JPWO2015093586A1 - Optically active compound having thrombopoietin receptor agonist activity and method for producing the intermediate - Google Patents
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Abstract
化学純度および/または光学純度の高い中間体の製造方法、化学純度および/または光学純度の高い中間体の結晶、二つの反応を連続して実質上一工程として行える中間体の製造方法、およびトロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な1,3−チアゾール誘導体の製造方法に関する。Method for producing intermediate with high chemical purity and / or optical purity, crystal of intermediate with high chemical purity and / or optical purity, method for producing intermediate capable of carrying out two reactions substantially in one step, and thrombopoietin The present invention relates to a method for producing an optically active 1,3-thiazole derivative having a receptor agonistic action.
Description
本発明は、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な1,3−チアゾール誘導体の製造方法に関する。より詳しくは、製造中間体として有用な化合物およびその製造中間体化合物の結晶、およびそれらの製造方法等に関する。 The present invention relates to a method for producing an optically active 1,3-thiazole derivative having a thrombopoietin receptor agonistic action. More specifically, the present invention relates to a compound useful as a production intermediate, a crystal of the production intermediate compound, a production method thereof, and the like.
トロンボポエチンは、332個のアミノ酸からなるポリペプチドサイトカインであり、受容体を介して巨核球細胞の分化、増殖を刺激することにより血小板産生を亢進することから、血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤として期待されている。トロンボポエチン受容体をコードする遺伝子の塩基配列は、非特許文献1に記載されている。特許文献1および特許文献2に、トロンボポエチン受容体に親和性を有する低分子ペプチドも知られているが、これらのペプチド誘導体の経口投与は一般的に実用的でない。
トロンボポエチン受容体に親和性を有する低分子化合物としては、特許文献3および特許文献4に1,4−ベンゾチアゼピン誘導体が、特許文献5に1−アゾナフタレン誘導体が、特許文献6〜22に1,3−チアゾール誘導体が記載されている。特許文献23に1,3−チアゾール誘導体を含有する医薬組成物およびその結晶が記載されている。
非特許文献1には、ホルミル化反応について記載されており、非特許文献2には、N−ホルミルモルホリンを用いたホルミル化反応について記載されている。
非特許文献3および4には、ホルミル化反応およびホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)を一工程で実施する合成方法が記載されているが、基質および試薬が異なる。Thrombopoietin is a polypeptide cytokine consisting of 332 amino acids, and stimulates the differentiation and proliferation of megakaryocytes via the receptor, thereby enhancing platelet production. It is expected as a drug for the pathology of accompanying blood diseases.
Examples of low molecular weight compounds having affinity for the thrombopoietin receptor include 1,4-benzothiazepine derivatives in
特許文献8、特許文献16および特許文献23には、1,3−チアゾール誘導体の製造方法が記載されている。
特許文献8には、下式:
で表される1,3−チアゾール誘導体が、トロンボポエチン受容体に親和性を有する化合物として有用であることが記載されている。1,3−チアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、実施例1に以下の式:
が記載されている。詳しくは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)、次いで、アミド化反応により、1,3−チアゾール誘導体を合成する製造方法が開示されている。In
It is described that the 1,3-thiazole derivative represented by the above formula is useful as a compound having affinity for the thrombopoietin receptor. As a manufacturing method of a 1, 3-thiazole derivative, for example, the following formula:
Is described. In detail, the manufacturing method which synthesize | combines a 1, 3- thiazole derivative by Horner-Wadsworth-Emmons reaction (Horner-Wadsworth-Emmons reaction) and then amidation reaction is disclosed.
特許文献16には、下式:
で表される1,3−チアゾール誘導体が、トロンボポエチン受容体に親和性を有する化合物として有用であることが記載されている。1,3−チアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、実施例80に以下の式:
が記載されている。詳しくは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)、次いで、アミド化反応により、1,3−チアゾール誘導体を合成する製造方法が開示されている。
It is described that the 1,3-thiazole derivative represented by the above formula is useful as a compound having affinity for the thrombopoietin receptor. As a method for producing a 1,3-thiazole derivative, for example, in Example 80, the following formula:
Is described. In detail, the manufacturing method which synthesize | combines a 1, 3- thiazole derivative by Horner-Wadsworth-Emmons reaction (Horner-Wadsworth-Emmons reaction) and then amidation reaction is disclosed.
特許文献23には、下式:
で表される1,3−チアゾール誘導体が、トロンボポエチン受容体に親和性を示し、その誘導体を有効成分として含有する医薬組成物およびその結晶について記載されている。1,3−チアゾール誘導体の製造方法としては、例えば、実施例4に以下の式:
が記載されている。詳しくは、1,3−チアゾール環の形成、次いで、アミド化反応により、1,3−チアゾール誘導体を合成する製造方法が開示されている。
上記化合物13の製造方法は、実施例3の第A工程として、下記式:
が記載されている。詳しくは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)により、化合物13は製造されている。
さらに詳しくは、上記化合物20は、実施例3の第4工程と同様な方法を用いて得られたことが記載されている。実施例3の第4工程において、該当するアミン化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られたことが記載されているため、上記化合物20も同様にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して得られたと考えられる。
上記化合物21は、上記化合物20と上記化合物13とのアミド化反応により製造されることが記載されており、上記化合物21は、結晶として得られたとの記載はない。
これら特許文献に、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な1,3−チアゾール誘導体の製造方法は既に開示されているものの、医薬品として使用または医薬品として工業的に製造するために、より好ましい製造方法の確立が望まれていた。
In
1,3-thiazole derivatives having an affinity for thrombopoietin receptors, and pharmaceutical compositions containing the derivatives as active ingredients and crystals thereof are described. As a method for producing a 1,3-thiazole derivative, for example, in Example 4, the following formula:
Is described. Specifically, a production method for synthesizing a 1,3-thiazole derivative by forming a 1,3-thiazole ring and then amidating reaction is disclosed.
The production method of the
Is described. Specifically,
More specifically, it is described that the
It is described that the
Although these patent documents have already disclosed a method for producing an optically active 1,3-thiazole derivative having a thrombopoietin receptor agonistic activity, a more preferred production method for use as a pharmaceutical or industrial production as a pharmaceutical The establishment of was desired.
本発明は、化学純度および/または光学純度の高い中間体の製造方法、化学純度および/または光学純度の高い中間体の結晶、二つの反応を連続して実質上一工程として行える中間体の製造方法、およびトロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な1,3−チアゾール誘導体の製造方法に関する。
本発明は、以下の項目(1)〜(25D)に関する。
(1)式(I):
(式中、X1は、脱離基;R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)で示される化合物をチオウレアと反応させ、式(II):
(式中、R1、R2およびR3は上記と同義)で示される化合物を得、
得られた上記式(II)で示される化合物を結晶化することを特徴とする、式(II)で示される化合物の結晶の製造方法。
(2)非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目(1)記載の結晶の製造方法。
(3)トルエン、キシレン、ヘプタンおよびヘキサンからなる群から1以上選択される非極性溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目(1)または(2)記載の結晶の製造方法。
(4)トルエンまたはキシレンから選択される1または2の溶媒、および、ヘプタンまたはヘキサンから選択される1または2の溶媒の混合溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目(1)〜(3)のいずれかに記載の結晶の製造方法。
(5)トルエンおよびヘプタンの混合溶媒により結晶化することを特徴とする、上記項目(1)〜(4)のいずれかに記載の結晶の製造方法。
(6)R1が、メチルオキシであり;
R2が、メチルであり;かつ
R3が、n−ヘキシルである、上記項目(1)〜(5)のいずれかに記載の式(II)で示される化合物の結晶の製造方法。
(7)結晶化により、式(XI)で示される化合物の結晶の有機不純物を1.5重量%以下に除去することを特徴とする、上記項目(6)記載の結晶の製造方法。
(8)式(II)で示される化合物の結晶の光学純度が、97%e.e.以上である、上記項目(6)または(7)記載の結晶の製造方法。
(8A)光学純度が97%e.e.以上である、化合物(II’):
の結晶。
(8B)化合物(II’’):
(式中、*は不斉炭素原子を示す。)
で示される光学異性体混合物の結晶において、化合物(II’):
の結晶を、97%e.e.以上の光学純度で包含する結晶。
(8C)有機不純物の含有量が、1.5重量%以下である、化合物(II’):
の結晶。
(8D)式(II)で示される化合物の結晶の光学純度が、99%e.e.以上である、上記項目(6)または(7)記載の結晶の製造方法。
(8E)光学純度が99%e.e.以上である、化合物(II’):
の結晶。
(8F)化合物(II’’):
(式中、*は不斉炭素原子を示す。)
で示される光学異性体混合物の結晶において、化合物(II’):
の結晶を、99%e.e.以上の光学純度で包含する結晶。
(9)塩基の存在下、式(V):
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子)
で示される化合物と、ホルミル化試薬として、N−ホルミルモルホリン、N−ホルミルピペリジンまたはN,N−ジメチルホルムアミドを反応させる工程、
および、上記工程の生成物に、式(VI):
(式中、R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル;R8は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物を反応させる工程を、実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式(VII):
(式中、R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物の製造方法。
(10)塩基がLDA、KHMDS、LHMDS、n−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである、上記項目(9)記載の式(VII)で示される化合物の製造方法。
(10A)塩基がLDA、KHMDSまたはLHMDSである、上記項目(9)記載の式(VII)で示される化合物の製造方法。
(10B)塩基がLDAである、上記項目(9)記載の式(VII)で示される化合物の製造方法。
(10C)ホルミル化試薬が、N−ホルミルモルホリンまたはN−ホルミルピペリジンである、上記項目(9)、(10)、(10A)または(10B)記載の式(VII)で示される化合物の製造方法。
(10D)ホルミル化試薬が、N−ホルミルモルホリンである、上記項目(9)、(10)、(10A)または(10B)記載の式(VII)で示される化合物の製造方法。
(10E)反応に使用する溶媒が、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、またはメチルtert-ブチルエーテルである、上記項目(9)、(10)および(10A)〜(10D)のいずれかに記載の式(VII)で示される化合物の製造方法。
(10F)反応に使用する溶媒が、1,2−ジメトキシエタンである、上記項目(9)、(10)および(10A)〜(10D)のいずれかに記載の式(VII)で示される化合物の製造方法。
(11)R4およびR5が、共に塩素原子であり;
R6が、メチルであり;かつ
R7が、エチルである、上記項目(9)、(10)および(10A)〜(10F)のいずれかに記載の式(VII)で示される化合物の製造方法。
(12)式(II):
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)で示される化合物を、式(VII):
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物と反応させ、式(VIII):
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物を得、
得られた上記式(VIII)で示される化合物を、結晶化することを特徴とする、式(VIII)で示される化合物の結晶の製造方法。
(13)R1が、メチルオキシであり;
R2が、メチルであり;
R3が、n−ヘキシルであり;
R4およびR5が、共に塩素原子であり;
R6が、メチルであり;かつ
R7が、エチルである、上記項目(12)記載の式(VIII)で示される化合物の結晶の製造方法。
(14)結晶化により、式(VIII)で示される化合物の結晶の有機不純物を2.0重量%以下に除去することを特徴とする、上記項目(13)記載の結晶の製造方法。
(14A)ジメチルスルホキシドまたはアセトンにより結晶化することを特徴とする、上記項目(13)または(14)記載の結晶の製造方法。
(14B)ジメチルスルホキシドにより結晶化することを特徴とする、上記項目(13)、(14)および(14A)のいずれかに記載の結晶の製造方法。
(14C)酸により結晶化することを特徴とする、上記項目(13)または(14)記載の結晶の製造方法。
(14D)酸が塩酸、リン酸、硫酸、安息香酸、ゲンチジン酸、p−トルイル酸、3−クロロ安息香酸または3,5−ジクロロ安息香酸である、上記項目(13)、(14)および(14C)のいずれかに記載の結晶の製造方法。
(14E)酸が塩酸、安息香酸またはp−トルイル酸である、上記項目(13)、(14)、(14C)および(14D)のいずれかに記載の結晶の製造方法。
(15)化合物(VIII’):
またはその付加物の結晶。
(15A)有機不純物の含有量が、2.0重量%以下である、上記項目(15)記載の結晶。
(16)ジメチルスルホキシド付加物の結晶である、上記項目(15)記載の結晶。
(17)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.2°±0.2°、10.5°±0.2°、15.8°±0.2°、19.3°±0.2°、24.1°±0.2°にピークを有する、上記項目(16)記載の結晶。
(18)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.2°±0.2°、7.0°±0.2°、8.7°±0.2°、10.5°±0.2°、12.3°±0.2°、14.0°±0.2°、15.8°±0.2°、19.3°±0.2°、22.5°±0.2°、24.1°±0.2°にピークを有する、上記項目(16)記載の結晶。
(18A)安息香酸付加物の結晶である、上記項目(15)記載の結晶。
(18B)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):4.7°±0.2°、5.8°±0.2°、6.8°±0.2°、13.6°±0.2°、20.2°±0.2°にピークを有する、上記項目(18A)記載の結晶。
(18C)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):4.7°±0.2°、5.8°±0.2°、6.8°±0.2°、11.7°±0.2°、13.6°±0.2°、18.3°±0.2°、20.2°±0.2°、24.0°±0.2°、24.3°±0.2°、30.1°±0.2°にピークを有する、上記項目(18A)記載の結晶。
(18D)p−トルイル酸付加物である、上記項目(15)記載の結晶。
(18E)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):4.5°±0.2°、5.9°±0.2°、6.8°±0.2°、11.8°±0.2°、13.6°±0.2°にピークを有する、上記項目(18D)記載の結晶。
(18F)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):4.5°±0.2°、5.9°±0.2°、6.8°±0.2°、11.8°±0.2°、13.6°±0.2°、16.3°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、21.5°±0.2°、23.8°±0.2°にピークを有する、(18D)記載の結晶。
(18G)塩酸付加物である、上記項目(15)記載の結晶。
(18H)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.6°±0.2°、10.8°±0.2°、20.5°±0.2°、23.7°±0.2°、24.8°±0.2°にピークを有する、上記項目(18G)記載の結晶。
(18I)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.6°±0.2°、10.8°±0.2°、14.0°±0.2°、18.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.7°±0.2°、24.8°±0.2°、27.2°±0.2°にピークを有する、上記項目(18G)記載の結晶。
(18J)アセトン付加物である、上記項目(15)記載の結晶。
(18K)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、15.6°±0.2°、19.1°±0.2°、24.3°±0.2°にピークを有する、上記項目(18J)記載の結晶。
(18L)粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.2°±0.2°、6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、12.1°±0.2°、13.8°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、19.1°±0.2°、20.8°±0.2°、24.3°±0.2°にピークを有する、上記項目(18J)記載の結晶。
(19)上記項目(1)記載の製造方法により、式(II):
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)で示される化合物の結晶を製造する工程を包含する、式(VIII):
(式中、R1、R2およびR3は、上記と同義;R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物の結晶の製造方法。
(20)上記項目(9)記載の製造方法により、式(VII):
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物を製造する工程を包含する、式(VIII):
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル;R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物の結晶の製造方法。
(21)上記項目(1)記載の製造方法により、式(II):
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)で示される化合物の結晶を製造する工程、
および、上記項目(9)記載の製造方法により、式(VII):
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物を製造する工程を包含する、式(VIII):
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物の結晶の製造方法。
(21A)上記項目(1)記載の製造方法により、式(II):
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)で示される化合物の結晶を製造し、
および、上記項目(9)記載の製造方法により、式(VII):
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物を製造し、得られた式(II)で示される結晶と式(VII)で示される化合物をアミド化反応に付することを特徴とする上記項目(21)記載の製造方法。
(22)上記項目(12)、(19)、(20)、(21)および(21A)のいずれかに記載の方法により式(VIII):
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル;R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物の結晶を得、得られた式(VIII)で示される化合物の結晶を加水分解することを特徴とする、式(XI):
(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記と同義)で示される化合物の結晶の製造方法。
(23)R1が、メチルオキシであり;
R2が、メチルであり;
R3が、n−ヘキシルであり;
R4およびR5が、共に塩素原子であり;
R6が、メチルであり;かつ
R7が、エチルである、上記項目(22)記載の式(XI)で示される化合物の結晶の製造方法。
(24)式(XI)で示される化合物の結晶の有機不純物の含有量が1.0重量%以下である、上記項目(23)記載の結晶の製造方法。
(25)式(XI)で示される化合物の結晶の光学純度が、95%e.e.以上である、上記項目(23)または(24)記載の結晶の製造方法。
(25A)有機不純物の含有量が1.0重量%以下である、化合物(XI’):
の結晶。
(25B)光学純度が95%e.e.以上である、化合物(XI’):
の結晶。
(25C)式(XI)で示される化合物のの結晶の光学純度が、99%e.e.以上である、上記項目(23)または(24)記載の結晶の製造方法。
(25D)光学純度が99%e.e.以上である、化合物(XI’):
の結晶。The present invention relates to a method for producing an intermediate having high chemical purity and / or optical purity, an intermediate crystal having high chemical purity and / or optical purity, and production of an intermediate in which two reactions can be carried out substantially in one step. The present invention relates to a method and a method for producing an optically active 1,3-thiazole derivative having a thrombopoietin receptor agonistic action.
The present invention relates to the following items (1) to (25D).
(1) Formula (I):
(Wherein X 1 is a leaving group; R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl) and a compound represented by thiourea is reacted. Formula (II):
(Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above),
A method for producing a crystal of a compound represented by formula (II), wherein the obtained compound represented by formula (II) is crystallized.
(2) The method for producing a crystal according to item (1), wherein the crystal is crystallized with a nonpolar solvent.
(3) The method for producing a crystal according to the above item (1) or (2), wherein crystallization is performed with a nonpolar solvent selected from the group consisting of toluene, xylene, heptane and hexane.
(4) Crystallization with a mixed solvent of 1 or 2 solvent selected from toluene or xylene and 1 or 2 solvent selected from heptane or hexane, 3) The manufacturing method of the crystal | crystallization in any one.
(5) The method for producing a crystal according to any one of the above items (1) to (4), wherein the crystal is crystallized with a mixed solvent of toluene and heptane.
(6) R 1 is methyloxy;
The manufacturing method of the crystal | crystallization of the compound shown by the formula (II) in any one of said item (1)-(5) whose R < 2 > is methyl; and R < 3 > is n-hexyl.
(7) The method for producing a crystal according to the above item (6), wherein organic impurities of the crystal of the compound represented by the formula (XI) are removed to 1.5% by weight or less by crystallization.
(8) The optical purity of the crystal of the compound represented by the formula (II) is 97% e.e. e. The method for producing a crystal according to item (6) or (7) above.
(8A) Optical purity is 97% e.e. e. Compound (II ′):
Crystal.
(8B) Compound (II ″):
(In the formula, * represents an asymmetric carbon atom.)
In the crystal of the optical isomer mixture represented by the compound (II ′):
Of 97% e.e. e. Crystals included in the above optical purity.
(8C) Compound (II ′) having an organic impurity content of 1.5% by weight or less:
Crystal.
(8D) The optical purity of the crystal of the compound represented by formula (II) is 99% e.e. e. The method for producing a crystal according to item (6) or (7) above.
(8E) 99% optical purity e.e. e. Compound (II ′):
Crystal.
(8F) Compound (II ″):
(In the formula, * represents an asymmetric carbon atom.)
In the crystal of the optical isomer mixture represented by the compound (II ′):
Of 99% e.e. e. Crystals included in the above optical purity.
(9) In the presence of a base, formula (V):
(Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom)
Reacting N-formylmorpholine, N-formylpiperidine or N, N-dimethylformamide as a formylation reagent,
And the product of the above step includes formula (VI):
(Wherein R 6 and R 7 are each independently C 1 -
(Wherein R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above).
(10) The method for producing a compound represented by the formula (VII) according to the above item (9), wherein the base is LDA, KHMDS, LHMDS, n-butyllithium or phenyllithium.
(10A) A method for producing a compound represented by formula (VII) according to item (9), wherein the base is LDA, KHMDS or LHMDS.
(10B) A method for producing a compound represented by formula (VII) according to item (9), wherein the base is LDA.
(10C) A method for producing a compound represented by the formula (VII) according to the above item (9), (10), (10A) or (10B), wherein the formylation reagent is N-formylmorpholine or N-formylpiperidine .
(10D) A method for producing a compound represented by the formula (VII) according to the above item (9), (10), (10A) or (10B), wherein the formylation reagent is N-formylmorpholine.
(10E) The solvent used in the reaction is 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, or methyl tert-butyl ether, according to any one of the above items (9), (10), and (10A) to (10D) A method for producing a compound represented by formula (VII).
(10F) The compound represented by formula (VII) according to any one of (9), (10) and (10A) to (10D) above, wherein the solvent used in the reaction is 1,2-dimethoxyethane Manufacturing method.
(11) R 4 and R 5 are both chlorine atoms;
Production of a compound represented by the formula (VII) according to any one of the above items (9), (10) and (10A) to (10F), wherein R 6 is methyl; and R 7 is ethyl Method.
(12) Formula (II):
(Wherein R 1 is C1-C3 alkyloxy or a halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl), a compound represented by formula (VII):
(Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C 1 -
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above),
A method for producing a crystal of a compound represented by formula (VIII), wherein the obtained compound represented by formula (VIII) is crystallized.
(13) R 1 is methyloxy;
R 2 is methyl;
R 3 is n-hexyl;
R 4 and R 5 are both chlorine atoms;
A method for producing a crystal of a compound represented by formula (VIII) according to item (12), wherein R 6 is methyl; and R 7 is ethyl.
(14) The method for producing a crystal according to the above item (13), wherein organic impurities of the crystal of the compound represented by formula (VIII) are removed to 2.0% by weight or less by crystallization.
(14A) The method for producing a crystal according to item (13) or (14), wherein the crystal is crystallized with dimethyl sulfoxide or acetone.
(14B) The method for producing a crystal according to any one of the items (13), (14) and (14A), characterized by crystallization with dimethyl sulfoxide.
(14C) The method for producing a crystal according to item (13) or (14), wherein the crystal is crystallized with an acid.
(14D) The above items (13), (14) and (14), wherein the acid is hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, benzoic acid, gentisic acid, p-toluic acid, 3-chlorobenzoic acid or 3,5-dichlorobenzoic acid. 14C) The manufacturing method of the crystal | crystallization in any one.
(14E) The method for producing a crystal according to any one of the above items (13), (14), (14C) and (14D), wherein the acid is hydrochloric acid, benzoic acid or p-toluic acid.
(15) Compound (VIII ′):
Or crystals of its adduct.
(15A) The crystal according to item (15), wherein the content of organic impurities is 2.0% by weight or less.
(16) The crystal according to the above item (15), which is a crystal of a dimethyl sulfoxide adduct.
(17) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 5.2 ° ± 0.2 °, 10.5 ° ± 0.2 °, 15.8 ° ± 0.2 °, 19.3 ° The crystal according to item (16) above, having peaks at ± 0.2 ° and 24.1 ° ± 0.2 °.
(18) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 5.2 ° ± 0.2 °, 7.0 ° ± 0.2 °, 8.7 ° ± 0.2 °, 10.5 ° ± 0.2 °, 12.3 ° ± 0.2 °, 14.0 ° ± 0.2 °, 15.8 ° ± 0.2 °, 19.3 ° ± 0.2 °, 22.5 ° The crystal according to item (16) above, having peaks at ± 0.2 ° and 24.1 ° ± 0.2 °.
(18A) The crystal according to item (15), which is a crystal of a benzoic acid adduct.
(18B) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 4.7 ° ± 0.2 °, 5.8 ° ± 0.2 °, 6.8 ° ± 0.2 °, 13.6 ° The crystal according to item (18A), having a peak at ± 0.2 °, 20.2 ° ± 0.2 °.
(18C) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 4.7 ° ± 0.2 °, 5.8 ° ± 0.2 °, 6.8 ° ± 0.2 °, 11.7 ° ± 0.2 °, 13.6 ° ± 0.2 °, 18.3 ° ± 0.2 °, 20.2 ° ± 0.2 °, 24.0 ° ± 0.2 °, 24.3 ° The crystal according to item (18A), having a peak at ± 0.2 °, 30.1 ° ± 0.2 °.
(18D) The crystal according to item (15), which is a p-toluic acid adduct.
(18E) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 4.5 ° ± 0.2 °, 5.9 ° ± 0.2 °, 6.8 ° ± 0.2 °, 11.8 ° The crystal according to item (18D) above, having peaks at ± 0.2 ° and 13.6 ° ± 0.2 °.
(18F) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 4.5 ° ± 0.2 °, 5.9 ° ± 0.2 °, 6.8 ° ± 0.2 °, 11.8 ° ± 0.2 °, 13.6 ° ± 0.2 °, 16.3 ° ± 0.2 °, 18.0 ° ± 0.2 °, 19.9 ° ± 0.2 °, 21.5 ° The crystal according to (18D), having a peak at ± 0.2 °, 23.8 ° ± 0.2 °.
(18G) The crystal according to item (15), which is a hydrochloric acid adduct.
(18H) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 5.6 ° ± 0.2 °, 10.8 ° ± 0.2 °, 20.5 ° ± 0.2 °, 23.7 ° The crystal according to the above item (18G), having a peak at ± 0.2 °, 24.8 ° ± 0.2 °.
(18I) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 5.6 ° ± 0.2 °, 10.8 ° ± 0.2 °, 14.0 ° ± 0.2 °, 18.0 ° ± 0.2 °, 19.7 ° ± 0.2 °, 20.5 ° ± 0.2 °, 22.6 ° ± 0.2 °, 23.7 ° ± 0.2 °, 24.8 ° The crystal according to the above item (18G), having a peak at ± 0.2 °, 27.2 ° ± 0.2 °.
(18J) The crystal according to item (15), which is an acetone adduct.
(18K) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 6.9 ° ± 0.2 °, 10.4 ° ± 0.2 °, 15.6 ° ± 0.2 °, 19.1 ° The crystal according to item (18J), which has peaks at ± 0.2 ° and 24.3 ° ± 0.2 °.
(18L) In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 5.2 ° ± 0.2 °, 6.9 ° ± 0.2 °, 10.4 ° ± 0.2 °, 12.1 ° ± 0.2 °, 13.8 ° ± 0.2 °, 15.6 ° ± 0.2 °, 17.3 ° ± 0.2 °, 19.1 ° ± 0.2 °, 20.8 ° The crystal according to item (18J), which has peaks at ± 0.2 ° and 24.3 ° ± 0.2 °.
(19) According to the production method described in item (1) above, formula (II):
(Wherein R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl). ):
(Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above; R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl) A method for producing a crystal of a compound.
(20) According to the production method described in item (9) above, formula (VII):
Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl). :
(Wherein R 1 is C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl; R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above) The manufacturing method of the crystal | crystallization of the compound shown by these.
(21) According to the production method described in item (1) above, formula (II):
(Wherein R 1 is C1-C3 alkyloxy or a halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl),
And by the production method described in item (9) above, the formula (VII):
Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl). :
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as described above).
(21A) According to the production method described in item (1) above, formula (II):
(Wherein R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently a C1-C8 alkyl),
And by the production method described in item (9) above, the formula (VII):
(Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl), and the resulting compound represented by formula (II) The method according to item (21), wherein the crystal shown and the compound represented by formula (VII) are subjected to an amidation reaction.
(22) Formula (VIII): by the method according to any one of the items (12), (19), (20), (21) and (21A)
Wherein R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl; R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 is each independently a crystal of a compound represented by C1-C3 alkyl), and the resulting crystal of the compound represented by formula (VIII) is hydrolyzed, wherein formula (XI):
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above).
(23) R 1 is methyloxy;
R 2 is methyl;
R 3 is n-hexyl;
R 4 and R 5 are both chlorine atoms;
A method for producing a crystal of a compound represented by formula (XI) according to item (22), wherein R 6 is methyl; and R 7 is ethyl.
(24) The method for producing a crystal according to item (23), wherein the content of organic impurities in the crystal of the compound represented by formula (XI) is 1.0% by weight or less.
(25) The optical purity of the crystal of the compound represented by the formula (XI) is 95% e.e. e. The method for producing a crystal according to item (23) or (24) above.
(25A) Compound (XI ′) having an organic impurity content of 1.0% by weight or less:
Crystal.
(25B) 95% optical purity e.e. e. Compound (XI ′):
Crystal.
(25C) The optical purity of the crystal of the compound represented by the formula (XI) is 99% e.e. e. The method for producing a crystal according to item (23) or (24) above.
(25D) 99% optical purity e.e. e. Compound (XI ′):
Crystal.
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。 The meaning of each term is explained below. In the present specification, each term is used in a unified meaning, and is used in the same meaning when used alone or in combination with other terms.
本明細書中、「付加物」とは、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、クラスレート、包接化合物、キレート体、錯体を包含する。また、該付加物は、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、クラスレート、包接化合物、キレート体および錯体からなる群から選択される1または2以上の付加物を包含する。例えば、塩および溶媒和物の付加物、共結晶および水和物の付加物等を包含する。 In the present specification, the “adduct” includes salts, co-crystals, hydrates, solvates, clathrates, inclusion compounds, chelates, and complexes. The adduct includes one or more adducts selected from the group consisting of salts, cocrystals, hydrates, solvates, clathrates, inclusion compounds, chelates and complexes. Examples include adducts of salts and solvates, adducts of co-crystals and hydrates, and the like.
「脱離基」とは、ハロゲン原子、p−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびメタンスルホニルを包含する。例えば、ハロゲン原子が挙げられる。 The “leaving group” includes a halogen atom, p-toluenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl and methanesulfonyl. For example, a halogen atom is mentioned.
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。 In the present specification, the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. A fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferable.
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数1〜8の直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。好ましくは、C1−C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、C1−C4アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。 In the present specification, “alkyl” includes a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl and the like. It is done. Preferably, C1-C6 alkyl is mentioned. More preferably, C1-C4 alkyl is mentioned. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range.
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、2−ペンチルオキシ、3−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、2−ヘキシルオキシ、3−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、C1−C6アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、C1−C4アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。 In the present specification, “alkyloxy” includes methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, 2 -Pentyloxy, 3-pentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy and the like. Preferably, C1-C6 alkyloxy is mentioned. More preferably, C1-C4 alkyloxy is mentioned. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkyloxy” having a carbon number within the range of the number.
本明細書中、「非極性溶媒」とは次のように定義される。ある分子の中の電荷が、その分子が永久双極子モーメントを持たないように分布している時、この分子を非極性分子という。そのような分子からなる液体を溶媒として用いるとき、これを非極性溶媒という。(生化学辞典、第3版参照)例えば、炭化水素、芳香族炭化水素が挙げられ、ヘキサン(例:シクロヘキサン、n−ヘキサン)、ヘプタン(例:n−ヘプタン)、テトラクロロメタン、トルエン、キシレン、ベンゼン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等が挙げられる。例えば、ヘキサン(例:シクロヘキサン、n−ヘキサン)、ヘプタン、トルエン、キシレンが挙げられる。 In the present specification, the “nonpolar solvent” is defined as follows. When the charge in a molecule is distributed so that the molecule does not have a permanent dipole moment, this molecule is called a nonpolar molecule. When a liquid composed of such molecules is used as a solvent, this is called a nonpolar solvent. (See Biochemical Dictionary, 3rd edition) Examples include hydrocarbons and aromatic hydrocarbons, hexane (eg, cyclohexane, n-hexane), heptane (eg, n-heptane), tetrachloromethane, toluene, xylene , Benzene, dichloromethane, diethyl ether, dioxane and the like. For example, hexane (example: cyclohexane, n-hexane), heptane, toluene, xylene may be mentioned.
本明細書中、「結晶化する」とは、反応後の溶液から結晶が析出する場合、および反応後の後処理で得られた粗結晶を適当な溶媒に溶解し、該溶媒から結晶が析出する場合を包含する。 In this specification, “crystallize” means that when crystals are precipitated from the solution after the reaction and when the crude crystals obtained by the post-treatment after the reaction are dissolved in an appropriate solvent, the crystals are precipitated from the solvent. Including the case.
本明細書中、「有機不純物」とは、製造工程に由来する不純物を包含する。製造工程で副生する不純物、および製造工程の出発物質に包含されていた不純物を意味する。 In the present specification, “organic impurities” include impurities derived from the production process. It means impurities produced as a by-product in the production process and impurities contained in the starting material of the production process.
本明細書中、「連続的に行う」とは、式(V)で示される化合物と、ホルミル化試薬として、N−ホルミルモルホリン、N−ホルミルピペリジンまたはN,N−ジメチルホルムアミドを反応させる工程で得られる生成物を単離することなく、式(VI)で示される化合物と反応させることを意味する。 In the present specification, “performed continuously” is a step of reacting a compound represented by the formula (V) with N-formylmorpholine, N-formylpiperidine or N, N-dimethylformamide as a formylation reagent. It means reacting with the compound of formula (VI) without isolating the resulting product.
本明細書中、「式(II)で示される化合物」、「化合物(II’)」、「式(VII)で示される化合物」、「化合物(VII’)」、「式(VIII)で示される化合物」、「化合物(VIII’)」、「式(XI)で示される化合物」および「化合物(XI’)」は、塩を形成していてもよい。例えば、該化合物とアルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム、バリウム等)、マグネシウム、遷移金属(例えば、亜鉛、鉄等)、アンモニア、有機塩基(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等)およびアミノ酸との塩、または無機酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等)、および有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。 In the present specification, “compound represented by formula (II)”, “compound (II ′)”, “compound represented by formula (VII)”, “compound (VII ′)”, “shown by formula (VIII)” The “compound”, “compound (VIII ′)”, “compound of formula (XI)” and “compound (XI ′)” may form a salt. For example, the compound and an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (eg, calcium, barium, etc.), magnesium, a transition metal (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, an organic base (eg, , Trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, Hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid , Glutaric acid, malic acid Benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and salts with ethanesulfonic acid, etc.). Particularly, salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like can be mentioned. These salts can be formed by a commonly performed method.
また、前記化合物は溶媒和物を形成していてもよい。例えば、溶媒和物(例えば、水和物等)および/または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、該化合物に対し、任意の数の溶媒分子(例えば、水分子等)と配位していてもよい。該化合物またはその塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、該化合物またはその塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。 Moreover, the said compound may form the solvate. For example, solvates (eg, hydrates, etc.) and / or crystal polymorphs may be formed, and the present invention also includes such various solvates and crystal polymorphs. The “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound. When the compound or a salt thereof is left in the air, moisture may be absorbed and adsorbed water may adhere or a hydrate may be formed. Moreover, the crystalline polymorph may be formed by recrystallizing the compound or a salt thereof.
式(I)で示される化合物において、X1としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
R1としては、C1−C3アルキルオキシが挙げられる。例えば、C1アルキルオキシ(メチルオキシ)が挙げられる。
R2としては、C1−C8アルキルが挙げられる。例えば、C1アルキル(メチル)が挙げられる。
R3としては、C1−C8アルキルが挙げられる。例えば、C6アルキル(ヘキシル)が挙げられる。In the compound represented by the formula (I), X 1 includes a halogen atom. For example, a chlorine atom is mentioned.
R 1 includes C1-C3 alkyloxy. For example, C1 alkyloxy (methyloxy) is mentioned.
R 2 includes C1-C8 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
R 3 includes C1-C8 alkyl. An example is C6 alkyl (hexyl).
式(II)で示される化合物において、R1としては、C1−C3アルキルオキシが挙げられる。例えば、C1アルキルオキシ(メチルオキシ)が挙げられる。
R2としては、C1−C8アルキルが挙げられる。例えば、C1アルキル(メチル)が挙げられる。
R3としては、C1−C8アルキルが挙げられる。例えば、C6アルキル(ヘキシル)が挙げられる。In the compound represented by the formula (II), examples of R 1 include C1-C3 alkyloxy. For example, C1 alkyloxy (methyloxy) is mentioned.
R 2 includes C1-C8 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
R 3 includes C1-C8 alkyl. An example is C6 alkyl (hexyl).
式(V)で示される化合物において、R4としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
R5としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。In the compound represented by the formula (V), examples of R 4 include a halogen atom. For example, a chlorine atom is mentioned.
R 5 includes a halogen atom. For example, a chlorine atom is mentioned.
式(VI)で示される化合物において、R6としては、C1−C3アルキルが挙げられる。例えば、C1アルキル(メチル)が挙げられる。
R7としては、C1−C3アルキルが挙げられる。例えば、C2アルキル(エチル)が挙げられる。
R8としては、C1−C3アルキルが挙げられる。例えば、C2アルキル(エチル)が挙げられる。In the compound represented by the formula (VI), examples of R 6 include C1-C3 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
R 7 includes C1-C3 alkyl. An example is C2 alkyl (ethyl).
R 8 includes C1-C3 alkyl. An example is C2 alkyl (ethyl).
式(VII)で示される化合物において、R4としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
R5としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
R6としては、C1−C3アルキルが挙げられる。例えば、C1アルキル(メチル)が挙げられる。
R7としては、C1−C3アルキルが挙げられる。例えば、C2アルキル(エチル)が挙げられる。In the compound represented by the formula (VII), examples of R 4 include a halogen atom. For example, a chlorine atom is mentioned.
R 5 includes a halogen atom. For example, a chlorine atom is mentioned.
R 6 includes C1-C3 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
R 7 includes C1-C3 alkyl. An example is C2 alkyl (ethyl).
式(VIII)で示される化合物において、R1としては、C1−C3アルキルオキシが挙げられる。例えば、C1アルキルオキシ(メチルオキシ)が挙げられる。
R2としては、C1−C8アルキルが挙げられる。例えば、C1アルキル(メチル)が挙げられる。
R3としては、C1−C8アルキルが挙げられる。例えば、C6アルキル(ヘキシル)が挙げられる。
R4としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
R5としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
R6としては、C1−C3アルキルが挙げられる。例えば、C1アルキル(メチル)が挙げられる。
R7としては、C1−C3アルキルが挙げられる。例えば、C2アルキル(エチル)が挙げられる。In the compound represented by the formula (VIII), examples of R 1 include C1-C3 alkyloxy. For example, C1 alkyloxy (methyloxy) is mentioned.
R 2 includes C1-C8 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
R 3 includes C1-C8 alkyl. An example is C6 alkyl (hexyl).
R 4 includes a halogen atom. For example, a chlorine atom is mentioned.
R 5 includes a halogen atom. For example, a chlorine atom is mentioned.
R 6 includes C1-C3 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
R 7 includes C1-C3 alkyl. An example is C2 alkyl (ethyl).
式(XI)で示される化合物において、R1としては、C1−C3アルキルオキシが挙げられる。例えば、C1アルキルオキシ(メチルオキシ)が挙げられる。
R2としては、C1−C8アルキルが挙げられる。例えば、C1アルキル(メチル)が挙げられる。
R3としては、C1−C8アルキルが挙げられる。例えば、C6アルキル(ヘキシル)が挙げられる。
R4としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
R5としては、ハロゲン原子が挙げられる。例えば、塩素原子が挙げられる。
R6としては、C1−C3アルキルが挙げられる。例えば、C1アルキル(メチル)が挙げられる。In the compound represented by the formula (XI), examples of R 1 include C1-C3 alkyloxy. For example, C1 alkyloxy (methyloxy) is mentioned.
R 2 includes C1-C8 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
R 3 includes C1-C8 alkyl. An example is C6 alkyl (hexyl).
R 4 includes a halogen atom. For example, a chlorine atom is mentioned.
R 5 includes a halogen atom. For example, a chlorine atom is mentioned.
R 6 includes C1-C3 alkyl. An example is C1 alkyl (methyl).
化学純度および/または光学純度の高い、式(II)で示される化合物および式(VIII)で示される化合物の結晶を製造することができる。
また、式(V)で示される化合物のホルミル化反応の工程、および得られた生成物と式(VI)で示される化合物とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)の工程を、実質上の一工程として連続的に行うことができる。
さらには、化合物(VIII’)およびその付加物の結晶を製造することができる。
上記により、化学純度および/または光学純度の高い、式(XI)で示される化合物または化合物(XI’)、およびそれらの結晶を製造することができる。Crystals of the compound represented by the formula (II) and the compound represented by the formula (VIII) with high chemical purity and / or optical purity can be produced.
Further, a formylation reaction step of the compound represented by the formula (V), and a Horner-Wadsworth-Emmons reaction step between the obtained product and the compound represented by the formula (VI) Can be carried out continuously as a substantially single step.
Furthermore, crystals of compound (VIII ′) and its adduct can be produced.
According to the above, the compound represented by the formula (XI) or the compound (XI ′) having high chemical purity and / or optical purity, and crystals thereof can be produced.
本発明は、式(I):
(式中、X1は、脱離基;R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)で示される化合物をチオウレアと反応させ、式(II):
(式中、R1、R2およびR3は上記と同義)で示される化合物を得る工程を包含する。
出発化合物の式(I)で示される化合物は、特許文献23の記載の方法に従い製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン等が挙げられる。例えば、エタノールとトルエンの混合溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、室温から溶媒が還流する温度の範囲で実施される。例えば、50℃〜100℃の範囲で行うことができる。
式(I)で示される化合物に対して、チオウレアの使用量は、通常、1.0〜5.0当量、例えば、1.5〜3.0当量を使用すればよい。
本発明は、得られた上記式(II)で示される化合物を、結晶化する工程を包含する。
結晶化に用いる溶媒としては、非極性溶媒を用いることができる。例えば、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等が挙げられる。該溶媒は、単独溶媒および混合溶媒として用いることができる。例えば、トルエンまたはキシレンから選択される1または2の溶媒、および、ヘプタンまたはヘキサンから選択される1または2の溶媒の混合溶媒を用いることができる。例えば、トルエンおよびヘプタンの混合溶媒、トルエンおよびヘキサンの混合溶媒、キシレンおよびヘプタンの混合溶媒、ならびにキシレンおよびヘキサンの混合溶媒を用いることができる。好ましくは、トルエンおよびヘプタンの混合溶媒を用いることができる。
AおよびBの混合溶媒と記載した場合、結晶化に影響を与えない限り、AおよびB以外の溶媒を少量含んでいてもよい。
結晶化に混合溶媒を用いる場合には、溶媒の添加順序は特に限定されない。例えば、得られた粗結晶を良溶媒に溶解させた後に、貧溶媒を添加して結晶を析出させてもよい。また、例えば、得られた粗結晶を良溶媒と貧溶媒を含む混合溶媒に溶解させた後に、貧溶媒を添加して結晶を析出させてもよい。
結晶化に用いる溶媒量の比率は特に限定されない。トルエンまたはキシレンから選択される1または2の溶媒の体積をv(mL)としたとき、ヘプタンまたはヘキサンから選択される1または2の溶媒量は、例えば約15v(mL)〜1v(mL)、約11v(mL)〜4v(mL)、約9v(mL)〜4v(mL)、約7v(mL)〜5v(mL)、約6v(mL)が挙げられる。トルエンおよびヘプタンの混合溶媒、トルエンおよびヘキサンの混合溶媒、キシレンおよびヘプタンの混合溶媒、ならびにキシレンおよびヘキサンの混合溶媒の比率も前記と同様である。
晶析温度は、結晶化を阻害しない限り特に限定はされないが、例えば、0℃〜30℃の範囲で行うことができる。好ましくは、15℃〜25℃の範囲で行うことができ、より好ましくは、20℃で行うことができる。
また、本発明は、該結晶化工程により、有機不純物を除去することができる。該有機不純物としては、出発原料である式(I)で示される化合物中に存在する有機不純物が、チオウレアと反応して生成した副生成物を包含する。例えば、有機不純物Aおよび有機不純物Bが挙げられる。
さらに、該結晶化工程により、高い光学純度を有する化合物(II’)を製造することができる。例えば、該結晶化工程により、化合物(II’)中に存在する有機不純物を1.5重量%以下に除去することができる。また、光学純度が97%e.e.以上の化合物(II’)を製造することができる。例えば、光学純度が99%e.e.以上の化合物(II’)を製造することができる。
次に、本発明は、塩基の存在下、式(V):
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子)
で示される化合物と、ホルミル化試薬として、N−ホルミルモルホリン、N−ホルミルピペリジンまたはN,N−ジメチルホルムアミドを反応させる工程を包含する。
出発化合物の式(V)で示される化合物は、市販品を用いることができる。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、キシレンが挙げられる。例えば、1,2−ジメトキシエタンが挙げられる。
反応温度は、通常、−78℃〜室温の範囲で実施される。例えば、−78℃〜5℃の範囲、より望ましくは、−78℃〜−30℃の範囲で行うことができる。
塩基としては、LDA、KHMDS、LHMDS、n−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムが挙げられる。例えば、LDAが挙げられる。式(V)で示される化合物に対して、塩基は、2.0〜5.0当量、例えば2.5〜3.5当量を使用すればよい。
ホルミル化試薬としては、N−ホルミルモルホリン、N−ホルミルピペリジンまたはN,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。例えば、N−ホルミルモルホリンまたはN−ホルミルピペリジンが挙げられる。例えば、N−ホルミルモルホリンが挙げられる。
式(V)で示される化合物に対して、N−ホルミルモルホリン、N−ホルミルピペリジンまたはN,N−ジメチルホルムアミドの使用量は、通常、2.0〜5.0当量、例えば2.5〜3.5当量を使用すればよい。
また、本工程は、上記工程の生成物に、式(VI):
(式中、R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル;R8は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物を反応させる工程を、実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式(VII):
(式中、R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物の製造方法を包含する。
式(VI)で示される化合物は、市販品を用いることができる。
反応温度は、通常、−78℃〜室温の範囲で実施される。例えば、−10℃〜10℃の範囲で行うことができる。
式(V)で示される化合物に対して、式(VI)で示される化合物は、1.0〜5.0当量、例えば1.2〜2.0当量を使用すればよい。
通常、式(V)で示される化合物とN−ホルミルモルホリンを反応させる工程(ホルミル化反応)は、非特許文献2に記載されているように、後処理で酸を加えてホルミル化合物を製造する。しかしながら、本発明は、ホルミル化反応の後、酸を加えることなく、式(VI)で示される化合物とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)を行い、式(VII)で示される化合物を実質上の一工程として連続的に製造することができる。
特許文献23には、水酸化リチウム・1水和物の存在下、化合物15とトリエチルホスホノプロピオネートとのホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)により、化合物13が得られたことが記載されている。しかしながら、該反応において、反応系中の水によって化合物13のカルボン酸エステルが加水分解され、カルボン酸化合物が副生成物として生成することが明らかとなった。
本発明は、水酸化リチウム・1水和物を用いることなくホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)が進行し、反応系中に水が存在しないため、副反応のエステル加水分解は起こらないという利点がある。また、通常、ホルミル化およびホーナー・ワズワース・エモンズ反応(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)の2段階反応により式(VII)で示される化合物および化合物(VII’)を製造するが、本発明は実質上の一工程として連続的に製造できるため、工業製造法として優れている。
さらに本発明は、式(II):
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)
で示される化合物を、式(VII):
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)
で示される化合物と反応させ、式(VIII):
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物を得る工程を包含する。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン等が挙げられる。例えば、酢酸エチルを用いることができる。
反応温度は、通常、室温〜溶媒が還流する温度の範囲で実施される。例えば、20℃〜70℃の範囲で行うことができる。
式(II)で示される化合物に対して、式(VII)で示される化合物の使用量は、通常、1.0〜3.0当量、例えば、1.0〜1.3当量を使用すればよい。
アミド化の活性化剤(縮合剤)としては、ジフェノキシリン酸クロリド、塩化チオニル,メタンスルホニルクロリド、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。例えば、ジフェノキシリン酸クロリドが挙げられる。式(II)で示される化合物に対して、活性化剤(縮合剤)の使用量は、通常、1.0〜5.0当量、例えば、1.0〜2.0当量を使用すればよい。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、モルホリン、ピリジン等が挙げられる。例えば、トリエチルアミンを用いることができる。式(II)で示される化合物に対して、塩基の使用量は、通常、2.0〜6.0当量、例えば、2.0〜3.0当量を使用すればよい。
本発明は、得られた上記式(VIII)で示される化合物を、結晶化する工程を包含する。
結晶化に用いる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、アセトンが挙げられる。例えば、ジメチルスルホキシドを用いることができる。
また、該結晶化には、塩酸、リン酸、硫酸、安息香酸、ゲンチジン酸、p−トルイル酸、3−クロロ安息香酸、3,5−ジクロロ安息香酸等の酸を使用することができる。例えば、塩酸、安息香酸、p−トルイル酸を用いることができる。
また、本発明は、該結晶化工程により、有機不純物を除去することができる。該有機不純物としては、出発原料である式(II)で示される化合物中に存在する有機不純物が、式(VII)で示される化合物と反応して生成した副生成物を包含する。例えば、有機不純物Cが挙げられる。さらに、式(II)で示される化合物が、式(VII)で示される化合物中に存在する有機不純物と反応して生成した副生成物を包含する。例えば、有機不純物Dが挙げられる。
加えて、該結晶化工程により、化合物(VIII’)の新規な結晶を製造することができる。また、該結晶化工程により、化合物(VIII’)中に存在する有機不純物を、2.0重量%以下に除去することができる。The present invention relates to a compound of formula (I):
(Wherein X 1 is a leaving group; R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl) and a compound represented by thiourea is reacted. Formula (II):
(Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above).
The starting compound represented by the formula (I) can be produced according to the method described in
The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, isopropanol, toluene, xylene and the like. For example, a mixed solvent of ethanol and toluene can be used.
The reaction temperature is usually in the range of room temperature to the temperature at which the solvent is refluxed. For example, it can be performed in the range of 50 ° C to 100 ° C.
With respect to the compound represented by the formula (I), the amount of thiourea used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, for example, 1.5 to 3.0 equivalents.
The present invention includes a step of crystallizing the obtained compound represented by the formula (II).
As a solvent used for crystallization, a nonpolar solvent can be used. For example, toluene, xylene, heptane, hexane, etc. are mentioned. The solvent can be used as a single solvent or a mixed solvent. For example, a mixed solvent of 1 or 2 solvent selected from toluene or xylene and 1 or 2 solvent selected from heptane or hexane can be used. For example, a mixed solvent of toluene and heptane, a mixed solvent of toluene and hexane, a mixed solvent of xylene and heptane, and a mixed solvent of xylene and hexane can be used. Preferably, a mixed solvent of toluene and heptane can be used.
When described as a mixed solvent of A and B, a small amount of a solvent other than A and B may be included as long as crystallization is not affected.
When a mixed solvent is used for crystallization, the order of addition of the solvent is not particularly limited. For example, after dissolving the obtained crude crystal in a good solvent, a poor solvent may be added to precipitate the crystal. Further, for example, after the obtained crude crystal is dissolved in a mixed solvent containing a good solvent and a poor solvent, the poor solvent may be added to precipitate the crystal.
The ratio of the amount of solvent used for crystallization is not particularly limited. When the volume of 1 or 2 solvent selected from toluene or xylene is v (mL), the amount of 1 or 2 solvent selected from heptane or hexane is, for example, about 15 v (mL) to 1 v (mL), Examples include about 11 v (mL) to 4 v (mL), about 9 v (mL) to 4 v (mL), about 7 v (mL) to 5 v (mL), and about 6 v (mL). The ratios of the mixed solvent of toluene and heptane, the mixed solvent of toluene and hexane, the mixed solvent of xylene and heptane, and the mixed solvent of xylene and hexane are the same as described above.
The crystallization temperature is not particularly limited as long as it does not inhibit crystallization, but can be performed, for example, in the range of 0 ° C to 30 ° C. Preferably, it can carry out in the range of 15 to 25 degreeC, More preferably, it can carry out at 20 degreeC.
In the present invention, organic impurities can be removed by the crystallization step. Examples of the organic impurities include by-products generated by reacting organic impurities present in the compound represented by the formula (I) as a starting material with thiourea. For example, organic impurity A and organic impurity B are mentioned.
Furthermore, compound (II ') which has high optical purity can be manufactured according to this crystallization process. For example, organic impurities present in the compound (II ′) can be removed to 1.5% by weight or less by the crystallization step. The optical purity is 97% e.e. e. The above compound (II ′) can be produced. For example, the optical purity is 99% e.e. e. The above compound (II ′) can be produced.
Next, the present invention provides a compound of formula (V):
(Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom)
And a step of reacting N-formylmorpholine, N-formylpiperidine or N, N-dimethylformamide as a formylation reagent.
A commercial item can be used for the compound shown by the formula (V) of a starting compound.
The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dichloromethane, toluene, and xylene. An example is 1,2-dimethoxyethane.
The reaction temperature is usually in the range of −78 ° C. to room temperature. For example, it can be carried out in the range of −78 ° C. to 5 ° C., more desirably in the range of −78 ° C. to −30 ° C.
Examples of the base include LDA, KHMDS, LHMDS, n-butyllithium, and phenyllithium. An example is LDA. The base should just use 2.0-5.0 equivalent, for example, 2.5-3.5 equivalent with respect to the compound shown by Formula (V).
Examples of the formylation reagent include N-formylmorpholine, N-formylpiperidine, or N, N-dimethylformamide. For example, N-formylmorpholine or N-formylpiperidine is mentioned. An example is N-formylmorpholine.
The amount of N-formylmorpholine, N-formylpiperidine or N, N-dimethylformamide to be used is usually 2.0 to 5.0 equivalents, for example 2.5 to 3 with respect to the compound represented by the formula (V). .5 equivalents may be used.
In addition, this step adds the product of the above step to the formula (VI):
(Wherein R 6 and R 7 are each independently C 1 -
(Wherein R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above).
A commercial item can be used for the compound shown by Formula (VI).
The reaction temperature is usually in the range of −78 ° C. to room temperature. For example, it can be performed in the range of −10 ° C. to 10 ° C.
What is necessary is just to use 1.0-5.0 equivalent, for example, 1.2-2.0 equivalent for the compound shown by Formula (VI) with respect to the compound shown by Formula (V).
Usually, in the step of reacting the compound represented by formula (V) with N-formylmorpholine (formylation reaction), as described in
In
In the present invention, the Horner-Wadsworth-Emmons reaction proceeds without using lithium hydroxide monohydrate, and water does not exist in the reaction system. Has the advantage of not happening. In addition, the compound represented by the formula (VII) and the compound (VII ′) are usually produced by a two-stage reaction of formylation and Horner-Wadsworth-Emmons reaction. Since it can manufacture continuously as one process, it is excellent as an industrial manufacturing method.
Furthermore, the present invention provides a compound of formula (II):
(Wherein R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl)
A compound of formula (VII):
(Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl)
With a compound of formula (VIII):
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above).
The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include toluene, xylene, ethyl acetate, isopropyl acetate, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone and the like. For example, ethyl acetate can be used.
The reaction temperature is usually in the range of room temperature to the temperature at which the solvent is refluxed. For example, it can be performed in the range of 20 ° C to 70 ° C.
The amount of the compound represented by the formula (VII) is usually 1.0 to 3.0 equivalents, for example, 1.0 to 1.3 equivalents with respect to the compound represented by the formula (II). Good.
Activating agents (condensing agents) for amidation include diphenoxyphosphoric chloride, thionyl chloride, methanesulfonyl chloride, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride Etc. An example is diphenoxyphosphate chloride. The amount of the activator (condensing agent) to be used is usually 1.0 to 5.0 equivalents, for example, 1.0 to 2.0 equivalents, relative to the compound represented by the formula (II). .
Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, morpholine, pyridine and the like. For example, triethylamine can be used. With respect to the compound represented by the formula (II), the amount of the base used is usually 2.0 to 6.0 equivalents, for example, 2.0 to 3.0 equivalents.
The present invention includes a step of crystallizing the obtained compound represented by the formula (VIII).
Examples of the solvent used for crystallization include dimethyl sulfoxide and acetone. For example, dimethyl sulfoxide can be used.
For the crystallization, acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, benzoic acid, gentisic acid, p-toluic acid, 3-chlorobenzoic acid, 3,5-dichlorobenzoic acid can be used. For example, hydrochloric acid, benzoic acid, and p-toluic acid can be used.
In the present invention, organic impurities can be removed by the crystallization step. Examples of the organic impurity include a by-product generated by reacting an organic impurity present in the compound represented by the formula (II) as a starting material with the compound represented by the formula (VII). For example, the organic impurity C is mentioned. Further, the compound represented by the formula (II) includes a by-product produced by reacting with an organic impurity present in the compound represented by the formula (VII). For example, the organic impurity D is mentioned.
In addition, a novel crystal of compound (VIII ′) can be produced by the crystallization step. Further, the crystallization step can remove organic impurities present in the compound (VIII ′) to 2.0% by weight or less.
以下に本発明の結晶を特定する方法につき説明する。
特に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。The method for specifying the crystal of the present invention will be described below.
Unless stated otherwise, numerical values in this specification and in the claims are approximate values. Numerical fluctuations are due to instrument calibration, instrument error, substance purity, crystal size, sample size, and other factors.
本明細書中で用いる「結晶」とは、秩序だった長い範囲の分子構造を有する物質を意味する。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末X線回折、水分吸着、示差、熱量分析、溶液比色、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。 As used herein, “crystal” refers to a substance having an ordered and long range molecular structure. The crystallinity of the crystalline form can be measured by a number of techniques including, for example, powder X-ray diffraction, moisture adsorption, differential, calorimetric analysis, solution colorimetry, and dissolution characteristics.
一般に結晶性有機化合物は、3次元空間に周期的に配列された多数の原子よりなる。構造周期性は、通例、ほとんどの分光学的プローブ(例えば、X線回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトルおよび固体NMR)によって明確に区別可能な物理的特性を発現する。
中でも粉末X線回折(XRPD)は、固体の結晶性を測定するための最も感度の良い分析法のうちの1つである。X線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、ブラッグ則よって予測される条件を満たす方向の回折線のみ強度が増大し、それ以外は打ち消しあって観測されない。一方、非晶質固体については広範囲の秩序だった回折線は認められない。非晶質固体は、通常、反復する結晶格子の広い範囲の秩序が不存在であるため、ハローパターンと呼ばれるブロードなXRPDパターンを示す。In general, a crystalline organic compound is composed of a large number of atoms periodically arranged in a three-dimensional space. Structural periodicity typically develops physical properties that are clearly distinguishable by most spectroscopic probes (eg, X-ray diffraction, infrared spectra, Raman spectra, and solid state NMR).
Among these, powder X-ray diffraction (XRPD) is one of the most sensitive analytical methods for measuring the crystallinity of solids. When X-rays are irradiated on the crystal, they are reflected by the crystal lattice plane, interfere with each other, the intensity of only the diffraction lines in the direction satisfying the condition predicted by the Bragg law increases, and the rest cancel each other and are not observed. On the other hand, a wide range of ordered diffraction lines is not observed for amorphous solids. Amorphous solids typically exhibit a broad XRPD pattern, called a halo pattern, due to the absence of a wide range of repeating crystal lattices.
本出願で開示する化合物(II’)の結晶、化合物(XI’)の結晶、および化合物(VIII’)またはその付加物の結晶は、粉末X線回折プロフィールを有する。例えば、化合物(VIII’)のジメチルスルホキシド付加物の場合、特徴的な回折ピークの存在によって結晶体を特定することができる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける約20本、より好ましくは約10本、最も好ましくは約5本から選択される。 The crystal of compound (II '), the crystal of compound (XI'), and the crystal of compound (VIII ') or its adducts disclosed in this application have a powder X-ray diffraction profile. For example, in the case of the dimethyl sulfoxide adduct of compound (VIII ′), the crystal can be identified by the presence of a characteristic diffraction peak. A characteristic diffraction peak as used herein is a peak selected from the observed diffraction pattern. Preferably, the characteristic peaks are selected from about 20 in the diffraction pattern, more preferably about 10 and most preferably about 5.
一般に、粉末X線回折における回折角度(2θ)は±0.2°の範囲内で誤差が生じ得るので、上記の回折角度の値は±0.2°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末X線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±0.2°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。 In general, since the diffraction angle (2θ) in powder X-ray diffraction may cause an error within a range of ± 0.2 °, the above diffraction angle value includes a numerical value within a range of about ± 0.2 °. Need to be understood. Therefore, the present invention includes not only a crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely matches but also a crystal in which the diffraction angle of the peak matches with an error of about ± 0.2 °.
一般に、後述の表及び図において表示されるピークの相対強度は、多くの因子、例えばX線ビームに対する結晶の配向効果、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式(nλ=2dsinθ)に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のXRPDパターンも、本発明の範囲に含まれる。 In general, it is known that the relative intensities of the peaks shown in the tables and figures below can vary depending on a number of factors, such as the crystal orientation effect on the x-ray beam, the purity of the material being analyzed or the crystallinity of the sample. It has been. The peak position can also be shifted based on the variation in sample height. Furthermore, although different shifts are obtained according to the Bragg equation (nλ = 2dsin θ) when measured using different wavelengths, other XRPD patterns obtained by using such different wavelengths are also within the scope of the present invention.
上記の製造方法で生成される、化合物(II’)の結晶、化合物(XI’)の結晶、および化合物(VIII’)またはその付加物の結晶は、安定で、上記の製造工程を行う上でまたは化合物(XI’)を有効成分として含有する医薬組成物を製造する上で取り扱いやすく、また高純度であることから、医薬組成物を製造するために有用な結晶である。 The crystal of the compound (II ′), the crystal of the compound (XI ′), and the crystal of the compound (VIII ′) or an adduct thereof produced by the above production method are stable, and the above production process is performed. Alternatively, it is a crystal useful for producing a pharmaceutical composition because it is easy to handle and has high purity in producing a pharmaceutical composition containing compound (XI ′) as an active ingredient.
本発明の結晶体は熱分析の手法によっても特定することができる。
ここでTG/DTA(示差熱熱重量同時測定)は、熱分析の主要な測定方法のひとつであって、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
TG/DTAは医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、TG(熱重量)およびDTA(示差熱)曲線が得られる。TG/DTA曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。
TG/DTAにおいて、「融点」とは、オンセット温度をいう。
TG/DTAについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変化し得る。The crystal of the present invention can also be specified by a thermal analysis technique.
Here, TG / DTA (differential thermothermogravimetric simultaneous measurement) is one of the main measurement methods of thermal analysis, and is a method of measuring the weight and thermal properties of a substance as an aggregate of atoms and molecules.
TG / DTA is a method for measuring changes in weight and calorie with temperature or time of a pharmaceutically active ingredient. By plotting the obtained data against temperature or time, TG (thermogravimetric) and DTA (differential) A heat) curve is obtained. From the TG / DTA curve, it is possible to obtain information on changes in weight and calorie regarding decomposition, dehydration, oxidation, reduction, sublimation, and evaporation of pharmaceutically active ingredients.
In TG / DTA, “melting point” refers to the onset temperature.
For TG / DTA, it is known that the observed temperature and weight changes can depend on the rate of temperature change as well as the sample preparation technique and the particular equipment used. In the identification of crystal identity, the overall pattern is important and may vary somewhat depending on the measurement conditions.
化合物(XI’)を含有する医薬組成物は、優れたトロンボポエチン受容体アゴニスト活性を示し、血小板減少症(造血幹細胞移植(骨髄移植等)等後の血小板減少、化学療法後、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病等の後天性血小板減少症、トロンボポエチン欠損症等の先天性血小板減少症、ウイルス肺炎(C型肝炎等)、その他の肝疾患(肝硬変等))等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤(血小板産生調節剤)、として使用しうる。造血器腫瘍、固形腫瘍等に対する抗癌剤投与による血小板数の異常の治療及び/又は予防に対して使用することができる。心血管系(心臓血管等)等の外科手術時の血小板減少の治療及び/又は予防に対して使用することができる。
本医薬組成物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、又は注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、又は体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.01〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.02〜10mg/kg/日であり、0.05〜5mg/kg/日が最も好ましい。The pharmaceutical composition containing the compound (XI ′) exhibits excellent thrombopoietin receptor agonist activity, thrombocytopenia after thrombocytopenia (hematopoietic stem cell transplantation (bone marrow transplant etc.), etc., after chemotherapy, aplastic anemia, Acquired thrombocytopenia such as myelodysplastic syndrome, idiopathic thrombocytopenic purpura, congenital thrombocytopenia such as thrombopoietin deficiency, viral pneumonia (such as hepatitis C), other liver diseases (such as cirrhosis)) It can be used as an agent (platelet production regulator) for the pathology of blood diseases accompanied by abnormal platelet counts. It can be used for treatment and / or prevention of abnormal platelet counts by administration of anticancer agents for hematopoietic tumors, solid tumors and the like. It can be used for the treatment and / or prevention of thrombocytopenia during surgery such as cardiovascular system (cardiovascular, etc.).
When this pharmaceutical composition is administered to humans for the purpose of treating the above-mentioned diseases, it can be administered orally as powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc., or injections, suppositories, transdermal It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant and the like. In addition, excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants and other pharmaceutical additives suitable for the dosage form may be mixed with an effective amount of the present compound as necessary to obtain a pharmaceutical preparation. it can. In the case of an injection, it is sterilized with an appropriate carrier to obtain a preparation.
The dose varies depending on the disease state, administration route, patient age, or body weight, but is usually 0.01 to 100 mg / kg / day, preferably 0.02 to 10 mg / day when orally administered to an adult. kg / day, most preferably 0.05-5 mg / kg / day.
本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。これらは本発明を限定するものではない。数値(例えば、量、温度など)に関して正確性を保証する努力をしているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。特に示さなければ、%は成分の重量%および組成物の全重量の重量%である。圧力は大気圧かまたはそれに近い圧力である。
本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される:
g:グラム
L:リットル
mg:ミリグラム
mL:ミリリットル
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HPLC:高速液体クロマトグラフィーThe invention is further illustrated by the following examples. These do not limit the invention. Efforts are being made to ensure accuracy with respect to numbers (eg, amounts, temperature, etc.) but some errors and deviations should be accounted for. Unless otherwise indicated,% is weight percent of ingredients and weight percent of total weight of composition. The pressure is at or near atmospheric pressure.
Other abbreviations used herein are defined as follows:
g: gram L: liter mg: milligram mL: milliliter LDA: lithium diisopropylamide DMSO: dimethyl sulfoxide HPLC: high performance liquid chromatography
(粉末X線回折パターンの測定)
各実施例で得られた結晶の粉末X線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末X線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
粉末X線回折パターンについては、生データを図として示した。さらに、平滑化、バックグラウンド除去およびKα除去を行い、解析したデータを表として示した。
(装置)
リガク社製RINT−TTRIII
(操作方法)
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法:反射法
光源の種類:Cu管球
使用波長:CuKα線
管電流:300mA
管電圧:50Kv
試料プレート:アルミニウム
X線の入射角:4°(Measurement of powder X-ray diffraction pattern)
The powder X-ray diffraction measurement of the crystals obtained in each Example was performed under the following measurement conditions in accordance with the powder X-ray diffraction measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia.
For the powder X-ray diffraction pattern, the raw data is shown as a diagram. Further, smoothing, background removal and Kα removal were performed, and the analyzed data are shown as a table.
(apparatus)
RINT-TTRIII manufactured by Rigaku
(Method of operation)
The sample was measured under the following conditions.
Measurement method: Reflection method Light source type: Cu tube Use wavelength: CuKα ray tube current: 300 mA
Tube voltage: 50Kv
Sample plate: Aluminum X-ray incident angle: 4 °
(TG/DTAデータの測定)
各実施例で得られた各結晶約5mgを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
(測定条件)
装置:日立ハイテクサイエンス社製TG/DTA7200
測定温度範囲:30℃−250℃
昇温速度:10℃/分(Measurement of TG / DTA data)
About 5 mg of each crystal obtained in each example was weighed, put into an aluminum pan, and measured in an open system. The measurement conditions are as follows.
(Measurement condition)
Equipment: TG / DTA7200 manufactured by Hitachi High-Tech Science Co., Ltd.
Measurement temperature range: 30 ° C-250 ° C
Temperature increase rate: 10 ° C / min
(NMR測定)
NMRデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。(NMR measurement)
When NMR data is shown, there are cases where all measured peaks are not described.
(HPLC測定)
(メソッドA)
カラム:CHIRALCEL OJ-H,4.6mm×250mm,5μm(ダイセル化学工業)
流速:1.0mL/分
UV検出波長:284nm
移動相:HPLC用アセトニトリル/ジエチルアミン混液(1000:1)
(メソッドB)
カラム:Unison UK-C18,φ4.6×100 mm,3 μm(Imtakt)
流量:毎分1.0 mL
UV検出波長:265nm
移動相A:トリフルオロ酢酸試液/液体クロマトグラフィー用アセトニトリル混液(13:7)
移動相B:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
面積測定範囲:試料注入後約50分間
グラジエントプログラムを表1に示す。
(メソッドC)
カラム:Unison UK-C18,φ4.6×100 mm,3 μm(Imtakt)
流量:毎分1.0 mL
UV検出波長:248nm
移動相A:トリフルオロ酢酸試液
移動相B:液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
面積測定範囲:試料注入後約50分間
グラジエントプログラムを表1に示す。
なお、HPLCの保持時間には、多少の誤差を含むものとして理解される必要がある。(HPLC measurement)
(Method A)
Column: CHIRALCEL OJ-H, 4.6mm x 250mm, 5μm (Daicel Chemical Industries)
Flow rate: 1.0 mL / min UV detection wavelength: 284 nm
Mobile phase: acetonitrile / diethylamine mixed solution for HPLC (1000: 1)
(Method B)
Column: Unison UK-C18, φ4.6 × 100 mm, 3 μm (Imtakt)
Flow rate: 1.0 mL per minute
UV detection wavelength: 265nm
Mobile phase A: Trifluoroacetic acid reagent / acetonitrile mixture for liquid chromatography (13: 7)
Mobile phase B: Acetonitrile area measurement range for liquid chromatography: Table 1 shows the gradient program for about 50 minutes after sample injection.
(Method C)
Column: Unison UK-C18, φ4.6 × 100 mm, 3 μm (Imtakt)
Flow rate: 1.0 mL per minute
UV detection wavelength: 248nm
Mobile phase A: Trifluoroacetic acid test solution Mobile phase B: Acetonitrile area for liquid chromatography Measurement range: Table 1 shows the gradient program for about 50 minutes after sample injection.
It should be understood that the HPLC retention time includes some errors.
(工程1)化合物(VII’)の合成
窒素雰囲気下、化合物1(2.00kg)を1,2−ジメトキシエタン(28.0kg)に溶解した。25%LDAテトラヒドロフラン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(13.20kg)を−55℃で1時間かけて滴下し、30分間撹拌した。N−ホルミルモルホリン(3.74kg)の1,2−ジメトキシエタン(3.0kg)溶液を−55℃で40分間かけて滴下し、1時間撹拌した。2−ホスホノプロパン酸トリエチル(3.74kg)の1,2−ジメトキシエタン(3.0kg)溶液を0℃で45分間かけて滴下し、2時間撹拌した。反応液に35%硫酸水溶液(15.8kg)を40分間かけて滴下した。水(16.0kg)を加え、抽出した。得られた有機層を水(8.0kg)で洗浄し、溶媒を減圧留去した。アセトニトリル(16.0kg)を加え、25℃で1時間撹拌し、0℃に冷却して5時間30分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、5℃のアセトニトリル(3.2kg)で洗浄した。得られた結晶を75℃でアセトニトリル(16.0kg)に溶解した。60℃に冷却し、30分間撹拌した。1時間かけて30℃まで冷却し、45分間撹拌した。40分間かけて5℃まで冷却し、3時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、5℃のアセトニトリル(3.2kg)で洗浄した。得られた結晶を75℃でアセトニトリル(13.0kg)に溶解した。60℃に冷却し、30分間撹拌した。さらに、1時間かけて30℃まで冷却し、70分間撹拌した。30分間かけて5℃まで冷却し、4時間撹拌した。析出した結晶を濾取した。5℃のアセトニトリル(3.2kg)で洗浄し、乾燥して化合物(VII’)(1.63kg、収率51.2%)を得た。
NMR(CDCl3)δ ppm: 8.07 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
粉末X線回折の結果を図1および表3に示す。
粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):8.1±0.2°,16.3±0.2°,19.2±0.2°,20.0±0.2°,24.8±0.2°,および39.0±0.2°度にピークが認められた。
(Step 1) Synthesis of Compound (VII ′) Compound 1 (2.00 kg) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (28.0 kg) under a nitrogen atmosphere. A 25% LDA tetrahydrofuran-heptane-ethylbenzene solution (13.20 kg) was added dropwise at -55 ° C over 1 hour, and the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of N-formylmorpholine (3.74 kg) in 1,2-dimethoxyethane (3.0 kg) was added dropwise at −55 ° C. over 40 minutes and stirred for 1 hour. A solution of triethyl 2-phosphonopropanoate (3.74 kg) in 1,2-dimethoxyethane (3.0 kg) was added dropwise at 0 ° C. over 45 minutes and stirred for 2 hours. A 35% aqueous sulfuric acid solution (15.8 kg) was added dropwise to the reaction solution over 40 minutes. Water (16.0 kg) was added and extracted. The obtained organic layer was washed with water (8.0 kg), and the solvent was distilled off under reduced pressure. Acetonitrile (16.0 kg) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour, cooled to 0 ° C, and stirred for 5 hours and 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 5 ° C. acetonitrile (3.2 kg). The obtained crystals were dissolved in acetonitrile (16.0 kg) at 75 ° C. Cool to 60 ° C. and stir for 30 minutes. Cooled to 30 ° C. over 1 hour and stirred for 45 minutes. The mixture was cooled to 5 ° C. over 40 minutes and stirred for 3 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 5 ° C. acetonitrile (3.2 kg). The obtained crystals were dissolved in acetonitrile (13.0 kg) at 75 ° C. Cool to 60 ° C. and stir for 30 minutes. Furthermore, it cooled to 30 degreeC over 1 hour, and stirred for 70 minutes. The mixture was cooled to 5 ° C. over 30 minutes and stirred for 4 hours. The precipitated crystals were collected by filtration. It was washed with acetonitrile (3.2 kg) at 5 ° C. and dried to obtain compound (VII ′) (1.63 kg, yield 51.2%).
NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 8.07 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
The results of powder X-ray diffraction are shown in FIG.
In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 8.1 ± 0.2 °, 16.3 ± 0.2 °, 19.2 ± 0.2 °, 20.0 ± 0.2 °, 24 Peaks were observed at .8 ± 0.2 ° and 39.0 ± 0.2 °.
(化合物(XI’)の合成)
(工程2)化合物4の合成
窒素雰囲気下、化合物3(3.00kg)を1mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(11.40kg)に25℃で1時間かけて滴下し、2時間撹拌した。1mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(0.56kg)を25℃で加え、2時間撹拌した。反応液にN−メトキシ−N−メチルアセトアミド(1.45kg)を25℃で40分間かけて滴下し、80分間撹拌した。反応液に7%塩酸(9.7kg)を加え、トルエン(11.0kg)で抽出した。得られた有機層を水で2回(各7.5kg)洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物4(2.63kg)を得た。
NMR(CDCl3)δ ppm: 7.69 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
ppm:
(工程3)化合物5の合成
窒素雰囲気下、化合物4(2.63kg)にクロロ[(1S、2S)−N−(p−トルエンスルホニル)−1,2−ジフェニルエタンジアミン](p−シメン)ルテニウム(II)(28.6g)、テトラヒドロフラン(1.3kg)及びトリエチルアミン(880.0g)を加えた。ギ酸(570.0g)を40℃で6時間かけて滴下し、1時間撹拌した。反応液に3.5%塩酸(14.4kg)を加え、トルエン(13.0kg)で抽出した。有機層を3.5%塩酸(14.4kg)及び水(7.5kg)で洗浄し、溶媒を減圧濃縮し、化合物5のトルエン溶液(4.44kg)を得た。
(工程4)化合物6の合成
窒素雰囲気下、水酸化カリウム(6.03kg)を水(6.0kg)に溶解した。溶液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(182.0g)及び化合物5のトルエン溶液(4.44kg)を加えた。1−ブロモヘキサン(2.79kg)を60℃で1時間かけて滴下し、4時間撹拌した。反応液に水(4.4kg)を加えて抽出した。得られた有機層を粉末セルロースで濾過し、濾液にトルエン(3.0kg)及び水(7.6kg)を加えて抽出した。有機層から溶媒を減圧留去した。トルエン(7.8kg)を加えて溶媒を減圧留去する操作を5回繰り返し、化合物6のトルエン溶液(10.0kg)を得た。
(工程5)化合物7の合成
窒素雰囲気下、マグネシウム粉(301.0g)、テトラヒドロフラン(1.3kg)、トルエン(6.4kg)及び1mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液(432.0g)に化合物6のトルエン溶液(0.50kg)を30℃で加え、2時間撹拌した。化合物6のトルエン溶液(9.50kg)を50℃で3時間かけて滴下し、2時間撹拌した。1−ブロモヘキサン(746.0g)を50℃で加えて、1時間撹拌した。2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(1.78kg)のトルエン(5.3kg)溶液を5℃で1時間かけて滴下し、1時間撹拌した。反応液に3.7%塩酸(16.7kg)を加え、抽出した。得られた有機層を水(15.0kg)で洗浄した後、減圧濃縮し、化合物7のトルエン溶液(8.25kg)を得た。
(工程6)化合物(II’)の合成
窒素雰囲気下、チオウレア(1.03kg)、エタノール(1.2kg)及びトルエン(6.3kg)に化合物7のトルエン溶液(8.25kg)を65℃で3時間かけて滴下し、2時間撹拌した。反応液に0.7%塩酸(30.6kg)を加えて抽出し、水(30.0kg)で2回洗浄した。有機層にエタノール(9.5kg)、ヘプタン(10.0kg)及び3.5%塩酸(5.9kg)を加えて抽出した。得られた水層と4%塩酸(1.5kg)及びエタノール(3.5kg)により有機層から抽出した水層を合併し、ヘプタン(10.0kg)で洗浄してエタノール(3.1kg)を加えた。8%水酸化ナトリウム水溶液(6.0kg)を5℃で30分間かけて滴下し、20分間撹拌した。8%水酸化ナトリウム水溶液(5.8kg)を5℃で15分間かけて滴下した。析出した結晶を濾取し、45%エタノール水溶液(10.9kg)及び水(15.0kg)で洗浄した(化合物(II’)の粗結晶)。得られた粗結晶をエタノール(8.1kg)に50℃で溶解し、1時間かけて10℃まで冷却し、30分間撹拌した。水(10.0kg)を2時間かけて滴下し、30分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、50%エタノール水溶液(7.5kg)及び水(10.0kg)で洗浄した(エタノール/水系による再結晶後の化合物(II’)の結晶)。得られた結晶をトルエン(1.6kg)及びヘプタン(1.3kg)に55℃で溶解し、1時間かけて20℃まで冷却し、30分間撹拌した。ヘプタン(6.3kg)を30分間かけて滴下し、15分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、トルエン(0.3kg)とヘプタン(2.3kg)の混合溶媒で洗浄後、乾燥して化合物(II’)(1.67kg、収率44.5%)を得た(トルエン/ヘプタン系による再結晶後の化合物(II’)の結晶)。
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.2 - 1.3 (6H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.78 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.9 Hz)
粉末X線回折の結果を図2および表4に示す。
粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):12.5±0.2°,13.0±0.2°,13.6±0.2°,16.4±0.2°,23.0±0.2°,24.3±0.2°度にピークが認められた。
上記、化合物(II’)の粗結晶、エタノール/水系による再結晶後の化合物(II’)の結晶およびトルエン/ヘプタン系による再結晶後の化合物(II’)の結晶の光学純度の結果を各々、図3、図4および図5ならびに表5に示す。
(HPLCは上記メソッドAにて測定した。)
上記表の結果に示す通り、エタノール/水系による再結晶と比較して、トルエン/ヘプタン系による再結晶は、高い光学純度を有する化合物(II’)の結晶を製造することができる。
次に、上記、化合物(II’)の粗結晶、エタノール/水系による再結晶後の化合物(II’)の結晶およびトルエン/ヘプタン系による再結晶後の化合物(II’)の結晶のHPLCの結果を各々、図6、図7および図8ならびに表6に示す。
(単位は、ピーク面積(%)を示す。N.D.は、不検出を示す。HPLCは上記メソッドBにて測定した。)
上記表の結果に示す通り、エタノール/水系による再結晶と比較して、トルエン/ヘプタン系による再結晶は、有機不純物Aおよび有機不純物Bを効率的に除去できることがわかる。
(工程7)化合物(VIII’)のDMSO付加物の合成
窒素雰囲気下、化合物(II’)(1.50kg)及び化合物(VII’)(1.43kg)に酢酸エチル(17.6kg)及びトリエチルアミン(1.09kg)を順次加え、溶解した。ジフェニルホスホロクロリデート(1.46kg)を50℃で1時間かけて滴下し、3時間撹拌した。反応液を25℃に冷却し、2.6%塩酸(8.1kg)を加えた後、抽出した。得られた有機層に6.3%水酸化ナトリウム水溶液(3.2kg)及び14%炭酸ナトリウム水溶液(5.2kg)を加え、20分間撹拌した。8.3%塩酸でpH7.5に調整し、抽出した。有機層を4.8%塩化ナトリウム水溶液(11.0kg)で洗浄した。DMSO(16.5kg)を加え、減圧濃縮した。DMSO(5.8kg)を加え、40℃で30分間かけて水(0.9kg)を滴下し、1時間撹拌した。30分間かけて25℃に冷却し、30分間撹拌した。25℃で30分間かけて水(1.4kg)を滴下し、析出した結晶を濾取した。90%DMSO水溶液(10.0kg)及び水(27.0kg)で洗浄後、乾燥して化合物(VIII’)のDMSO付加物(2.98kg、収率95.2%)の結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.77 (d, J = 1.3Hz, 3H), 2.62 (s, 6H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.83 (q, J = 6.5Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.8Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.3Hz, 2H), 10.58 (s, 1H).
粉末X線回折の結果を図9および表7に示す。
粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.2°±0.2°、7.0°±0.2°、8.7°±0.2°、10.5°±0.2°、12.3°±0.2°、14.0°±0.2°、15.8°±0.2°、19.3°±0.2°、22.5°±0.2°および24.1°±0.2°にピークが認められた。
TG/DTA分析結果を図10に示す。
次に、下記参考例1に記載の濃縮乾固物および上記DMSO付加物結晶のHPLCの結果を各々、図11および図12、図13および図14、ならびに表8に示す。
(単位は、ピーク面積(%)を示す。HPLCは上記メソッドCにて測定した。)
上記表の結果に示す通り、抽出液と比較すると、化合物(VIII’)のDMSO付加物の結晶中には、有機不純物Dの残存が少なく、約56%除去できることがわかる。
(工程8)
窒素雰囲気下、化合物(VIII’)のDMSO付加物(2.50kg)をエタノール(15.8kg)に溶解した。溶液に24%水酸化ナトリウム水溶液(1.97kg)を45℃で30分間かけて滴下し、3時間撹拌した。反応液を25℃に冷却し、水(20.0kg)及びエタノール(7.8kg)を加えた。18%塩酸(2.61kg)を25℃で30分間かけて滴下し、特許文献23に記載の方法に従って製造した種晶を加えた。3時間撹拌した後、一晩静置した。その後、析出した結晶を濾取し、50%エタノール水溶液(14.2kg)で洗浄後、乾燥して化合物(XI’)(1.99kg、収率93.9%)を得た。
NMR(CDCl3)δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.4 (6H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.52 - 1.64 (2H, m), 1.86 (3H, d, J = 1.4Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.55 (3H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.33 (2H, s), 13.4 (2H, brs)
粉末X線回折の結果を図15に示す。(Synthesis of Compound (XI ′))
(Step 2) Synthesis of
NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 7.69 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
ppm:
(Step 3) Synthesis of
(Step 4) Synthesis of
(Step 5) Synthesis of
(Step 6) Synthesis of Compound (II ′) Under a nitrogen atmosphere, a toluene solution (8.25 kg) of
NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.2-1.3 (6H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (2H, m), 3.25 ( 2H, m), 3.61 (3H, s), 4.78 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.9 Hz)
The results of powder X-ray diffraction are shown in FIG.
In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 12.5 ± 0.2 °, 13.0 ± 0.2 °, 13.6 ± 0.2 °, 16.4 ± 0.2 °, 23 Peaks were observed at 0.0 ± 0.2 ° and 24.3 ± 0.2 °.
The optical purity results of the crude crystal of compound (II ′), the crystal of compound (II ′) after recrystallization with ethanol / water system, and the crystal of compound (II ′) after recrystallization with toluene / heptane system are shown respectively. 3, FIG. 4 and FIG. 5 and Table 5.
(HPLC was measured by method A above.)
As shown in the results of the above table, compared with recrystallization by ethanol / water system, recrystallization by toluene / heptane system can produce crystals of compound (II ′) having high optical purity.
Next, HPLC results of the above-mentioned crude crystals of compound (II ′), crystals of compound (II ′) after recrystallization with ethanol / water system, and crystals of compound (II ′) after recrystallization with toluene / heptane system Are shown in FIGS. 6, 7 and 8 and Table 6, respectively.
(Unit indicates peak area (%). ND indicates non-detection. HPLC was measured by the method B above.)
As shown in the results of the above table, it can be seen that recrystallization with toluene / heptane system can efficiently remove organic impurities A and B as compared with recrystallization with ethanol / water system.
(Step 7) Synthesis of DMSO adduct of compound (VIII ′) Under nitrogen atmosphere, compound (II ′) (1.50 kg) and compound (VII ′) (1.43 kg) were mixed with ethyl acetate (17.6 kg) and triethylamine. (1.09 kg) was sequentially added and dissolved. Diphenyl phosphorochloridate (1.46 kg) was added dropwise at 50 ° C. over 1 hour and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C., 2.6% hydrochloric acid (8.1 kg) was added, and the mixture was extracted. To the obtained organic layer, a 6.3% aqueous sodium hydroxide solution (3.2 kg) and a 14% aqueous sodium carbonate solution (5.2 kg) were added and stirred for 20 minutes. The mixture was adjusted to pH 7.5 with 8.3% hydrochloric acid and extracted. The organic layer was washed with a 4.8% aqueous sodium chloride solution (11.0 kg). DMSO (16.5 kg) was added and concentrated under reduced pressure. DMSO (5.8 kg) was added, water (0.9 kg) was added dropwise at 40 ° C. over 30 minutes, and the mixture was stirred for 1 hour. Cool to 25 ° C. over 30 minutes and stir for 30 minutes. Water (1.4 kg) was added dropwise at 25 ° C. over 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with 90% aqueous DMSO solution (10.0 kg) and water (27.0 kg), it was dried to obtain a DMSO adduct (2.98 kg, yield 95.2%) of compound (VIII ′).
1H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.5Hz , 3H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.77 (d, J = 1.3Hz, 3H), 2.62 (s, 6H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.31 ( q, J = 7.1Hz, 2H), 4.83 (q, J = 6.5Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.7, 1.8Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.3Hz, 2H), 10.58 (s, 1H).
The results of powder X-ray diffraction are shown in FIG.
In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 5.2 ° ± 0.2 °, 7.0 ° ± 0.2 °, 8.7 ° ± 0.2 °, 10.5 ° ± 0. 2 °, 12.3 ° ± 0.2 °, 14.0 ° ± 0.2 °, 15.8 ° ± 0.2 °, 19.3 ° ± 0.2 °, 22.5 ° ± 0. Peaks were observed at 2 ° and 24.1 ° ± 0.2 °.
The TG / DTA analysis results are shown in FIG.
Next, FIG. 11 and FIG. 12, FIG. 13 and FIG. 14, and Table 8 show the HPLC results of the concentrated dried product described in Reference Example 1 and the DMSO adduct crystal, respectively.
(The unit indicates the peak area (%). HPLC was measured by the above method C.)
As shown in the results of the above table, it can be seen that the organic impurity D remains little in the DMSO adduct crystal of the compound (VIII ′) and can be removed by about 56% as compared with the extract.
(Process 8)
Under a nitrogen atmosphere, a DMSO adduct (2.50 kg) of compound (VIII ′) was dissolved in ethanol (15.8 kg). A 24% aqueous sodium hydroxide solution (1.97 kg) was added dropwise to the solution at 45 ° C. over 30 minutes, and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction was cooled to 25 ° C. and water (20.0 kg) and ethanol (7.8 kg) were added. 18% hydrochloric acid (2.61 kg) was added dropwise at 25 ° C. over 30 minutes, and seed crystals produced according to the method described in
NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2-1.4 (6H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 1.86 (3H, d, J = 1.4Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.55 (3H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.33 (2H, s), 13.4 (2H, brs)
The result of powder X-ray diffraction is shown in FIG.
上記実施例2の工程7と同様にして以下に示す化合物(VIII’)の各種付加物を製造することができる。
(参考例1)
(化合物(VIII’)のアセトン付加物結晶の合成)
(工程1)
窒素雰囲気下、化合物(II’)(10.03g)及び化合物(VII’)(9.60g)にトルエン(43.3g)及びトリエチルアミン(6.67g)を順次加え、溶解した。ジフェニルホスホロクロリデート(8.85g)を45℃で1時間かけて滴下し、3時間撹拌した。反応液を25℃に冷却し、トルエン(34.6g)及び2.4%塩酸(54.1g)を加え、抽出した。得られた有機層に4.4%水酸化ナトリウム水溶液(22.3g)及び3.3%炭酸ナトリウム水溶液(31.6g)を加え、抽出した。得られた有機層を4.8%塩化ナトリウム水溶液(74.6g)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、(化合物(VIII’)(19.53g)の濃縮乾固物を得た。
(工程2)
(化合物(VIII’)(300mg)を室温下、アセトン(200μL)に溶解して5℃で2日間静置した後、析出した結晶を濾別し、氷冷した90%アセトン水溶液で洗浄し、化合物(VIII’)のアセトン付加物(163.2mg)の結晶を得た。
粉末X線回折の結果を図16および表9に示す。
粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.2°±0.2°、6.9°±0.2°、10.4°±0.2°、12.1°±0.2°、13.8°±0.2°、15.6°±0.2°、17.3°±0.2°、19.1°±0.2°、20.8°±0.2°および24.3°±0.2°にピークが認められた。
TG/DTA分析結果を図17に示す。Various adducts of the compound (VIII ′) shown below can be produced in the same manner as in
(Reference Example 1)
(Synthesis of Acetone Adduct Crystal of Compound (VIII ′))
(Process 1)
Under a nitrogen atmosphere, toluene (43.3 g) and triethylamine (6.67 g) were sequentially added to and dissolved in compound (II ′) (10.03 g) and compound (VII ′) (9.60 g). Diphenyl phosphorochloridate (8.85 g) was added dropwise at 45 ° C. over 1 hour and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 25 ° C., and extracted with toluene (34.6 g) and 2.4% hydrochloric acid (54.1 g). A 4.4% aqueous sodium hydroxide solution (22.3 g) and a 3.3% aqueous sodium carbonate solution (31.6 g) were added to the obtained organic layer for extraction. The obtained organic layer was washed with a 4.8% aqueous sodium chloride solution (74.6 g) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrated dry product of (Compound (VIII ′) (19.53 g).
(Process 2)
(Compound (VIII ′) (300 mg) was dissolved in acetone (200 μL) at room temperature and allowed to stand at 5 ° C. for 2 days, and then the precipitated crystals were separated by filtration and washed with an ice-cooled 90% acetone aqueous solution, Crystals of an acetone adduct (163.2 mg) of compound (VIII ′) were obtained.
The results of powder X-ray diffraction are shown in FIG.
In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 5.2 ° ± 0.2 °, 6.9 ° ± 0.2 °, 10.4 ° ± 0.2 °, 12.1 ° ± 0. 2 °, 13.8 ° ± 0.2 °, 15.6 ° ± 0.2 °, 17.3 ° ± 0.2 °, 19.1 ° ± 0.2 °, 20.8 ° ± 0. Peaks were observed at 2 ° and 24.3 ° ± 0.2 °.
The TG / DTA analysis results are shown in FIG.
(参考例2)
(化合物(VIII’)の塩酸付加物結晶の合成)
上記参考例1の工程1に従って合成した、化合物(VIII’)(500mg)を室温下,1mol/L塩化水素−イソプロパノール溶液(0.89mL)に溶解して5℃で4日間静置した。析出した結晶を濾別し、氷冷した90%アセトニトリル水溶液で洗浄し、化合物(VIII’)の塩酸付加物(373.0mg)の結晶を得た。
粉末X線回折の結果を図18および表10に示す。
粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):5.6°±0.2°、10.8°±0.2°、14.0°±0.2°、18.0°±0.2°、19.7°±0.2°、20.5°±0.2°、22.6°±0.2°、23.7°±0.2°、24.8°±0.2°および27.2°±0.2°にピークが認められた。
TG/DTA分析結果を図19に示す。(Reference Example 2)
(Synthesis of Hydroxyl Adduct Crystal of Compound (VIII ′))
Compound (VIII ′) (500 mg) synthesized according to
The results of powder X-ray diffraction are shown in FIG.
In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 5.6 ° ± 0.2 °, 10.8 ° ± 0.2 °, 14.0 ° ± 0.2 °, 18.0 ° ± 0. 2 °, 19.7 ° ± 0.2 °, 20.5 ° ± 0.2 °, 22.6 ° ± 0.2 °, 23.7 ° ± 0.2 °, 24.8 ° ± 0. Peaks were observed at 2 ° and 27.2 ° ± 0.2 °.
The TG / DTA analysis results are shown in FIG.
(参考例3)
(化合物(VIII’)の安息香酸付加物結晶の合成)
上記参考例1の工程1に従って合成した化合物(VIII’)(500mg)及び安息香酸(220.9mg)を室温下、アセトニトリル(2.5mL)に溶解して5℃で4日間静置した。析出した結晶を濾別し、氷冷した90%アセトニトリル水溶液で洗浄し、化合物(VIII’)の安息香酸付加物(521.6mg)の結晶を得た。
粉末X線回折の結果を図20および表11に示す。
粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):4.7°±0.2°、5.8°±0.2°、6.8°±0.2°、11.7°±0.2°、13.6°±0.2°、18.3°±0.2°、20.2°±0.2°、24.0°±0.2°、24.3°±0.2°および30.1°±0.2°にピークが認められた。
TG/DTA分析結果を図21に示す。(Reference Example 3)
(Synthesis of benzoic acid adduct crystal of compound (VIII ′))
Compound (VIII ′) (500 mg) and benzoic acid (220.9 mg) synthesized according to
The results of powder X-ray diffraction are shown in FIG.
In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 4.7 ° ± 0.2 °, 5.8 ° ± 0.2 °, 6.8 ° ± 0.2 °, 11.7 ° ± 0. 2 °, 13.6 ° ± 0.2 °, 18.3 ° ± 0.2 °, 20.2 ° ± 0.2 °, 24.0 ° ± 0.2 °, 24.3 ° ± 0. Peaks were observed at 2 ° and 30.1 ° ± 0.2 °.
The TG / DTA analysis results are shown in FIG.
(参考例4)
(化合物(VIII’)のp−トルイル酸付加物結晶の合成)
上記参考例1の工程1に従って合成した化合物(VIII’)(500mg)及びp−トルイル安息香酸(243.6mg)を室温下、アセトニトリル(5.0mL)に溶解して4日間静置した。析出した結晶を濾別し、氷冷した90%アセトニトリル水溶液で洗浄し、化合物(VIII’)のp−トルイル酸付加物(588.2mg)の結晶を得た。
粉末X線回折の結果を図22および表12に示す。
粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度(2θ):4.5°±0.2°、5.9°±0.2°、6.8°±0.2°、11.8°±0.2°、13.6°±0.2°、16.3°±0.2°、18.0°±0.2°、19.9°±0.2°、21.5°±0.2°および23.8°±0.2°にピークが認められた。
TG/DTA分析結果を図23に示す。
次に、実施例2の工程7記載の抽出液および上記アセトン付加物結晶、塩酸付加物結晶、安息香酸付加物結晶およびp−トルイル酸付加物結晶のHPLCの結果を各々、図11および図12、図24および図25、図26および図27、図28および図29、図30および図31、ならびに表13に示す。
(単位は、ピーク面積(%)を示す。HPLCは上記メソッドCにて測定した。)
上記表の結果に示す通り、抽出液と比較すると、化合物(VIII’)のアセトン付加物の結晶中および塩酸付加物の結晶中には、有機不純物Dの残存が少なく、各々約55%、約27%除去できることがわかる。また、化合物(VIII’)の安息香酸付加物の結晶中には、有機不純物Cおよび有機不純物Dの残存が少なく、各々約26%、約23%除去できることがわかる。さらに、化合物(VIII’)のp−トルイル酸付加物の結晶中には、有機不純物CおよびDの残存が少なく、各々約19%、約12%除去できることがわかる。(Reference Example 4)
(Synthesis of p-toluic acid adduct crystal of compound (VIII ′))
Compound (VIII ′) (500 mg) synthesized in accordance with
The results of powder X-ray diffraction are shown in FIG.
In powder X-ray diffraction spectrum, diffraction angle (2θ): 4.5 ° ± 0.2 °, 5.9 ° ± 0.2 °, 6.8 ° ± 0.2 °, 11.8 ° ± 0. 2 °, 13.6 ° ± 0.2 °, 16.3 ° ± 0.2 °, 18.0 ° ± 0.2 °, 19.9 ° ± 0.2 °, 21.5 ° ± 0. Peaks were observed at 2 ° and 23.8 ° ± 0.2 °.
The TG / DTA analysis results are shown in FIG.
Next, HPLC results of the extract described in
(The unit indicates the peak area (%). HPLC was measured by the above method C.)
As shown in the results of the above table, when compared with the extract, the residue of the organic impurity D is small in the crystals of the acetone adduct of the compound (VIII ′) and the crystals of the hydrochloric acid adduct. It can be seen that 27% can be removed. It can also be seen that organic impurities C and organic impurities D remain little in the crystal of the benzoic acid adduct of compound (VIII ′) and can be removed by about 26% and about 23%, respectively. Further, it can be seen that the organic impurities C and D remain little in the crystal of the p-toluic acid adduct of the compound (VIII ′), and can be removed by about 19% and about 12%, respectively.
本発明の製造方法は、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な1,3−チアゾール誘導体を、医薬品として工業的に製造するために有用である。 The production method of the present invention is useful for industrially producing an optically active 1,3-thiazole derivative having a thrombopoietin receptor agonist activity as a pharmaceutical product.
Claims (25)
(式中、X1は、脱離基;R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)で示される化合物をチオウレアと反応させ、式(II):
(式中、R1、R2およびR3は上記と同義)で示される化合物を得、
得られた上記式(II)で示される化合物を結晶化することを特徴とする、式(II)で示される化合物の結晶の製造方法。Formula (I):
(Wherein X 1 is a leaving group; R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl) and a compound represented by thiourea is reacted. Formula (II):
(Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above),
A method for producing a crystal of a compound represented by formula (II), wherein the obtained compound represented by formula (II) is crystallized.
R2が、メチルであり;かつ
R3が、n−ヘキシルである、請求項1〜5のいずれかに記載の式(II)で示される化合物の結晶の製造方法。R 1 is methyloxy;
The method for producing a crystal of a compound represented by the formula (II) according to any one of claims 1 to 5, wherein R 2 is methyl; and R 3 is n-hexyl.
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子)
で示される化合物と、ホルミル化試薬として、N−ホルミルモルホリン、N−ホルミルピペリジンまたはN,N−ジメチルホルムアミドを反応させる工程、
および、上記工程の生成物に、式(VI):
(式中、R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル;R8は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物を反応させる工程を、実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式(VII):
(式中、R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物の製造方法。In the presence of a base, formula (V):
(Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom)
Reacting N-formylmorpholine, N-formylpiperidine or N, N-dimethylformamide as a formylation reagent,
And the product of the above step includes formula (VI):
(Wherein R 6 and R 7 are each independently C 1 -C 3 alkyl; R 8 is each independently C 1 -C 3 alkyl). Formula (VII), characterized in that
(Wherein R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above).
R6が、メチルであり;かつ
R7が、エチルである、請求項9または10記載の式(VII)で示される化合物の製造方法。R 4 and R 5 are both chlorine atoms;
The method for producing a compound represented by the formula (VII) according to claim 9 or 10, wherein R 6 is methyl; and R 7 is ethyl.
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)
で示される化合物を、式(VII):
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)
で示される化合物と反応させ、式(VIII):
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物を得、
得られた上記式(VIII)で示される化合物を、結晶化することを特徴とする、式(VIII)で示される化合物の結晶の製造方法。Formula (II):
(Wherein R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl)
A compound of formula (VII):
(Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl)
With a compound of formula (VIII):
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above),
A method for producing a crystal of a compound represented by formula (VIII), wherein the obtained compound represented by formula (VIII) is crystallized.
R2が、メチルであり;
R3が、n−ヘキシルであり;
R4およびR5が、共に塩素原子であり;
R6が、メチルであり;かつ
R7が、エチルである、請求項12記載の式(VIII)で示される化合物の結晶の製造方法。R 1 is methyloxy;
R 2 is methyl;
R 3 is n-hexyl;
R 4 and R 5 are both chlorine atoms;
The method for producing a crystal of a compound represented by the formula (VIII) according to claim 12, wherein R 6 is methyl; and R 7 is ethyl.
またはその付加物の結晶。Compound (VIII ′):
Or crystals of its adduct.
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)で示される化合物の結晶を製造する工程を包含する、式(VIII):
(式中、R1、R2およびR3は、上記と同義;R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物の結晶の製造方法。According to the production method according to claim 1, formula (II):
(Wherein R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl). ):
(Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined above; R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl) A method for producing a crystal of a compound.
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物を製造する工程を包含する、式(VIII):
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル;R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物の結晶の製造方法。According to the production method of claim 9, formula (VII):
Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl). :
(Wherein R 1 is C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl; R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above) The manufacturing method of the crystal | crystallization of the compound shown by these.
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル)で示される化合物の結晶を製造する工程、
および、請求項9記載の製造方法により、式(VII):
(式中、R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物を製造する工程を包含する、式(VIII):
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、上記と同義)で示される化合物の結晶の製造方法。According to the production method according to claim 1, formula (II):
(Wherein R 1 is C1-C3 alkyloxy or a halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl),
And according to the production method of claim 9, formula (VII):
Wherein R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 are each independently C1-C3 alkyl). :
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meanings as described above).
(式中、R1は、C1−C3アルキルオキシまたはハロゲン原子;R2およびR3は、各々独立してC1−C8アルキル;R4およびR5は、各々独立してハロゲン原子;R6およびR7は、各々独立してC1−C3アルキル)で示される化合物の結晶を得、得られた式(VIII)で示される化合物の結晶を加水分解することを特徴とする、式(XI):
(式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記と同義)で示される化合物の結晶の製造方法。A method according to any one of claims 12, 19, 20 and 21 of formula (VIII):
Wherein R 1 is a C1-C3 alkyloxy or halogen atom; R 2 and R 3 are each independently C1-C8 alkyl; R 4 and R 5 are each independently a halogen atom; R 6 and R 7 is each independently a crystal of a compound represented by C1-C3 alkyl), and the resulting crystal of the compound represented by formula (VIII) is hydrolyzed, wherein formula (XI):
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above).
R2が、メチルであり;
R3が、n−ヘキシルであり;
R4およびR5が、共に塩素原子であり;
R6が、メチルであり;かつ
R7が、エチルである、請求項22記載の式(XI)で示される化合物の結晶の製造方法。R 1 is methyloxy;
R 2 is methyl;
R 3 is n-hexyl;
R 4 and R 5 are both chlorine atoms;
The method for producing a crystal of a compound represented by the formula (XI) according to claim 22, wherein R 6 is methyl; and R 7 is ethyl.
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