consisting of
wherein M 1 is a pharmaceutically acceptable counterion (e.g., H + , Na + , K + , Ca 2+ , Mg 2+ , NR 4 + , and NHR 3 + ), where R is H or is C 1 -C 4 alkyl);
R 2 ′ is optionally substituted C 1 -C 18 alkyl, optionally up to 6 carbon atoms in said C 1 -C 18 alkyl each independently substituted with —OCH 2 CH 2 —;
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 ,
—CN, —NO 2 , —SO 3 M 2 , and C 1 -C 4 alkyl, wherein M 2 is a pharmaceutically acceptable counterion (e.g., H + , Na + , K + , Ca 2+ , Mg 2+ , NR 4 + , and NHR 3 + , wherein R is H or C 1 -C 4 alkyl;
TBG is an optionally substituted maleimide group, an optionally substituted haloacetamide group, an optionally substituted haloacetate group, an optionally substituted pyridylthio group, an optionally substituted isothiocyanate group, an optionally substituted a thiol linkage selected from a vinylcarbonyl group, an optionally substituted aziridine group, an optionally substituted disulfide group, an optionally substituted acetylene group, and an optionally substituted N-hydroxysuccinide ester group is the basis,
A compound, wherein said TBG is optionally conjugated to a thiol-bearing polymeric carrier or a thiol-bearing tumor-specific carrier.
(Item 2)
The compound of item 1, wherein said compound has the structure of formula (II);
Figure 2019108975000044
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
During the ceremony,
each R 2 is independently selected from —H and C 1 -C 4 alkyl, or two R 2 together form a C 3 -C 6 cycloalkyl;
X is absent or selected from —CH 2 —, —O—, —S—, and —NR 3 —, wherein R 3 is —H or C 1 -C 4 alkyl;
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 , —NO 2 , and —CH 3 .
(Item 3)
The compound of item 1, wherein said compound has the structure of formula (III);
Figure 2019108975000045
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
During the ceremony,
each R 2 is independently selected from —H and C 1 -C 4 alkyl, or two R 2 together form a C 3 -C 6 cycloalkyl;
X is absent or selected from —CH 2 —, —O—, —S—, and —NR 3 —, wherein R 3 is —H or C 1 -C 4 alkyl;
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 , —NO 2 , and —CH 3 .
(Item 4)
The compound of item 1, wherein said compound has the structure of formula (IV);
Figure 2019108975000046
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
During the ceremony,
X is absent or selected from —CH 2 — and —NH—;
Y is =CH- or =N-,
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 3 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 , —NO 2 , and —CH 3 ;
AA is glycine, d or l proline, sarcosine, N-ethyl-glycine, d or l alanine, d or l N-methylalanine, β-alanine, N-methyl-β-alanine, α-aminoisobutyric acid, and N- A compound which is an amino acid selected from methyl-α-aminoisobutyric acid.
(Item 5)
The compound according to any one of items 1-4, wherein R 1 is -H.
(Item 6)
The compound according to any of items 1-4, wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 is not H.
(Item 7)
The compound according to any of items 1-4, wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 is -F or -NO 2 .
(Item 8)
The compound of any of items 1-4, wherein n is 0 and X is absent.
(Item 9)
The compound according to any one of items 1 to 4, wherein n is 0 and X is -CH 2 -.
(Item 10)
The compound according to any of items 1-4, wherein n is 0 and X is -O- or -S-.
(Item 11)
The compound is
Figure 2019108975000047
Figure 2019108975000048
Figure 2019108975000049
Figure 2019108975000050
Figure 2019108975000051
 The compound of item 1, selected from
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof.
(Item 12)
wherein said pharmaceutically acceptable counterion is selected from H + , Na + , K + , Ca 2+ , Mg 2+ , NR 4 + and NHR 3 + and R is H or C 1 -C 4 alkyl; 12. The compound according to any one of items 1 to 11.
(Item 13)
12. The compound according to any one of items 1-11, wherein R' is O.
(Item 14)
R' is
Figure 2019108975000052
 13. The compound according to any one of items 1 to 12, wherein
(Item 15)
15. The compound of item 14, wherein said compound is not bound to a thiol-bearing macromolecular carrier or a thiol-bearing tumor-specific carrier.
(Item 16)
15. The compound of item 14, wherein said compound is bound to a thiol-bearing polymeric carrier or a thiol-bearing tumor-specific carrier.
(Item 17)
17. Item 16, wherein said thiol-bearing macromolecular carrier or thiol-bearing tumor-specific carrier is selected from endogenous albumin, exogenous albumin, antibodies, antibody fragments, peptides, natural or synthetic polymers, liposomes, and nanoparticles. Compound.
(Item 18)
The compound according to any of items 14-17, wherein TBG is an optionally substituted maleimido group.
(Item 19)
Z 1′ is selected from —NO 2 or —SO 3 M 2 ;
Y' is -NHC(O)- or
Figure 2019108975000053
 19. The compound according to any one of items 14-18, selected from
(Item 20)
R 1' is
Figure 2019108975000054
 The compound according to any one of items 14 to 19, wherein
(Item 21)
R' is
Figure 2019108975000055
 The compound according to any one of items 14 to 19, which is
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
During the ceremony,
R 2′ is selected from optionally substituted C 1 -C 18 alkyl, optionally up to 6 carbon atoms in said C 1 -C 18 alkyl each independently substituted with —OCH 2 CH 2 —; compound.
(Item 22)
R' is
Figure 2019108975000056
 The compound according to any one of items 14 to 21, which is
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof.
(Item 23)
The compound is
Figure 2019108975000057
Figure 2019108975000058
Figure 2019108975000059
 and
Figure 2019108975000060
 The compound according to item 22, selected from
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof.
(Item 24)
R' is
Figure 2019108975000061
 The compound according to any one of items 14 to 20, which is
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
A compound wherein M is a pharmaceutically acceptable counterion.
(Item 25)
The compound of item 24, wherein said compound is selected from
Figure 2019108975000062
Figure 2019108975000063
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof.
(Item 26)
R' is
Figure 2019108975000064
 The compound according to any one of items 14 to 20, which is
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
A compound wherein M 1 is a pharmaceutically acceptable counterion.
(Item 27)
The compound is
Figure 2019108975000065
 27. The compound according to item 26, wherein
(Item 28)
A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of items 1-27 and a pharmaceutically acceptable carrier.
(Item 29)
A method for treating a disease or condition selected from cancer, a viral disease, an autoimmune disease, an acute or chronic inflammatory disease, and a disease caused by bacteria, fungi, or other microorganisms in need thereof A method comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound according to any of items 1-27 or a pharmaceutical composition according to item 28.
(Item 30)
30. The method of item 29, wherein the disease is cancer.
(Item 31)
The cancer is adenocarcinoma, uveal melanoma, acute leukemia, acoustic neuroma, ampullary carcinoma, anal carcinoma, astrocytoma, basal cell tumor, pancreatic cancer, connective tissue tumor, bladder cancer, bronchial carcinoma, non-small cell Bronchial carcinoma, breast cancer, Burkitt's lymphoma, endometrial carcinoma, CUP syndrome, colon cancer, cancer of the small intestine, ovarian cancer, endometrial carcinoma, gallbladder cancer, gallbladder carcinoma, uterine cancer, cervical cancer, neck, nose, and Ear tumor, hematological neoplasm, hairy cell leukemia, urethral cancer, skin cancer, glioma, testicular cancer, Kaposi's sarcoma, pharyngeal cancer, bone cancer, colorectal carcinoma, head and neck tumor, colon carcinoma, craniopharyngioma , liver cancer, leukemia, lung cancer, non-small cell lung cancer, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, gastric cancer, colon cancer, medulloblastoma, melanoma, meningioma, kidney cancer, renal cell carcinoma, oligodendroglioma, esophagus 31. The method of item 30, selected from carcinoma, osteolytic and osteogenic carcinoma, osteosarcoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, penile cancer, prostate cancer, tongue cancer, ovarian carcinoma, and lymphoma cancer.
(Item 32)
A method of reducing cytotoxicity of a compound, comprising administering a compound according to any one of items 1 to 27 or a pharmaceutical composition according to item 28 to a patient in need thereof, said administering results in reduced cytotoxicity when compared to an equivalent dose of unmodified active agent. (Item 33)
A method for increasing the concentration of metabolites of a compound in a tumor, comprising administering a compound according to any one of items 1 to 27 or a pharmaceutical composition according to item 28 to a patient in need thereof. wherein said increase is compared to an equivalent dose of unmodified active agent.
(Item 34)
A compound according to any one of items 1 to 27 for use as a medicament.
(Item 35)
Items 1-27 for use in treating a disease or condition selected from the group consisting of cancer, viral diseases, autoimmune diseases, acute or chronic inflammatory diseases, and diseases caused by bacteria, fungi, or other microorganisms. A compound according to any one of
(Item 36)
Items 1-27 in the preparation of a medicament for the treatment of diseases or conditions selected from cancer, viral diseases, autoimmune diseases, acute or chronic inflammatory diseases, and diseases caused by bacteria, fungi, or other microorganisms. Use of a compound according to any one or a composition according to item 28.

いくつかの実施形態では、化合物は、以下の特定の化合物、

Figure 2019108975000066
Figure 2019108975000067
Figure 2019108975000068
Figure 2019108975000069
Figure 2019108975000070
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される。 In some embodiments, the compound is the following specific compounds:
Figure 2019108975000066
Figure 2019108975000067
Figure 2019108975000068
Figure 2019108975000069
Figure 2019108975000070
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof.

Claims (36)

式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2019108975000001
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
ここで、
異性体は、互変異性体、シス異性体、トランス異性体、Ｒ－エナンチオマー、Ｓ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、立体異性体またはそれらのラセミ混合物であり、
Ｒ１は、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、
スペーサーは、
Figure 2019108975000002
 および
Figure 2019108975000003
 から選択され、
Ｖは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、および－ＮＲ３－から選択され、式中、Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ２は、独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、もしくは－Ｉ）、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ｎは、０～３であり、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－ＮＲ４－から選択され、式中、Ｒ４は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙは、＝ＣＨ－および＝Ｎ－から選択され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ２－Ｃ４アルコキシから選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸であり、
Ｒ’は、Ｏおよび
Figure 2019108975000004
 から選択され、
Ｙ’は、不在であるか、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択されるか、あるいはＹ’は、
Figure 2019108975000005
 および
Figure 2019108975000006
 からなる群から選択され、式中、ｎ Ｙ’ ＝０－６であり、
Ｒ１’は、不在であるか、または
Figure 2019108975000007
 および
Figure 2019108975000008
 からなる群から選択され、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、
－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｍ２、およびＣ１－Ｃ４アルキルから選択され、式中、Ｍ２は、薬学的に許容される対イオン（例えば、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋、式中、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである）であり、
ＴＢＧは、任意に置換されたマレイミド基、任意に置換されたハロアセトアミド基、任意に置換されたハロアセテート基、任意に置換されたピリジルチオ基、任意に置換されたイソチオシアネート基、任意に置換されたビニルカルボニル基、任意に置換されたアジリジン基、任意に置換されたジスルフィド基、任意に置換されたアセチレン基、および任意に置換されたＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基から選択される、チオール結合基であり、
前記ＴＢＧは、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に任意に結合している、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 a compound having the structure of formula (I),
Figure 2019108975000001
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
where
Isomers are tautomers, cis isomers, trans isomers, R-enantiomers, S-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, stereoisomers or their racemates. is a mixture,
R 1 is selected from —H and C 1 -C 4 alkyl;
The spacer is
Figure 2019108975000002
 and
Figure 2019108975000003
 is selected from
V is absent or selected from —CH 2 —, —O—, and —NR 3 —, wherein R 3 is —H or C 1 -C 4 alkyl;
Each R 2 is independently selected from —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), and C 1 -C 4 alkyl, or two R 2 are together form a C 3 -C 6 cycloalkyl,
n is 0 to 3,
X is absent or selected from -CH 2 -, -O-, -S-, -Se-, and -NR 4 -, wherein R 4 is -H or C 1 -C 4 is an alkyl,
Y is selected from =CH- and =N-;
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 , —CN , —NO 2 , C 1 -C 4 alkyl, and C 2 -C 4 alkoxy;
AA is glycine, d or l proline, sarcosine, N-ethyl-glycine, d or l alanine, d or l N-methylalanine, β-alanine, N-methyl-β-alanine, α-aminoisobutyric acid, and N- an amino acid selected from methyl-α-aminoisobutyric acid;
R' is O and
Figure 2019108975000004
 is selected from
Y' is selected from absent or optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, -NH-C(O)-, and -C(O)-NH-; ,
Figure 2019108975000005
 and
Figure 2019108975000006
 wherein n Y′ =0-6, and
R 1 ' is absent or
Figure 2019108975000007
 and
Figure 2019108975000008
 is selected from the group consisting of
wherein M 1 is a pharmaceutically acceptable counterion (e.g., H + , Na + , K + , Ca 2+ , Mg 2+ , NR 4 + , and NHR 3 + ), where R is H or is C 1 -C 4 alkyl);
R 2 ′ is optionally substituted C 1 -C 18 alkyl, optionally up to 6 carbon atoms in said C 1 -C 18 alkyl each independently substituted with —OCH 2 CH 2 —;
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 ,
—CN, —NO 2 , —SO 3 M 2 , and C 1 -C 4 alkyl, wherein M 2 is a pharmaceutically acceptable counterion (e.g., H + , Na + , K + , Ca 2+ , Mg 2+ , NR 4 + , and NHR 3 + , wherein R is H or C 1 -C 4 alkyl;
TBG is an optionally substituted maleimide group, an optionally substituted haloacetamide group, an optionally substituted haloacetate group, an optionally substituted pyridylthio group, an optionally substituted isothiocyanate group, an optionally substituted a thiol linkage selected from a vinylcarbonyl group, an optionally substituted aziridine group, an optionally substituted disulfide group, an optionally substituted acetylene group, and an optionally substituted N- hydroxysuccinimide ester group is the basis,
The TBG is a compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, optionally conjugated to a thiol-bearing polymeric carrier or a thiol-bearing tumor-specific carrier. 前記化合物が、式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、
Figure 2019108975000009
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ ４ －から選択され、式中、Ｒ ４ は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 2. The compound of claim 1, wherein said compound has the structure of formula (II),
Figure 2019108975000009
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
During the ceremony,
each R 2 is independently selected from —H and C 1 -C 4 alkyl, or two R 2 together form a C 3 -C 6 cycloalkyl;
X is absent or selected from —CH 2 —, —O—, —S—, and —NR 4 —, wherein R 4 is —H or C 1 -C 4 alkyl;
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 , —NO 2 , and —CH 3 , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、
Figure 2019108975000010
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
各Ｒ２は、独立して、－ＨおよびＣ１－Ｃ４アルキルから選択されるか、または２つのＲ２は、一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ ４ －から選択され、式中、Ｒ ４ は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 2. The compound of claim 1, wherein said compound has the structure of formula (III),
Figure 2019108975000010
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
During the ceremony,
each R 2 is independently selected from —H and C 1 -C 4 alkyl, or two R 2 together form a C 3 -C 6 cycloalkyl;
X is absent or selected from —CH 2 —, —O—, —S—, and —NR 4 —, wherein R 4 is —H or C 1 -C 4 alkyl;
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 4 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 , —NO 2 , and —CH 3 , or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof. 前記化合物が、式（ＩＶ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、
Figure 2019108975000011
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
Ｘは、不在であるか、または－ＣＨ２－および－ＮＨ－から選択され、
Ｙは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ３は、各々独立して、－Ｈ、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉ）、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＯ２、および－ＣＨ３から選択され、
ＡＡは、グリシン、ｄまたはｌプロリン、サルコシン、Ｎ－エチル－グリシン、ｄまたはｌアラニン、ｄまたはｌＮ－メチルアラニン、β－アラニン、Ｎ－メチル－β－アラニン、α－アミノイソ酪酸、およびＮ－メチル－α－アミノイソ酪酸から選択されるアミノ酸である、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 2. The compound of claim 1, wherein said compound has the structure of formula (IV),
Figure 2019108975000011
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
During the ceremony,
X is absent or selected from —CH 2 — and —NH—;
Y is =CH- or =N-,
Z 1 , Z 2 , Z 3 , and Z 3 are each independently —H, halogen (eg, —F, —Cl, —Br, or —I), —CF 3 , —OCH 3 , —NO 2 , and —CH 3 ;
AA is glycine, d or l proline, sarcosine, N-ethyl-glycine, d or l alanine, d or l N-methylalanine, β-alanine, N-methyl-β-alanine, α-aminoisobutyric acid, and N- A compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof that is an amino acid selected from methyl-α-aminoisobutyric acid. Ｒ１が、－Ｈである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 5. The compound of any of claims 1-4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, wherein R 1 is -H. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではない、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 5. The compound of any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvent thereof, wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 is not H hydrates or isomers. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つが、－Ｆまたは－ＮＯ２である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 5. The compound of any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein at least one of Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 is -F or -NO 2 ; hydrates, solvates, or isomers; ｎが、０であり、Ｘが、不在である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 5. The compound of any one of claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, wherein n is 0 and X is absent. ｎが、０であり、Ｘが、－ＣＨ２－である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 5. The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein n is 0 and X is -CH 2 -, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof . ｎが、０であり、Ｘが、－Ｏ－または－Ｓ－である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 n is 0 and X is -O- or -S-, the compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof according to any one of claims 1 to 4, or isomers. 前記化合物が、
Figure 2019108975000012
Figure 2019108975000013
Figure 2019108975000014
Figure 2019108975000015
Figure 2019108975000016
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 The compound is
Figure 2019108975000012
Figure 2019108975000013
Figure 2019108975000014
Figure 2019108975000015
Figure 2019108975000016
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof. , or isomers. 前記薬学的に許容される対イオンが、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、ＮＲ４ ＋、およびＮＨＲ３ ＋から選択され、Ｒが、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 wherein said pharmaceutically acceptable counterion is selected from H + , Na + , K + , Ca 2+ , Mg 2+ , NR 4 + and NHR 3 + and R is H or C 1 -C 4 alkyl; A compound according to any of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, which is Ｒ’が、Ｏである、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 12. The compound of any one of claims 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, wherein R' is O. Ｒ’が、
Figure 2019108975000017
 である、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 R' is
Figure 2019108975000017
 A compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, which is 前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合していない、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 15. The compound of claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, wherein said compound is not bound to a thiol-bearing polymeric carrier or a thiol-bearing tumor-specific carrier. . 前記化合物が、チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体に結合している、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 15. The compound of Claim 14, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, wherein said compound is conjugated to a thiol-bearing polymeric carrier or a thiol-bearing tumor-specific carrier. . 前記チオール保有高分子担体またはチオール保有腫瘍特異的担体が、内因性アルブミン、外因性アルブミン、抗体、抗体断片、ペプチド、天然または合成ポリマー、リポソーム、およびナノ粒子から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 17. The claim 16, wherein said thiol-bearing macromolecular carrier or thiol-bearing tumor-specific carrier is selected from endogenous albumin, exogenous albumin, antibodies, antibody fragments, peptides, natural or synthetic polymers, liposomes, and nanoparticles. or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof. ＴＢＧが、任意に置換されたマレイミド基である、請求項１４～１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 18. The compound of any of claims 14-17, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, wherein TBG is an optionally substituted maleimido group. Ｚ１’が、－ＮＯ２または－ＳＯ３Ｍ２から選択され、
Ｙ’が、－ＮＨＣ（Ｏ）－または
Figure 2019108975000018
 から選択される、請求項１４～１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 Z 1′ is selected from —NO 2 or —SO 3 M 2 ;
Y' is -NHC(O)- or
Figure 2019108975000018
 19. The compound of any of claims 14-18, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, selected from: Ｒ１’が、
Figure 2019108975000019
 である、請求項１４～１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 R 1' is
Figure 2019108975000019
 The compound according to any one of claims 14 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, which is Ｒ’が、
Figure 2019108975000020
 である、請求項１４～１９のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、
Ｒ２’は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１８アルキルから選択され、前記Ｃ１－Ｃ１８アルキルにおける任意に最大６つの炭素原子は、各々独立して－ＯＣＨ２ＣＨ２－で置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 R' is
Figure 2019108975000020
 The compound according to any one of claims 14 to 19, which is
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
During the ceremony,
R 2′ is selected from optionally substituted C 1 -C 18 alkyl, optionally up to 6 carbon atoms in said C 1 -C 18 alkyl each independently substituted with —OCH 2 CH 2 —; compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof. Ｒ’が、
Figure 2019108975000021
 である、請求項１４～２１のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 R' is
Figure 2019108975000021
 The compound according to any one of claims 14 to 21, which is
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof. 前記化合物が、
Figure 2019108975000022
Figure 2019108975000023
Figure 2019108975000024
 および
Figure 2019108975000025
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体から選択される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 The compound is
Figure 2019108975000022
Figure 2019108975000023
Figure 2019108975000024
 and
Figure 2019108975000025
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof. , or isomers. Ｒ’が、
Figure 2019108975000026
 である、請求項１４～２０のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、Ｍ １ は、薬学的に許容される対イオンである、化合物。 R' is
Figure 2019108975000026
 The compound according to any one of claims 14 to 20, which is
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
A compound wherein M 1 is a pharmaceutically acceptable counterion. 前記化合物が、以下から選択される、請求項２４に記載の化合物、
Figure 2019108975000027
Figure 2019108975000028
 またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体。 25. The compound of claim 24, wherein said compound is selected from
Figure 2019108975000027
Figure 2019108975000028
 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof. Ｒ’が、
Figure 2019108975000029
 である、請求項１４～２０のいずれかに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体であって、
式中、Ｍ１は、薬学的に許容される対イオンである、化合物。 R' is
Figure 2019108975000029
 The compound according to any one of claims 14 to 20, which is
or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof,
A compound wherein M 1 is a pharmaceutically acceptable counterion. 前記化合物が、
Figure 2019108975000030
 である、請求項２６に記載の化合物。 The compound is
Figure 2019108975000030
 27. The compound of claim 26, which is 請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 27, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. composition. 癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療における使用のための、請求項１～２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項２８に記載の薬学的組成物。 28. Any of claims 1-27 for use in the treatment of diseases or conditions selected from cancer, viral diseases, autoimmune diseases, acute or chronic inflammatory diseases, and diseases caused by bacteria, fungi, or other microorganisms. or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, or a pharmaceutical composition according to claim 28. 前記疾患が、癌である、請求項２９に記載の使用のための組成物または薬学的組成物。 30. The composition for use or pharmaceutical composition according to claim 29, wherein said disease is cancer. 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、結腸癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、請求項３０に記載の使用のための組成物または薬学的組成物。 The cancer is adenocarcinoma, uveal melanoma, acute leukemia, acoustic neuroma, ampullary carcinoma, anal carcinoma, astrocytoma, basal cell tumor, pancreatic cancer, connective tissue tumor, bladder cancer, bronchial carcinoma, non-small cell Bronchial carcinoma, breast cancer, Burkitt's lymphoma, endometrial carcinoma, CUP syndrome, colon cancer, cancer of the small intestine, ovarian cancer, endometrial carcinoma, gallbladder cancer, gallbladder carcinoma, uterine cancer, cervical cancer, cervical, nasal, and Ear tumor, hematological neoplasm, hairy cell leukemia, urethral cancer, skin cancer, glioma, testicular cancer, Kaposi's sarcoma, pharyngeal cancer, bone cancer, colorectal carcinoma, head and neck tumor, colon carcinoma, craniopharyngioma , liver cancer, leukemia, lung cancer, non-small cell lung cancer, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, gastric cancer, colon cancer, medulloblastoma, melanoma, meningioma, kidney cancer, renal cell carcinoma, oligodendroglioma, esophagus 31. For use according to claim 30, selected from carcinoma, osteolytic and osteogenic carcinoma, osteosarcoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, penile carcinoma, prostate carcinoma, tongue carcinoma, ovarian carcinoma and lymphoma carcinoma. composition or pharmaceutical composition of 前記化合物の細胞毒性の低減における使用のための、請求項１～２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項２８に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記細胞毒性の低減が、等用量の未修飾活性剤と比較される、組成物または薬学的組成物。 A composition comprising a compound of any of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, for use in reducing the cytotoxicity of said compound. 29. Alternatively, the pharmaceutical composition of claim 28, wherein said reduction in cytotoxicity is compared to an equivalent dose of unmodified active agent. 前記化合物の代謝産物の濃度の増加における使用のための、請求項１～２７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む組成物、あるいは請求項２８に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記増加が、等用量の未修飾活性剤と比較される、組成物または薬学的組成物。 28. A compound according to any of claims 1-27 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof for use in increasing the concentration of metabolites of said compound. 29. The composition or pharmaceutical composition of claim 28, wherein said increase is compared to an equal dose of unmodified active agent. 医薬品としての使用のための、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体を含む薬学的組成物。 28. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1-27, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate or isomer thereof, for use as a pharmaceutical. 癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患、急性または慢性炎症疾患、および細菌、真菌、または他の微生物によって引き起こされる疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬品の調製における、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは異性体、あるいは請求項２８に記載の組成物の使用。 Claims 1-27 in the preparation of a medicament for the treatment of diseases or conditions selected from cancer, viral diseases, autoimmune diseases, acute or chronic inflammatory diseases, and diseases caused by bacteria, fungi, or other microorganisms or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or isomer thereof, or a composition according to claim 28. 前記癌が、腺癌、ブドウ膜黒色腫、急性白血病、聴神経腫、膨大部癌腫、肛門癌腫、星状細胞腫、基礎細胞腫、膵臓癌、結合組織腫瘍、膀胱癌、気管支癌腫、非小細胞気管支癌腫、乳癌、バーキットリンパ腫、子宮体癌腫、ＣＵＰ症候群、結腸癌、小腸の癌、卵巣癌、子宮内膜癌腫、胆嚢癌、胆嚢癌腫、子宮癌、子宮頸癌、頸部、鼻、および耳腫瘍、血液学的新生物、有毛細胞白血病、尿道癌、皮膚癌、神経膠腫、精巣癌、カポジ肉腫、咽頭癌、骨癌、結腸直腸癌腫、頭頸部腫瘍、結腸癌腫、頭蓋咽頭腫、肝臓癌、白血病、肺癌、非小細胞肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、腎臓癌、腎細胞癌腫、乏突起神経膠腫、食道癌腫、溶骨性癌腫および骨形成性癌腫、骨肉腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、陰茎癌、前立腺癌、舌癌、卵巣癌腫、ならびにリンパ腫癌から選択される、請求項３５に記載の使用。 The cancer is adenocarcinoma, uveal melanoma, acute leukemia, acoustic neuroma, ampullary carcinoma, anal carcinoma, astrocytoma, basal cell tumor, pancreatic cancer, connective tissue tumor, bladder cancer, bronchial carcinoma, non-small cell Bronchial carcinoma, breast cancer, Burkitt's lymphoma, endometrial carcinoma, CUP syndrome, colon cancer, cancer of the small intestine, ovarian cancer, endometrial carcinoma, gallbladder cancer, gallbladder carcinoma, uterine cancer, cervical cancer, neck, nose, and Ear tumor, hematological neoplasm, hairy cell leukemia, urethral cancer, skin cancer, glioma, testicular cancer, Kaposi's sarcoma, pharyngeal cancer, bone cancer, colorectal carcinoma, head and neck tumor, colon carcinoma, craniopharyngioma , liver cancer, leukemia, lung cancer, non-small cell lung cancer, Hodgkin lymphoma, non-Hodgkin lymphoma, gastric cancer, medulloblastoma , melanoma, meningioma, renal cancer, renal cell carcinoma, oligodendroglioma, esophageal carcinoma, lysis 36. Use according to claim 35, selected from bone and osteogenic carcinoma, osteosarcoma, ovarian carcinoma, pancreatic carcinoma, penile carcinoma, prostate cancer, tongue cancer, ovarian carcinoma, and lymphoma cancer.
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