JPWO2017209272A1 - Cancer metastasis inhibitor - Google Patents

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Abstract

H-PGDS-CRTH2シグナル阻害によるがんの抑制。CRTH2阻害剤を有効成分とする、がん転移又は再発抑制剤。造血器型プロスタグランジンD合成酵素（H-PGDS）阻害剤を有効成分とする、がん転移又は再発抑制剤。CRTH2活性化の阻害作用又はH-PGDSの発現又は活性の阻害作用を指標としたがん治療剤の選択方法。  Cancer suppression by H-PGDS-CRTH2 signal inhibition. A cancer metastasis or recurrence inhibitor comprising a CRTH2 inhibitor as an active ingredient. A cancer metastasis or recurrence inhibitor comprising a hematopoietic prostaglandin D synthase (H-PGDS) inhibitor as an active ingredient. A method for selecting a cancer therapeutic agent using an inhibitory action of CRTH2 activation or an inhibitory action of H-PGDS expression or activity as an index.

Description

本発明は、がん転移阻害剤に関する。   The present invention relates to a cancer metastasis inhibitor.

無秩序に増殖して他臓器へ転移していくがんは、多くの命を奪う。特に、転移又は再発したがんの予後は不良である。がんの増殖を抑える薬剤（抗がん剤）は多く開発されてきたが、最も重要ながんの転移を抑える、もしくはがんの再発を抑える薬剤の開発は進んでいない。   Cancer that grows randomly and metastasizes to other organs kills many lives. In particular, the prognosis of cancer that has metastasized or recurred is poor. Many drugs (anticancer drugs) that suppress cancer growth have been developed, but the development of drugs that suppress the most important cancer metastasis or cancer recurrence has not progressed.

がんの発生や血中循環は、健常者でも観察されるが、健常者では、免疫系による正常な炎症活性がこれを抑えており、発がんや転移はおこらない。一方、がん患者では、異物に対する免疫を抑制する機構（“免疫チェックポイント”）が働いてがんに対する炎症反応が低下するため、発がんや転移を抑制することができない。つまり、がんの悪性化は“宿主の炎症活性の低下”に大きく依存しており、それを抑えるにはがんに対する宿主の炎症活性を規定する上記の機構の存在と仕組みを明らかにして、治療へ応用する必要がある。   Cancer development and blood circulation are also observed in healthy subjects, but in normal subjects, normal inflammatory activity by the immune system suppresses this, and carcinogenesis and metastasis do not occur. On the other hand, cancer patients cannot suppress carcinogenesis or metastasis because a mechanism for suppressing immunity against foreign substances (“immunity checkpoint”) works to reduce the inflammatory response to cancer. In other words, malignant transformation of cancer depends largely on “reduction of inflammatory activity of host”, and in order to suppress it, the existence and mechanism of the above mechanism that regulates inflammatory activity of host against cancer is clarified, It needs to be applied to treatment.

脂質メディエータの１つであるプロスタグランジンD2（PGD2）は、PG類の共通中間体であるPGH2からPGD2への異性化を触媒するPGD合成酵素（PGDS）により産生される。PGDSには、リポカリン型PGDS（lipocalin-type PGDS: L-PGDS）と造血器型PGDS（hematopoietic PGDS: H-PGDS）の２種類が存在する。これら２種類の酵素は、同じ反応を触媒するにもかかわらず、アミノ酸配列に相同性が認められず組織分布や細胞局在にも違いが認められる。それぞれの酵素で産生されたPGD2は、DP（D prostanoid receptor）及びCRTH2（Chemoattractant receptor-homologous molecule on Th2 cells）（非特許文献１）の２種類の受容体に作用して、種々の生理機能に関与している(L-PGDS及びH-PGDSの機能については非特許文献２などの総説を参照のこと)。Prostaglandin D 2 (PGD 2 ), one of the lipid mediators, is produced by PGD synthase (PGDS) that catalyzes the isomerization of PGH 2 to PGD 2 which is a common intermediate of PGs. There are two types of PGDS, lipocalin-type PGDS (L-PGDS) and hematopoietic PGDS (H-PGDS). Although these two types of enzymes catalyze the same reaction, there is no homology in the amino acid sequence, and there are differences in tissue distribution and cell localization. PGD 2 produced by each enzyme acts on two types of receptors, DP (D prostanoid receptor) and CRTH2 (Chemoattractant receptor-homologous molecule on Th2 cells) (Non-patent Document 1), and various physiological functions. (For the functions of L-PGDS and H-PGDS, refer to reviews such as Non-Patent Document 2).

H-PGDSにより合成されるPGD2がアレルギー反応の進展に密接に関与していることが示唆されている。また抗アレルギー薬であるHQL-79が、PGD2の産生抑制作用、及びH-PGDS阻害作用を有していることが報告されている（非特許文献２〜４)。It has been suggested that PGD 2 synthesized by H-PGDS is closely involved in the development of allergic reactions. Moreover, it has been reported that HQL-79, which is an antiallergic drug, has a PGD 2 production inhibitory action and an H-PGDS inhibitory action (Non-Patent Documents 2 to 4).

J. Exp. Med., 193, pp.255-261, 2001J. Exp. Med., 193, pp.255-261, 2001 Folia Pharmacol. Jpn., 123, pp.5-13, 2004Folia Pharmacol. Jpn., 123, pp.5-13, 2004 Jpn. J. Pharmacol., 78, pp.1-10, 1998Jpn. J. Pharmacol., 78, pp.1-10, 1998 Jpn. J. Pharmacol., 78, pp.11-22, 1998Jpn. J. Pharmacol., 78, pp.11-22, 1998

本発明者は、脂質メディエータの１つであるプロスタグランジンD2（PGD2）の病態生理作用に注目して研究を行い、PGD2が強力な炎症抑制物質であることを証明してきた。他の多くのPG類が炎症を促進する一方で、PGD2の抑制作用は大変ユニークなものである。本発明者は、続く研究の中で、PGD2合成酵素やPGD2受容体の欠損マウスや、PGD2合成酵素又はPGD2受容体の阻害剤の投与により、がんの転移が強く抑えられることを発見した。The present inventor has focused on the pathophysiological action of prostaglandin D 2 (PGD 2 ), one of the lipid mediators, and has proved that PGD 2 is a powerful anti-inflammatory substance. While many other PGs promote inflammation, the inhibitory action of PGD 2 is very unique. The present inventor has in subsequent studies, mice deficient or PGD 2 synthase or PGD 2 receptors, by administration of the inhibitor of PGD 2 synthase or PGD 2 receptor, the cancer metastasis is inhibited strongly I found

したがって、本発明は、以下を提供する。
〔１〕CRTH2阻害剤を有効成分とする、がん転移又は再発抑制剤。
〔２〕造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤を有効成分とする、がん転移又は再発抑制剤。
〔３〕〔１〕又は〔２〕記載のがん転移又は再発抑制剤を含有する、がん治療薬。
〔４〕さらに抗がん剤を含有する、〔３〕記載のがん治療薬。
〔５〕がん転移又は再発抑制に使用するための、CRTH2阻害剤。
〔６〕がん転移又は再発抑制に使用するための、造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤。
〔７〕〔５〕記載のCRTH2阻害剤、又は〔６〕記載の造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤を含有する、がん治療薬。
〔８〕さらに抗がん剤を含有する、〔７〕記載のがん治療薬。
〔９〕がん転移又は再発抑制剤の製造におけるCRTH2阻害剤の使用。
〔１０〕がん治療薬の製造におけるCRTH2阻害剤の使用。
〔１１〕前記がん治療薬がさらに抗がん剤を含有する、〔１０〕記載の使用。
〔１２〕がん転移又は再発抑制剤の製造における造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤の使用。
〔１３〕がん治療薬の製造における造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤の使用。
〔１４〕前記がん治療薬がさらに抗がん剤を含有する、〔１３〕記載の使用。
〔１５〕がんの治療方法であって、それを必要とする対象にCRTH2阻害剤を有効量で投与することを含む、方法。
〔１６〕前記がんの治療が、がんの転移もしくは再発の防止、又は転移がんもしくは再発がんの増殖抑制である、〔１５〕記載の方法。
〔１７〕前記CRTH2阻害剤と抗がん剤を投与することを含む、〔１５〕記載の方法。
〔１８〕がんの治療方法であって、それを必要とする対象に造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤を有効量で投与することを含む、方法。
〔１９〕前記がんの治療が、がんの転移もしくは再発の防止、又は転移がんもしくは再発がんの増殖抑制である、〔１８〕記載の方法。
〔２０〕前記造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤と抗がん剤を投与することを含む、〔１８〕記載の方法。
〔２１〕がん治療剤の選択方法であって、
CRTH2を発現する細胞に試験物質を投与すること；及び
該試験物質の、プロスタグランジンD2によるCRTH2活性化の阻害作用を測定すること；
を含む、方法。
〔２２〕がん治療剤の選択方法であって、
造血器型プロスタグランジンD合成酵素を発現する細胞に試験物質を投与すること；及び
該試験物質の、造血器型プロスタグランジンD合成酵素の発現又は活性阻害作用を測定すること；
を含む、方法。
〔２３〕前記がん治療剤が、がん転移又は再発抑制剤である、〔２１〕又は〔２２〕記載の方法。
〔２４〕前記試験物質が抗体である、〔２１〕〜〔２３〕のいずれか１項記載の方法。Accordingly, the present invention provides the following.
[1] A cancer metastasis or recurrence inhibitor comprising a CRTH2 inhibitor as an active ingredient.
[2] A cancer metastasis or recurrence inhibitor comprising a hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor as an active ingredient.
[3] A cancer therapeutic agent comprising the cancer metastasis or recurrence inhibitor according to [1] or [2].
[4] The cancer therapeutic agent according to [3], further comprising an anticancer agent.
[5] A CRTH2 inhibitor for use in suppressing cancer metastasis or recurrence.
[6] A hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor for use in suppressing cancer metastasis or recurrence.
[7] A cancer therapeutic agent comprising the CRTH2 inhibitor according to [5] or the hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor according to [6].
[8] The cancer therapeutic agent according to [7], further comprising an anticancer agent.
[9] Use of a CRTH2 inhibitor in the manufacture of a cancer metastasis or recurrence inhibitor.
[10] Use of a CRTH2 inhibitor in the manufacture of a cancer therapeutic agent.
[11] The use according to [10], wherein the cancer therapeutic agent further contains an anticancer agent.
[12] Use of a hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor in the manufacture of a cancer metastasis or recurrence inhibitor.
[13] Use of a hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor in the manufacture of a cancer therapeutic agent.
[14] The use according to [13], wherein the cancer therapeutic agent further contains an anticancer agent.
[15] A method for treating cancer, comprising administering an effective amount of a CRTH2 inhibitor to a subject in need thereof.
[16] The method according to [15], wherein the cancer treatment is prevention of metastasis or recurrence of cancer, or suppression of growth of metastasis cancer or recurrence cancer.
[17] The method of [15], comprising administering the CRTH2 inhibitor and an anticancer agent.
[18] A method for treating cancer, comprising administering an effective amount of a hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor to a subject in need thereof.
[19] The method according to [18], wherein the cancer treatment is prevention of metastasis or recurrence of cancer, or suppression of growth of metastasis cancer or recurrence cancer.
[20] The method of [18], comprising administering the hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor and an anticancer agent.
[21] A method for selecting a cancer therapeutic agent,
Administering a test substance to cells expressing CRTH2, and measuring the inhibitory action of the test substance on CRTH2 activation by prostaglandin D 2 ;
Including a method.
[22] A method for selecting a cancer therapeutic agent,
Administering a test substance to cells expressing hematopoietic prostaglandin D synthase; and measuring the expression or activity inhibitory action of hematopoietic prostaglandin D synthase;
Including a method.
[23] The method according to [21] or [22], wherein the cancer therapeutic agent is a cancer metastasis or recurrence inhibitor.
[24] The method according to any one of [21] to [23], wherein the test substance is an antibody.

好ましい実施形態において、前記CRTH2阻害剤は、抗CRTH2抗体、ならびに後述の(1)〜（119）で示される化合物及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される少なくとも１種である。   In a preferred embodiment, the CRTH2 inhibitor is an anti-CRTH2 antibody and at least one selected from the group consisting of compounds shown in the following (1) to (119) and pharmaceutically acceptable salts thereof: is there.

好ましい実施形態において、前記造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤は、HQL-79、TFC-007、及び造血器型プロスタグランジンD合成酵素に対する抗体からなる群より選択される少なくとも１種である。   In a preferred embodiment, the hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor is at least one selected from the group consisting of antibodies to HQL-79, TFC-007, and hematopoietic prostaglandin D synthase. is there.

本発明のH-PGDS阻害剤及びCRTH2阻害剤は、がんの転移又は再発を抑制し、がんを治療することができる。   The H-PGDS inhibitor and CRTH2 inhibitor of the present invention can suppress cancer metastasis or recurrence and treat cancer.

H-PGDS-/-マウスにおけるメラノーマ転移抑制。Ａ：転移がんを有する肺の写真、Ｂ：肺における転移がんコロニー数。ＷＴ：野生型、H-PGDS-/-：H-PGDS遺伝子欠損マウス、L-PGDS-/-：L-PGDS遺伝子欠損マウス。*：p=0.0019、N.S.：non-significant（Student’s t-test、n=9-24）。Inhibition of melanoma metastasis in H-PGDS-/-mice. A: Pictures of lungs with metastatic cancer, B: Number of metastatic cancer colonies in the lung. WT: Wild type, H-PGDS-/-: H-PGDS gene-deficient mouse, L-PGDS-/-: L-PGDS gene-deficient mouse. *: P = 0.0019, N.S .: non-significant (Student ’s t-test, n = 9-24). H-PGDS-/-マウスにおける肺がん転移抑制。Ａ：転移がんを有する肺の写真、Ｂ：肺における転移がんコロニー数。ＷＴ：野生型、H-PGDS-/-：H-PGDS遺伝子欠損マウス。*：p=0.031（Student’s t-test、n=6-7）。Inhibition of lung cancer metastasis in H-PGDS-/-mice. A: Pictures of lungs with metastatic cancer, B: Number of metastatic cancer colonies in the lung. WT: Wild type, H-PGDS-/-: H-PGDS gene-deficient mouse. *: P = 0.031 (Student ’s t-test, n = 6-7). H-PGDS阻害剤HQL-79によるがん転移抑制。図は肺における転移がんコロニー数を示す。CMC:溶媒（CMC）投与群、HQL：HQL-79投与群。H-PGDS inhibitor HQL-79 suppresses cancer metastasis. The figure shows the number of metastatic cancer colonies in the lung. CMC: solvent (CMC) administration group, HQL: HQL-79 administration group. H-PGDS-/-由来骨髄移植によるがん転移抑制。図は肺における転移がんコロニー数を示す。ＷＴ：野生型、H-PGDS-/-：H-PGDS遺伝子欠損マウス、*：p<0.05（One-way ANOVA、n=10-20）。Suppression of cancer metastasis by bone marrow transplantation derived from H-PGDS-/-. The figure shows the number of metastatic cancer colonies in the lung. WT: Wild type, H-PGDS-/-: H-PGDS gene-deficient mouse, *: p <0.05 (One-way ANOVA, n = 10-20). 肺組織切片の免疫染色像。左：組織マーカーによる染色像、中央：H-PGDS染色像、右：マージ像。Immunostained images of lung tissue sections. Left: Stained image with tissue marker, center: H-PGDS stained image, right: merged image. CRTH2-/-マウスにおけるメラノーマ転移抑制。Ａ：転移がんを有する肺の写真、Ｂ：肺における転移がんコロニー数。ＷＴ：野生型、DP-/-：DP遺伝子欠損マウス、CRTH2-/-：CRTH2遺伝子欠損マウス。Inhibition of melanoma metastasis in CRTH2-/-mice. A: Pictures of lungs with metastatic cancer, B: Number of metastatic cancer colonies in the lung. WT: Wild type, DP-/-: DP gene-deficient mouse, CRTH2-/-: CRTH2 gene-deficient mouse. CRTH2阻害剤ラマトロバンによるがん転移抑制。図は肺における転移がんコロニー数を示す。CMC:溶媒（CMC）投与群、Rama：ラマトロバン投与群。Cancer metastasis suppression by CRTH2 inhibitor ramatroban. The figure shows the number of metastatic cancer colonies in the lung. CMC: solvent (CMC) administration group, Rama: ramatroban administration group. CRTH2-/-由来骨髄移植によるがん転移抑制。図は肺における転移がんコロニー数を示す。*：p<0.05（Student’s t-test、n=8-9）。Suppression of cancer metastasis by CRTH2-/-derived bone marrow transplantation. The figure shows the number of metastatic cancer colonies in the lung. *: P <0.05 (Student ’s t-test, n = 8-9). CRTH2-/-マウスにおける肺がん転移抑制。図は肺における転移がんコロニー数を示す。ＷＴ：野生型、CRTH2-/-：CRTH2遺伝子欠損マウス。*：p=0.0383（Student’s t-test、n=9-10）。Inhibition of lung cancer metastasis in CRTH2-/-mice. The figure shows the number of metastatic cancer colonies in the lung. WT: Wild type, CRTH2-/-: CRTH2 gene-deficient mouse. *: P = 0.0383 (Student ’s t-test, n = 9-10). 肺がん移植マウスにおける原発がんの腫瘍サイズ。ＷＴ：野生型、CRTH2-/-：CRTH2遺伝子欠損マウス。Tumor size of primary cancer in mice transplanted with lung cancer. WT: Wild type, CRTH2-/-: CRTH2 gene-deficient mouse. マウスにおけるサイトカイン発現レベル。ＷＴ：野生型、H-PGDS-/-：H-PGDS遺伝子欠損マウス、CRTH2-/-：CRTH2遺伝子欠損マウス。エラーバー＝標準誤差（n=4-8）。Cytokine expression levels in mice. WT: wild type, H-PGDS-/-: H-PGDS gene-deficient mouse, CRTH2-/-: CRTH2 gene-deficient mouse. Error bar = standard error (n = 4-8). 抗IFN-γ抗体の投与によるがん転移抑制の解除。図は肺における転移がんコロニー数を示す。ＷＴ：野生型、CRTH2-/-：CRTH2遺伝子欠損マウス、*：p<0.05、N.S.：non-significant（Student’s t-test、n=7-12）。Canceled suppression of cancer metastasis by administration of anti-IFN-γ antibody. The figure shows the number of metastatic cancer colonies in the lung. WT: Wild type, CRTH2-/-: CRTH2 gene-deficient mouse, *: p <0.05, N.S .: non-significant (Student's t-test, n = 7-12). CD45陽性IFN-γ産生細胞のフローサイトメトリー。Flow cytometry of CD45 positive IFN-γ producing cells. 抗Gr-1抗体投与によるがん転移の促進。図は肺における転移がんコロニー数を示す。*：p<0.05（Student’s t-test、n=4-5）。Promotion of cancer metastasis by administration of anti-Gr-1 antibody. The figure shows the number of metastatic cancer colonies in the lung. *: P <0.05 (Student ’s t-test, n = 4-5).

以下の本明細書に引用されている文献、特許出願及びその他の刊行物は、あたかもそれが本明細書に完全に記載されているかのように参考として援用される。   The following references, patent applications and other publications cited herein are incorporated by reference as if they were fully set forth herein.

造血器型プロスタグランジンD合成酵素（H-PGDS）は、プロスタグランジンD2（PGD2）合成酵素の１つであり、PGH2からPGD2への異性化を触媒する。H-PGDSにより合成されるPGD2がアレルギー反応の進展に密接に関与していることが示唆されている。ヒト由来H-PGDSはグルタチオンS転移酵素(GST)のスーパーファミリーに属し、アミノ酸残基数１９８個、分子量２３，３００、グルタチオン（ＧＳＨ）要求性（Km=300μM）酵素で、ダイマーとして機能することが知られている。ラット由来H-PGDSの３次元立体構造が解析されており、モノマー構造は４本のβストランドと３本のαヘリックスで構成されるＮ末端側ドメインと、５本のαヘリックスで構成されるＣ末端側ドメインの２つのドメインからなり、全体構造は他のGSTと類似しているが、活性に関与するTrp104の側鎖の配向が他のGSTの構造にはない特徴を有することが報告されている(Cell, 90、pp.1085-1095, 1997)。Hematopoietic prostaglandin D synthase (H-PGDS) is one of prostaglandin D 2 (PGD 2 ) synthases and catalyzes isomerization of PGH 2 to PGD 2 . It has been suggested that PGD 2 synthesized by H-PGDS is closely involved in the development of allergic reactions. Human-derived H-PGDS belongs to the superfamily of glutathione S-transferase (GST) and has 198 amino acid residues, molecular weight of 23,300, glutathione (GSH) requirement (Km = 300μM), and functions as a dimer. It has been known. The three-dimensional structure of rat-derived H-PGDS has been analyzed. The monomer structure is an N-terminal domain composed of 4 β-strands and 3 α-helices, and a C composed of 5 α-helices. It consists of two domains of the terminal domain, and the overall structure is similar to that of other GSTs, but it has been reported that the orientation of the side chain of Trp104 involved in activity has characteristics not found in other GST structures. (Cell, 90, pp.1085-1095, 1997).

CRTH2（Chemoattractant receptor-homologous molecule on Th2 cells）は、PGD2の受容体の１つであり、DP2又はGPR44とも称される。CRTH2は、ＧｉタイプのＧ蛋白に共役する受容体（ＧＰＣＲ）に分類され、その活性化は細胞内ｃＡＭＰの濃度を低下させる。CRTH2がＴ細胞を代表とする免疫細胞に多く発現しており、これらの細胞のPGD2に対する走化性を仲介することが報告されている。PGD2-CRTH2シグナルは、アレルギー性炎症に重要な役割を果たすと考えられている。CRTH2 (Chemoattractant receptor-homologous molecule on Th2 cells) is one of the receptors for PGD 2 and is also referred to as DP2 or GPR44. CRTH2 is classified as a receptor (GPCR) coupled to a Gi-type G protein, and its activation reduces the concentration of intracellular cAMP. CRTH2 is highly expressed in immune cells such as T cells, and it has been reported that these cells mediate the chemotaxis of PGD 2 to these cells. The PGD2-CRTH2 signal is thought to play an important role in allergic inflammation.

本明細書において、がんの「転移」とは、がん細胞がリンパ節や他の臓器に移動し、そこで増殖することをいう。本明細書において、がんの「再発」とは、生体からがんを摘出して一定期間経過した後、同じ部位にがんが再現する場合、及びがんが転移した場合を含む。「転移性のがん」とは転移しているか又はその可能性があるがんをいう。   In the present specification, “metastasis” of cancer means that cancer cells migrate to lymph nodes and other organs and proliferate there. In the present specification, “recurrence” of cancer includes the case where the cancer reappears at the same site after the cancer has been removed from the living body and a certain period of time has elapsed, and the case where the cancer has metastasized. “Metastatic cancer” refers to cancer that has metastasized or is likely to have metastasized.

本発明の対象となる「がん」の種類は特に限定されないが、例えば、肺がん、前立腺がん、膵がん、胆道がん、乳がん、メラノーマ等が挙げられ、好ましくは肺がんである。本発明の対象となる「がん」は、原発がんであっても、転移がん又は再発がんであってもよい。   The type of “cancer” targeted by the present invention is not particularly limited, and examples thereof include lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, biliary tract cancer, breast cancer, melanoma, and preferably lung cancer. The “cancer” targeted by the present invention may be primary cancer, metastatic cancer, or recurrent cancer.

H-PGDS又はCRTH2の阻害によって、腫瘍転移が抑制された。このH-PGDS又はCRTH2阻害による腫瘍転移抑制作用におけるインターフェロンγの関与が見出された（後述の実施例を参照）。これらは、H-PGDS-PGD2-CRTH2経路を介した腫瘍転移抑制機構が、体内での細胞性免疫（Th1型）の増強、及び細胞性免疫（Th1型）と液性免疫（Th2型）のバランスの改善に基づくことを示唆している。Inhibition of H-PGDS or CRTH2 suppressed tumor metastasis. Involvement of interferon γ was found in the tumor metastasis suppressing effect by inhibiting H-PGDS or CRTH2 (see Examples described later). These include tumor metastasis suppression mechanism via H-PGDS-PGD 2 -CRTH2 pathway, enhancement of cellular immunity (Th1 type) in the body, and cellular immunity (Th1 type) and humoral immunity (Th2 type) This suggests that it is based on the improvement of balance.

したがって、PGD2は、がんの転移刺激に反応して産生され、がんに対する宿主の炎症・免疫活性を規定する新しい分子として有望であることが見出された。本発見は、PGD2産生阻害やシグナル阻害のがん再発防止又は転移阻害剤の開発につながるものである。本発明によれば、H-PGDS阻害剤及びCRTH2阻害剤により、がん細胞の周辺に存在する微小環境構成細胞を制御することで、癌細胞の転移及び微小がんを抑制することができる。また、これらのH-PGDS阻害剤及びCRTH2阻害剤を公知の抗がん剤と併用することで、抗がん剤の抗がん効果を高めることが期待される。H-PGDS-CRTH2シグナル阻害は、転移性のがんに特に有効であると考えられる。Therefore, PGD 2 was produced in response to cancer metastasis stimuli and was found to be promising as a new molecule that regulates host inflammation and immune activity against cancer. This discovery leads to the development of anti-metastatic or metastatic inhibitors that inhibit PGD 2 production and signal inhibition. According to the present invention, metastasis of cancer cells and micro cancer can be suppressed by controlling microenvironmental cells existing around the cancer cells by the H-PGDS inhibitor and the CRTH2 inhibitor. Moreover, it is expected that the anticancer effect of the anticancer agent is enhanced by using these H-PGDS inhibitor and CRTH2 inhibitor in combination with a known anticancer agent. Inhibition of H-PGDS-CRTH2 signaling is thought to be particularly effective for metastatic cancer.

したがって、本発明は、がん転移又は再発抑制剤を提供する。一実施形態において、本発明のがん転移又は再発抑制剤は、CRTH2阻害剤を有効成分として含有する。別の一実施形態において、本発明のがん転移又は再発抑制剤は、H-PGDS阻害剤を有効成分として含有する。   Therefore, the present invention provides a cancer metastasis or recurrence inhibitor. In one embodiment, the cancer metastasis or recurrence inhibitor of the present invention contains a CRTH2 inhibitor as an active ingredient. In another embodiment, the cancer metastasis or recurrence inhibitor of the present invention contains an H-PGDS inhibitor as an active ingredient.

また本発明は、がん転移又は再発抑制剤の製造におけるCRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤の使用を提供する。また本発明は、がん転移又は再発抑制に使用するための、CRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤を提供する。   The present invention also provides use of a CRTH2 inhibitor or an H-PGDS inhibitor in the manufacture of a cancer metastasis or recurrence inhibitor. The present invention also provides a CRTH2 inhibitor or an H-PGDS inhibitor for use in suppressing cancer metastasis or recurrence.

CRTH2阻害剤の例としては、ラマトロバン、ＣＡＹ１０４７１、ならびに特許第４３１３８１９号公報、特許第５６２９４０３号公報、特表２００９−５１１５９１号公報、特表２００９−５３３４７３号公報、特許第５２７８３１８号公報、特表２００９−５４４７２１号公報、及び特表２０１４−５０７４４９号公報のいずれかに記載の化合物が挙げられる。一般式として記載された化合物又は具体的に開示された化合物を含めて、上記の各特許文献の開示の全てを参照により本明細書の開示として含める。   Examples of CRTH2 inhibitors include ramatroban, CAY10471, as well as Japanese Patent No. 4313819, Japanese Patent No. 5629403, Japanese Translation of PCT International Publication No. 2009-531591, Japanese Patent Publication No. 2009-533473, Japanese Patent No. 5278318, Japanese Patent Publication of Special Publication 2009. The compound as described in any one of -544721 gazette and Japanese translations of PCT publication No. 2014-507449 gazette is mentioned. All of the disclosures of each of the above patent documents, including compounds described as general formulas or specifically disclosed compounds, are hereby incorporated by reference.

CRTH2阻害剤のより具体的な例としては、以下の化合物が挙げられる：
(1) ラマトロバン（（＋）−（３Ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸、ＣＡＳ１６６４９−８５−５）；
(2) ４−（３−{３−〔３−（ジフェニルメチル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル〕プロピル}フェノキシ）ブタン酸；
(3) １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
(4) ２−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸；
(5) ２−［３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
(6) ［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
(7) ［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
(8) Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
(9) ５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
(10) ２−メチル−プロパン−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
(11) Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
(12) ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
(13) ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソブチルアミド；
(14) ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
(15) （１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
(16) １−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸；
(17) Ｎ−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
(18) ５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
(19) （１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル；
(20) Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
(21) エタンスルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
(22) ２−メチル−プロパン−２−スルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
(23) Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
(24) １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
(25) １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
(26) １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
(27) Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸 １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボキシアミド；
(28) ５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
(29) ５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；More specific examples of CRTH2 inhibitors include the following compounds:
(1) Ramatroban ((+)-(3R) -3-[[(4-fluorophenyl) sulfonyl] amino] -1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazole-9-propanoic acid, CAS 16649-85 -5);
(2) 4- (3- {3- [3- (diphenylmethyl) -6-oxopyridazin-1 (6H) -yl] propyl} phenoxy) butanoic acid;
(3) 1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methyl-pyrimidin-4-yl} -pyrrolidine-3-carboxylic acid;
(4) 2- (1- {2-methoxy-6- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylamino] -pyrimidin-4-yl} -piperidin-3-yl) -2-methyl- Propionic acid;
(5) 2- [3- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -5- (1-hydroxy-1-methyl-) Ethyl) -phenyl] -propan-2-ol;
(6) [6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -2-methoxy-pyrimidin-4-yl]-[2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -amine;
(7) [6- (4-Amino-piperidin-1-yl) -2-methoxy-pyrimidin-4-yl]-[2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -amine;
(8) N- (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidin-4-yl) -acetamide;
(9) 5- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -1-methyl-2,3-dihydro-1H-indole- 2-carboxylic acid;
(10) 2-Methyl-propane-2-sulfonic acid [2- (3- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl}- Phenyl) -2-methyl-propionyl] -amide;
(11) N, N-dimethylamido-2-sulfonic acid [2- (3- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -Phenyl) -2-methyl-propionyl] -amide;
(12) 2- (3- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl) -2-methyl-1-thiomorpholine -4-yl-propan-1-one;
(13) 2- (3- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl) -isobutyramide;
(14) 2- (3- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl) -N, N-dimethyl-isobutyramide ;
(15) (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidin-3-yl) -acetic acid;
(16) 1- {2-methoxy-6- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylamino] -pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carboxylic acid;
(17) N- (1- {2-methoxy-6- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylamino] -pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carbonyl) -methanesulfonamide;
(18) 5- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -1-methyl-2,3-dihydro-1H-indole- 2-carboxylic acid ethyl ester;
(19) (1- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidin-3-yl) -acetic acid ethyl ester;
(20) N- (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carbonyl) -methanesulfonamide;
(21) ethanesulfonic acid (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carbonyl) -amide;
(22) 2-Methyl-propane-2-sulfonic acid (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3 -Carbonyl) -amide;
(23) N- (1- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carbonyl) -C, C, C-trifluoro-methanesulfonamide;
(24) 1- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carboxylic acid (1H-tetrazol-5-yl ) -Amide;
(25) 1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carboxylic acid amide;
(26) 1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carboxylic acid dimethylamide;
(27) N, N-dimethylamido-2-sulfonic acid 1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3 -Carboxamide;
(28) 5- {2-methoxy-6- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylamino] -pyrimidin-4-yl} -thiophene-2-carboxylic acid;
(29) 5- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylic acid;

(30) ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸； (30) 2- (3- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl) -2-methyl-propionic acid;

(31) ４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
(32) ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
(33) ４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
(34) ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
(35) ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
(36) （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−クロロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
(37) （ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
(38) ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
(39) ［［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
(40) ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
(41) ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸；
(42) ４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
(43) （Ｒ）−１−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
(44) ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
(45) ４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
(46) ４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
(47) ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
(48) ４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ブタン酸；(31) 4- {cyclopropyl [cis, cis-4-{[4- (trifluoromethoxy) phenyl] carbonyl} -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] quinoline -9-yl] amino} -4-oxobutanoic acid;
(32) 4- [cyclopropyl [cis, cis-7-fluoro-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -1H-cyclopenta [b] Quinolin-9-yl] amino] -4-oxobutanoic acid;
(33) 4-[[cis, cis-6-chloro-7-fluoro-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -1H-cyclopenta [ b] quinolin-9-yl] cyclopropylamino] -4-oxobutanoic acid;
(34) 4- [cyclopropyl [cis, cis-5-fluoro-1,2,2a, 3,8,8a-hexahydro-3- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] cyclobuta [b] quinoline-8 -Yl] amino] -4-oxobutanoic acid;
(35) 4- [cyclopropyl [cis, cis-6-fluoro-1,2,2a, 3,8,8a-hexahydro-3- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] cyclobuta [b] quinoline-8 -Yl] amino] -4-oxobutanoic acid;
(36) (cis, cis) -8-[(3-Carboxy-1-oxopropyl) cyclopropylamino] -5-chloro-2,2a, 8,8a-tetrahydrocyclobuta [b] quinoline-3 (1H ) -Carboxylic acid 3- (phenylmethyl);
(37) (cis, cis) -8-[(3-Carboxy-1-oxopropyl) cyclopropylamino] -2,2a, 8,8a-tetrahydrocyclobuta [b] quinoline-3 (1H) -carboxylic acid 3- (phenylmethyl);
(38) 4- [Cyclopropyl [cis, cis-1,2,2a, 3,8,8a-hexahydro-3- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] cyclobuta [b] quinolin-8-yl] amino ] -4-oxobutanoic acid;
(39) [[[Cyclopropyl [cis, cis-3- (3,4-difluorobenzoyl) -1,2,2a, 3,8,8a-hexahydrocyclobuta [b] quinolin-8-yl] amino ] Carbonyl] oxy] acetic acid;
(40) cis, cis-8-[(3-Carboxypropyl) cyclopropylamino] -5-fluoro-2,2a, 8,8a-tetrahydrocyclobuta [b] quinoline-3 (1H) -carboxylic acid 3- (Phenylmethyl);
(41) 4- [cyclopropyl [cis, cis-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -1H-cyclopenta [b] quinoline-9- Yl] amino] butanoic acid;
(42) 4- [cyclopropyl [cis, cis-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-4- [4-[(trifluoromethyl) thio] benzoyl] -1H-cyclopenta [b] quinoline -9-yl] amino] -4-oxobutanoic acid;
(43) (R) -1-((cis, cis-3- (benzyloxycarbonyl) -5,6-difluoro-1,2,2a, 3,8,8a-hexahydrocyclobuta [b] quinoline- 8-yl) (cyclopropyl) carbamoyl) azetidine-2-carboxylic acid;
(44) 4- (cyclopropyl (cis, cis-3- (4-((trifluoromethyl) thio) benzoyl) -1,2,2a, 3,8,8a-hexahydrocyclobuta [b] quinoline- 8-yl) amino) -4-oxobutanoic acid;
(45) 4- (Ethyl (cis, cis-6-fluoro-3- (4-((trifluoromethyl) thio) benzoyl) -1,2,2a, 3,8,8a-hexahydrocyclobuta [b Quinolin-8-yl) amino) -4-oxobutanoic acid;
(46) 4- (Ethyl (cis, cis-7-fluoro-4- (4-((trifluoromethyl) thio) benzoyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [ b] quinolin-9-yl) amino) -4-oxobutanoic acid;
(47) 4- (Cyclopropyl (cis, cis-7-fluoro-4- (4-((trifluoromethyl) thio) benzoyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta) [B] quinolin-9-yl) amino) -4-oxobutanoic acid;
(48) 4- (cyclopropyl (cis, cis-7-fluoro-4- (4- (trifluoromethoxy) benzoyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] Quinolin-9-yl) amino) butanoic acid;

(49) ｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
(50) ｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフロロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
(51) ｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
(52) ｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
(53) ［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
(54) （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
(55) （５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
(56) ［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
(57) （５−フルオロ−２−メチル−３−キノキサリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
(58) ［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
(59) （５−フルオロ−２−メチル−３−チアゾール−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
(60) ［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
(61) ［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフロロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
(62) ［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
(63) （３−ビフェニル−４−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
(64) ［５−フルオロ−３−（４−メタンスルフォニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
(65) ［５−フルオロ−３−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
(66) （２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
(67) （５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；(49) {3- [1- (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl} -acetic acid;
(50) {5-Fluoro-2-methyl-3- [1- (4-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -indol-1-yl} -acetic acid;
(51) {3- [1- (4-tert-butyl-phenyl) -ethyl] -5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl} -acetic acid;
(52) {5-Fluoro-3- [1- (4-methanesulfonyl-phenyl) -ethyl] -2-methyl-indol-1-yl} -acetic acid;
(53) [5-Fluoro-2-methyl-3- (1-naphthalen-2-yl-ethyl) -indol-1-yl] -acetic acid;
(54) (5-Fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
(55) (5-Fluoro-2-methyl-3-naphthalen-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
(56) [5-Fluoro-3- (8-hydroxy-quinolin-2-ylmethyl) -2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
(57) (5-Fluoro-2-methyl-3-quinoxalin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
(58) [5-Fluoro-3- (4-methoxy-benzyl) -2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
(59) (5-Fluoro-2-methyl-3-thiazol-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid ethyl ester;
(60) [3- (4-Chloro-benzyl) -5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
(61) [5-Fluoro-2-methyl-3- (4-trifluoromethyl-benzyl) -indol-1-yl] -acetic acid;
(62) [5-Fluoro-2-methyl-3- (4-tert-butyl-benzyl) -indol-1-yl] -acetic acid;
(63) (3-biphenyl-4-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl) -acetic acid;
(64) [5-Fluoro-3- (4-methanesulfonyl-benzyl) -2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
(65) [5-Fluoro-3- (6-fluoro-quinolin-2-ylmethyl) -2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
(66) (2-Methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
(67) (5-Chloro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;

(68) ｛２−［４−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
(69) ｛２−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
(70) （２−｛４−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
(71) （２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
(72) （２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
(73) （２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
(74) （２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
(75) ［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
(76) ｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
(77) ２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
(78) ［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
(79) ［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸カリウム；
(80) ［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
(81) ［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
(82) ［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
(83) ２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
(84) ２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
(85) ２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
(86) ２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；
(87) ［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
(88) ２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸；
(89) ｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
(90) ｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
及び
(91)（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；(68) {2- [4-Chloro-3- (2,6-dichloro-benzylsulfamoyl) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
(69) {2- [4-Chloro-3- (3,5-dichloro-benzylsulfamoyl) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
(70) (2- {4-Chloro-3- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
(71) (2- {4-Chloro-3- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
(72) (2- {4-Chloro-3- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
(73) (2- {4-Chloro-3- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
(74) (2- {4-Chloro-3- [2- (2-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
(75) [2- (4-Chloro-3-phenethylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -acetic acid;
(76) {2- [4-Chloro-3- (3-phenyl-propylsulfamoyl) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
(77) 2- [2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -N-methyl-acetamide;
(78) [4-Chloro-2- (4-chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -acetic acid;
(79) [4-Chloro-2- (4-chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -potassium acetate;
(80) [2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -4-fluoro-1H-indol-3-yl] -acetic acid;
(81) [2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -4-methyl-1H-indol-3-yl] -acetic acid;
(82) [7-chloro-2- (4-chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -acetic acid;
(83) 2-Chloro-N-cyclohexyl-5- [3- (2-methanesulfonylamino-2-oxo-ethyl) -1H-indol-2-yl] -benzenesulfonamide;
(84) 2-Chloro-N-cyclohexyl-5- [3- (2-ethanesulfonylamino-2-oxo-ethyl) -1H-indol-2-yl] -benzenesulfonamide;
(85) 2-Chloro-N-cyclohexyl-5- [3- (2-oxo-2-trifluoromethanesulfonylamino-ethyl) -1H-indol-2-yl] -benzenesulfonamide;
(86) 2- [2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -N- (1H-tetrazol-5-yl) -acetamide;
(87) [2- (3-Cyclohexylsulfamoyl-4-ethyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -acetic acid;
(88) 2- [2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -propionic acid;
(89) {2- [4-Chloro-3- (3-chloro-phenylmethanesulfonyl) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
(90) {2- [4-Chloro-3- (3-chloro-phenylmethanesulfonylamino) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
as well as
(91) (5-Fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;

上記に例示したCRTH2阻害剤は、遊離形態の化合物であってもよく、又はその薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物などの形態であってもよい。あるいは、該化合物に立体異性体が存在する場合には、該化合物のエナンチオマー又はジアステレオマーなどの純粋な形態の立体異性体のほか、ラセミ体や任意の立体異性体の混合物を、本発明でCRTH2阻害剤として用いることができる。   The CRTH2 inhibitors exemplified above may be in a free form, or may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. Alternatively, when the compound has a stereoisomer, a pure form of a stereoisomer such as an enantiomer or diastereomer of the compound, a racemate or a mixture of any stereoisomers is used in the present invention. It can be used as a CRTH2 inhibitor.

あるいは、CRTH2阻害剤としては、CRTH2に対する抗体（抗CRTH2抗体）が挙げられる。さらに、CRTH2 mRNAに対するsiRNAなどもCRTH2阻害剤の一例である。   Alternatively, CRTH2 inhibitors include antibodies against CRTH2 (anti-CRTH2 antibodies). Furthermore, siRNA against CRTH2 mRNA is an example of a CRTH2 inhibitor.

上記に例示したCRTH2阻害剤は、いずれか単独で、又はいずれか２種以上を組み合わせて用いることができる。好ましくは、本発明で用いられるCRTH2阻害剤は、抗CRTH2抗体、ならびに上記(1)〜（119）で示される化合物及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される１種以上である。もっとも、本発明で用いられるCRTH2阻害剤は、上記に例示したものに限定されない。   Any of the CRTH2 inhibitors exemplified above can be used alone, or two or more of them can be used in combination. Preferably, the CRTH2 inhibitor used in the present invention is one or more selected from the group consisting of an anti-CRTH2 antibody and the compounds shown in the above (1) to (119) and pharmaceutically acceptable salts thereof. It is. However, the CRTH2 inhibitors used in the present invention are not limited to those exemplified above.

CRTH2阻害剤は、市販のものを使用することができる。例えば、上記(1)〜（119）で示される化合物は、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＬＫＴ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．等から購入することができる。   A commercially available CRTH2 inhibitor can be used. For example, the compounds represented by the above (1) to (119) can be obtained from Cayman Chemical, LKT Laboratories, Inc. Etc. can be purchased.

H-PGDS阻害剤の例としては、例えば、特開平７−７０１１２号公報に記載された一般式(1)で表されるテトラゾール誘導体等を用いることができる。好ましいH-PGDS阻害剤の例としては、HQL-79（特開平９−７０１１２号公報、1-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル]-4-(ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン）、及びTFC-007（N-(4-(4-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-フェノキシピリミジン-5-カルボキサミド）が挙げられる。さらなるH-PGDS阻害剤の例としては、SAR News, No.10, pp.2-6, 2006のFig.4に記載されたBSPT、CBB、PGD-042などを挙げることができる。さらに、H-PGDSに対する特異的阻害剤は、例えば、国際公開ＷＯ２００５／０９４８０５、国際公開ＷＯ２００７／０４１６３４、国際公開ＷＯ２００７／００７７７８、特開２００７−０５１１２１号公報、国際公開ＷＯ２００８／０７５１７２、国際公開ＷＯ２００８／１０４８６９、国際公開ＷＯ２００８／１２１６７０、国際公開ＷＯ２００８／１２２７８７、国際公開ＷＯ２００９／１５３７２０、国際公開ＷＯ２００９／１５３７２１、国際公開ＷＯ２０１０／０３３９７７、及び国際公開ＷＯ２０１０／１０４０２４などにも記載されており、これらの刊行物に一般式として記載された化合物又は具体的に開示された化合物を用いてもよい。一般式として記載された化合物又は具体的に開示された化合物を含めて上記の各特許文献の開示の全てを参照により本明細書の開示として含める。   As an example of the H-PGDS inhibitor, for example, a tetrazole derivative represented by the general formula (1) described in JP-A-7-70112 can be used. Examples of preferred H-PGDS inhibitors include HQL-79 (Japanese Patent Laid-Open No. 9-70112, 1- [3- (1H-tetrazol-5-yl) propyl] -4- (benzhydryloxy) piperidine) And TFC-007 (N- (4- (4- (morpholin-4-carbonyl) piperidin-1-yl) phenyl) -2-phenoxypyrimidine-5-carboxamide). Examples of further H-PGDS inhibitors include BSPT, CBB and PGD-042 described in Fig. 4 of SAR News, No. 10, pp. 2-6, 2006. Furthermore, specific inhibitors for H-PGDS include, for example, International Publication WO2005 / 094805, International Publication WO2007 / 041634, International Publication WO2007 / 007778, JP2007-0511121, International Publication WO2008 / 075172, International Publication WO2008 / 104869, International Publication WO2008 / 121670, International Publication WO2008 / 122787, International Publication WO2009 / 153720, International Publication WO2009 / 153721, International Publication WO2010 / 033777, International Publication WO2010 / 104024, and the like. A compound described as a general formula or a specifically disclosed compound may be used. All of the disclosures of each of the above patent documents, including compounds described as general formulas or specifically disclosed compounds, are hereby incorporated by reference.

上記に例示したH-PGDS阻害剤は、遊離形態の化合物であってもよく、又はその薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物などの形態であってもよい。あるいは、該化合物に立体異性体が存在する場合には、該化合物のエナンチオマー又はジアステレオマーなどの純粋な形態の立体異性体のほか、ラセミ体や任意の立体異性体の混合物を、本発明でH-PGDS阻害剤として用いることができる。   The H-PGDS inhibitors exemplified above may be in a free form of the compound, or may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. Alternatively, when the compound has a stereoisomer, a pure form of a stereoisomer such as an enantiomer or diastereomer of the compound, a racemate or a mixture of any stereoisomers is used in the present invention. It can be used as an H-PGDS inhibitor.

さらなるH-PGDS阻害剤の例としては、造血器型プロスタグランジンD合成酵素に対する抗体（抗H-PGDS抗体）が挙げられる。さらに、H-PGDS mRNAに対するsiRNAなどもH-PGDS阻害剤の一例である。   Examples of further H-PGDS inhibitors include antibodies against hematopoietic prostaglandin D synthase (anti-H-PGDS antibodies). Furthermore, siRNA for H-PGDS mRNA is an example of an H-PGDS inhibitor.

上記に例示したH-PGDS阻害剤は、いずれか単独で、又はいずれか２種以上を組み合わせて用いることができる。好ましくは、本発明で用いられるH-PGDS阻害剤は、HQL-79、TFC-007、及び抗H-PGDS抗体からなる群より選択される１種以上である。もっとも、本発明で用いられるH-PGDS阻害剤は、上記に例示したものに限定されない。   Any of the H-PGDS inhibitors exemplified above can be used alone, or any two or more of them can be used in combination. Preferably, the H-PGDS inhibitor used in the present invention is at least one selected from the group consisting of HQL-79, TFC-007, and anti-H-PGDS antibody. However, the H-PGDS inhibitors used in the present invention are not limited to those exemplified above.

H-PGDS阻害剤は、市販のものを使用することができる。例えば、HQL-79は、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ等から購入することができる。   A commercially available H-PGDS inhibitor can be used. For example, HQL-79 can be purchased from Cayman Chemical or the like.

本発明のがん転移又は再発抑制剤の有効成分である上記CRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤は、がんの治療を受けた後、又は受けている最中の患者における、がんの転移又は再発を防止するために使用することができる。例えば、当該CRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤は、がん治療のための外科手術、放射線療法又は化学療法を受けた後の患者における、がんの転移又は再発を防止するために使用することができる。また例えば、当該CRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤は、放射線療法又は化学療法等を受けているがん患者に使用することができる。本発明において、当該CRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤は、原発がんを有する患者に投与して、該原発がんの転移又は再発を防止するために使用されてもよいが、転移がん又は再発がんを有する患者に投与して、その増殖又は転移を抑制するために使用されてもよい。   The CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor, which is an active ingredient of the cancer metastasis or recurrence inhibitor of the present invention, is a cancer metastasis in a patient who is receiving or undergoing cancer treatment. Or it can be used to prevent recurrence. For example, the CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor should be used to prevent cancer metastasis or recurrence in patients after undergoing surgery, radiation therapy or chemotherapy for cancer treatment. Can do. For example, the CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor can be used for cancer patients undergoing radiation therapy or chemotherapy. In the present invention, the CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor may be administered to a patient having primary cancer and used to prevent metastasis or recurrence of the primary cancer. It may be used to administer to patients with carcinogenesis and suppress their growth or metastasis.

したがって、本発明はまた、本発明のがん転移又は再発抑制剤を含有するがん治療薬を提供する。言い換えると、本発明のがん治療薬は、上述したCRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤を有効成分として含有する。   Therefore, the present invention also provides a cancer therapeutic agent containing the cancer metastasis or recurrence inhibitor of the present invention. In other words, the cancer therapeutic agent of the present invention contains the above-described CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor as an active ingredient.

一実施形態において、本発明のがん治療薬は、放射線療法又は他の化学療法と併用されてもよい。別の一実施形態において、本発明のがん治療薬は、さらに抗がん剤を含有してもよい。当該抗がん剤の例としては、特に限定されることなく公知の抗がん剤を挙げることができる。組み合わせる抗がん剤の種類は、適用するがんの種類や患者の状態に合わせて、当業者が適宜選択することができる。   In one embodiment, the cancer therapeutics of the present invention may be used in combination with radiation therapy or other chemotherapy. In another embodiment, the cancer therapeutic agent of the present invention may further contain an anticancer agent. As an example of the said anticancer agent, a well-known anticancer agent can be mentioned without being specifically limited. The type of anticancer agent to be combined can be appropriately selected by those skilled in the art according to the type of cancer to be applied and the patient's condition.

本発明のがん転移又は再発抑制剤、及びがん治療薬（以下、まとめて本発明の医薬と称する）は、有効成分である上述したCRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤からなるものであってもよいが、上述したCRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤を、他の成分とともに含有する医薬組成物であってもよい。   The cancer metastasis or recurrence inhibitor of the present invention and a cancer therapeutic agent (hereinafter collectively referred to as the pharmaceutical of the present invention) comprise the above-mentioned CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor as an active ingredient. However, it may be a pharmaceutical composition containing the above-mentioned CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor together with other components.

本発明の医薬の投与形態は、経口投与および非経口投与の何れであってもよい。該医薬の剤形は、経口または非経口的に投与可能な剤形であれば特に限定されない。経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与用の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤等を挙げることができるが、これらに限定されない。   The administration form of the medicament of the present invention may be either oral administration or parenteral administration. The pharmaceutical dosage form is not particularly limited as long as it can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form for oral administration include tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids, and syrups. Examples of dosage forms for parenteral administration include injection. Agents, drops, suppositories, inhalants, eye drops, nasal drops, and the like, but are not limited thereto.

本発明の医薬は、当業者に周知の方法に従って製造可能である。例えば、医薬組成物を製造する場合、有効成分であるCRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤を、薬学的に許容される担体、他の活性成分等と適宜組み合わせて、定法に従って調製することができる。薬学的に許容される担体の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらに限定されない。他の活性成分としては、上述した抗がん剤などが挙げられるが、これらに限定されない。   The medicament of the present invention can be produced according to methods well known to those skilled in the art. For example, when producing a pharmaceutical composition, the active ingredient CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor can be prepared according to a conventional method by appropriately combining with a pharmaceutically acceptable carrier, other active ingredients, etc. . Examples of pharmaceutically acceptable carriers include, for example, excipients, disintegrants or disintegrants, binders, lubricants, coating agents, dyes, diluents, bases, solubilizers or solubilizers, Examples include, but are not limited to, isotonic agents, pH adjusters, stabilizers, propellants, and adhesives. Other active ingredients include, but are not limited to, the anticancer agents described above.

本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の体重、年齢もしくは状態、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類、投与経路、投与計画など、通常考慮すべき種々の要因に応じて、当業者が適宜決定することができる。例えば、本発明の医薬は、経口投与の場合には成人一日あたり０．０１〜１，０００ｍｇ程度の範囲で用いることができるが、投与量は当業者によって適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。   The dosage of the pharmaceutical agent of the present invention is not particularly limited, and various factors that should normally be taken into consideration, such as patient weight, age or condition, type of disease, purpose of prevention or treatment, type of active ingredient, route of administration, administration schedule, etc. It can be determined appropriately by those skilled in the art. For example, in the case of oral administration, the pharmaceutical of the present invention can be used in the range of about 0.01 to 1,000 mg per day for an adult. The dosage can be appropriately selected by those skilled in the art, and the above range. It is not limited to.

本発明の医薬の投与対象としては、ヒト及び非ヒト哺乳動物を挙げることができるが、好ましくはヒトである。これらの投与対象は、がん患者及びがんの既往歴を有する者であり得、より好ましくはがんの転移又は再発抑制を必要とする者である。このような者としては、がん治療のための外科手術、放射線療法もしくは化学療法を受けた後の患者、放射線療法もしくは化学療法等を受けているがん患者、などが挙げられる。がんとしては、原発がんであっても、転移がん又は再発がんであってもよい。   Examples of the administration subject of the medicament of the present invention include humans and non-human mammals, preferably humans. These administration subjects can be cancer patients and those with a history of cancer, and more preferably those who need metastasis or recurrence suppression of cancer. Examples of such persons include surgery after cancer treatment, patients after receiving radiation therapy or chemotherapy, cancer patients receiving radiation therapy or chemotherapy, and the like. The cancer may be primary cancer, metastatic cancer, or recurrent cancer.

さらに本発明は、がんの治療方法であって、それを必要とする対象におけるCRTH2又はH-PGDSの活性を阻害することを含む、方法を提供する。好ましくは、当該本発明の方法におけるがんの治療とは、がんの転移もしくは再発の防止、及び転移がんもしくは再発がんの増殖抑制を包含する。   The present invention further provides a method for treating cancer comprising inhibiting the activity of CRTH2 or H-PGDS in a subject in need thereof. Preferably, the treatment of cancer in the method of the present invention includes prevention of metastasis or recurrence of cancer and suppression of growth of metastasis or recurrence cancer.

本発明のがんの治療方法において、対象におけるCRTH2又はH-PGDSの活性を阻害する手段としては、該対象への上述したCRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤の投与が挙げられる。したがって好ましくは、本発明は、がんの治療方法であって、それを必要とする対象に本発明の医薬を有効量で投与することを含む、方法を提供する。   In the cancer treatment method of the present invention, the means for inhibiting the activity of CRTH2 or H-PGDS in a subject includes administration of the above-mentioned CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor to the subject. Thus, preferably, the present invention provides a method for treating cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a medicament of the present invention.

本発明のがん治療方法で投与される本発明の医薬は、上述したCRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤それ自体であってもよいが、該CRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤を含有する医薬組成物であってもよい。一実施形態において、本発明のがん治療方法においては、本発明の医薬の投与は、放射線療法又は他の化学療法と併用することができる。別の一実施形態において、本発明のがん治療方法は、該CRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤と抗がん剤とを投与することを含み得る。使用可能な抗がん剤の例は、上述したとおりである。本発明の医薬の有効量は、通常考慮すべき種々の要因に応じて、当業者が適宜決定することができる。   The medicament of the present invention administered by the cancer treatment method of the present invention may be the above-mentioned CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor itself, but contains the CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor. It may be a pharmaceutical composition. In one embodiment, in the cancer treatment method of the present invention, administration of the medicament of the present invention can be used in combination with radiation therapy or other chemotherapy. In another embodiment, the cancer treatment method of the present invention may comprise administering the CRTH2 inhibitor or H-PGDS inhibitor and an anticancer agent. Examples of usable anticancer agents are as described above. The effective amount of the medicament of the present invention can be appropriately determined by those skilled in the art according to various factors that should be normally considered.

さらなる態様として、本発明は、CRTH2活性化の阻害作用又はH-PGDSの発現又は活性の阻害作用を指標とした、がん治療剤の選択方法を提供する。一実施形態において、本発明のがん治療剤の選択方法は、CRTH2を発現する細胞に試験物質を投与することと、該試験物質の、PGD2によるCRTH2活性化の阻害作用を測定することとを含む。別の一実施形態において、本発明のがん治療剤の選択方法は、H-PGDSを発現する細胞に試験物質を投与することと、該試験物質の、H-PGDSの発現又は活性阻害作用を測定することとを含む。当該方法は、インビボ方法であってもインビトロ方法であってもよい。As a further aspect, the present invention provides a method for selecting a cancer therapeutic agent using as an index the inhibitory action of CRTH2 activation or the inhibitory action of H-PGDS expression or activity. In one embodiment, the method for selecting a cancer therapeutic agent of the present invention comprises administering a test substance to cells expressing CRTH2, and measuring the inhibitory effect of the test substance on CRTH2 activation by PGD 2. including. In another embodiment, the method for selecting a cancer therapeutic agent of the present invention comprises administering a test substance to a cell that expresses H-PGDS, and inhibiting the expression or activity of the test substance by H-PGDS. Measuring. The method may be an in vivo method or an in vitro method.

CRTH2を発現する細胞としては、Th2細胞や、好酸球、好塩基球などの免疫細胞が挙げられる。H-PGDSを発現する細胞としては、マスト細胞や、樹状細胞、マクロファージ、上皮細胞などが挙げられる。   Examples of cells that express CRTH2 include Th2 cells and immune cells such as eosinophils and basophils. Examples of cells that express H-PGDS include mast cells, dendritic cells, macrophages, and epithelial cells.

試験物質の種類は、特に限定されず、天然物でも合成物でもよく、また単一物質であっても組成物若しくは混合物であってもよい。細胞に対する試験物質の投与の形態は、該試験物質及びそれを投与する細胞の種類に依存して、任意の形態であり得る。例えば、細胞を培養する培地中に試験物質を添加してもよく、又は培養されている細胞に対して直接試験物質を適用してもよい。あるいは、CRTH2又はH-PGDS発現細胞を有する動物の生体に試験物質を投与してもよい。   The kind of the test substance is not particularly limited, and may be a natural product or a synthetic product, and may be a single material, a composition or a mixture. The mode of administration of the test substance to the cells can be any form depending on the test substance and the type of cell to which it is administered. For example, the test substance may be added to the medium in which the cells are cultured, or the test substance may be applied directly to the cultured cells. Alternatively, the test substance may be administered to the living body of an animal having CRTH2 or H-PGDS expressing cells.

細胞におけるPGD2によるCRTH2活性化を検出する方法としては、細胞を用いたシグナル活性の評価が挙げられる。例えば、Gi型のGPCRの活性が引き起こす細胞内cAMP濃度低下を検出する方法がある。Examples of a method for detecting CRTH2 activation by PGD 2 in cells include evaluation of signal activity using cells. For example, there is a method for detecting a decrease in intracellular cAMP concentration caused by the activity of a Gi-type GPCR.

細胞におけるH-PGDS発現を検出する方法としては、従来のＰＣＲ法や、in situ hybridization、抗体を用いた組織免疫染色、FACS（fluorescence activated cell sorting）などが挙げられる。H-PGDSの活性を検出する方法としては、PGD2やその代謝産物の産生量を測定する方法、PGD2の基質となるPGH2の変換効率をラベル体を用いて評価する方法などが挙げられる。Examples of methods for detecting H-PGDS expression in cells include conventional PCR methods, in situ hybridization, tissue immunostaining using antibodies, FACS (fluorescence activated cell sorting), and the like. Examples of the method for detecting the activity of H-PGDS include a method for measuring the production amount of PGD 2 and its metabolites, and a method for evaluating the conversion efficiency of PGH 2 as a substrate of PGD 2 using a label. .

検出したCRTH2活性に基づいて、試験物質による該CRTH2活性化の阻害作用を測定する。あるいは、検出したH-PGDSの発現もしくは活性に基づいて、試験物質による該H-PGDS発現又は活性の阻害作用を測定する。好ましい実施形態においては、当該測定は、対照との比較によって行われる。例えば、該試験物質を投与されていないCRTH2又はH-PGDS発現細胞（対照細胞）において、上記と同様の手順でPGD2によるCRTH2活性化、又はH-PGDS発現もしくは活性を検出する。次いで、対照細胞での検出値を基準に、該試験物質のCRTH2活性化、又はH-PGDS発現もしくは活性の阻害作用を測定する。例えば、試験物質を投与した細胞におけるCRTH2活性又はH-PGDS発現もしくは活性についての検出値が対照細胞よりも低いとき、該試験物質は、CRTH2活性化、又はH-PGDS発現もしくは活性の阻害作用を有する。該CRTH2活性化、又はH-PGDS発現もしくは活性の阻害作用を有する試験物質は、CRTH2阻害剤又はH-PGDS阻害剤として機能し得、したがって、がん治療剤の候補として選択され得る。好ましくは、本発明で選択されるがん治療剤は、がん転移又は再発抑制剤である。Based on the detected CRTH2 activity, the inhibitory action of the CRTH2 activation by the test substance is measured. Alternatively, based on the detected expression or activity of H-PGDS, the inhibitory action of the H-PGDS expression or activity by the test substance is measured. In a preferred embodiment, the measurement is performed by comparison with a control. For example, CRTH2 activation or H-PGDS expression or activity by PGD 2 is detected in the same procedure as described above in CRTH2 or H-PGDS expression cells (control cells) not administered with the test substance. Subsequently, based on the detection value in the control cells, the test substance is measured for CRTH2 activation, or inhibition of H-PGDS expression or activity. For example, when the detection value for CRTH2 activity or H-PGDS expression or activity in a cell administered with a test substance is lower than that of a control cell, the test substance exhibits an inhibitory effect on CRTH2 activation or H-PGDS expression or activity. Have. The test substance having an inhibitory effect on CRTH2 activation or H-PGDS expression or activity can function as a CRTH2 inhibitor or an H-PGDS inhibitor and can therefore be selected as a candidate for a cancer therapeutic agent. Preferably, the cancer therapeutic agent selected in the present invention is a cancer metastasis or recurrence inhibitor.

本発明のがん治療剤の選択方法の好ましい実施形態において、試験物質は抗体である。例えば、試験物質は、任意の抗体のライブラリから選択され、好ましくは抗CRTH2抗体又は抗H-PGDS抗体のライブラリから選択される。これら抗体の中から、上述の本発明による手順で、PGD2によるCRTH2活性化の阻害作用を有する抗CRTH2抗体、又はH-PGDSの活性の阻害作用を有する抗H-PGDS抗体を検出する。検出された抗体は、がん治療剤、好ましくはがん転移又は再発抑制剤の候補として選択することができる。In a preferred embodiment of the method for selecting a cancer therapeutic agent of the present invention, the test substance is an antibody. For example, the test substance is selected from any library of antibodies, preferably selected from a library of anti-CRTH2 antibodies or anti-H-PGDS antibodies. Among these antibodies, anti-CRTH2 antibody having an inhibitory action on the activation of CRTH2 by PGD 2 or an anti-H-PGDS antibody having an inhibitory action on the activity of H-PGDS is detected by the procedure according to the present invention described above. The detected antibody can be selected as a candidate for a cancer therapeutic agent, preferably a cancer metastasis or recurrence inhibitor.

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited to the following Example.

〔方法〕
Ａ）試薬
CRTH2阻害剤
ラマトロバン：Cayman Chemical
H-PGDS阻害剤
HQL-79：Cayman Chemical
抗体
抗H-PGDS抗体：Cayman Chemical
抗CD45抗体：Millipore
抗CD31抗体：Biocare Medical
抗E-cadherin抗体：Biolegend
抗IFN-γ抗体：Biolegend
抗Gr-1抗体：Biolegend〔Method〕
A) Reagent
CRTH2 inhibitor Ramatroban: Cayman Chemical
H-PGDS inhibitor
HQL-79: Cayman Chemical
Antibody Anti-H-PGDS antibody: Cayman Chemical
Anti-CD45 antibody: Millipore
Anti-CD31 antibody: Biocare Medical
Anti-E-cadherin antibody: Biolegend
Anti-IFN-γ antibody: Biolegend
Anti-Gr-1 antibody: Biolegend

Ｂ）動物
動物にはC57BL/6J系統マウス（8〜12週齢）を用いた。H-PGDS遺伝子欠損マウス（H-PGDS-/-）、L-PGDS遺伝子欠損マウス（L-PGDS-/-）、CRTH2遺伝子欠損マウス（CRTH2-/-）、及びDP遺伝子欠損マウス（CRTH2-/-）は、J Immunol 177, pp.2621-2629 (2006)に記載の手順に従って作製した。B) Animals C57BL / 6J mice (8-12 weeks old) were used as animals. H-PGDS gene-deficient mice (H-PGDS-/-), L-PGDS gene-deficient mice (L-PGDS-/-), CRTH2 gene-deficient mice (CRTH2-/-), and DP gene-deficient mice (CRTH2- / -) Was prepared according to the procedure described in J Immunol 177, pp.2621-2629 (2006).

Ｃ）がん細胞の注射
がん細胞としては、B16メラノーマ又はLewis lung carcinoma（LLC）（いずれもRIKEN BRC 細胞材料開発室 -CELL BANK-）を用いた。がん細胞（20万個／100μＬ）を懸濁した液（Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium）をマウスの尾静脈に注射した。薬剤投与する場合、CRTH2阻害剤（30 mg/kg）及びH-PGDS阻害剤（50 mg/kg）は、B16メラノーマ注射後１４日間、１日２回、０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に溶かして腹腔投与した。抗IFN-γ抗体（200μg）は、B16メラノーマ注射３時間後に単回、生理食塩水に溶かして腹腔投与した。抗Gr-1抗体（100μg）は、B16メラノーマ注射前日から２日に２回、１４日間生理食塩水に溶かして生理食塩水に溶かして腹腔投与した。がん細胞注射の１４日後、マウスを安楽死させ、肺を摘出し、肺葉毎に切り分けたのち、転移がんのコロニー数を実体顕微鏡下で目視によって計数した。原発がんの腫瘍サイズは、楕円球に近似して算出した（腫瘍体積＝腫瘍長径×腫瘍短径×短径×π／６）。腫瘍長径及び腫瘍短径は電子ノギスを用いて計測した。C) Injection of cancer cells As cancer cells, B16 melanoma or Lewis lung carcinoma (LLC) (both RIKEN BRC Cell Materials Development Office -CELL BANK-) was used. A suspension of cancer cells (200,000 cells / 100 μL) (Dulbecco's Modified Eagle's Medium) was injected into the tail vein of mice. For drug administration, CRTH2 inhibitor (30 mg / kg) and H-PGDS inhibitor (50 mg / kg) are dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose solution twice a day for 14 days after B16 melanoma injection. Administered intraperitoneally. The anti-IFN-γ antibody (200 μg) was administered once abdominally by dissolving in physiological saline once 3 hours after B16 melanoma injection. The anti-Gr-1 antibody (100 μg) was intraperitoneally administered twice a day from the day before B16 melanoma injection, dissolved in physiological saline for 14 days. Fourteen days after the injection of cancer cells, the mice were euthanized, the lungs were removed and cut into lung lobes, and the number of colonies of metastatic cancer was counted visually under a stereomicroscope. The tumor size of the primary cancer was calculated by approximating an elliptical sphere (tumor volume = tumor major axis × tumor minor axis × minor axis × π / 6). Tumor major axis and tumor minor axis were measured using an electronic caliper.

Ｄ）骨髄移植
ドナーマウスの上腕、大腿もしくは脛骨から骨髄細胞を採取し、γ線照射したレシピエントマウス（３〜４週齢）の静脈内に移植した（200万個／100μＬ）。移植６週間後のレシピエントマウスを実験に用いた。D) Bone marrow transplantation Bone marrow cells were collected from the upper arm, thigh or tibia of donor mice and transplanted into recipient mice (3-4 weeks old) irradiated with γ rays (2 million / 100 μL). Recipient mice 6 weeks after transplantation were used for the experiment.

Ｅ）免疫染色
摘出した左肺を、４％パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝生理食塩水（４℃）に１日浸漬して固定した。固定した組織を、３０％スクロースを含む水溶液（４℃）に１日浸して脱水した。その後、ＯＣＴコンパウンドを用いて組織を凍結包埋し、クライオスタットを用いて４μｍの厚さで薄切して切片標本を作製した。白血球マーカーにCD45、血管内皮マーカーにCD31、上皮マーカーにE-cadherinを用いて、各々のいずれかとH-PGDSについて切片の二重免疫染色を行った。標本を０．０５％ tritonおよび３％ normal donkey serumを含むリン酸緩衝生理食塩水にてブロッキング処理し、一次抗体には、抗CD45ラット抗体（Millipore）、抗CD31ラット抗体（Biocare Medical）、抗E-cadherinラット抗体（Biolegend）、及び抗H-PGDSウサギ抗体（Cayman Chemical）を用いた。二次抗体には蛍光標識抗ラット抗体（Invitrogen）又は抗ウサギ抗体（Invitrogen）を用いた。蛍光観察は、蛍光顕微鏡（Eclipse E800、Nikon）を用いて行った。CD45、CD31、E-cadherin及びH-PGDSについての蛍光は、それぞれ６１７ｎｍ、６１７ｎｍ、６１７ｎｍ、及び５２５ｎｍで検出した。E) Immunostaining The excised left lung was fixed by immersing in phosphate buffered saline (4 ° C.) containing 4% paraformaldehyde for 1 day. The fixed tissue was dehydrated by dipping in an aqueous solution (4 ° C.) containing 30% sucrose for 1 day. Thereafter, the tissue was frozen and embedded using an OCT compound, and sliced with a thickness of 4 μm using a cryostat to prepare a slice specimen. Using CD45 as a leukocyte marker, CD31 as a vascular endothelial marker, and E-cadherin as an epithelial marker, sections were subjected to double immunostaining for H-PGDS. The specimen was blocked with phosphate buffered saline containing 0.05% triton and 3% normal donkey serum, and the primary antibodies were anti-CD45 rat antibody (Millipore), anti-CD31 rat antibody (Biocare Medical), anti-antibody E-cadherin rat antibody (Biolegend) and anti-H-PGDS rabbit antibody (Cayman Chemical) were used. As the secondary antibody, a fluorescence-labeled anti-rat antibody (Invitrogen) or an anti-rabbit antibody (Invitrogen) was used. The fluorescence observation was performed using a fluorescence microscope (Eclipse E800, Nikon). Fluorescence for CD45, CD31, E-cadherin and H-PGDS was detected at 617 nm, 617 nm, 617 nm, and 525 nm, respectively.

実施例１ H-PGDS阻害によるがん転移抑制
１）H-PGDS-/-マウスにおけるメラノーマ転移抑制
方法Ｃ）に従って、野生型マウス（ＷＴ）、H-PGDS-/-マウス、及びL-PGDS-/-マウスにB16メラノーマ（２×１０５個）を注射し、１４日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。その結果を図１に示す。図１Ａは、典型的な転移がんを有する肺の写真、図１Ｂは、肺における転移がんコロニー数を示す。H-PGDS遺伝子欠損マウス（H-PGDS-/-）では、野生型に比べて、がん転移が統計学的に有意に減少した（Student’s t-test、p=0.0019、n=9-24）。一方で、L-PGDS遺伝子欠損マウス（L-PGDS-/-）では、がん転移の有意な減少はみられなかった。Example 1 Suppression of Cancer Metastasis by H-PGDS Inhibition 1) Suppression of Melanoma Metastasis in H-PGDS-/-Mice According to Method C), wild-type mice (WT), H-PGDS-/-mice, and L-PGDS- /-Mice were injected with B16 melanoma (2 × 10 5 ) and the number of metastatic cancer colonies in the lung was evaluated 14 days later. The result is shown in FIG. FIG. 1A is a photograph of a lung with typical metastatic cancer, and FIG. 1B shows the number of metastatic cancer colonies in the lung. H-PGDS gene-deficient mice (H-PGDS-/-) showed a statistically significant decrease in cancer metastasis compared to wild type (Student's t-test, p = 0.0019, n = 9-24) . On the other hand, in L-PGDS gene-deficient mice (L-PGDS-/-), no significant reduction in cancer metastasis was observed.

２）H-PGDS-/-マウスにおける肺がん転移抑制
１）と同様に、Lewis Lung Carcinoma（２×１０5個）をＷＴマウスとH-PGDS-/-マウスに注射して、１４日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。その結果を図２に示す。図２Ａは、典型的な転移がんを有する肺の写真、図２Ｂは、肺における転移がんコロニー数を示す。H-PGDS-/-マウスでは、野生型に比べて、がん転移が統計学的に有意に減少した（Student’s t-test、p=0.031、n=6-7）。2) Suppression of lung cancer metastasis in H-PGDS-/-mice As in 1), Lewis Lung Carcinoma (2 x 10 5 ) was injected into WT mice and H-PGDS-/-mice, and 14 days later in the lungs. The number of metastatic cancer colonies was evaluated. The result is shown in FIG. FIG. 2A shows a photograph of a lung with typical metastatic cancer, and FIG. 2B shows the number of metastatic cancer colonies in the lung. H-PGDS-/-mice had a statistically significant decrease in cancer metastasis compared to wild type (Student's t-test, p = 0.031, n = 6-7).

３）H-PGDS阻害剤によるがん転移抑制
１）と同様に、ＷＴマウスにB16メラノーマを注射した。マウスを２群に分け、一方にはH-PGDS阻害剤であるHQL-79（50 mg/kg）を、もう一方には溶媒（カルボキシメチルセルロース; CMC）のみを１４日間、１日２回腹腔投与した。メラノーマ注射の１４日後、肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図３に示す。HQL-79投与群（HQL）では、溶媒のみの投与群（CMC）と比較して、メラノーマの肺転移が統計学的に有意に抑制された（Student’s t-test、p=0.002、n=9-14）。3) Inhibition of cancer metastasis by H-PGDS inhibitor As in 1), WT mice were injected with B16 melanoma. Mice are divided into two groups, one is H-PGDS inhibitor HQL-79 (50 mg / kg) and the other is solvent (carboxymethylcellulose; CMC) only for 14 days abdominal administration twice a day did. Fourteen days after melanoma injection, the number of metastatic cancer colonies in the lung was evaluated. The results are shown in FIG. In the HQL-79 treatment group (HQL), lung metastasis of melanoma was statistically significantly suppressed compared to the vehicle-only treatment group (CMC) (Student's t-test, p = 0.002, n = 9) -14).

４）H-PGDS-/-由来骨髄移植によるがん転移抑制
骨髄移植マウスに対して、１）と同様にB16メラノーマを注射し、１４日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図４に示す。H-PGDS-/-由来の骨髄細胞を有するマウスでは、ＷＴ由来の骨髄細胞を有するマウスと比べて、がん転移が統計学的に有意に減少した（One-way ANOVA、p<0.05、n=10-20）。4) Inhibition of cancer metastasis by H-PGDS-/-derived bone marrow transplantation B16 melanoma was injected into bone marrow transplanted mice in the same manner as 1), and the number of metastatic cancer colonies in the lung was evaluated 14 days later. The results are shown in FIG. Mice with H-PGDS − / − derived bone marrow cells had a statistically significantly reduced cancer metastasis compared to mice with WT derived bone marrow cells (One-way ANOVA, p <0.05, n = 10-20).

５）がん罹患組織におけるH-PGDS局在
方法Ｅ）に従って、ＷＴマウスの肺組織におけるH-PGDS局在を調べた。図５に肺組織切片の免疫染色像を示す。図５左には組織の染色像、図５中央にはH-PGDSの染色像を示す。マージ像（図５右）に示されるとおり、H-PGDSは肺の上皮及び血管内皮に局在していた。5) H-PGDS localization in cancer-affected tissues According to method E), H-PGDS localization in lung tissues of WT mice was examined. FIG. 5 shows an immunostained image of a lung tissue section. The left side of FIG. 5 shows a stained image of the tissue and the center of FIG. 5 shows a stained image of H-PGDS. As shown in the merged image (FIG. 5 right), H-PGDS was localized in the epithelium and vascular endothelium of the lung.

実施例２ CRTH2阻害によるがん転移抑制
１）CRTH2-/-マウスにおけるメラノーマ転移抑制
PGD2受容体であるDPとCRTH2の遺伝子欠損マウスを用いて、B16メラノーマの肺転移を評価した。方法Ｃ）に従って、ＷＴマウス、CRTH2-/-マウス、及びDP-/-マウスにB16メラノーマ（２×１０５個）を注射し、１４日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図６に示す。図６Ａは、典型的な転移がんを有する肺の写真、図６Ｂは、転移がんコロニー数を示す。DPの遺伝子欠損は肺転移に影響を与えなかったが、CRTH2欠損マウス（CRTH2-/-）では、野生型に比べて、肺へのがん転移が統計学的に有意に減少した（One-way ANOVA、p＝0.0058、n=7-12）。Example 2 Inhibition of cancer metastasis by CRTH2 inhibition 1) Inhibition of melanoma metastasis in CRTH2 − / − mice
Lung metastasis of B16 melanoma was evaluated using a gene-deficient mouse of DP and CRTH2 which are PGD 2 receptors. According to method C), WT, CRTH2-/-and DP-/-mice were injected with B16 melanoma (2 × 10 5 ) and the number of metastatic cancer colonies in the lung was evaluated 14 days later. The results are shown in FIG. FIG. 6A shows a photograph of a lung having typical metastatic cancer, and FIG. 6B shows the number of metastatic cancer colonies. DP gene deficiency did not affect lung metastasis, but CRTH2-deficient mice (CRTH2-/-) had a statistically significant reduction in lung cancer metastasis compared to wild type (One- way ANOVA, p = 0.0058, n = 7-12).

２）CRTH2阻害剤によるがん転移抑制
１）と同様の手順でＷＴマウスにB16メラノーマを注射した。マウスを２群に分け、一方にはCRTH2阻害剤であるラマトロバン（30 mg/kg）を、もう一方には溶媒（CMC）のみを１４日間、１日２回腹腔投与した。１４日後、肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図７に示す。Ramatroban投与群（Rama）では、溶媒のみの投与群（CMC）と比較して、B16メラノーマの肺転移が抑制された（Student’s t-test、p=0.1233、n=4-14）。2) Suppression of cancer metastasis by CRTH2 inhibitor B16 melanoma was injected into WT mice in the same procedure as in 1). The mice were divided into two groups, one of which received ramatroban (30 mg / kg), a CRTH2 inhibitor, and the other of which received only the solvent (CMC) twice a day for 14 days. After 14 days, the number of metastatic cancer colonies in the lung was evaluated. The results are shown in FIG. In the Ramatroban administration group (Rama), lung metastasis of B16 melanoma was suppressed compared to the vehicle-only administration group (CMC) (Student's t-test, p = 0.1233, n = 4-14).

３）CRTH2-/-由来骨髄移植によるがん転移抑制
骨髄移植マウスに対して、１）と同様にB16メラノーマを注射し、１４日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図８に示す。CRTH2-/-由来の骨髄細胞を有するマウスでは、ＷＴ由来の骨髄細胞を有するマウスと比べて、がん転移が統計学的に有意に減少した（Student’s t-test、p<0.05、n=8-9）。3) Cancer metastasis suppression by CRTH2-/-derived bone marrow transplantation B16 melanoma was injected into bone marrow transplanted mice in the same manner as in 1), and the number of metastatic cancer colonies in the lung was evaluated 14 days later. The results are shown in FIG. Mice with CRTH2-/-derived bone marrow cells had a statistically significant reduction in cancer metastasis compared to mice with WT derived bone marrow cells (Student's t-test, p <0.05, n = 8). -9).

４）CRTH2阻害による肺がん転移抑制
１）と同様に、Lewis Lung Carcinoma（２×１０5個）をＷＴマウスとCRTH2-/-マウスに注射して、１４日後に肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図９に示す。CRTH2-/-マウスでは、野生型に比べて、肺へのがんの転移が統計学的に有意に減少した（Student’s t-test、*：p=0.0383、n=9-10）。4) Suppression of lung cancer metastasis by CRTH2 inhibition As in 1), Lewis Lung Carcinoma (2 × 10 5 ) was injected into WT and CRTH2 − / − mice, and the number of metastatic cancer colonies in the lung was evaluated 14 days later. did. The results are shown in FIG. CRTH2 − / − mice had a statistically significant reduction in lung cancer metastasis compared to wild type (Student's t-test, *: p = 0.0383, n = 9-10).

５）原発がんサイズ
４）でLewis Lung Carcinomaを注射したＷＴマウスとCRTH2-/-マウスにおいて、注射したがん細胞による原発がんの腫瘍サイズを測定した。結果を図１０に示す。原発がんの腫瘍サイズにはＷＴマウスとCRTH2-/-マウスの間に違いはなかった。5) Primary cancer size In WT mice and CRTH2-/-mice injected with Lewis Lung Carcinoma in 4), the tumor size of the primary cancer caused by the injected cancer cells was measured. The results are shown in FIG. There was no difference in tumor size of the primary cancer between WT mice and CRTH2 − / − mice.

実施例３ IFN-γを介したH-PGDS-CRTH2シグナル阻害によるがん転移抑制
１）サイトカイン発現レベルの定量
H-PGDS-CRTH2シグナル阻害によるがん転移抑制機構を明らかにする目的で、マウスにおけるサイトカイン発現レベルを評価した。方法Ｃ）に従って、B16メラノーマ（２×１０6個）を、ＷＴマウス、CRTH2-/-マウス、及びH-PGDS-/-マウスに注射した。１日後、肺を摘出して、転移に関与するサイトカインのmRNA発現量をrealtime-PCRを用いて定量した。サイトカインとしては、IFN-γ（interferon-γ）、IL-4（interleukin-4）、IL-12（interleukin-12）及びそのサブユニットであるIL-12p35とIL-12p40、TNFα（tumor necrosis factor α）、ならびにiNOS（inducible nitric oxide synthase）を調べた。摘出した肺組織からacid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction法を用いてtotal RNAを抽出した。抽出したRNAから、TaKaRa PCR Thermal Cycler MP TP3000を用いて、逆転写酵素（ReverTra Ace）による逆転写反応を行いcDNAを調製した。realtime-PCRは、Aria Mx Real-Time PCR system（Agilent Technologies）を用いて、添付の説明書に従って行った。内部標準には18rRNA遺伝子を用いた。内部標準に対するサイトカイン遺伝子の相対発現量を求めた。結果を図１１に示す。H-PGDS-/-マウスにおいて、IFN-γ遺伝子の統計学的に有意な発現上昇が確認された（One-way ANOVA、p<0.05、n=5-8）。Example 3 Inhibition of cancer metastasis by inhibition of H-PGDS-CRTH2 signal via IFN-γ 1) Quantification of cytokine expression level
In order to elucidate the suppression mechanism of cancer metastasis by H-PGDS-CRTH2 signal inhibition, the cytokine expression level in mice was evaluated. According to method C), B16 melanoma (2 × 10 6 ) were injected into WT, CRTH2 − / − and H-PGDS − / − mice. One day later, the lungs were removed, and the mRNA expression level of cytokines involved in metastasis was quantified using realtime-PCR. Cytokines include IFN-γ (interferon-γ), IL-4 (interleukin-4), IL-12 (interleukin-12) and their subunits IL-12p35 and IL-12p40, TNFα (tumor necrosis factor α ) And iNOS (inducible nitric oxide synthase). Total RNA was extracted from the extracted lung tissue using the acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction method. From the extracted RNA, cDNA was prepared by performing reverse transcription reaction with reverse transcriptase (ReverTra Ace) using TaKaRa PCR Thermal Cycler MP TP3000. Realtime-PCR was performed using an Aria Mx Real-Time PCR system (Agilent Technologies) according to the attached instructions. The 18rRNA gene was used as an internal standard. The relative expression level of the cytokine gene relative to the internal standard was determined. The results are shown in FIG. In H-PGDS − / − mice, a statistically significant increase in the expression of the IFN-γ gene was confirmed (One-way ANOVA, p <0.05, n = 5-8).

２）IFN-γ抑制によるがん転移抑制の解除
方法Ｃ）に従って、ＷＴマウス及びCRTH2-/-マウスに対してB16メラノーマ（２×１０5個）を注射した。３時間後、それぞれのマウスを２群に分け、一方の群には抗IFN-γ中和抗体（200μg）を、もう一方の群には生理食塩水を腹腔投与した。１４日後、肺でのがん転移コロニー数を評価した。結果を図１２に示す。抗IFN-γ抗体は、CRTH2-/-マウスにおける肺へのがん転移抑制を解除した（Student’s t-test、p<0.05、n=7-12）。この結果、H-PGDS又はCRTH2遺伝子欠損は、IFN-γの産生を上昇させることで、がん転移を抑えることが明らかとなった。2) Cancellation of suppression of cancer metastasis by IFN-γ suppression According to method C), WT mice and CRTH2 − / − mice were injected with B16 melanoma (2 × 10 5 ). Three hours later, each mouse was divided into two groups. One group was intraperitoneally administered with an anti-IFN-γ neutralizing antibody (200 μg), and the other group was injected with physiological saline. After 14 days, the number of cancer metastatic colonies in the lung was evaluated. The results are shown in FIG. Anti-IFN-γ antibody released the suppression of lung cancer metastasis to CRTH2 − / − mice (Student's t-test, p <0.05, n = 7-12). As a result, it became clear that H-PGDS or CRTH2 gene deficiency suppresses cancer metastasis by increasing IFN-γ production.

３）IFN-γ産生細胞の抑制によるがん転移促進
肺組織におけるIFN-γ産生細胞を、フローサイトメトリーにより調べた。フローサイトメトリーでは、B16メラノーマを投与して３時間後の肺組織を灌流及び摘出し、２ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼを含んだDulbecco’s Modified Eagle’s Medium溶液にて肺組織を３７℃で１時間分解処理した。その後、標識抗体で４℃、３０分間処理し、BD AccuriTM C6 FlowCytometer（BD Biosciences）にて解析した。結果を図１３に示す。肺におけるCD45陽性IFN-γ産生細胞の多くは、CD11b陽性/Gr-1陽性（CD11b＋Gr-1＋）であった。3) Promotion of cancer metastasis by suppression of IFN-γ producing cells IFN-γ producing cells in lung tissues were examined by flow cytometry. In flow cytometry, 3 hours after administration of B16 melanoma, lung tissue was perfused and excised, and the lung tissue was digested with Dulbecco's Modified Eagle's Medium solution containing 2 mg / mL collagenase at 37 ° C. for 1 hour. Then, it was treated with a labeled antibody at 4 ° C. for 30 minutes, and analyzed with a BD Accuri ™ C6 Flow Cytometer (BD Biosciences). The results are shown in FIG. Many of the CD45 positive IFN-γ producing cells in the lung were CD11b positive / Gr-1 positive (CD11b + Gr-1 + ).

２）と同様の手順でＷＴマウスに対してB16メラノーマを注射した。マウスを２群に分け、一方には抗Gr-1抗体（100μg）を、もう一方には生理食塩水を腹腔投与した。１４日後、肺における転移がんコロニー数を評価した。結果を図１４に示す。抗Gr-1抗体の投与により、がんの転移が促進された（Student’s t-test、p<0.05、n=4-5）。
B16 melanoma was injected into WT mice by the same procedure as 2). Mice were divided into two groups, one with anti-Gr-1 antibody (100 μg) and the other with saline. After 14 days, the number of metastatic cancer colonies in the lung was evaluated. The results are shown in FIG. Administration of anti-Gr-1 antibody promoted cancer metastasis (Student's t-test, p <0.05, n = 4-5).

Claims (32)

CRTH2阻害剤を有効成分とする、がん転移又は再発抑制剤。   A cancer metastasis or recurrence inhibitor comprising a CRTH2 inhibitor as an active ingredient. 前記CRTH2阻害剤が、以下：
ラマトロバン；
４−（３−{３−〔３−（ジフェニルメチル）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル〕プロピル}フェノキシ）ブタン酸；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソブチルアミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸；
Ｎ−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸 １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボキシアミド；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；
４−｛シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−クロロ−７−フルオロ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］シクロプロピルアミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−５−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−クロロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−８−［（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）シクロプロピルアミノ］−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］シクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
［［［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル］アミノ］カルボニル］オキシ］酢酸；
ｃｉｓ，ｃｉｓ−８−［（３−カルボキシプロピル）シクロプロピルアミノ］−５−フルオロ−２，２ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−３（１Ｈ）−カルボン酸３−（フェニルメチル）；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］ブタン酸；
４−［シクロプロピル［ｃｉｓ，ｃｉｓ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−４−［４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゾイル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
（Ｒ）−１−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシカルボニル）−５，６−ジフルオロ−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）（シクロプロピル）カルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸；
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−６−フルオロ−３−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−１，２，２ａ，３，８，８ａ−ヘキサヒドロシクロブタ［ｂ］キノリン−８−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（エチル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（シクロプロピル（ｃｉｓ，ｃｉｓ−７−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−９−イル）アミノ）ブタン酸；
｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−２−メチル−３−［１−（４−トリフロロメチル−フェニル）−エチル］−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
｛５−フルオロ−３−［１−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−エチル］−２−メチル−インドール−１−イル｝−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−２−イル−エチル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノキサリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−チアゾール−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル；
［３−（４−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフロロメチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−インドール−１−イル］−酢酸；
（３−ビフェニル−４−イルメチル−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−酢酸；
［５−フルオロ−３−（４−メタンスルフォニル−ベンジル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
［５−フルオロ−３−（６−フルオロ−キノリン−２−イルメチル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸；
（２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
（５−クロロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
｛２−［４−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛２−［４−クロロ−３−（３，５−ジクロロ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルスルファモイル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸；
［２−（４−クロロ−３−フェネチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
｛２−［４−クロロ−３−（３−フェニル−プロピルスルファモイル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
［４−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸カリウム；
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
［７−クロロ−２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−５−［３−（２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド；
［２−（３−シクロヘキシルスルファモイル−４−エチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−酢酸；
２−［２−（４−クロロ−３−シクロヘキシルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸；
｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
｛２−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸；
（５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸；
及び
これらの薬学的に許容される塩、ならびに
抗CRTH2抗体、
からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１記載のがん転移又は再発抑制剤。The CRTH2 inhibitor is:
Ramatroban;
4- (3- {3- [3- (diphenylmethyl) -6-oxopyridazin-1 (6H) -yl] propyl} phenoxy) butanoic acid;
1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methyl-pyrimidin-4-yl} -pyrrolidine-3-carboxylic acid;
2- (1- {2-methoxy-6- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylamino] -pyrimidin-4-yl} -piperidin-3-yl) -2-methyl-propionic acid;
2- [3- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -5- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl)- Phenyl] -propan-2-ol;
[6- (3-amino-piperidin-1-yl) -2-methoxy-pyrimidin-4-yl]-[2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -amine;
[6- (4-amino-piperidin-1-yl) -2-methoxy-pyrimidin-4-yl]-[2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethyl] -amine;
N- (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidin-4-yl) -acetamide;
5- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -1-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid acid;
2-Methyl-propane-2-sulfonic acid [2- (3- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl)- 2-methyl-propionyl] -amide;
N, N-dimethylamido-2-sulfonic acid [2- (3- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl) -2-methyl-propionyl] -amide;
2- (3- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl) -2-methyl-1-thiomorpholine-4- Yl-propan-1-one;
2- (3- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl) -isobutyramide;
2- (3- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl) -N, N-dimethyl-isobutyramide;
(1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidin-3-yl) -acetic acid;
1- {2-methoxy-6- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylamino] -pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carboxylic acid;
N- (1- {2-methoxy-6- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylamino] -pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carbonyl) -methanesulfonamide;
5- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -1-methyl-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid Acid ethyl ester;
(1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidin-3-yl) -acetic acid ethyl ester;
N- (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carbonyl) -methanesulfonamide;
Ethanesulfonic acid (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carbonyl) -amide;
2-Methyl-propane-2-sulfonic acid (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carbonyl) An amide;
N- (1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carbonyl) -C, C, C-tri Fluoro-methanesulfonamide;
1- {6- [2- (2,4-Dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carboxylic acid (1H-tetrazol-5-yl) -amide ;
1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carboxylic acid amide;
1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carboxylic acid dimethylamide;
N, N-dimethylamido-2-sulfonic acid 1- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -piperidine-3-carboxamide ;
5- {2-methoxy-6- [2- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylamino] -pyrimidin-4-yl} -thiophene-2-carboxylic acid;
5- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylic acid;
2- (3- {6- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylamino] -2-methoxy-pyrimidin-4-yl} -phenyl) -2-methyl-propionic acid;
4- {cyclopropyl [cis, cis-4-{[4- (trifluoromethoxy) phenyl] carbonyl} -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] quinoline-9- Yl] amino} -4-oxobutanoic acid;
4- [cyclopropyl [cis, cis-7-fluoro-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -1H-cyclopenta [b] quinoline-9 -Yl] amino] -4-oxobutanoic acid;
4-[[cis, cis-6-chloro-7-fluoro-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -1H-cyclopenta [b] quinoline -9-yl] cyclopropylamino] -4-oxobutanoic acid;
4- [cyclopropyl [cis, cis-5-fluoro-1,2,2a, 3,8,8a-hexahydro-3- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] cyclobuta [b] quinolin-8-yl] Amino] -4-oxobutanoic acid;
4- [cyclopropyl [cis, cis-6-fluoro-1,2,2a, 3,8,8a-hexahydro-3- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] cyclobuta [b] quinolin-8-yl] Amino] -4-oxobutanoic acid;
(Cis, cis) -8-[(3-carboxy-1-oxopropyl) cyclopropylamino] -5-chloro-2,2a, 8,8a-tetrahydrocyclobuta [b] quinoline-3 (1H) -carvone Acid 3- (phenylmethyl);
(Cis, cis) -8-[(3-carboxy-1-oxopropyl) cyclopropylamino] -2,2a, 8,8a-tetrahydrocyclobuta [b] quinoline-3 (1H) -carboxylic acid 3- ( Phenylmethyl);
4- [cyclopropyl [cis, cis-1,2,2a, 3,8,8a-hexahydro-3- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] cyclobuta [b] quinolin-8-yl] amino] -4 -Oxobutanoic acid;
[[[Cyclopropyl [cis, cis-3- (3,4-difluorobenzoyl) -1,2,2a, 3,8,8a-hexahydrocyclobuta [b] quinolin-8-yl] amino] carbonyl] Oxy] acetic acid;
cis, cis-8-[(3-Carboxypropyl) cyclopropylamino] -5-fluoro-2,2a, 8,8a-tetrahydrocyclobuta [b] quinoline-3 (1H) -carboxylic acid 3- (phenylmethyl) );
4- [cyclopropyl [cis, cis-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-4- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] -1H-cyclopenta [b] quinolin-9-yl] amino ] Butanoic acid;
4- [cyclopropyl [cis, cis-2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-4- [4-[(trifluoromethyl) thio] benzoyl] -1H-cyclopenta [b] quinoline-9- Yl] amino] -4-oxobutanoic acid;
(R) -1-((cis, cis-3- (benzyloxycarbonyl) -5,6-difluoro-1,2,2a, 3,8,8a-hexahydrocyclobuta [b] quinolin-8-yl ) (Cyclopropyl) carbamoyl) azetidine-2-carboxylic acid;
4- (cyclopropyl (cis, cis-3- (4-((trifluoromethyl) thio) benzoyl) -1,2,2a, 3,8,8a-hexahydrocyclobuta [b] quinolin-8-yl ) Amino) -4-oxobutanoic acid;
4- (Ethyl (cis, cis-6-fluoro-3- (4-((trifluoromethyl) thio) benzoyl) -1,2,2a, 3,8,8a-hexahydrocyclobuta [b] quinoline- 8-yl) amino) -4-oxobutanoic acid;
4- (Ethyl (cis, cis-7-fluoro-4- (4-((trifluoromethyl) thio) benzoyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] quinoline) -9-yl) amino) -4-oxobutanoic acid;
4- (Cyclopropyl (cis, cis-7-fluoro-4- (4-((trifluoromethyl) thio) benzoyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] Quinolin-9-yl) amino) -4-oxobutanoic acid;
4- (Cyclopropyl (cis, cis-7-fluoro-4- (4- (trifluoromethoxy) benzoyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] quinoline-9 -Yl) amino) butanoic acid;
{3- [1- (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl} -acetic acid;
{5-fluoro-2-methyl-3- [1- (4-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -indol-1-yl} -acetic acid;
{3- [1- (4-tert-butyl-phenyl) -ethyl] -5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl} -acetic acid;
{5-fluoro-3- [1- (4-methanesulfonyl-phenyl) -ethyl] -2-methyl-indol-1-yl} -acetic acid;
[5-Fluoro-2-methyl-3- (1-naphthalen-2-yl-ethyl) -indol-1-yl] -acetic acid;
(5-Fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
(5-Fluoro-2-methyl-3-naphthalen-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
[5-Fluoro-3- (8-hydroxy-quinolin-2-ylmethyl) -2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
(5-Fluoro-2-methyl-3-quinoxalin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
[5-Fluoro-3- (4-methoxy-benzyl) -2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
(5-Fluoro-2-methyl-3-thiazol-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid ethyl ester;
[3- (4-Chloro-benzyl) -5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
[5-fluoro-2-methyl-3- (4-trifluoromethyl-benzyl) -indol-1-yl] -acetic acid;
[5-fluoro-2-methyl-3- (4-tert-butyl-benzyl) -indol-1-yl] -acetic acid;
(3-biphenyl-4-ylmethyl-5-fluoro-2-methyl-indol-1-yl) -acetic acid;
[5-Fluoro-3- (4-methanesulfonyl-benzyl) -2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
[5-Fluoro-3- (6-fluoro-quinolin-2-ylmethyl) -2-methyl-indol-1-yl] -acetic acid;
(2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
(5-chloro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
{2- [4-Chloro-3- (2,6-dichloro-benzylsulfamoyl) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
{2- [4-Chloro-3- (3,5-dichloro-benzylsulfamoyl) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
(2- {4-chloro-3- [2- (2,4-dichloro-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
(2- {4-Chloro-3- [2- (2-methoxy-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
(2- {4-Chloro-3- [2- (3-methoxy-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
(2- {4-Chloro-3- [2- (4-methoxy-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
(2- {4-Chloro-3- [2- (2-trifluoromethoxy-phenyl) -ethylsulfamoyl] -phenyl} -1H-indol-3-yl) -acetic acid;
[2- (4-Chloro-3-phenethylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -acetic acid;
{2- [4-Chloro-3- (3-phenyl-propylsulfamoyl) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
2- [2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -N-methyl-acetamide;
[4-chloro-2- (4-chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -acetic acid;
[4-chloro-2- (4-chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -potassium acetate;
[2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -4-fluoro-1H-indol-3-yl] -acetic acid;
[2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -4-methyl-1H-indol-3-yl] -acetic acid;
[7-chloro-2- (4-chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -acetic acid;
2-chloro-N-cyclohexyl-5- [3- (2-methanesulfonylamino-2-oxo-ethyl) -1H-indol-2-yl] -benzenesulfonamide;
2-chloro-N-cyclohexyl-5- [3- (2-ethanesulfonylamino-2-oxo-ethyl) -1H-indol-2-yl] -benzenesulfonamide;
2-chloro-N-cyclohexyl-5- [3- (2-oxo-2-trifluoromethanesulfonylamino-ethyl) -1H-indol-2-yl] -benzenesulfonamide;
2- [2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -N- (1H-tetrazol-5-yl) -acetamide;
[2- (3-cyclohexylsulfamoyl-4-ethyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -acetic acid;
2- [2- (4-Chloro-3-cyclohexylsulfamoyl-phenyl) -1H-indol-3-yl] -propionic acid;
{2- [4-Chloro-3- (3-chloro-phenylmethanesulfonyl) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
{2- [4-Chloro-3- (3-chloro-phenylmethanesulfonylamino) -phenyl] -1H-indol-3-yl} -acetic acid;
(5-Fluoro-2-methyl-3-quinolin-2-ylmethyl-indol-1-yl) -acetic acid;
And their pharmaceutically acceptable salts, and anti-CRTH2 antibodies,
The cancer metastasis or recurrence inhibitor according to claim 1, which is at least one selected from the group consisting of: 造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤を有効成分とする、がん転移又は再発抑制剤。   A cancer metastasis or recurrence inhibitor comprising a hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor as an active ingredient. 前記阻害剤が、HQL-79、TFC-007、及び造血器型プロスタグランジンD合成酵素に対する抗体からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項３記載のがん転移又は再発抑制剤。   The cancer metastasis or recurrence inhibitor according to claim 3, wherein the inhibitor is at least one selected from the group consisting of antibodies to HQL-79, TFC-007, and hematopoietic prostaglandin D synthase. . 請求項１〜４のいずれか１項記載のがん転移又は再発抑制剤を含有する、がん治療薬。   The cancer therapeutic agent containing the cancer metastasis | transition or recurrence inhibitor of any one of Claims 1-4. さらに抗がん剤を含有する、請求項５記載のがん治療薬。   Furthermore, the cancer therapeutic agent of Claim 5 containing an anticancer agent. がん転移又は再発抑制に使用するための、CRTH2阻害剤。   CRTH2 inhibitor for use in suppressing cancer metastasis or recurrence. 前記CRTH2阻害剤が、請求項２に記載のCRTH2阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項７記載のCRTH2阻害剤。   The CRTH2 inhibitor according to claim 7, wherein the CRTH2 inhibitor is at least one selected from the group consisting of the CRTH2 inhibitor according to claim 2. がん転移又は再発抑制に使用するための、造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤。   A hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor for use in suppressing cancer metastasis or recurrence. 前記阻害剤が、HQL-79、TFC-007、及び造血器型プロスタグランジンD合成酵素に対する抗体からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項９記載の造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤。   The hematopoietic prostaglandin D according to claim 9, wherein the inhibitor is at least one selected from the group consisting of antibodies to HQL-79, TFC-007, and hematopoietic prostaglandin D synthase. Synthase inhibitor. 請求項７又は８記載のCRTH2阻害剤、又は請求項９又は１０記載の造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤を含有する、がん治療薬。   A cancer therapeutic agent comprising the CRTH2 inhibitor according to claim 7 or 8, or the hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor according to claim 9 or 10. さらに抗がん剤を含有する、請求項１１記載のがん治療薬。   Furthermore, the cancer therapeutic agent of Claim 11 containing an anticancer agent. がん転移又は再発抑制剤の製造におけるCRTH2阻害剤の使用。   Use of a CRTH2 inhibitor in the manufacture of a cancer metastasis or recurrence inhibitor. がん治療薬の製造におけるCRTH2阻害剤の使用。   Use of CRTH2 inhibitors in the manufacture of cancer therapeutics. 前記がん治療薬がさらに抗がん剤を含有する、請求項１４記載の使用。   The use according to claim 14, wherein the cancer therapeutic agent further contains an anticancer agent. 前記CRTH2阻害剤が、請求項２に記載のCRTH2阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の使用。   The use according to any one of claims 13 to 15, wherein the CRTH2 inhibitor is at least one selected from the group consisting of the CRTH2 inhibitors according to claim 2. がん転移又は再発抑制剤の製造における造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤の使用。   Use of a hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor in the manufacture of a cancer metastasis or recurrence inhibitor. がん治療薬の製造における造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤の使用。   Use of hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitors in the manufacture of cancer therapeutics. 前記がん治療薬がさらに抗がん剤を含有する、請求項１８記載の使用。   The use according to claim 18, wherein the cancer therapeutic agent further contains an anticancer agent. 前記阻害剤が、HQL-79、TFC-007、及び造血器型プロスタグランジンD合成酵素に対する抗体からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１７〜１９のいずれか１項記載の使用。   20. The inhibitor according to any one of claims 17 to 19, wherein the inhibitor is at least one selected from the group consisting of antibodies to HQL-79, TFC-007, and hematopoietic prostaglandin D synthase. use. がんの治療方法であって、それを必要とする対象にCRTH2阻害剤を有効量で投与することを含む、方法。   A method of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a CRTH2 inhibitor. 前記CRTH2阻害剤が、請求項２に記載のCRTH2阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２１記載の方法。   The method according to claim 21, wherein the CRTH2 inhibitor is at least one selected from the group consisting of the CRTH2 inhibitors according to claim 2. 前記がんの治療が、がんの転移もしくは再発の防止、又は転移がんもしくは再発がんの増殖抑制である、請求項２１記載の方法。   The method according to claim 21, wherein the cancer treatment is prevention of metastasis or recurrence of cancer, or suppression of proliferation of metastasis cancer or recurrence cancer. 前記CRTH2阻害剤と抗がん剤を投与することを含む、請求項２１記載の方法。   24. The method of claim 21, comprising administering the CRTH2 inhibitor and an anticancer agent. がんの治療方法であって、それを必要とする対象に造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤を有効量で投与することを含む、方法。   A method of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor. 前記阻害剤が、HQL-79、TFC-007、及び造血器型プロスタグランジンD合成酵素に対する抗体からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２５記載の方法。   26. The method of claim 25, wherein the inhibitor is at least one selected from the group consisting of antibodies to HQL-79, TFC-007, and hematopoietic prostaglandin D synthase. 前記がんの治療が、がんの転移もしくは再発の防止、又は転移がんもしくは再発がんの増殖抑制である、請求項２５記載の方法。   26. The method according to claim 25, wherein the cancer treatment is prevention of metastasis or recurrence of cancer, or suppression of growth of metastasis cancer or recurrence cancer. 前記造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤と抗がん剤を投与することを含む、請求項２５記載の方法。   26. The method of claim 25, comprising administering the hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor and an anticancer agent. がん治療剤の選択方法であって、
CRTH2を発現する細胞に試験物質を投与すること；及び
該試験物質の、プロスタグランジンD2によるCRTH2活性化の阻害作用を測定すること；
を含む、方法。A method for selecting a cancer therapeutic agent,
Administering a test substance to cells expressing CRTH2, and measuring the inhibitory action of the test substance on CRTH2 activation by prostaglandin D 2 ;
Including a method. がん治療剤の選択方法であって、
造血器型プロスタグランジンD合成酵素を発現する細胞に試験物質を投与すること；及び
該試験物質の、造血器型プロスタグランジンD合成酵素の発現又は活性阻害作用を測定すること；
を含む、方法。A method for selecting a cancer therapeutic agent,
Administering a test substance to cells expressing hematopoietic prostaglandin D synthase; and measuring the expression or activity inhibitory action of hematopoietic prostaglandin D synthase;
Including a method. 前記がん治療剤が、がん転移又は再発抑制剤である、請求項２９又は３０記載の方法。   The method according to claim 29 or 30, wherein the cancer therapeutic agent is a cancer metastasis or recurrence inhibitor. 前記試験物質が抗体である、請求項２９〜３１のいずれか１項記載の方法。
32. The method according to any one of claims 29 to 31, wherein the test substance is an antibody.
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