JPWO2011052756A1 - Novel 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivatives - Google Patents
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Abstract
【課題】新規なGPR40アゴニスト作用を有する化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物等を有効成分とするGPR40活性化剤、とりわけインスリン分泌促進剤、糖尿病、肥満等の予防及び/または治療剤の提供。【解決手段】式(I)【化1】(式中、pは0〜4;jは0〜3;kは0〜2;環Aは特定の環状基;環Bはベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環;Xは−CH2−、O、−S(O)i−(iは0〜2)、−NR7−;R1〜R6は特定の基を示す)で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。【選択図】なしPROBLEM TO BE SOLVED: To provide a GPR40 activator comprising a compound having a novel GPR40 agonistic action or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, particularly an insulin secretion promoter, a preventive and / or therapeutic agent for diabetes, obesity, etc. . In the formula, p is 0 to 4; j is 0 to 3; k is 0 to 2; ring A is a specific cyclic group; ring B is a benzene ring or a pyridine ring. , Pyrimidine ring; X is —CH 2 —, O, —S (O) i — (i is 0 to 2), —NR 7 —; R 1 to R 6 are specific groups) or a salt thereof Or a solvate thereof. [Selection figure] None
Description
本発明は、GPR40(G Protein−coupled Receptor 40)の機能を調節する化合物、とりわけ、式(I)で表される3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾール化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物、または当該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、またはGPR40が関与する疾患、とりわけ糖尿病の予防及び/または治療剤、もしくはインスリン分泌促進剤に関する。 The present invention relates to a compound that modulates the function of GPR40 (G Protein-coupled Receptor 40), in particular, a 3-hydroxy-5-arylisoxazole compound represented by formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof. Or a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient, or a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease involving GPR40, particularly diabetes, or an insulin secretagogue.
糖尿病は1型糖尿病(インスリン依存型糖尿病)と2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)に分類され、予備軍と言える境界型糖尿病(耐糖能障害)も近年重要視されている。1型糖尿病は、血糖調節ホルモンであるインスリンがほとんどまたは全く産出されない事を特徴とする。2型糖尿病は、末梢のインスリン抵抗性の惹起とインスリン分泌不全を特徴とする。境界型糖尿病は、耐糖能異常(IGT)や空腹時血糖異常(IFG)を示す病態であり、2型糖尿病への進行や糖尿病合併症のリスクがある疾患である。
このような糖尿病は、複数の病因が起因となり発症する。一般的に、空腹時・食後または経口糖負荷試験時の高い血漿中グルコース濃度、あるいは慢性的な高血糖に特徴付けられる疾病であり、慢性的な高血糖の制御は、臨床における糖尿病の管理及び治療に重要である。特に、2型糖尿病や境界型糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は急激な食後高血糖を引き起こす。耐糖能異常においてこのような食後高血糖を抑制することが、糖尿病のみならず高血圧や心血管疾患の発症ならびに進展抑制に重要であることが、国際的な大規模臨床試験において示されている(JAMA,290,486−494(2003)(非特許文献1))。これらの知見を受けて、2007年に国際糖尿病連合から新しい糖尿病治療ガイドライン(食後血糖値管理ガイドライン)が発表されており、1型及び2型糖尿病患者において、糖尿病改善や合併症のリスク軽減のために、食後血糖値の管理が重要と推奨されている。実際、糖尿病食後過血糖改善薬であるαグルコシダーゼ阻害剤(ボグリボース)において、「耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制」を対象とした適応拡大が日本において承認されており、糖尿病の予防剤としての使用が許可されている。以上のように、近年、糖尿病や境界型糖尿病において、食後血糖値の管理を標的とした非薬物療法および薬物療法の必要性が認識されている。
糖尿病の治療法は食事・運動療法が中心となるが、これらで改善されない場合は薬物療法が必要となる。糖尿病の予防・治療剤には様々な薬物があるが、とりわけインスリン分泌促進剤として、膵β細胞を刺激してインスリン分泌を促進するスルホニル尿素剤(グリベンクラミドやグリメピリド等)や速攻型インスリン分泌促進剤(ミチグリニド等)が挙げられる。しかし、これらの薬剤は投与無効(一次無効・二次無効)や低血糖誘発作用等の副作用が知られている。新規インスリン分泌促進剤として、膵β細胞でのグルコース応答性インスリン分泌を促進させるホルモンであるGLP−1(グルカゴン様ペプチド1)のアナログ(エキセナチド、リラグルチド等)があるが、注射での投与が必要であり、一過性の胃腸管障害の副作用が知られている。内因性GLP−1の分解を抑制するDPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害薬(シタグリプチン、ビルダグリプチン等)もインスリン分泌促進剤であるが、上咽頭炎や頭痛、感染症が副作用として知られている。αグルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ボグリボース等)は糖質の分解・消化を阻害することで食後血糖値の急激な上昇を制限するが、食事直前の服用が必須であり、膨満感・下痢などの副作用や重篤な肝障害を来す例があることが知られている。ビグアナイド剤(メトホルミン、ブホルミン等)はインスリン感受性を増加させ高血糖を改善するインスリン抵抗性改善剤であるが、乳酸アシドーシスや吐き気・嘔吐などの副作用を誘発しうることが知られている。チアゾリジンジオン誘導体(ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等)はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ作動薬であり、脂肪組織や肝臓・骨格筋のインスリン感受性を増加させ、慢性的な高血糖を改善するが、浮腫や体重増加・更には重篤な副作用である肝障害を引き起こす傾向がある事が知られている。これらの薬物の副作用は常に発生するものではないが、いまだ治療の満足度が充分とは言い難い。従って、上記のような従来の予防・治療剤の持つ問題点や副作用の少ない薬物、とりわけ経口投与可能な薬物であり、低血糖を誘導せずに食後高血糖を抑制する、インスリン分泌促進剤が求められている。Diabetes is classified into type 1 diabetes (insulin-dependent diabetes) and type 2 diabetes (non-insulin-dependent diabetes), and borderline diabetes (impaired glucose tolerance), which can be regarded as a reserve army, has recently been regarded as important. Type 1 diabetes is characterized by little or no production of insulin, a blood glucose regulating hormone. Type 2 diabetes is characterized by peripheral insulin resistance and impaired insulin secretion. Borderline type diabetes is a disease state that shows impaired glucose tolerance (IGT) and fasting blood glucose abnormalities (IFG), and is a disease at risk of progression to type 2 diabetes and diabetic complications.
Such diabetes develops due to multiple etiologies. In general, it is a disease characterized by high plasma glucose levels during fasting, postprandial or oral glucose tolerance tests, or chronic hyperglycemia. Chronic hyperglycemia control is important in clinical diabetes management and It is important for treatment. In particular, in type 2 diabetes and borderline diabetes, a decrease in insulin secretion from pancreatic β cells causes rapid postprandial hyperglycemia. In large-scale international clinical trials, it has been shown that suppression of such postprandial hyperglycemia in glucose intolerance is important not only for diabetes but also for suppression of the onset and progression of hypertension and cardiovascular disease ( JAMA, 290, 486-494 (2003) (Non-Patent Document 1)). Based on these findings, a new diabetes treatment guideline (postprandial blood glucose level management guideline) was published by the International Diabetes Federation in 2007 to improve diabetes and reduce the risk of complications in patients with type 1 and type 2 diabetes. In addition, management of postprandial blood glucose levels is recommended as important. In fact, in the α-glucosidase inhibitor (voglibose), an anti-diabetic hyperglycemia-improving drug, the indication expansion for “inhibition of type 2 diabetes in impaired glucose tolerance” has been approved in Japan, and as a preventive agent for diabetes Is allowed to use. As described above, in recent years, in diabetes and borderline diabetes, the necessity of non-drug therapy and drug therapy targeting postprandial blood glucose level management has been recognized.
Treatment of diabetes is mainly dietary / exercise therapy, but if these cannot be improved, pharmacotherapy is required. There are various drugs for the prevention and treatment of diabetes, but as insulin secretagogues, sulfonylureas (glibenclamide, glimepiride, etc.) and haste insulin secretagogues that stimulate pancreatic β cells to stimulate insulin secretion (Such as mitiglinide). However, these drugs are known to have side effects such as ineffective administration (primary ineffective / secondary ineffective) and hypoglycemia-inducing action. New insulin secretion promoters include GLP-1 (glucagon-like peptide 1) analogs (exenatide, liraglutide, etc.) that are hormones that promote glucose-responsive insulin secretion in pancreatic β cells, but administration by injection is required And the side effects of transient gastrointestinal tract disorders are known. DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV) inhibitors (sitagliptin, vildagliptin, etc.) inhibitors that suppress the degradation of endogenous GLP-1 are also insulin secretagogues, but nasopharyngitis, headache, and infection are known as side effects Yes. α-glucosidase inhibitors (acarbose, voglibose, etc.) limit the rapid increase in postprandial blood glucose level by inhibiting the degradation and digestion of carbohydrates, but it is essential to take it immediately before meals, causing side effects such as bloating and diarrhea It is known that there are cases that cause severe liver damage. Biguanides (metformin, buformin, etc.) are insulin resistance improving agents that increase insulin sensitivity and improve hyperglycemia, but are known to induce side effects such as lactic acidosis, nausea and vomiting. Thiazolidinedione derivatives (pioglitazone, rosiglitazone, etc.) are peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma agonists that increase insulin sensitivity in adipose tissue, liver and skeletal muscle, and improve chronic hyperglycemia It is known that it tends to cause edema, weight gain, and further liver damage, which is a serious side effect. Although the side effects of these drugs do not always occur, treatment satisfaction is still insufficient. Therefore, there is an insulin secretion promoter that suppresses postprandial hyperglycemia without inducing hypoglycemia, and is a drug with few problems and side effects, and particularly an orally administrable drug, having the above-mentioned conventional preventive / therapeutic agents. It has been demanded.
脂肪酸は、肝臓や骨格筋におけるインスリン利用や膵臓からのグルコース応答性インスリン分泌、あるいは脂肪組織における脂肪蓄積に伴う炎症化において、重要な役割を果たしている。血漿中の脂肪酸レベルの上昇と糖尿病やメタボリックシンドローム、肥満・肥満症との間には、強い連関があることが知られている。
GPR40はG蛋白質共役型受容体の一つであり、遊離脂肪酸受容体(Free fatty acids receptor:FFAR)ファミリーに属し、炭素数6〜22の飽和脂肪酸や不飽和脂肪酸によって活性化される。GPR40は膵臓のβ細胞で高発現しており、脂肪酸によるインスリン分泌に関わることが報告されている(Nature,422,173−176(2003)(非特許文献2))。近年では、GPR40アゴニスト作用を有する非脂肪酸性の低分子化合物が見出されており、インスリン感受性増強剤であるチアゾリジンジオン類や脂質低下薬であるMEDICA16などにもアゴニスト作用があると報告されている(Biochem.Biophys.Res.Comm.,301,406−410(2003)(非特許文献3))。
GPR40ノックアウトマウスから単離した膵ランゲルハンス島では、正常マウスの場合と比べて、脂肪酸によるグルコース応答性インスリン分泌促進作用は減弱する。従って、脂肪酸と同様にGPR40アゴニスト作用を有する物質は、膵臓におけるグルコース応答性インスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖の抑制作用を有することが期待される。よって、GPR40アゴニスト作用を有する物質は、糖尿病や境界型糖尿病の予防・治療剤として有用であると考えられている。Fatty acids play an important role in the use of insulin in the liver and skeletal muscle, glucose-responsive insulin secretion from the pancreas, or inflammation associated with fat accumulation in adipose tissue. It is known that there is a strong link between elevated plasma fatty acid levels and diabetes, metabolic syndrome, obesity and obesity.
GPR40 is one of G protein-coupled receptors, belongs to the Free Fatty Acids Receptor (FFAR) family, and is activated by C6-C22 saturated fatty acids and unsaturated fatty acids. GPR40 is highly expressed in pancreatic β cells and has been reported to be involved in insulin secretion by fatty acids (Nature, 422, 173-176 (2003) (Non-patent Document 2)). In recent years, non-fatty acid low molecular weight compounds having GPR40 agonistic activity have been found, and it has been reported that thiazolidinediones, which are insulin sensitivity enhancers, and MEDICA16, which is a lipid lowering agent, also have agonistic effects. (Biochem. Biophys. Res. Comm., 301, 406-410 (2003) (non-patent document 3)).
In pancreatic islets of Langerhans isolated from GPR40 knockout mice, the glucose-responsive insulin secretion promoting action by fatty acids is attenuated as compared to normal mice. Therefore, a substance having a GPR40 agonistic action similar to fatty acid is expected to have an action to suppress postprandial hyperglycemia based on a glucose-responsive insulin secretion promoting action in the pancreas. Therefore, a substance having a GPR40 agonistic action is considered to be useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes and borderline diabetes.
近年、インスリン分泌促進剤や糖尿病治療剤としてGPR40活性化作用を有する化合物の研究が進められている。例えば、GPR40アゴニスト作用を有する化合物に関する技術として、WO2004/041266号パンフレット(特許文献1)、WO2005/086661号パンフレット(特許文献2)、WO2007/123225号パンフレット(特許文献3)、WO2008/001931号パンフレット(特許文献4)、WO2009/054390号パンフレット(特許文献5)、WO2009/054423号パンフレット(特許文献6)が挙げられる。しかしながら、3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾリル基を有する化合物については開示も示唆もない。
また、3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾリル基を有する化合物に関する技術として、WO2008/066131号パンフレット(特許文献7)及びWO2009/147990号パンフレット(特許文献8)が挙げられるが、当該特許文献の化合物はGPR120(G Protein−coupled Receptor 120)アゴニスト作用を有する化合物である。In recent years, research on a compound having GPR40 activation action as an insulin secretagogue or a diabetes therapeutic agent has been advanced. For example, as a technique related to a compound having a GPR40 agonistic action, a pamphlet of WO 2004/041266 (Patent Document 1), a pamphlet of WO 2005/088661 (Patent Document 2), a pamphlet of WO 2007/123225 (Patent Document 3), a pamphlet of WO 2008/001931. (Patent Literature 4), WO2009 / 054390 pamphlet (Patent Literature 5), WO2009 / 054423 pamphlet (Patent Literature 6). However, there is no disclosure or suggestion of a compound having a 3-hydroxy-5-arylisoxazolyl group.
Moreover, as a technique regarding the compound having a 3-hydroxy-5-arylisoxazolyl group, there are WO2008 / 066611 pamphlet (patent document 7) and WO2009 / 147990 pamphlet (patent document 8). Is a compound having an agonistic effect of GPR120 (G Protein-coupled Receptor 120).
さて、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法(適用部位、方法、目的)等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
GPR40アゴニスト作用を有する化合物の報告例は複数あるが、いまだ上市されるには至っていない。このアゴニストについても、上記の医薬品開発上の総合的課題は常に生じるであろう。より具体的には、例えば、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではない、あるいは不整脈を起こす危険性があるhERG(human ether-a-go-go related gene)チャネルの阻害活性を示すことなど、有用性や安全性の課題があり、これらの問題を極力解決し、且つ有効性の高い化合物が求められていくのである。
加えて、GPR40アゴニストについては、先述した糖尿病(とりわけ2型糖尿病もしくは境界型糖尿病)の予防または治療に使用されている従来の薬物より、前出のような問題点や副作用の少ない化合物が求められているのである。Now, in drug development, it is required to satisfy strict criteria not only in the intended pharmacological activity but also in various aspects such as absorption, distribution, metabolism, and excretion. For example, drug interaction, desensitization or tolerance, digestive tract absorption after oral administration, transfer rate into the small intestine, absorption rate and first-pass effect, organ barrier, protein binding, induction and inhibition of drug metabolizing enzymes, excretion route and Various examination subjects are required in the body clearance, application method (application site, method, purpose) and the like, and it is difficult to find one that satisfies these.
Although there are a plurality of reported examples of compounds having a GPR40 agonistic action, they have not yet been put on the market. For this agonist as well, the above comprehensive issues in drug development will always arise. More specifically, for example, hERG (human ether) which has low metabolic stability, makes systemic exposure difficult by oral administration, has poor pharmacokinetics such as absorbability and persistence, or has a risk of causing arrhythmia. -a-go-go related gene) There are problems of usefulness and safety, such as showing the inhibitory activity of channels, and there is a demand for highly effective compounds that solve these problems as much as possible.
In addition, for GPR40 agonists, compounds with fewer problems and side effects as described above are required than conventional drugs used for the prevention or treatment of diabetes (especially type 2 diabetes or borderline diabetes) described above. -ing
上述した糖尿病に対する医療状況に鑑み、GPR40を活性化することにより、インスリン分泌とりわけグルコース応答性インスリン分泌を促進し、血糖値を低下させる作用とりわけ食後高血糖を抑制する作用を示す予防・治療薬が求められている。
とりわけ、経口投与が可能であり、安全性が高く、有効性に優れ、他のFFARファミリーや類似受容体に対する選択性の高いGPR40活性化剤、インスリン分泌促進剤、あるいはGPR40が関与する疾患の予防及び/または治療剤(とりわけ糖尿病、肥満の予防及び/または治療剤)が求められている。In view of the above-described medical situation for diabetes, a prophylactic / therapeutic agent that activates GPR40 to promote insulin secretion, particularly glucose-responsive insulin secretion, and lower blood glucose level, particularly suppress postprandial hyperglycemia. It has been demanded.
In particular, GPR40 activator, insulin secretagogue, or GPR40-related disease prevention that can be administered orally, has high safety, is highly effective, and has high selectivity for other FFAR families and similar receptors And / or therapeutic agents (especially preventive and / or therapeutic agents for diabetes and obesity).
特に、前述した従来技術における問題点のような取り組むべき課題がある。より具体的に言えば、糖尿病の予防・治療剤として、スルホニル尿素剤や速攻型インスリン分泌促進剤における投与無効(一次無効・二次無効)や低血糖誘発作用の副作用など;GLP−1アナログにおける一過性の胃腸管障害など;DPP−IV阻害薬における上咽頭炎や頭痛、感染症の副作用など;αグルコシダーゼ阻害剤における膨満感・下痢などの副作用や重篤な肝障害を引き起こすことなど;ビグアナイド剤における乳酸アシドーシスや吐き気・嘔吐の副作用など;チアゾリジンジオン誘導体における浮腫や体重増加、重篤な肝障害を引き起こすことなど、取組むべき課題がある。さらに、溶解性、代謝安定性の改善、吸収性の向上、薬物動態の改善、hERG阻害作用の低減、薬物代謝酵素(例えば、シトクロムP450等)の誘導あるいは阻害作用の低減などの取組むべき課題がある。そして、これらの課題の少なくとも1つ以上を克服し、ヒトを含む哺乳動物に対して経口投与可能な薬剤、とりわけ臨床上使い勝手の良い、インスリン分泌促進剤やGPR40が関与する疾患の予防及び/または治療剤(とりわけ糖尿病、肥満の予防及び/または治療剤)が望まれている。 In particular, there are issues to be addressed, such as the problems in the prior art described above. More specifically, as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, administration ineffective (primary ineffective / secondary ineffective) and side effects of hypoglycemia inducing action in sulfonylurea and rapid insulin secretagogue; in GLP-1 analog Transient gastrointestinal tract disorders, etc .; nasopharyngitis and headache with DPP-IV inhibitors, side effects of infections, etc .; side effects such as bloating and diarrhea with α-glucosidase inhibitors, and serious liver disorders; There are issues to be addressed, such as lactic acidosis in biguanides and side effects of nausea and vomiting; thiazolidinedione derivatives cause edema, weight gain, and severe liver damage. Furthermore, there are problems to be addressed such as improvement of solubility, metabolic stability, improvement of absorption, improvement of pharmacokinetics, reduction of hERG inhibitory action, induction of drug metabolizing enzymes (for example, cytochrome P450, etc.) or reduction of inhibitory action. is there. Then, it overcomes at least one of these problems and can prevent orally administer drugs that can be orally administered to mammals including humans, particularly those that are clinically user-friendly and that involve insulin secretagogues and GPR40. A therapeutic agent (particularly, a preventive and / or therapeutic agent for diabetes and obesity) is desired.
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、及び/または有効性に優れたGPR40の機能を調節する化合物を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式(I)で表される3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾール誘導体が、GPR40アゴニスト作用を有することを見出した。本発明化合物は、優れたグルコース応答性のインスリン分泌促進作用を有し、強力な糖負荷時の血糖上昇抑制作用を有する。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive research to obtain a compound that regulates the function of GPR40 that is highly safe and / or excellent in effectiveness. It was found that a 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative represented by the formula has a GPR40 agonistic action. The compound of the present invention has an excellent glucose-responsive insulin secretion-promoting action, and has a strong blood glucose elevation-inhibiting action during a glucose load.
本発明は、式(I)で表される3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾール化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物、及び、該化合物またはそれらの製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。
本発明化合物は、GPR40アゴニスト作用を有する化合物、またはGPR40を活性化することにより、インスリン分泌とりわけグルコース応答性インスリン分泌を促進し、血糖値を低下させる作用とりわけ食後高血糖を抑制する作用を有する。本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能であり、インスリン分泌促進剤や、GPR40が関与する疾患、とりわけ糖尿病(とりわけ2型糖尿病もしくは境界型糖尿病)、肥満・肥満症の予防及び/または治療剤として期待される。
また、本発明化合物群は、溶解性が良好であること、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、あるいはhERGチャネルの阻害作用が少ないこと、などの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。The present invention relates to a 3-hydroxy-5-arylisoxazole compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof, and the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising such a solvate as an active ingredient.
The compound of the present invention has a GPR40 agonistic action, or activates GPR40, thereby promoting insulin secretion, particularly glucose-responsive insulin secretion, and lowering blood sugar level, especially postprandial hyperglycemia. The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient can be administered orally, and is used for insulin secretion promoters, GPR40-related diseases, particularly diabetes (especially type 2 diabetes or borderline diabetes), obesity / obesity Expected as a preventive and / or therapeutic agent.
In addition, the compound group of the present invention has at least one or more characteristics such as good solubility, high metabolic stability, excellent oral absorbability, and little hERG channel inhibitory action. Since it also has, it is highly useful.
本発明は、以下の態様に示される式(I)で表される3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾール化合物またはその塩またはそれらの溶媒和物、及び、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、GPR40活性化剤である。 The present invention includes a 3-hydroxy-5-arylisoxazole compound represented by the formula (I) represented by the following embodiment or a salt thereof or a solvate thereof, and containing them as active ingredients. A pharmaceutical composition characterized by a GPR40 activator.
[本発明の態様]
[1] 本発明の第1の態様は、
下記式(I)
環Bはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
Xは、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表し(但し、環Aが下記式(A)である場合は、Xは−CH2−を除く);
R1は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
環Aは、下記式(A)
R8は、各々独立に、置換基Lで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し;
置換基Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R9、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表す)であるか;または、
下記式(AA)
環A''はベンゼン環またはピリジン環を表し;
Tは、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表し;
R11は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R12は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表す)であり;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよく;
以上の置換基Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基またはC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rd、Re、Rfは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表す)
で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。[Aspect of the Invention]
[1] The first aspect of the present invention is
Formula (I)
Ring B represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring;
X represents —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 — (provided that ring A is the following formula (A)) In which X is —CH 2 —);
R 1 is, each independently, a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , —SH, group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2) or group: —NR b R c represents a group arbitrarily selected from;
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 It represents ~ 6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted arbitrarily selected from good C 2 - 6 alkynyl group optionally group;
R 3, R 4, R 5 , R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 Represents a group arbitrarily selected from an alkynyl group;
Ring A has the following formula (A)
R 8 are each independently 1-5 substituted C 1 ~ 6 alkoxy group with a substituent L, 1-5 substituted C 2 ~ 6 alkenyloxy group with a substituent L, substituents L 1 It represents a 5 or substituted C 2 ~ 6 alkynyloxy group or a non-aromatic heterocyclic group optionally selected from the group;
Substituents L are each independently a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl) , Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —CO 2 R f , group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group : Represents a group arbitrarily selected from -NR b R c ;
R 9, R 10 are each independently a halogen atom, optionally 1-5 substituted with a substituent RI C 1 ~ 6 alkyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 to 6 alkenyl group, or a group optionally selected from 1 to 5 alkynyl groups optionally substituted with 1 to 5 substituents RI); or
The following formula (AA)
Ring A ″ represents a benzene ring or a pyridine ring;
T represents —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 —;
R 11 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , An aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, or 1 to 5 optionally substituted with a substituent RII Aralkyl group, heteroarylalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, aryloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, 1 to 5 substituted with substituents RII Optionally substituted 1-5 heteroaryloxy groups, substituent RII An aralkyloxy group which may be substituted, a heteroarylalkyloxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, —SH, a group: —S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2; Or a group: a group arbitrarily selected from —NR b R c ;
R 12 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , —SH, group: —S (O) i R a (wherein i represents an integer of 0 to 2), or group: —NR b R c represents a group arbitrarily selected;
Or more substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group , non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2) , Group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 , optionally substituted with 1 to 5) or non-aromatic heterocyclic oxy Represents a selected group;
Or more substituents RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group : -NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups);
Or more substituents R a represents a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
Or more substituents R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl group, C 2 ~ 6 alkynyl, C 2 1-7 alkanoyl group, C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group or a chosen group arbitrarily from heterocyclic carbonyl group, R b, R c is 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached In the cyclic group, one carbon atom in the ring may be an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom (the nitrogen atom may be substituted with 1 to 5 substituents RI). may be replaced by atoms or carbonyl groups chosen arbitrarily from even be) optionally substituted with C 1 ~ 6 alkyl group, the cyclic group may be 1-5 substituted with a substituent RII ;
Or more substituents R b1, R c1 are each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl optionally chosen based on the group;
Or more substituents R d, R e, R f are, each independently, represent a chosen group arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl group)
Or a salt thereof or a solvate thereof.
[1a] 本発明の第1のその他の態様である態様[1a]は、
下記式(Ia)
環A'はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
環Bはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
Xは酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表し;
Vは結合手または酸素原子を表し;
R8は、各々独立に、置換基Lで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し;
置換基Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe、もしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R9、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
R1は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基を表し;
置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rf、Rd、Reは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよく;
以上の置換基Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基またはC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表す)
で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。[1a] Aspect [1a] which is the first other aspect of the present invention includes:
The following formula (Ia)
Ring A ′ represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring;
Ring B represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring;
X represents an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 —;
V represents a bond or an oxygen atom;
R 8 are each independently 1-5 substituted C 1 ~ 6 alkoxy group with a substituent L, 1-5 substituted C 2 ~ 6 alkenyloxy group with a substituent L, substituents L 1 It represents a 5 or substituted C 2 ~ 6 alkynyloxy group or a non-aromatic heterocyclic group optionally selected from the group;
Substituents L are each independently a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic heterocyclic ring (the hetero ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), Group: —CO 2 R f , Group: —SO 2 NR d R e , Group: —CONR d R e , or Group : Represents a group arbitrarily selected from -NR b R c ;
R 9, R 10 are each independently a halogen atom, optionally 1-5 substituted with a substituent RI C 1 ~ 6 alkyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C It represents 2-6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted arbitrarily selected from good C 2-6 alkynyl group optionally group;
R 1 is, each independently, a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , —SH, group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2) or group: —NR b R c represents a group arbitrarily selected from;
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 It represents ~ 6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted arbitrarily selected from good C 2 - 6 alkynyl group optionally group;
R 3, R 4, R 5 , R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 Represents a group arbitrarily selected from an alkynyl group;
Or more substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group , non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2) , Group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 , optionally substituted with 1 to 5) or non-aromatic heterocyclic oxy Represents a selected group;
Substituent RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: - NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups);
Or more substituents R a represents a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
Or more substituents R f, R d, R e each independently represents a chosen group arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl group;
Or more substituents R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl group, C 2 ~ 6 alkynyl, C 2 1-7 alkanoyl group, C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group or a chosen group arbitrarily from heterocyclic carbonyl group, R b, R c is 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached In the cyclic group, one carbon atom in the ring may be an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom (the nitrogen atom may be substituted with 1 to 5 substituents RI). may be replaced by atoms or carbonyl groups chosen arbitrarily from even be) optionally substituted with C 1 ~ 6 alkyl group, the cyclic group may be 1-5 substituted with a substituent RII ;
Or more substituents R b1, R c1 are each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl optionally chosen group from group)
Or a salt thereof or a solvate thereof.
上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、
sは1〜2の整数であり;q、r、pは各々独立に0〜4の整数であり;jは1〜3の整数であり;kは0〜2の整数であり;
環A’はベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり;
環Bはベンゼン環またはピリジン環であり;
Xは酸素原子、硫黄原子または−NR7−であり; Vは結合手または酸素原子であり;
R8は、各々独立に、置換基Lで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基であり;
置換基Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe、もしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基であり;
Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり;
Rf、Rd、Reは、水素原子もしくはC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり;
Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは硫黄原子、またはカルボニル基で置き換えられていてもよく;
R9、R10、R1は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり;
置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基であり;
R2は、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基であり;
R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基である。In the compound of the above formula (Ia), preferably
s is an integer of 1-2; q, r, and p are each independently an integer of 0-4; j is an integer of 1-3; k is an integer of 0-2;
Ring A ′ is a benzene ring, a pyridine ring or a pyrimidine ring;
Ring B is a benzene ring or a pyridine ring;
X is an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 7 —; V is a bond or an oxygen atom;
R 8 are each independently 1-5 substituted C 1 ~ 6 alkoxy group with a substituent L, 1-5 substituted C 2 ~ 6 alkenyloxy group with a substituent L, substituents L 1 It is to five substituted C 2 ~ 6 alkynyloxy group or a non-aromatic heterocyclic group optionally selected from the group;
Substituents L are each independently a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic heterocyclic ring (the hetero ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), Group: —CO 2 R f , Group: —SO 2 NR d R e , Group: —CONR d R e , or Group : Is a group arbitrarily selected from -NR b R c ;
R a is a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
R f, R d, R e is a group selected arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl group;
R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, with chosen group optionally from C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 alkynyl group And R b and R c may form a 3- to 8-membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded, and in the cyclic group, one carbon atom in the ring is an oxygen atom or sulfur atom, Or may be replaced by a carbonyl group;
R 9, R 10, R 1 are each independently a halogen atom, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI It is even better C 2 ~ 6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted chosen arbitrarily from good C 2 ~ 6 alkynyl group optionally group;
Substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano, chosen group optionally from C 1 ~ 6 alkoxy group or a halogenated C 1 ~ 6 alkoxy group;
R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group;
R 3, R 4, R 5 , R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 It is a group arbitrarily selected from alkynyl groups.
[1b] 本発明の第1のその他の態様である態様[1b]は、
下記式(Ib)
環A''はベンゼン環またはピリジン環を表し;
環Bはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
X、Tは、各々独立に、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表し;
R11は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R1、R12は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
R3、R4、R5、R6、R7 は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよく;
以上の置換基Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基またはC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rd、Reは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表す)
で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。[1b] Aspect [1b] which is the first other aspect of the present invention includes:
Formula (Ib) below
Ring A ″ represents a benzene ring or a pyridine ring;
Ring B represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring;
X and T each independently represent —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 —;
R 11 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , An aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, or 1 to 5 optionally substituted with a substituent RII Aralkyl group, heteroarylalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, aryloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, 1 to 5 substituted with substituents RII Optionally substituted 1-5 heteroaryloxy groups, substituent RII An aralkyloxy group which may be substituted, a heteroarylalkyloxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, —SH, a group: —S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2; Or a group: a group arbitrarily selected from —NR b R c ;
R 1, R 12 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl substituents RI, 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - even though 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkynyl group, 1-5 substituted C 1 optionally-substituted group RI 6 represents an alkoxyl group, —SH, group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), or group: —NR b R c ;
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 It represents ~ 6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted arbitrarily selected from good C 2 - 6 alkynyl group optionally group;
R 3, R 4, R 5 , R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 Represents a group arbitrarily selected from an alkynyl group;
Or more substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl group), group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2 A group: —SO 2 NR d R e , a group: —CONR d R e, or a group: —NR b1 R c1 , optionally substituted with 1 to 5) or a non-aromatic heterocyclic oxy group Represents a group arbitrarily selected from:
Or more substituents RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group : -NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups);
Or more substituents R a represents a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
Or more substituents R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl group, C 2 ~ 6 alkynyl, C 2 1-7 alkanoyl group, C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group or a chosen group arbitrarily from heterocyclic carbonyl group, R b, R c is 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached In the cyclic group, one carbon atom in the ring may be an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom (the nitrogen atom may be substituted with 1 to 5 substituents RI). may be replaced by atoms or carbonyl groups chosen arbitrarily from even be) optionally substituted with C 1 ~ 6 alkyl group, the cyclic group may be 1-5 substituted with a substituent RII ;
Or more substituents R b1, R c1 are each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl optionally chosen based on the group;
Above substituents R d, R e, independently, represent the chosen group arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl group)
Or a salt thereof or a solvate thereof.
上記式(Ib)の化合物において、好ましくは、
fは0〜2の整数であり;gは1〜4の整数であり;q1、pは各々独立に0〜4の整数であり;r1、j、kは各々独立に0〜2の整数であり;
環A’’、環Bは各々独立にベンゼン環またはピリジン環であり;
X、Tは、各々独立に、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−であり;
R11は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基であり;
Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり;
Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基であり、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキルで置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよく;
R1、R12は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)、または基:−NRbRc(Rb、Rcは、上記のRb、Rcと同じ定義を表す)から任意に選ばれる基であり;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり;
R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe(Rd、Reは、上記のRd、Reと同じ定義を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基であり;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基であり;
以上の置換基Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基またはC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基である。In the compound of the above formula (Ib), preferably
f is an integer of 0-2; g is an integer of 1-4; q1, p are each independently an integer of 0-4; r1, j, k are each independently an integer of 0-2 Yes;
Ring A ″ and Ring B are each independently a benzene ring or a pyridine ring;
X and T are each independently —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 —;
R 11 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , An aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, or 1 to 5 optionally substituted with a substituent RII Aralkyl group, heteroarylalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, aryloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, 1 to 5 substituted with substituents RII Optionally substituted 1-5 heteroaryloxy groups, substituent RII An aralkyloxy group which may be substituted, a heteroarylalkyloxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, —SH, a group: —S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2; Or a group: a group arbitrarily selected from -NR b R c ;
R a is a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl group, C 2 ~ 6 alkynyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl group , C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group or a group selected from heterocyclic carbonyl group optionally, R b, R c is to form a 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached even better, the cyclic group, one carbon atom in the ring is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom (said nitrogen atom, 1-5 optionally substituted C 1 to substituents RI 6 An optionally selected atom or a carbonyl group, which may be substituted with alkyl), and the cyclic group may be further substituted with 1 to 5 substituents RII;
R 1, R 12 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl substituents RI, 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - even though 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkynyl group, 1-5 substituted C 1 optionally-substituted group RI 6 alkoxyl group, —SH, group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a represents the same definition as the above R a ), or group: —NR b R c (R b and R c represent the same definitions as R b and R c above),
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 It is ~ 6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted chosen arbitrarily from good C 2 - 6 alkynyl group optionally group;
R 3, R 4, R 5 , R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 A group arbitrarily selected from alkynyl groups;
Or more substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl group), group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2 R a represents the same definition as the above R a ), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e (R d , R e represents the above R d , R e and Or the group: -NR b1 R c1 optionally substituted by 1 to 5) or a group arbitrarily selected from non-aromatic heterocyclic oxy;
Or more substituents RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group : -NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups);
Or more substituents R b1, R c1 are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, chosen group optionally from C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group.
以下に、上記態様[1]、[1a]及び[1b]の上記式(I)、(Ia)及び(Ib)中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「C1〜6」とは、構成炭素原子数が1から6であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の炭素原子数を表す。当該構成炭素原子数には、環状の基が置換した直鎖もしくは分枝鎖の基、または直鎖もしくは分枝鎖の基が置換した環状の基を含む基の総炭素原子数も含まれる。従って、鎖状の基については「構成炭素原子数が1ないし6の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基については「環の構成炭素員数が1ないし6の環状基」を意味する。鎖状の基と環状の基を含む基については「総炭素原子数が1ないし6の基」を意味する。Hereinafter, each group in the above formulas (I), (Ia) and (Ib) of the above embodiments [1], [1a] and [1b] will be specifically described.
In description of the compounds of the present invention, for example, "C 1 ~ 6" indicates that the number of constituent carbon atoms is 1 to 6, unless otherwise indicated, a straight-chain, the carbon atoms of branched or cyclic group Represents a number. The number of constituent carbon atoms includes the total number of carbon atoms of a linear or branched group substituted with a cyclic group, or a group containing a cyclic group substituted with a linear or branched group. Accordingly, the chain group means “straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms”. Further, the cyclic group means “a cyclic group having 1 to 6 carbon atoms in the ring”. The group containing a chain group and a cyclic group means “a group having 1 to 6 total carbon atoms”.
「アルキル基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基を表す。例えば「C1〜6アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、1−シクロプロピルエチル、2−シクロプロピルエチル、2−シクロブチルエチル、2−メチルシクロプロピル等が挙げられる。The “alkyl group” represents a linear, branched or cyclic alkyl group. For example, as "C 1 ~ 6 alkyl" include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1 , 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1- Ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, cycl Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 1-cyclopropylethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclobutylethyl, 2-methylcyclopropyl, and the like.
「アルケニル基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルケニル基を表す。例えば「C2〜6アルケニル」としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、1−シクロプロペン−1−イル、2−シクロプロペン−1−イル、1−シクロブテン−1−イル、1−シクロペンテン−1−イル、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、1−シクロヘキセン−1−イル、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等が挙げられる。
「アルキニル基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキニル基を表す。例えば「C2〜6アルキニル」としては、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。The “alkenyl group” represents a linear, branched or cyclic alkenyl group. For example, as the "C 2 ~ 6 alkenyl" include vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, 1-cyclopropene-1-yl, 2-cyclopropene-1-yl, 1-cyclobutene - 1-yl, 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexene-1- Yl, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl and the like.
The “alkynyl group” represents a linear, branched or cyclic alkynyl group. For example, as "C 2 ~ 6 alkynyl" are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
「アルコキシル基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルコキシル基をあらわすが、包括的にはR'O−(R'はC1〜6アルコキシルにおいては上述に列記されたC1〜6アルキルを表す)で表される基である。例えば「C1〜6アルコキシル」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、1,2−ジメチルプロポキシ、1−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、1−メチルペンチルオキシ、2−メチルペンチルオキシ、3−メチルペンチルオキシ、1,1−ジメチルブチルオキシ、1,2−ジメチルブチルオキシ、2,2−ジメチルブチルオキシ、1,3−ジメチルブチルオキシ、2,3−ジメチルブチルオキシ、3,3−ジメチルブトキシ、1−エチルブチルオキシ、2−エチルブチルオキシ、1,1,2−トリメチルプロピルオキシ、1,2,2−トリメチルプロピルオキシ、1−エチル−1−メチルプロピルオキシ、1−エチル−2−メチルプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、1−シクロプロピルエトキシ、2−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、2−シクロブチルエトキシ、シクロペンチルメトキシ、2−メチルシクロプロピルオキシ等が挙げられる。
「アルケニルオキシ基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルケニルオキシ基を表すが、包括的にはR’’O−(R’’はC2〜6アルケニルオキシにおいては上述に列記されたC2〜6アルケニルを表す)で表される基である。例えば「C2〜6アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、2−メチルアリルオキシ、ブテニルオキシ、3−メチル−3−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ等が挙げられる。
「アルキニルオキシ基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキニルオキシ基を表すが、包括的にはR’’’O−(R’’’はC2〜6アルキニルオキシにおいては上述に列記されたC2〜6アルキニルを表す)で表される基である。例えば「C2〜6アルキニル」としては、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等が挙げられる。The "alkoxyl group" represents a linear, branched or cyclic alkoxyl group, the comprehensive R'O- (R 'is C 1 ~ listed in above in C 1 ~ 6 alkoxyl 6 Represents an alkyl group). For example, "C 1 ~ 6 alkoxy" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert- butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert- pentyloxy, 1-methyl Butoxy, 2-methylbutoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, isohexyloxy, 1-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 1,1-dimethylbutyl Oxy, 1,2-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 1,3-dimethylbutyloxy, 2,3-dimethylbutyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutyloxy, 2-ethyl Butyloxy, 1,1,2- Limethylpropyloxy, 1,2,2-trimethylpropyloxy, 1-ethyl-1-methylpropyloxy, 1-ethyl-2-methylpropyloxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclo Examples include propylmethoxy, 1-cyclopropylethoxy, 2-cyclopropylethoxy, cyclobutylmethoxy, 2-cyclobutylethoxy, cyclopentylmethoxy, 2-methylcyclopropyloxy and the like.
The "alkenyloxy group" represents a straight chain, branched chain or cyclic alkenyloxy group, the comprehensive R''O- (R '' in the C 2 ~ 6 alkenyloxy are listed above and a group represented by C represents a 2-6 alkenyl). For example, as "C 2 ~ 6 alkenyloxy" are vinyloxy, allyloxy, isopropenyloxy, 2-methyl-allyloxy, butenyloxy, 3-methyl-3-butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy and the like.
The "alkynyloxy group", straight chain, represents a branched or cyclic alkynyloxy group, the comprehensive R '''O-(R''' is the above in C 2 ~ 6 alkynyloxy is a group represented by represents a C 2 ~ 6 alkynyl listed). For example, as "C 2 ~ 6 alkynyl", ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy, and the like.
「アリール基」とは、単環式もしくは縮環式のC6〜14アリール基、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、アセナフチル等、或いは(1−、2−、4−もしくは5−)インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール等が挙げられる。ここで部分的に水素化されたアリール基とは、部分的水素化された縮合環から任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味し、縮合環の芳香環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロナフチルであれば、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(−1−イル、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イル)などが含まれる。The "aryl group", a monocyclic or condensed cyclic C 6 ~ 14 aryl group, e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl and the like, or (1-, 2-, 4 -Or 5-) Partially hydrogenated fused aryl such as indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl and the like. Here, the partially hydrogenated aryl group means a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a partially hydrogenated condensed ring, and the hydrogen atom or hydrogen of the aromatic ring portion of the condensed ring. Either of the hydrogen atoms in the converted moiety may be removed. For example, in the case of tetrahydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (-1-yl, -2-yl, -3-yl, -4-yl, -5-yl, -6-yl,- 7-yl, -8-yl) and the like.
「へテロ環基」とは、ヘテロアリール基、飽和もしくは不飽和の非芳香族のヘテロ環基が挙げられる。これらの環は、炭素原子以外にN、O、Sから任意に選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくは1〜4個)を含む3〜14員環、好ましくは3〜12員環の単環もしくは縮合環を有する環から任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味する。
「ヘテロアリール基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式のヘテロアリール基としては、環員数5〜7のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、2H−1,2,3−チアジアジニル、4H−1,2,4−チアジアジニル、6H−1,3,4−チアジアジニル、1,4−ジアゼピニル、1,4−オキサゼピニル等が挙げられる。Examples of the “heterocyclic group” include a heteroaryl group and a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group. These rings are 3- to 14-membered, preferably 3 to 12-membered monocycles containing at least one heteroatom (preferably 1 to 4) arbitrarily selected from N, O and S in addition to carbon atoms Alternatively, it means a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a ring having a condensed ring.
The “heteroaryl group” may be monocyclic or condensed, but the monocyclic heteroaryl group preferably has 5 to 7 ring members, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl. , Pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl , Furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4 -Triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 2H-1,2,3-thiadiazinyl, 4 1,2,4 thiadiazinyl, 6H-1,3,4-thiadiazinyl, 1,4 diazepinyl, 1,4-oxazepinyl and the like.
また、縮環式のヘテロアリール基としては、環員数8〜12のものが好ましく、これには上記の5〜7員のヘテロ環が、単環のアリール基(例えばベンゼン環等)もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環から、任意の水素原子を除いてできる1価の基などが含まれる。当該任意の水素原子は縮合したいずれの環から除かれてもよい。
具体的には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアジニル、クロメニル、イソクロメニル、4H−1,4−ベンゾオキサジニル、4H−1,4−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジル、チアゾロ[5,4−c]ピリジル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル等が挙げられる。
また、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、クロマニル、イソクロマニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロへプタ [b]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式へテロアリール基等も挙げられる。ここで部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等とは、環員数8〜12のものが好ましく、これは5〜7員のヘテロ環が単環のアリール基(例えばベンゼン環等)もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環が部分的に水素化された環から、任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味し、アリール基、ヘテロ環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロキノリルであれば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルあるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリルなどが含まれる。これらの基には、任意の水素原子を除く位置により、例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルであれば、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示され、1,2,3,4−テトラヒドロキノリルであれば、例えば、−1−イル、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示される。The condensed heteroaryl group preferably has 8 to 12 ring members, and the above 5 to 7 membered heterocycle is a monocyclic aryl group (for example, a benzene ring) or a monocyclic ring. And a monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a condensed ring formed by condensation with a heteroaryl group. The arbitrary hydrogen atom may be removed from any condensed ring.
Specifically, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H -Benzimidazolyl, 1H-indazolyl, 1H-benzotriazolyl, 2,1,3-benzothiadiazinyl, chromenyl, isochromenyl, 4H-1,4-benzoxazinyl, 4H-1,4-benzothiazinyl, Quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, benzoxazepinyl, benzoazepinyl, benzodiazepinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl , Phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, indolizinyl, thieno [3,2-c] pyridyl, thiazolo [5,4-c] pyridyl, pyrrolo [1,2-b] Pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,5-a] Pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridyl, 1,2, 4-triazolo [1,5-a] pyrimidinyl and the like can be mentioned.
Indolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, chromanyl, isochromanyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-dihydro-2H- 1,4-benzothiazinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalinyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3-benzodioxolyl, tetrahydrobenzoxazepinyl, tetrahydrobenzoazepi Also included are partially hydrogenated condensed heteroaryl groups such as nyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta [b] pyridyl and the like. Here, the partially hydrogenated condensed heteroaryl group and the like are preferably those having 8 to 12 ring members, and this is a 5- to 7-membered monocyclic aryl group (for example, a benzene ring). Alternatively, it means a monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a ring in which a condensed ring formed by condensation with a monocyclic heteroaryl group is partially hydrogenated. Either hydrogen atoms or hydrogenated hydrogen atoms may be removed. For example, tetrahydroquinolyl includes 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl. These groups include, depending on the position excluding any hydrogen atom, for example, if it is 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl-2-yl, -3-yl, -4-yl, -5- Ilyl, -6-yl, -7-yl, -8-yl and the like are exemplified, and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl includes, for example, -1-yl, -2-yl, -3 Examples include -yl, -4-yl, -5-yl, -6-yl, -7-yl, -8-yl and the like.
「非芳香族のヘテロ環基」としては、3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基が含まれ、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル等が挙げられ、当該環から任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味する。
「−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環基」としては、前記「非芳香族のヘテロ環基」に挙げられた基に加えて、当該環状基に−OHまたは前記「C1〜6アルキル」が任意の位置に置換した基が挙げられる。例えば、メチルアジリジニル、メチルアゼチジニル、メチルオキシラニル、メチルオキセタニル、メチルチエタニル、メチルピロリジニル、メチルテトラヒドロフリル、メチルチオラニル、メチルピラゾリニル、メチルピラゾリジニル、メチルピペリジニル、メチルテトラヒドロピラニル、メチルピペラジニル、メチルオキサゾリニル、メチルイソキサゾリニル、メチルオキサゾリジニル、メチルイソキサゾリジニル、メチルチアゾリニル、メチルイソチアゾリニル、メチルチアゾリジニル、メチルイソチアゾリジニル、メチルオキサジアゾリニル、メチルオキサジアゾリジニル、メチルモルホリニル、メチルチオモルホリニル、メチルキヌクリジニル、メチルオキセパニル、4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル等が挙げらる。“Non-aromatic heterocyclic group” includes 3 to 8 membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group such as aziridinyl, azetidinyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl. , Pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolinyl, isothiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, morpholinyl, morpholinyl, thiolinyl Quinuclidinyl, oxepanyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl and the like, and any hydrogen atom is removed from the ring It means a monovalent group capable.
The "-OH or C 1 ~ 6 alkyl optionally substituted non-aromatic heterocyclic group", in addition to the groups listed in the "heterocyclic group of the non-aromatic", to the cyclic group - OH or the "C 1 ~ 6 alkyl" and the like have been substituted in any position. For example, methyl aziridinyl, methyl azetidinyl, methyl oxiranyl, methyl oxetanyl, methyl thietanyl, methyl pyrrolidinyl, methyl tetrahydrofuryl, methyl thiolanyl, methyl pyrazolinyl, methyl pyrazolidinyl, methyl piperidinyl , Methyltetrahydropyranyl, methylpiperazinyl, methyloxazolinyl, methylisoxazolinyl, methyloxazolidinyl, methylisoxazolidinyl, methylthiazolinyl, methylisothiazolinyl, methylthiazolidinyl , Methylisothiazolidinyl, methyloxadiazolinyl, methyloxadiazolidinyl, methylmorpholinyl, methylthiomorpholinyl, methylquinuclidinyl, methyloxepanyl, 4-hydroxy-1,1-di Oxidetetrahydro-2H-thio Run 4-yl and the like Ageraru.
「アラルキル基」とは、前記「アリール基」が「C1〜6アルキル」の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基に置換した基であり、例えば、ベンジル、フェネチル、3−フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2−(1−ナフチル)エチル、2−(2−ナフチル)エチル、1−インダニルメチル、2−インダニルメチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルメチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメチル等が挙げられる。"Aralkyl group" is a group obtained by substituting an alkyl group of straight or branched chains of the "aryl group", "C 1 ~ 6 alkyl", for example, benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1- Naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- (2-naphthyl) ethyl, 1-indanylmethyl, 2-indanylmethyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 -Ilmethyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl and the like.
「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記「ヘテロアリール基」が「C1〜6アルキル」の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基に置換した基であり、例えば、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、1,2,3−トリアゾリルメチル、1,2,4−トリアゾリルメチル、1,2,3−オキサジアゾリルメチル、1,2,4−オキサジアゾリルメチル、1,3,4−オキサジアゾリルメチル、フラザニルメチル、1,2,3−チアジアゾリルメチル、1,2,4−チアジアゾリルメチル、1,3,4−チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、1,2,3−トリアジニルメチル、1,2,4−トリアジニルメチル、1,3,5−トリアジニルメチル、2H−1,2,3−チアジアジニルメチル、4H−1,2,4−チアジアジニルメチル、6H−1,3,4−チアジアジニルメチル、1,4−ジアゼピニルメチル、1,4−オキサゼピニルメチル等の「単環式のヘテロアリール基」が置換した例、及び
インドリルメチル、イソインドリルメチル、ベンゾフラニルメチル、イソベンゾフラニルメチル、ベンゾチエニルメチル、イソベンゾチエニルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、1,2−ベンゾイソキサゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、1,2−ベンゾイソチアゾリルメチル、1H−ベンズイミダゾリルメチル、1H−インダゾリルメチル、1H−ベンゾトリアゾリルメチル、2,1,3−ベンゾチアジアジニルメチル、クロメニルメチル、イソクロメニルメチル、4H−1,4−ベンゾオキサジニルメチル、4H−1,4−ベンゾチアジニルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、フタラジニルメチル、ベンゾオキサゼピニルメチル、ベンゾアゼピニルメチル、ベンゾジアゼピニルメチル、ナフチリジニルメチル、プリニルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、カルボリニルメチル、アクリジニルメチル、フェノキサジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フェナジニルメチル、フェノキサチイニルメチル、チアンスレニルメチル、フェナンスリジニルメチル、フェナンスロリニルメチル、インドリジニルメチル、チエノ[3,2−c]ピリジルメチル、チアゾロ[5,4−c]ピリジルメチル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニルメチル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジルメチル、イミダゾ[1,2−a]ピリジルメチル、イミダゾ[1,5−a]ピリジルメチル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルメチル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニルメチル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジルメチル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルメチル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジルメチル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルメチル、インドリニルメチル、ジヒドロベンゾフラニルメチル、クロマニルメチル、テトラヒドロキノリルメチル、テトラヒドロイソキノリルメチル、1,4−ベンゾジオキサニルメチル、1,3−ベンゾジオキソリルメチル等の「縮環式のヘテロアリール基」が置換した例が挙げられる。The term "heteroarylalkyl group" is a straight or branched chain group substituted in the alkyl group of the "heteroaryl group", "C 1 ~ 6 alkyl", for example, pyrrolylmethyl, furylmethyl, thienylmethyl, Imidazolylmethyl, pyrazolylmethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, 1,2,3-triazolylmethyl, 1,2,4-triazolylmethyl, 1,2, 3-oxadiazolylmethyl, 1,2,4-oxadiazolylmethyl, 1,3,4-oxadiazolylmethyl, furazanylmethyl, 1,2,3-thiadiazolylmethyl, 1,2,4-thiadiazo Rylmethyl, 1,3,4-thiadiazolylmethyl, tetrazolylmethyl, pyridylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinyl Til, pyrazinylmethyl, 1,2,3-triazinylmethyl, 1,2,4-triazinylmethyl, 1,3,5-triazinylmethyl, 2H-1,2,3-thiadiazinylmethyl, Such as 4H-1,2,4-thiadiazinylmethyl, 6H-1,3,4-thiadiazinylmethyl, 1,4-diazepinylmethyl, 1,4-oxazepinylmethyl, etc. Examples of substituted heteroaryl groups, and indolylmethyl, isoindolylmethyl, benzofuranylmethyl, isobenzofuranylmethyl, benzothienylmethyl, isobenzothienylmethyl, benzoxazolylmethyl, 1,2-benzo Isoxazolylmethyl, benzothiazolylmethyl, 1,2-benzisothiazolylmethyl, 1H-benzimidazolylmethyl, 1H-indazolylmethyl, 1H -Benzotriazolylmethyl, 2,1,3-benzothiadiazinylmethyl, chromenylmethyl, isochromenylmethyl, 4H-1,4-benzoxazinylmethyl, 4H-1,4-benzothiazinylmethyl, Quinolylmethyl, isoquinolylmethyl, cinnolinylmethyl, quinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl, phthalazinylmethyl, benzoxazepinylmethyl, benzoazepinylmethyl, benzodiazepinylmethyl, naphthyridinylmethyl , Purinylmethyl, pteridinylmethyl, carbazolylmethyl, carbolinylmethyl, acridinylmethyl, phenoxazinylmethyl, phenothiazinylmethyl, phenazinylmethyl, phenoxathinylmethyl, thianthrenylmethyl, phenance Lydinylmethyl, phenanthrolinylmethyl Indolizinylmethyl, thieno [3,2-c] pyridylmethyl, thiazolo [5,4-c] pyridylmethyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinylmethyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl Methyl, imidazo [1,2-a] pyridylmethyl, imidazo [1,5-a] pyridylmethyl, imidazo [1,2-b] pyridazinylmethyl, imidazo [1,5-a] pyrimidinylmethyl, 1 , 2,4-triazolo [4,3-a] pyridylmethyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinylmethyl, 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridylmethyl, , 2,4-Triazolo [1,5-a] pyrimidinylmethyl, indolinylmethyl, dihydrobenzofuranylmethyl, chromanylmethyl, tetrahydroquinolylmethyl, tetrahydroisoquinolylmethyl Le, 1,4-benzodioxanyl methyl, 1,3 'condensed ring heteroaryl group "benzodioxolyl methyl, and the like are examples of substituted.
「アリールオキシ基」とは、前記「アリール基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、2−アンスリルオキシ、フェナンスリルオキシ、1−インダニルオキシ、2−インダニルオキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−8−イルオキシ等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」とは、前記「ヘテロアリール基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、インドリニルオキシ、ジヒドロベンゾフラニルオキシ、クロマニルオキシ、テトラヒドロキノリルオキシ、テトラヒドロイソキノリルオキシ、1,4−ベンゾジオキサニルオキシ、1,3−ベンゾジオキソリルオキシ等が挙げられる。The “aryloxy group” is a group in which the “aryl group” is substituted with an oxygen atom. For example, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, 2-anthryloxy, phenanthryloxy, 1- Indanyloxy, 2-indanyloxy, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yloxy, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yloxy, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene -8-yloxy and the like.
The “heteroaryloxy group” is a group in which the “heteroaryl group” is substituted with an oxygen atom. For example, pyrrolyloxy, furyloxy, thienyloxy, imidazolyloxy, pyrazolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy , Thiazolyloxy, isothiazolyloxy, pyridyloxy, pyridazinyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, indolyloxy, quinolyloxy, isoquinolyloxy, indolinyloxy, dihydrobenzofuranyloxy, chromanyloxy, tetrahydroquinolyl Examples thereof include oxy, tetrahydroisoquinolyloxy, 1,4-benzodioxanyloxy, 1,3-benzodioxolyloxy and the like.
「アラルキルオキシ基」とは、前記「アラルキル基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、3−フェニルプロポキシ、1−ナフチルメトキシ、2−ナフチルメトキシ、2−(1−ナフチル)エトキシ、2−(2−ナフチル)エトキシ、1−インダニルメトキシ、2−インダニルメトキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルメトキシ、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルメトキシ等が挙げられる。 The “aralkyloxy group” is a group in which the “aralkyl group” is substituted with an oxygen atom. For example, benzyloxy, phenethyloxy, 3-phenylpropoxy, 1-naphthylmethoxy, 2-naphthylmethoxy, 2- (1 -Naphthyl) ethoxy, 2- (2-naphthyl) ethoxy, 1-indanylmethoxy, 2-indanylmethoxy, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylmethoxy, 1,2,3,4-tetrahydro Naphthalen-2-ylmethoxy and the like.
「ヘテロアリールアルキルオキシ基」とは、前記「ヘテロアリールアルキル基」が酸素原子に置換した基であり、例えば、ピロリルメトキシ、フリルメトキシ、チエニルメトキシ、イミダゾリルメトキシ、ピラゾリルメトキシ、オキサゾリルメトキシ、イソキサゾリルメトキシ、チアゾリルメトキシ、イソチアゾリルメトキシ、1,2,3−トリアゾリルメトキシ、1,2,4−トリアゾリルメトキシ、1,2,3−オキサジアゾリルメトキシ、1,2,4−オキサジアゾリルメトキシ、1,3,4−オキサジアゾリルメトキシ、フラザニルメトキシ、1,2,3−チアジアゾリルメトキシ、1,2,4−チアジアゾリルメトキシ、1,3,4−チアジアゾリルメトキシ、テトラゾリルメトキシ、ピリジルメトキシ、ピリダジニルメトキシ、ピリミジニルメトキシ、ピラジニルメトキシ、1,2,3−トリアジニルメトキシ、1,2,4−トリアジニルメトキシ、1,3,5−トリアジニルメトキシ、2H−1,2,3−チアジアジニルメトキシ、4H−1,2,4−チアジアジニルメトキシ、6H−1,3,4−チアジアジニルメトキシ、1,4−ジアゼピニルメトキシ、1,4−オキサゼピニルメトキシ等の「単環式のヘテロアリールアルキル基」が置換した例、及び
インドリルメトキシ、イソインドリルメトキシ、ベンゾフラニルメトキシ、イソベンゾフラニルメトキシ、ベンゾチエニルメトキシ、イソベンゾチエニルメトキシ、ベンゾオキサゾリルメトキシ、1,2−ベンゾイソキサゾリルメトキシ、ベンゾチアゾリルメトキシ、1,2−ベンゾイソチアゾリルメトキシ、1H−ベンズイミダゾリルメトキシ、1H−インダゾリルメトキシ、1H−ベンゾトリアゾリルメトキシ、2,1,3−ベンゾチアジアジニルメトキシ、クロメニルメトキシ、イソクロメニルメトキシ、4H−1,4−ベンゾオキサジニルメトキシ、4H−1,4−ベンゾチアジニルメトキシ、キノリルメトキシ、イソキノリルメトキシ、シンノリニルメトキシ、キナゾリニルメトキシ、キノキサリニルメトキシ、フタラジニルメトキシ、ベンゾオキサゼピニルメトキシ、ベンゾアゼピニルメトキシ、ベンゾジアゼピニルメトキシ、ナフチリジニルメトキシ、プリニルメトキシ、プテリジニルメトキシ、カルバゾリルメトキシ、カルボリニルメトキシ、アクリジニルメトキシ、フェノキサジニルメトキシ、フェノチアジニルメトキシ、フェナジニルメトキシ、フェノキサチイニルメトキシ、チアンスレニルメトキシ、フェナンスリジニルメトキシ、フェナンスロリニルメトキシ、インドリジニルメトキシ、チエノ[3,2−c]ピリジルメトキシ、チアゾロ[5,4−c]ピリジルメトキシ、ピロロ[1,2−b]ピリダジニルメトキシ、ピラゾロ[1,5−a]ピリジルメトキシ、イミダゾ[1,2−a]ピリジルメトキシ、イミダゾ[1,5−a]ピリジルメトキシ、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルメトキシ、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニルメトキシ、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジルメトキシ、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルメトキシ、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジルメトキシ、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルメトキシ、インドリニルメトキシ、ジヒドロベンゾフラニルメトキシ、クロマニルメトキシ、テトラヒドロキノリルメトキシ、テトラヒドロイソキノリルメトキシ、1,4−ベンゾジオキサニルメトキシ、1,3−ベンゾジオキソリルメトキシ等の一部水素化されていてもよい「縮環式のヘテロアリールアルキル基」が置換した例が挙げられる。
「非芳香族ヘテロ環オキシ基」とは、前記「非芳香族のヘテロ環」が酸素原子に置換した基であり、例えば、3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環オキシ基が含まれ、例えば、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキシラニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピラゾリニルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピペラジニルオキシ、オキサゾリニルオキシ、イソキサゾリニルオキシ、オキサゾリジニルオキシ、イソキサゾリジニルオキシ、チアゾリニルオキシ、イソチアゾリニルオキシ、チアゾリジニルオキシ、イソチアゾリジニルオキシ、オキサジアゾリニルオキシ、オキサジアゾリジニルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、キヌクリジニルオキシ、オキセパニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ等が挙げられる。The “heteroarylalkyloxy group” is a group in which the “heteroarylalkyl group” is substituted with an oxygen atom. For example, pyrrolylmethoxy, furylmethoxy, thienylmethoxy, imidazolylmethoxy, pyrazolylmethoxy, oxazolylmethoxy, Isoxazolylmethoxy, thiazolylmethoxy, isothiazolylmethoxy, 1,2,3-triazolylmethoxy, 1,2,4-triazolylmethoxy, 1,2,3-oxadiazolylmethoxy, 1 , 2,4-oxadiazolylmethoxy, 1,3,4-oxadiazolylmethoxy, furazanylmethoxy, 1,2,3-thiadiazolylmethoxy, 1,2,4-thiadiazolylmethoxy, 1, 3,4-thiadiazolylmethoxy, tetrazolylmethoxy, pyridylmethoxy, pyridazinylmethoxy, Limidinylmethoxy, pyrazinylmethoxy, 1,2,3-triazinylmethoxy, 1,2,4-triazinylmethoxy, 1,3,5-triazinylmethoxy, 2H-1,2,3 -Thiadiazinylmethoxy, 4H-1,2,4-thiadiazinylmethoxy, 6H-1,3,4-thiadiazinylmethoxy, 1,4-diazepinylmethoxy, 1,4-oxazepinylmethoxy, etc. Examples of substituted “monocyclic heteroarylalkyl groups” and indolylmethoxy, isoindolylmethoxy, benzofuranylmethoxy, isobenzofuranylmethoxy, benzothienylmethoxy, isobenzothienylmethoxy, benzoxazolyl Methoxy, 1,2-benzisoxazolylmethoxy, benzothiazolylmethoxy, 1,2-benzisothiazolylmethoxy, H-benzimidazolylmethoxy, 1H-indazolylmethoxy, 1H-benzotriazolylmethoxy, 2,1,3-benzothiadiazinylmethoxy, chromenylmethoxy, isochromenylmethoxy, 4H-1,4-benzoxa Dinylmethoxy, 4H-1,4-benzothiazinylmethoxy, quinolylmethoxy, isoquinolylmethoxy, cinnolinylmethoxy, quinazolinylmethoxy, quinoxalinylmethoxy, phthalazinylmethoxy, benzoxazepinylmethoxy, Benzazepinyl methoxy, benzodiazepinyl methoxy, naphthyridinyl methoxy, purinyl methoxy, pteridinyl methoxy, carbazolyl methoxy, carbolinyl methoxy, acridinyl methoxy, phenoxazinyl methoxy, phenothiazinyl methoxy, Phenaj Nylmethoxy, phenoxathiinylmethoxy, thianthrenylmethoxy, phenanthridinylmethoxy, phenanthrolinylmethoxy, indolizinylmethoxy, thieno [3,2-c] pyridylmethoxy, thiazolo [5,4-c] pyridyl Methoxy, pyrrolo [1,2-b] pyridazinylmethoxy, pyrazolo [1,5-a] pyridylmethoxy, imidazo [1,2-a] pyridylmethoxy, imidazo [1,5-a] pyridylmethoxy, imidazo [1,2-b] pyridazinylmethoxy, imidazo [1,5-a] pyrimidinylmethoxy, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridylmethoxy, 1,2,4-triazolo [4 , 3-b] pyridazinylmethoxy, 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridylmethoxy, 1,2,4-triazolo [1,5-a] pyri Part of midinylmethoxy, indolinylmethoxy, dihydrobenzofuranylmethoxy, chromanylmethoxy, tetrahydroquinolylmethoxy, tetrahydroisoquinolylmethoxy, 1,4-benzodioxanylmethoxy, 1,3-benzodioxolylmethoxy, etc. An example in which an optionally hydrogenated “condensed heteroarylalkyl group” is substituted is given.
The “non-aromatic heterocyclic oxy group” is a group in which the “non-aromatic heterocyclic ring” is substituted with an oxygen atom, such as a 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic oxy group. For example, aziridinyloxy, azetidinyloxy, oxiranyloxy, oxetanyloxy, thietanyloxy, pyrrolidinyloxy, tetrahydrofuryloxy, thiolanyloxy, pyrazolinyloxy, pyrazolidinyloxy, piperidinyl Nyloxy, tetrahydropyranyloxy, piperazinyloxy, oxazolinyloxy, isoxazolinyloxy, oxazolidinyloxy, isoxazolidinyloxy, thiazolinyloxy, isothiazolinyloxy, thiazolyl Dinyloxy, isothiazolidinyloxy, oxadiazolinyloxy, oxadia Lysinyloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, quinuclidinyloxy, oxepanyloxy, tetrahydrothiopyranyloxy, (1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) oxy and the like Can be mentioned.
「ハロゲン原子」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
「ハロゲン化C1〜6アルキル」とは、前記「C1〜6アルキル」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
「ハロゲン化C1〜6アルコキシル」とは、前記「C1〜6アルコキシル」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。The "halogenated C 1 ~ 6 alkyl" represents a group wherein the above "C 1 ~ 6 alkyl" is optionally substituted with 1-5 halogen atoms. For example, trifluoromethyl, trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl and the like can be mentioned.
The "halogenated C 1 ~ 6 alkoxy" denotes a group wherein the above "C 1 ~ 6 alkoxy" are optionally substituted with 1-5 halogen atoms. Examples thereof include trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, tetrafluoroethoxy, pentafluoroethoxy and the like.
「C2〜7アルカノイル」とは、「C2〜7の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルカルボニル基」を意味し、R−CO−(Rは前記「C1〜6アルキル」)として表されるが、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、2−メチルシクロプロピルカルボニル等が挙げられる。
「アリールカルボニル」とは、前記「アリール基」にカルボニル基が結合した基、例えば、ベンゾイル、ナフチルカルボニル等のC6〜14アリールカルボニルが挙げられる。The "C 2 ~ 7 alkanoyl", "linear C 2 ~ 7, branched or cyclic alkylcarbonyl group" refers to, R-CO- as (R is the "C 1 ~ 6 alkyl") For example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclopropylmethylcarbonyl, 2-methylcyclopropylcarbonyl, etc. Is mentioned.
The term "arylcarbonyl", the "aryl group" in the group having the carbonyl group bonded, for example, benzoyl, include C 6 ~ 14 arylcarbonyl such as naphthyl carbonyl.
「ヘテロ環カルボニル」とは、「ヘテロサイクリックカルボニル」を意味し、前記「へテロ環基」(例えば、ヘテロアリール基、飽和もしくは不飽和の非芳香族のヘテロ環基等)にカルボニル基が結合した基、例えば、ピロリルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、1,2,3−トリアゾリルカルボニル、1,2,4−トリアゾリルカルボニル、1,2,3−オキサジアゾリルカルボニル、1,2,4−オキサジアゾリルカルボニル、1,3,4−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、1,2,3−チアジアゾリルカルボニル、1,2,4−チアジアゾリルカルボニル、1,3,4−チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、1,2,3−トリアジニルカルボニル、1,2,4−トリアジニルカルボニル、1,3,5−トリアジニルカルボニル、2H−1,2,3−チアジアジニルカルボニル、4H−1,2,4−チアジアジニルカルボニル、6H−1,3,4−チアジアジニルカルボニル、1,4−ジアゼピニルカルボニル、1,4−オキサゼピニルカルボニル等の「単環式へテロアリール基」が結合したカルボニル基;
インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、ベンゾオキサゾリルカルボニル、1,2−ベンゾイソキサゾリルカルボニル、ベンゾチアゾリルカルボニル、1,2−ベンゾイソチアゾリルカルボニル、1H−ベンズイミダゾリルカルボニル、1H−インダゾリルカルボニル、1H−ベンゾトリアゾリルカルボニル、2,1,3−ベンゾチアジアジニルカルボニル、クロメニルカルボニル、イソクロメニルカルボニル、4H−1,4−ベンゾオキサジニルカルボニル、4H−1,4−ベンゾチアジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、シンノリニルカルボニル、キナゾリニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル、フタラジニルカルボニル、ベンゾオキサゼピニルカルボニル、ベンゾアゼピニルカルボニル、ベンゾジアゼピニルカルボニル、ナフチリジニルカルボニル、プリニルカルボニル、プテリジニルカルボニル、カルバゾリルカルボニル、カルボリニルカルボニル、アクリジニルカルボニル、フェノキサジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェナジニルカルボニル、フェノキサチイニルカルボニル、チアンスレニルカルボニル、フェナンスリジニルカルボニル、フェナンスロリニルカルボニル、インドリジニルカルボニル、チエノ[3,2−c]ピリジルカルボニル、チアゾロ[5,4−c]ピリジルカルボニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニルカルボニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジルカルボニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジルカルボニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジルカルボニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルカルボニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニルカルボニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジルカルボニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルカルボニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジルカルボニル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルカルボニル、インドリニルカルボニル、ジヒドロベンゾフラニルカルボニル、クロマニルカルボニル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリルカルボニル、1,4−ベンゾジオキサニルカルボニル、1,3−ベンゾジオキソリルカルボニル等の一部水素化されていてもよい「縮環式ヘテロアリール基」が結合したカルボニル基、及び
アジリジニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等の「飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基」が結合したカルボニル基等が挙げられる。“Heterocyclic carbonyl” means “heterocyclic carbonyl”, and a carbonyl group is added to the “heterocyclic group” (eg, a heteroaryl group, a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group, etc.). Bound groups such as pyrrolylcarbonyl, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, imidazolylcarbonyl, pyrazolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, isothiazolylcarbonyl, 1,2,3-tria Zolylcarbonyl, 1,2,4-triazolylcarbonyl, 1,2,3-oxadiazolylcarbonyl, 1,2,4-oxadiazolylcarbonyl, 1,3,4-oxadiazolylcarbonyl, fraza Nylcarbonyl, 1,2,3-thiadiazolylcarbonyl, 1,2,4-thia Azolylcarbonyl, 1,3,4-thiadiazolylcarbonyl, tetrazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyridazinylcarbonyl, pyrimidinylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, 1,2,3-triazinylcarbonyl, 1, 2,4-triazinylcarbonyl, 1,3,5-triazinylcarbonyl, 2H-1,2,3-thiadiazinylcarbonyl, 4H-1,2,4-thiadiazinylcarbonyl, 6H-1, A carbonyl group to which a “monocyclic heteroaryl group” such as 3,4-thiadiazinylcarbonyl, 1,4-diazepinylcarbonyl, 1,4-oxazepinylcarbonyl and the like is bonded;
Indolylcarbonyl, isoindolylcarbonyl, benzofuranylcarbonyl, isobenzofuranylcarbonyl, benzothienylcarbonyl, isobenzothienylcarbonyl, benzoxazolylcarbonyl, 1,2-benzisoxazolylcarbonyl, benzothiazolyl Carbonyl, 1,2-benzisothiazolylcarbonyl, 1H-benzimidazolylcarbonyl, 1H-indazolylcarbonyl, 1H-benzotriazolylcarbonyl, 2,1,3-benzothiadiazinylcarbonyl, chromenylcarbonyl, iso Chromenylcarbonyl, 4H-1,4-benzoxazinylcarbonyl, 4H-1,4-benzothiazinylcarbonyl, quinolylcarbonyl, isoquinolylcarbonyl, cinnolinylcarbonyl, quinazolinylcarbonyl Quinoxalinylcarbonyl, phthalazinylcarbonyl, benzoxazepinylcarbonyl, benzoazepinylcarbonyl, benzodiazepinylcarbonyl, naphthyridinylcarbonyl, purinylcarbonyl, pteridinylcarbonyl, carbazolylcarbonyl, carbo Linylcarbonyl, acridinylcarbonyl, phenoxazinylcarbonyl, phenothiazinylcarbonyl, phenazinylcarbonyl, phenoxathiinylcarbonyl, thianthrenylcarbonyl, phenanthridinylcarbonyl, phenanthrolinylcarbonyl, indolizinylcarbonyl , Thieno [3,2-c] pyridylcarbonyl, thiazolo [5,4-c] pyridylcarbonyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinylcarbonyl, pyrazolo [1,5-a] pyridylca Bonyl, imidazo [1,2-a] pyridylcarbonyl, imidazo [1,5-a] pyridylcarbonyl, imidazo [1,2-b] pyridazinylcarbonyl, imidazo [1,5-a] pyrimidinylcarbonyl, 1 , 2,4-Triazolo [4,3-a] pyridylcarbonyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinylcarbonyl, 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridylcarbonyl, 1 , 2,4-Triazolo [1,5-a] pyrimidinylcarbonyl, indolinylcarbonyl, dihydrobenzofuranylcarbonyl, chromanylcarbonyl, tetrahydroquinolylcarbonyl, tetrahydroisoquinolylcarbonyl, 1,4-benzodioxanylcarbonyl , 1,3-benzodioxolylcarbonyl, etc., which may be partially hydrogenated A carbonyl group to which a `` roaryl group '' is bonded, and aziridinylcarbonyl, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, tetrahydrofurylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, tetrahydropyranylcarbonyl, piperazinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, etc. Examples thereof include a carbonyl group to which a “saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group” is bonded.
「基:−CO2Rf」において、Rfとは、水素原子もしくはC1〜6アルキルから任意に選ばれる基を表す。具体的には、カルボキシルまたは「C1〜6アルコキシカルボニル」が挙げられる。In: "group -CO 2 R f" and R f is a group of chosen arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl. Specific examples thereof include carboxyl or "C 1 ~ 6 alkoxycarbonyl".
「C1〜6アルコキシカルボニル」とは前記「C1〜6アルコキシル」が結合したカルボニル基であり、−CO2Rf1(Rf1は前記「C1〜6アルキル」を表す)として表される。すなわち、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルコキシル基が結合したカルボニル基であり、具体的には、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、1−シクロプロピルエチルオキシカルボニル、2−シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、2−シクロブチルエチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。The "C 1 ~ 6 alkoxycarbonyl" is a carbonyl group wherein the above "C 1 ~ 6 alkoxyl" is bonded, represented as -CO 2 R f1 (R f1 represents the "C 1 ~ 6 alkyl") . That is, a carbonyl group to which a linear, branched, or cyclic alkoxyl group is bonded. Specifically, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxy Carbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclo Propylmethyloxycarbonyl, 1-cyclopropylethyloxycarbonyl, 2-cyclopropylethyl Alkoxycarbonyl, cyclobutylmethyl butyloxycarbonyl, 2-cyclobutylethyl butyloxycarbonyl, cyclopentylmethyl butyloxycarbonyl, and the like.
「基:−S(O)iRa」において、iは0〜2の整数を表し、Raとは、C1〜6アルキルもしくはハロゲン化C1〜6アルキルから任意に選ばれる基を表す。iが0の際には、「C1〜6アルキルチオ」または「ハロゲン化C1〜6アルキルチオ」が、iが1の際には、「C1〜6アルキルスルフィニル」または「ハロゲン化C1〜6アルキルスルフィニル」が、iが2の際には、「C1〜6アルキルスルホニル」または「ハロゲン化C1〜6アルキルスルホニル」が挙げられる。
「C1〜6アルキルチオ」とは、炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、tert−ペンチルチオ、1−メチルブチルチオ、2−メチルブチルチオ、1,2−ジメチルプロピルチオ、1−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、3,3−ジメチルブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロプロピルメチルチオ、1−シクロプロピルエチルチオ、2−シクロプロピルエチルチオ、シクロブチルメチルチオ、2−シクロブチルエチルチオ、シクロペンチルメチルチオ、2−メチルシクロプロピルチオ等が挙げられる。「ハロゲン化C1〜6アルキルチオ」とは、前記「C1〜6アルキルチオ」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表し、例えば、トリフルオロメチルチオ等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルフィニル」とは、炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルスルフィニル基を意味し、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルメチルスルフィニル、2−メチルシクロプロピルスルフィニル等が挙げられる。「ハロゲン化C1〜6アルキルスルフィニル」とは、前記「C1〜6アルキルスルフィニル」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表し、例えば、トリフルオロメチルスルフィニル等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルホニル」とは、炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、2−メチルシクロプロピルスルホニル等が挙げられる。「ハロゲン化C1〜6アルキルスルホニル」とは、前記「C1〜6アルキルスルホニル」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表し、例えば、トリフルオロメチルスルホニル等が挙げられる。In: "group -S (O) i R a", i represents an integer of 0 to 2, and R a represents a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl or halogenated C 1 ~ 6 alkyl . When i is 0, "C 1 ~ 6 alkylthio" or "halogenated C 1 ~ 6 alkylthio" is, when i is 1, "C 1 ~ 6 alkylsulfinyl" or "halogenated C 1 ~ 6 alkylsulfinyl "is, when i is 2," C 1 ~ 6 alkylsulfonyl "or" halogenated C 1 ~ 6 alkylsulfonyl "and the like.
The "C 1 ~ 6 alkylthio" means a straight chain, branched chain or cyclic alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec- butylthio , Tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 1,2-dimethylpropylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, isohexylthio 3,3-dimethylbutylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cyclopropylmethylthio, 1-cyclopropylethylthio, 2-cyclopropylethylthio, cyclobutylmethylthio, 2-cyclobutyl Ruechiruchio, cyclopentylmethyl thio, 2-methylcyclopropyl thio, and the like. The "halogenated C 1 ~ 6 alkylthio" represents a group wherein "C 1 ~ 6 alkylthio" is optionally substituted with 1-5 halogen atoms, for example, trifluoromethylthio and the like.
The "C 1 ~ 6 alkylsulfinyl", straight chain C 1 -C 6 refers to branched or cyclic alkylsulfinyl group, for example methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propyl sulfinyl, isopropyl-sulfinyl, cyclopropyl sulfinyl , Cyclopropylmethylsulfinyl, 2-methylcyclopropylsulfinyl and the like. The "halogenated C 1 ~ 6 alkylsulfinyl" denotes a group wherein the above "C 1 ~ 6 alkylsulfinyl" is optionally substituted with 1-5 halogen atoms, for example, include trifluoromethylsulfinyl etc. It is done.
The "C 1 ~ 6 alkylsulfonyl", straight chain C 1 -C 6 refers to branched or cyclic alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl , Cyclopropylmethylsulfonyl, 2-methylcyclopropylsulfonyl and the like. The "halogenated C 1 ~ 6 alkylsulfonyl", denotes a group wherein the above "C 1 ~ 6 alkylsulfonyl" is optionally substituted with 1-5 halogen atoms, for example, include trifluoromethylsulfonyl and the like It is done.
「基:−SO2NRdRe」において、Rd及びReは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキルから任意に選ばれる基を表し、スルファモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「C1〜6アルキル」で置換されていてもよいスルファモイル基を意味する。具体的には、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、シクロプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、ペンチルスルファモイル、イソペンチルスルファモイル、ヘキシルスルファモイル、イソヘキシルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル、ジ−イソプロピルスルファモイル、ジブチルスルファモイル、ジペンチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル、メチルプロピルスルファモイル、エチルプロピルスルファモイル、ブチルメチルスルファモイル、ブチルエチルスルファモイル、ブチルプロピルスルファモイル等が挙げられる。
「基:−CONRdRe」において、Rd、Reとは、各々独立に水素原子もしくはC1〜6アルキルから任意に選ばれる基を表す。具体的には、カルバモイルまたは「モノ/ジC1〜6アルキルカルバモイル」が挙げられる。
「モノ/ジC1〜6アルキルカルバモイル」とはカルバモイル基の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「C1〜6アルキル」で置換されたカルバモイル基を意味する。具体的には、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、イソヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、エチルプロピルカルバモイル、ブチルメチルカルバモイル、ブチルエチルカルバモイル、ブチルプロピルカルバモイル等が挙げられる。In: "group -SO 2 NR d R e ', R d and R e are each independently represent a chosen group arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl, one on the nitrogen atom of the sulfamoyl group or two hydrogen atoms means a sulfamoyl group which may be substituted with the "C 1 ~ 6 alkyl". Specifically, for example, sulfamoyl, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, propylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, cyclopropylsulfamoyl, butylsulfamoyl, isobutylsulfamoyl, pentylsulfamoyl, iso Pentylsulfamoyl, hexylsulfamoyl, isohexylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, dipropylsulfamoyl, di-isopropylsulfamoyl, dibutylsulfamoyl, dipentylsulfamoyl, ethylmethyl Examples include sulfamoyl, methylpropylsulfamoyl, ethylpropylsulfamoyl, butylmethylsulfamoyl, butylethylsulfamoyl, butylpropylsulfamoyl and the like.
"Group: -CONR d R e" in, R d, and R e, independently represent a hydrogen atom or a C 1 ~ chosen group from 6 alkyl optionally. Specific examples thereof include carbamoyl or "mono / di C 1 ~ 6 alkylcarbamoyl".
It means "mono / di C 1 ~ 6 alkylcarbamoyl" and one or two carbamoyl groups in which a hydrogen atom is substituted with the "C 1 ~ 6 alkyl" on the nitrogen atom of the carbamoyl group. Specifically, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, isobutylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, isopentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, isohexylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, dipropyl Examples include carbamoyl, diisopropylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, dipentylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, methylpropylcarbamoyl, ethylpropylcarbamoyl, butylmethylcarbamoyl, butylethylcarbamoyl, butylpropylcarbamoyl and the like.
「基:−NRbRc」において、Rb、Rcとは、各々独立に水素原子、C1〜6アルキル、ハロゲン化C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C2〜7アルカノイル、C1〜6アルキルスルホニル、アリールカルボニルまたはヘテロ環カルボニルから任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい。例えば、アミノ、「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」、「ハロゲン化モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」、「C2〜7アルカノイルアミノ」、「C1〜6アルキルスルホニルアミノ」、「アリールカルボニルアミノ」または「ヘテロ環カルボニルアミノ」等が挙げられる。
「基:−NRb1Rc1」において、Rb1、Rc1とは、各々独立に水素原子、C1〜6アルキル、C2〜7アルカノイルまたはC1〜6アルキルスルホニルから任意に選ばれる基を表す。例えば、アミノ、「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」、「C2〜7アルカノイルアミノ」または「C1〜6アルキルスルホニルアミノ」等が挙げられる。
「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が直鎖、分枝鎖もしくは環状の「C1〜6アルキル」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、1−シクロプロピルメチルアミノ、1−シクロブチルメチルアミノ、1−シクロペンチルメチルアミノ、1−シクロヘキシルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ、プロプルエチルアミノ、ブチルメチルアミノ、ブチルエチルアミノ、ブチルプロピルアミノ、N−シクロプロピル−N−メチルアミノ、N−シクロブチル−N−メチルアミノ、N−シクロペンチル−N−メチルアミノ、N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ等が挙げられる。
「ハロゲン化モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」とは、前記「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチルアミノ等が挙げられる。
「C2〜7アルカノイルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が直鎖、分枝鎖もしくは環状の「C2〜7アルカノイル」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、バレルアミド、イソバレルアミド、ピバルアミド、ヘキサンアミド、ヘプタンアミド、シクロプロパンカルボキサミド、シクロブタンカルボキサミド、シクロペンタンカルボキサミド、シクロヘキサンカルボキサミド、2−メチルシクロプロパンカルボキサミド等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロプロピルメチルスルホニルアミノ、2−メチルシクロプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「アリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が前記「アリールカルボニル」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、ベンズアミド、ナフトアミド等のC6〜14アリールカルボニルアミノが挙げられる。
「ヘテロ環カルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が前記「ヘテロ環カルボニル」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、ピロールカルボキサミド、フランカルボキサミド、チオフェンカルボキサミド、イミダゾールカルボキサミド、ピラゾールカルボキサミド、ピリジンカルボキサミド、インドールカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、ピペリジンカルボキサミド等が挙げられる。"Group: -NR b R c" in, R b, and R c, each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl, halogenated C 1 ~ 6 alkyl, C 2 ~ 6 alkenyl, C 2 ~ 6 alkynyl , C 2 ~ 7 alkanoyl, C 1 ~ 6 alkylsulfonyl, aryl carbonyl or chosen groups arbitrarily from heterocyclic carbonyl, R b, a 3- to 8-membered cyclic group together with the nitrogen atom R c is that they bind In the cyclic group, one carbon atom in the ring may be replaced with an atom or a carbonyl group arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom. Further, 1 to 5 substituents may be substituted with the substituent RII. For example, amino, "mono / di C 1 ~ 6 alkylamino", "halogenated mono / di C 1 ~ 6 alkylamino", "C 2 ~ 7 alkanoylamino", "C 1 ~ 6 alkyl sulfonylamino", " Examples include “arylcarbonylamino” and “heterocyclic carbonylamino”.
"Group: -NR b1 R c1" in, and R b1, R c1, each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl, a chosen group optionally from C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl Represent. For example, amino, etc. "mono / di C 1 ~ 6 alkylamino", "C 2 ~ 7 alkanoylamino" or "C 1 ~ 6 alkylsulfonylamino" and the like.
By "mono / di C 1 ~ 6 alkylamino" refers to one or two hydrogen atoms are linear, branched, or cyclic amino group substituted by a "C 1 ~ 6 alkyl" of the amino group . Specifically, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, isohexylamino, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino 1-cyclopropylmethylamino, 1-cyclobutylmethylamino, 1-cyclopentylmethylamino, 1-cyclohexylmethylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamino, ethylmethylamino, propyl Methylamino, propylethylamino, butylmethylamino, butylethylamino, butylpropylamino, N-cyclopropyl-N-methylamino, N- Cyclobutyl -N- methylamino, N- cyclopentyl -N- methylamino, N- cyclohexyl -N- methylamino, and the like.
The "halogenated mono / di C 1 ~ 6 alkylamino" represents a group wherein "mono / di C 1 ~ 6 alkylamino" are optionally substituted with 1-5 halogen atoms. For example, trifluoromethylamino and the like can be mentioned.
The "C 2 ~ 7 alkanoylamino", the hydrogen atoms of the amino group means a straight, branched or cyclic "C 2 ~ 7 alkanoyl" in substituted amino group. Specifically, acetamide, propionamide, butyramide, isobutylamide, barrelamide, isovaleramide, pivalamide, hexanamide, heptaneamide, cyclopropanecarboxamide, cyclobutanecarboxamide, cyclopentanecarboxamide, cyclohexanecarboxamide, 2-methylcyclopropanecarboxamide, etc. Is mentioned.
The "C 1 ~ 6 alkylsulfonylamino", the hydrogen atoms of the amino group means a straight-chain, substituted branched chain or cyclic alkylsulfonyl group an amino group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, cyclopropylsulfonylamino, cyclopropylmethylsulfonylamino, 2-methylcyclopropylsulfonylamino and the like.
“Arylcarbonylamino” means an amino group in which a hydrogen atom of an amino group is substituted with the above “arylcarbonyl”. Specifically, benzamide, and a C 6 ~ 14 arylcarbonylamino such naphthamide.
The “heterocyclic carbonylamino” means an amino group in which a hydrogen atom of an amino group is substituted with the “heterocyclic carbonyl”. Specific examples include pyrrole carboxamide, furan carboxamide, thiophene carboxamide, imidazole carboxamide, pyrazole carboxamide, pyridine carboxamide, indole carboxamide, quinoline carboxamide, piperidine carboxamide and the like.
「Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく」における3〜8員の環状基の例としては、具体的には、前記「非芳香族のヘテロ環基」の中の3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基のうち、炭素原子以外に窒素原子を含む環から、窒素原子に結合する水素原子を除いてできる1価の環状基を意味する。
例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル等が挙げられる。Specific examples of the 3- to 8-membered cyclic group in “R b and R c may form a 3- to 8-membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded” include the above-mentioned “non-aromatic It is possible to remove a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom from a ring containing a nitrogen atom in addition to a carbon atom among the 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group in It means a monovalent cyclic group.
For example, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolinyl, isothiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxadiazolinyl, oxadiazolinyl, oxadiazolinyl , Thiomorpholinyl, quinuclidinyl and the like.
Rb、Rcにおいて「当該窒素原子が置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキルで置換された場合」としての当該環状基は、例えば、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピぺラジン−1−イル、4−プロピルピペラジン−1−イル、4−トリフルオロメチルピペラジン−1−イル等が挙げられる。
Rb、Rcにおいて「当該環状基の環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは硫黄原子、またはカルボニル基で置換された場合」としての環状基とは、例えば、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2−オキソピロリジニル等が挙げられる。In R b and R c , the cyclic group as “when the nitrogen atom is substituted with C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents RI” is, for example, 4-methylpiperazine- Examples include 1-yl, 4-ethylpiperazin-1-yl, 4-propylpiperazin-1-yl, 4-trifluoromethylpiperazin-1-yl and the like.
Examples of the cyclic group as “when one carbon atom in the ring of the cyclic group is substituted with an oxygen atom, a sulfur atom, or a carbonyl group” in R b and R c include, for example, oxazolinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, Examples include isoxazolidinyl, thiazolinyl, isothiazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 2-oxopyrrolidinyl and the like.
「置換基RI」とは、ハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよく、Ra、Rd、Re、Rb1及びRc1は各々前記のRa、Rd、Re、Rb1及びRc1と同じ定義を表す)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基を表す。
「置換基RII」とは、「置換基RI」と同じ基、またはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1(Rb1、及びRc1は各々前記のRb1及びRc1と同じ定義を表す)で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表す。The "substituent RI", halogen atom, -OH, cyano, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the hetero ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: -SO 2 NR d R e , the group: —CONR d R e or the group: —NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups, and each of R a , R d , R e , R b1 and R c1 is R a , R d , R e , R b1 and R c1 ) or a non-aromatic heterocyclic oxy group.
The "substituent RII", "substituent RI" and the same group or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: -NR b1 R c1 (R b1 and R c1 each represent the same definition as R b1 and R c1 above) and may be optionally substituted by 1 to 5).
「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、「ハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」を表し、具体例としては、以下のものが挙げられる。
例えば、「ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル」に加えて、当該アルキル基が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルに加え、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
例えば、「−OHで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル」に加えて、当該アルキル基が1〜5個のヒドロキシルで任意に置換されている基を表し、置換位置において数多くの位置異性体が存在する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルに加え、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−1−プロピル、2−ヒドロキシ−1−プロピル、1−ヒドロキシ−1−プロピル、2,3−ジヒドロキシ−1−プロピル、1−ヒドロキシ−1−メチル−1−エチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−1−エチル、4−ヒドロキシ−1−ブチル、3−ヒドロキシ−1−ブチル、2−ヒドロキシ−1−ブチル、1−ヒドロキシ−1−ブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1−エチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、5−ヒドロキシ−1−ペンチル、4−ヒドロキシ−1−ペンチル、3−ヒドロキシ−1−ペンチル、2−ヒドロキシ−1−ペンチル、1−ヒドロキシ−1−ペンチル、4−ヒドロキシ−3−メチルブチル、4−ヒドロキシ−2−メチルブチル、4−ヒドロキシ−1−メチルブチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルブチル、3−ヒドロキシ−1−メチルブチル、2−ヒドロキシ−3−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルブチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル、6−ヒドロキシ−1−ヘキシル、4−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1−ブチル、4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ブチル、2−ヒドロキシシクロプロピル、4−ヒドロキシシクロヘキシル等が挙げられる。
例えば、「C1〜6アルコキシルで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル」に加えて、当該アルキル基が1〜5個の前記「C1〜6アルコキシル」で任意に置換されている基を表し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルに加え、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル等が挙げられる。
例えば、「ハロゲン化C1〜6アルコキシルで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル」や前記「C1〜6アルコキシルで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」に加えて、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている前記「C1〜6アルコキシル」で当該アルキル基が任意に1〜5個置換されている基を表し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルに加え、例えば、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシプロピル等が挙げられる。
また、当該アルキル基がハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシの2種類以上から任意に選ばれる基で2〜5個置換されていてもよい。例えば、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピルなどの、1個の−OHと1個のC1〜6アルコキシルで置換されているC1〜6アルキル基等が挙げられる。The "1-5 optionally substituted C 1 ~ 6 alkyl group in substituent RI", "halogen atom, -OH, cyano, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom , -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i Represents an integer of 0 to 2), a group: —SO 2 NR d R e , a group: —CONR d R e or a group: —NR b1 R c1 , optionally substituted by 1 to 5) or It represents selected 1-5 optionally substituted C 1 ~ 6 alkyl group in group "optionally nonaromatic heterocyclic oxy, and specific examples include the following.
For example, a "1-5 optionally substituted C 1 ~ even if 6 alkyl group with a halogen atom", in addition to the "C 1 ~ 6 alkyl", the alkyl group with 1-5 halogen atoms Represents an optionally substituted group. Specifically, in addition to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, for example, trifluoromethyl, trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl and the like can be mentioned.
For example, - the term "with 1-5 optionally substituted C 1 ~ 6 alkyl group OH", in addition to the "C 1 ~ 6 alkyl", optionally the alkyl group with 1-5 hydroxyl Represents a substituted group, and there are many positional isomers at the substituted position. Specifically, in addition to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 3-hydroxy-1-propyl, 2-hydroxy-1-propyl, 1-hydroxy-1-propyl, 2,3-dihydroxy-1-propyl, 1-hydroxy-1-methyl-1-ethyl, 2-hydroxy-1-methyl-1-ethyl, 4-hydroxy-1-butyl, 3-hydroxy-1-butyl, 2-hydroxy-1-butyl, 1-hydroxy-1-butyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxy-2-hydroxymethylpropyl, 2-hydroxy-1,1-dimethyl-1-ethyl, 1 Hydroxy-2-methylpropyl, 5-hydroxy-1-pentyl, 4-hydroxy-1-pentyl, 3-hydroxy-1-pentyl, 2-hydroxy-1-pentyl, 1-hydroxy-1-pentyl, 4-hydroxy -3-methylbutyl, 4-hydroxy-2-methylbutyl, 4-hydroxy-1-methylbutyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 3-hydroxy-2-methylbutyl, 3-hydroxy-1-methylbutyl, 2-hydroxy-3 -Methylbutyl, 2-hydroxy-2-methylbutyl, 2-hydroxy-1-methylbutyl, 3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl, 3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl- 2-methylpropyl, 6-hydroxy-1-hexyl, 4- Dorokishi -1,1-dimethyl-1-butyl, 4-hydroxy-3,3-dimethyl-1-butyl, 2-hydroxy-cyclopropyl, 4-hydroxycyclohexyl, and the like.
For example, "C 1 ~ 6 1-5 optionally substituted C 1 ~ even if 6 alkyl group alkoxyl", in addition to the "C 1 ~ 6 alkyl", wherein the alkyl group is 1-5 It represents a group which is optionally substituted with the "C 1 ~ 6 alkoxy", specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, in addition to the tert- butyl, methoxymethyl , Methoxyethyl, methoxypropyl and the like.
For example, a "halogenated C 1 - 6 1 to 5 amino optionally substituted C 1 to 6 alkyl group alkoxyl", the 1 in the "C 1 - 6 alkyl" and the "C 1 - 6 alkoxy 5 in addition to optionally substituted C 1 ~ 6 alkyl group optionally "1-5 said being optionally substituted with halogen atom" C 1 ~ 6 alkoxy "optionally 1 is the alkyl group Represents 5 substituted groups, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, for example, trifluoro Examples include methoxymethyl, trifluoromethoxyethyl, trifluoromethoxypropyl and the like.
Further, the alkyl group is a halogen atom, -OH, cyano, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle , may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: -SO 2 NR d R e, Group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups) or 2 to 5 groups arbitrarily selected from two or more kinds of non-aromatic heterocyclic oxy May be substituted. For example, it includes 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 3-hydroxy-2-methoxypropyl, such as, such as one -OH and one C 1 ~ 6 alkyl group substituted with C 1 ~ 6 alkoxy is It is done.
同様に、「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基」とは、前記「C2〜6アルケニル」に加えて、ハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシで当該アルケニル基が任意に1〜5個置換されている基を表す。具体的には、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルに加え、例えば、トリフルオロビニル、2−ヒドロキシビニル、2−メトキシビニル、2−トリフルオロメトキシビニル等が挙げられる。
「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基」とは、前記「C2〜6アルキニル」に加えて、ハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシで当該アルキニル基が任意に1〜5個置換されている基を表す。具体的には、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルに加え、例えば、フルオロエチニル、2−ヒドロキシエチニル、2−メトキシエチニル、2−トリフルオロメトキシエチニル等が挙げられる。Similarly, "optionally substituted one to five substituents RI C 2 ~ 6 alkenyl group", in addition to the "C 2 ~ 6 alkenyl", halogen atom, -OH, cyano, C 1 1-6 alkoxyl (the C 1 - 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 - 6 alkoxyl, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 - 6 alkyl ), Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 1 to 5 optionally substituted) or a group in which 1 to 5 alkenyl groups are optionally substituted with non-aromatic heterocyclic oxy. Specifically, in addition to vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, for example, trifluorovinyl, 2-hydroxyvinyl, 2-methoxyvinyl, 2-trifluoromethoxyvinyl and the like can be mentioned. .
The "optionally substituted one to five substituents RI C 2 ~ 6 alkynyl group", in addition to the "C 2 ~ 6 alkynyl", halogen atom, -OH, cyano, C 1 ~ 6 alkoxy (the C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group : —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 Or an optionally substituted alkynyl group with a non-aromatic heterocyclic oxy. Specifically, in addition to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, for example, fluoroethynyl, 2-hydroxyethynyl, 2-methoxyethynyl, 2-trifluoromethoxyethynyl and the like can be mentioned.
「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基」とは、前記「C1〜6アルコキシル」に加えて、ハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシで当該アルコキシル基が任意に1〜5個置換されている基を表す。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシに加え、例えば、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2メチルプロポキシ、2−メトキシエトキシ、2−トリフルオロメトキシエトキシ、2−メトキシ−3−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロポキシ等が挙げられる。The "optionally substituted one to five substituents RI C 1 ~ 6 alkoxy group", in addition to the "C 1 ~ 6 alkoxy", halogen atom, -OH, cyano, C 1 ~ 6 alkoxy (the C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group : —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 To 5 optionally substituted) or a group in which the alkoxyl group is optionally substituted with 1 to 5 non-aromatic heterocyclic oxy. Specifically, in addition to methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, for example, trifluoromethoxy, hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 3-hydroxy Butoxy, 3-hydroxy-3-methylbutoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2methylpropoxy, 2-methoxyethoxy, 2-trifluoro Examples include methoxyethoxy, 2-methoxy-3-hydroxypropoxy, 2-hydroxy-3-methoxypropoxy and the like.
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」とは、前記「アリール基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「アリール基」に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、非芳香族ヘテロ環オキシまたはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアリール基」を表す。
具体的には、前記「アリール基」に加えて、例えば「1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されているアリール基」「1〜5個の前記「C1〜6アルコキシル」(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアリール基」「1〜5個の前記「C1〜6アルキル」(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアリール基」等が挙げられる。
また、当該アリール基がハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)、非芳香族ヘテロ環オキシまたはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)の2種類以上から任意に選ばれる基で2〜5個置換されていてもよい。具体的には、例えば、「1〜2個の前記「C1〜6アルキル」及び1〜2個の前記「C1〜6アルコキシル」(当該C1〜6アルコキシルはハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)で任意に置換されているアリール基」等が挙げられる。The “aryl group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” refers to a group in which any hydrogen atom of the “aryl group” may be substituted by 1 to 5 substituents RII . That is, in addition to the "aryl group", "halogen atom, -OH, cyano, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocyclic ring (the hetero ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: -SO 2 NR d R e, group: -CONR d R e or a group: -NR b1 may optionally have been 1-5 substituted with R c1), a non-aromatic heterocyclic oxy or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: -NR b1 1-5 from R c1 may be 1-5, optionally substituted with) at chosen group optionally Represents a substituted aryl group.
Specifically, the "aryl group" in addition to, for example, "1-5 aryl group which is optionally substituted with halogen atoms""1-5the" C 1 ~ 6 alkoxyl "(said C 1-6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1-6 alkoxyl, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1-6 alkyl) groups: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 may also be) or non-aromatic 1-5 substituted by which aryl group heterocyclic oxy with a group selected arbitrarily, "" 1-5 the "C 1 ~ 6 alkyl" (the C 1 ~ 6 alkyl , halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: Ren at -NR b1 R c1 Aryl group "and the like, which is 1-5 optionally substituted with a group selected arbitrarily from even may) be substituted in.
Further, the aryl group is a halogen atom, -OH, cyano, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle , may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: -SO 2 NR d R e, group: -CONR d R e or a group: -NR b1 may be in R c1 is 1-5 substituents), a non-aromatic heterocyclic oxy or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen 2 to 5 atoms may be substituted with a group arbitrarily selected from two or more of atoms, —OH, C 1-6 alkoxyl or groups: 1 to 5 may be substituted with —NR b1 R c1 Good. Specifically, for example, "1-2 the" C 1 ~ 6 alkyl "and 1-2 of the" C 1 ~ 6 alkoxyl "(the C 1 ~ 6 alkoxyl halogen atom, -OH, C 1-6 alkoxyl, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1-6 alkyl), group: -S (O) i R a (i is from 0 to 2 An aryl optionally substituted with a group: —SO 2 NR d R e , a group: —CONR d R e or a group: —NR b1 R c1 ) Group "etc. are mentioned.
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」として、より具体的には、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルに加え、(2−、3−もしくは4−)フルオロフェニル、(2−、3−もしくは4−)クロロフェニル、(2−、3−もしくは4−)ヒドロキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシフェニル、(2−、3−もしくは4−)メチルフェニル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3,5−ジトリフルオロメチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−n−プロポキシ)−2,5−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,5−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,3−ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル等が挙げられる。 More specifically, examples of the “aryl group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” include, for example, (2-, 3- or 4-) fluoro in addition to phenyl, naphthyl, indanyl and tetrahydronaphthyl. Phenyl, (2-, 3- or 4-) chlorophenyl, (2-, 3- or 4-) hydroxyphenyl, (2-, 3- or 4-) methoxyphenyl, (2-, 3- or 4-) Trifluoromethoxyphenyl, (2-, 3- or 4-) methylphenyl, (2-, 3- or 4-) trifluoromethylphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 3,5 -Ditrifluoromethylphenyl, 4- (2-hydroxyethoxy) -2,6-dimethylphenyl, 4- (3-hydroxypropoxy) -2,6- Methylphenyl, 4- (2,3-dihydroxypropoxy) -2,6-dimethylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy) -2,6-dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy) -2,6-dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy) -2,6-dimethylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy) -2,6-dimethylphenyl, 4, -(3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-n-propoxy) -2,5-dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,5-dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,3-dimethylphenyl, 4- (3-hydro And xyl-3-methylbutoxy) -2-methylphenyl and 3- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylphenyl.
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」とは、前記「ヘテロ環基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基RIIで置換されていてもよい基を表す。すなわち、前記「ヘテロ環基」として例示した、無置換の「ヘテロアリール基」並びに「非芳香族のヘテロ環基」(これらの環は、炭素原子以外にN、O、Sから任意に選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子(好ましくは1〜4個)を含む3〜14員環、好ましくは3〜12員環の単環もしくは縮合環を有する環から任意の水素原子を除いてできる1価の基)に加えて、「ハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、非芳香族ヘテロ環オキシまたはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロ環基」を表す。
具体的には、前記「ヘテロ環基」に加えて、例えば「1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されているヘテロ環基」「1〜5個の前記「C1〜6アルコキシル」(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロ環基」「1〜5個の前記「C1〜6アルキル」(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロ環基」等が挙げられる。より具体的には、「1〜5個の前記「C1〜6アルコキシル」(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロアリール基」等が挙げられる。
また、当該ヘテロ環基がハロゲン原子、−OH、シアノ、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)、非芳香族ヘテロ環オキシまたはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)の2種類以上から任意に選ばれる基で2〜5個置換されていてもよい。具体的には、例えば、「1〜2個の前記「C1〜6アルキル」及び1〜2個の前記「C1〜6アルコキシル」(当該C1〜6アルコキシルはハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)で任意に置換されているヘテロ環基」等が挙げられる。The “heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” is a group in which any hydrogen atom of the “heterocyclic group” may be substituted by 1 to 5 substituents RII Represents. That is, the unsubstituted “heteroaryl group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” (these rings are arbitrarily selected from N, O and S in addition to carbon atoms) A monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a ring having a 3- to 14-membered ring, preferably a 3- to 12-membered monocyclic or condensed ring, containing at least one heteroatom (preferably 1 to 4) in addition to), "halogen atom, -OH, cyano, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle , may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: -SO 2 NR d R e, based on: -CONR d R e or a group: responsibility in -NR b1 R c1 May also) have been 1-5 substituted, non-aromatic heterocyclic oxy or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: -NR b1 R c1 , optionally substituted with 1 to 5 heterocyclic groups, optionally substituted with 1 to 5 heterocyclic groups ”.
Specifically, in addition to said "heterocyclic group", for example "1-5 heterocyclic group is optionally substituted with halogen atoms""1-5the" C 1 ~ 6 alkoxyl "( the C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 optionally group 1-5 substituted by which heterocyclic group "in selected from also may) have" 1-5 the "C 1 ~ 6 alkyl" (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: in -NR b1 R c1 may be optionally substituted) or Heterocyclic group "or the like which is 1-5 substituents in chosen groups optionally can be mentioned. More specifically, "1-5 the" C 1 ~ 6 alkoxyl "(the C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: -SO 2 NR d R e , A group: —CONR d R e or a group: —NR b1 R c1 , optionally substituted with 1 to 5 heteroaryl groups optionally substituted with a group ”.
Further, the heterocyclic group is a halogen atom, -OH, cyano, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: -SO 2 NR d R e , group: -CONR d R e or a group: -NR b1 may be in R c1 is 1-5 substituents), a non-aromatic heterocyclic oxy or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, 2 to 5 substituents arbitrarily selected from two or more of a halogen atom, —OH, C 1-6 alkoxyl or group: 1 to 5 may be substituted with —NR b1 R c1 Also good. Specifically, for example, "1-2 the" C 1 ~ 6 alkyl "and 1-2 of the" C 1 ~ 6 alkoxyl "(the C 1 ~ 6 alkoxyl halogen atom, -OH, C 1-6 alkoxyl, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1-6 alkyl), group: -S (O) i R a (i is from 0 to 2 An integer)), a group: —SO 2 NR d R e , a group: —CONR d R e or a group: —NR b1 R c1 (optionally substituted with 1 to 5 hetero) Ring group "and the like.
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」における「ヘテロアリール基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式のヘテロアリール基としては、環員数5〜7のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、2H−1,2,3−チアジアジニル、4H−1,2,4−チアジアジニル、6H−1,3,4−チアジアジニル、1,4−ジアゼピニル、1,4−オキサゼピニル等の前記「ヘテロアリール基」の定義にて記載した基等が挙げられる。また、縮環式のヘテロアリール基としては、環員数8〜12のものが好ましく、これには上記の5〜7員のヘテロ環が単環のアリール基(例えばベンゼン環等)もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環から任意の水素原子を除いてできる1価の基などが含まれる。当該任意の水素原子は縮合したいずれの環から除かれてもよい。具体的には、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアジニル、クロメニル、イソクロメニル、4H−1,4−ベンゾオキサジニル、4H−1,4−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジル、チアゾロ[5,4−c]ピリジル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル等の前記「ヘテロアリール基」の定義にて記載した基等が挙げられる。また、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、クロマニル、イソクロマニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、1,4−ベンゾジオキサニル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロへプタ [b]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式へテロアリール基等も挙げられる。ここで部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等とは、環員数8〜12のものが好ましく、これは5〜7員のヘテロ環が単環のアリール基(例えばベンゼン環等)もしくは単環のヘテロアリール基と縮合して形成された縮合環が部分的に水素化された環から、任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味し、アリール基、ヘテロ環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロキノリルであれば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルあるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリルなどが含まれる。これらの基には、任意の水素原子を除く位置により、例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルであれば、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示され、1,2,3,4−テトラヒドロキノリルであれば、例えば、−1−イル、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示される。 As the “heteroaryl group” in the “heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII”, there are monocyclic or condensed ring groups. As the monocyclic heteroaryl group, , Those having 5 to 7 ring members are preferable. For example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2 , 3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, , 3,5-triazinyl, 2H-1,2,3-thiadiazinyl, 4H-1,2,4-thiadiazinyl, 6H-1,3,4-thiadiazinyl, 1,4-diazepinyl, 1,4-oxazepinyl, etc. Examples include the group described in the definition of the “heteroaryl group”. The condensed heteroaryl group preferably has 8 to 12 ring members, and the above 5 to 7-membered heterocycle is a monocyclic aryl group (for example, a benzene ring) or a monocyclic ring. A monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a condensed ring formed by condensation with a heteroaryl group is included. The arbitrary hydrogen atom may be removed from any condensed ring. Specifically, for example, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl 1H-benzimidazolyl, 1H-indazolyl, 1H-benzotriazolyl, 2,1,3-benzothiadiazinyl, chromenyl, isochromenyl, 4H-1,4-benzoxazinyl, 4H-1,4-benzo Thiazinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, benzoxazepinyl, benzoazepinyl, benzodiazepinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, pheno Azinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, indolizinyl, thieno [3,2-c] pyridyl, thiazolo [5,4-c] pyridyl, pyrrolo [1,2-b Pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,5-a ] Pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, 1H-pyrazolo [3,4-b] pyridyl, 1,2 , 4-triazolo [1,5-a] pyrimidinyl and the like, the groups described in the definition of “heteroaryl group” and the like. Indolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, chromanyl, isochromanyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl, 3,4-dihydro-2H- 1,4-benzothiazinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalinyl, 1,4-benzodioxanyl, 1,3-benzodioxolyl, tetrahydrobenzoxazepinyl, tetrahydrobenzoazepi Also included are partially hydrogenated condensed heteroaryl groups such as nyl, 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta [b] pyridyl and the like. Here, the partially hydrogenated condensed heteroaryl group and the like are preferably those having 8 to 12 ring members, and this is a 5- to 7-membered monocyclic aryl group (for example, a benzene ring). Alternatively, it means a monovalent group formed by removing an arbitrary hydrogen atom from a ring in which a condensed ring formed by condensation with a monocyclic heteroaryl group is partially hydrogenated. Either hydrogen atoms or hydrogenated hydrogen atoms may be removed. For example, tetrahydroquinolyl includes 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl. These groups include, depending on the position excluding any hydrogen atom, for example, if it is 5,6,7,8-tetrahydroquinolyl-2-yl, -3-yl, -4-yl, -5- Ilyl, -6-yl, -7-yl, -8-yl and the like are exemplified, and 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl includes, for example, -1-yl, -2-yl, -3 Examples include -yl, -4-yl, -5-yl, -6-yl, -7-yl, -8-yl and the like.
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」における「非芳香族のヘテロ環基」としては、3〜8員の飽和もしくは不飽和非芳香族のヘテロ環基が含まれ、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル等が挙げられ、当該環から任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味する。
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」として、より具体的には、ピロリル、フリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、インドリル、キノリル、1,4−ベンゾジオキサニル、ピペリジニル等がに加え、具体的には、2−ピロリル、3−ピロリル、2−フリル、3−フリル、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、7−キノリル、8−キノリル、1,4−ベンゾジオキサジン−2−イル、1,4−ベンゾジオキサジン−3−イル、1,4−ベンゾジオキサジン−5−イル、1,4−ベンゾジオキサジン−6−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2-イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルなどが含まれる。これら当該基の任意の水素原子が1〜5個のRIIで置換されていてもよい。より具体的には、例えば、1−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)クロロピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)ヒドロキシピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イル、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル、6−(1−ピペリジニル)ピリジン−3−イル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、(2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−)メチルキノリン−3−イル、6−(3−ヒドロキシー3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシー3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシー3−メチルブトキシ)−2−メトキシピリジン−3−イル等が挙げられる。The “non-aromatic heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII” includes a 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group. For example, aziridinyl, azetidinyl, oxiranyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, thiazolidinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl , Isothiazolidinyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, quinuclidinyl, oxepanyl, etc., which means a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from the ring .
More specifically, examples of the “heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” include pyrrolyl, furyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, indolyl, quinolyl, 1,4-benzodioxanyl, In addition to piperidinyl and the like, specifically, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furyl, 3-furyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl 5-isoxazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl, 2-quinolyl, 3 -Quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 1,4-benzodio Sadin-2-yl, 1,4-benzodioxazin-3-yl, 1,4-benzodioxazin-5-yl, 1,4-benzodioxazin-6-yl, piperidin-1-yl, piperidin- 2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl and the like are included. Any hydrogen atom of these groups may be substituted with 1 to 5 RII. More specifically, for example, 1-methylpyrazol-4-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, (2-, 4-, 5- or 6-) chloropyridin-3-yl, (2-, 4-, 5- or 6-) hydroxypyridin-3-yl, (2-, 4-, 5- or 6-) methoxypyridin-3-yl, (2-, 4-, 5- or 6-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-hydroxyethoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxypropoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl, 6- (2,3-dihydroxypropoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxybutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-2 -Hydroxymethylpropo Ii) -2,4-dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxybutoxy) ) -2,4-dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl, 6- (1-piperidinyl) pyridin-3-yl, 2- (2-hydroxyethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, (2-, 4- 5-, 6-, 7- or 8-) methylquinolin-3-yl, 6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-3-methyl) Butoxy) -4-methyl-pyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methoxy-pyridin-3-yl, and the like.
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基」とは、前記「アラルキル基」として例示した無置換の各基に加えて、当該無置換のアラルキルキ基が、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルはハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)またはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)で任意に1〜5個置換された基を表し、アラルキル基の置換基はアリール部またはアルキル部のどちらに置換されていても良い。例えば、無置換のベンジル、フェネチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチルに加え、例えば、(2−、3−もしくは4−)フルオロベンジル、(2−、3−もしくは4−)クロロベンジル、(2−、3−もしくは4−)ヒドロキシベンジル、(2−、3−もしくは4−)メトキシベンジル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシベンジル、(2−、3−もしくは4−)メチルベンジル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルベンジル、2,6−ジメチルベンジル、3,5−ジトリフルオロメチルベンジル等が挙げられる。The “aralkyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” refers to the unsubstituted aralkyl group exemplified as the above “aralkyl group”, the unsubstituted aralkyl group is a halogen atom, — OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle is a -OH or C 1 ~ 6 alkyl Optionally substituted), group: —S (O) i R a (i represents an integer from 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: -NR b1 R c1 at may be 1-5 substituents) or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: -NR b1 R optionally an optionally may be 1-5 substituents) by c1 It represents a 5 or substituted group, the substituent of the aralkyl group may be substituted in either the aryl portion or the alkyl portion. For example, in addition to unsubstituted benzyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, for example, (2-, 3- or 4-) fluorobenzyl, (2-, 3- or 4-) chlorobenzyl, ( 2-, 3- or 4-) hydroxybenzyl, (2-, 3- or 4-) methoxybenzyl, (2-, 3- or 4-) trifluoromethoxybenzyl, (2-, 3- or 4-) Examples include methylbenzyl, (2-, 3- or 4-) trifluoromethylbenzyl, 2,6-dimethylbenzyl, 3,5-ditrifluoromethylbenzyl and the like.
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基」とは、前記「ヘテロアリールアルキル基」として例示した無置換の基に加えて、当該無置換のヘテロアリールアルキル基が、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルはハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)またはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)で任意に1〜5個置換された基を表し、ヘテロアリールアルキル基の置換基は、ヘテロアリール部またはアルキル部のどちらに置換されていても良い。例えば、無置換のピロリルメチル、フリルメチル、ピリジルメチル、キノリルメチルに加え、例えば、(2−、4−、5−もしくは6−)クロロピリジン−3−イルメチル、(2−、4−、5−もしくは6−)ヒドロキシピリジン−3−イルメチル、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イルメチル、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イルメチル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルメチル等が挙げられる。The “heteroarylalkyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” refers to the unsubstituted heteroarylalkyl group in addition to the unsubstituted group exemplified as the “heteroarylalkyl group”. , halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle, -OH or C Optionally substituted with 1 to 6 alkyl), group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or a group: -NR b1 R c1 at may be 1-5 substituents) or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group : optionally 1-5 at -NR b1 R c1 Optionally in even or) substituted represents a 1-5 substituted groups, substituents for the heteroaryl group may be substituted with one heteroaryl portion or the alkyl portion. For example, in addition to unsubstituted pyrrolylmethyl, furylmethyl, pyridylmethyl, quinolylmethyl, for example, (2-, 4-, 5- or 6-) chloropyridin-3-ylmethyl, (2-, 4-, 5- or 6 -) Hydroxypyridin-3-ylmethyl, (2-, 4-, 5- or 6-) methoxypyridin-3-ylmethyl, (2-, 4-, 5- or 6-) methylpyridin-3-ylmethyl, 6 -(3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-ylmethyl and the like.
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基」とは、前記「アリールオキシ基」として挙げた無置換の基に加えて、当該アリールオキシ基がハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルはハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)またはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)で任意に1〜5個置換されている基を表す。例えば、無置換のフェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、1−インダニルオキシ、2−インダニルオキシに加え、例えば、(2−、3−もしくは4−)フルオロフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)クロロフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)ヒドロキシフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)メチルフェノキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルフェノキシ、2,6−ジメチルフェノキシ、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−フェノキシ等が挙げられる。
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基」とは、前記「ヘテロアリールオキシ基」として挙げた無置換の基に加えて、当該ヘテロアリールオキシ基が、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルはハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)またはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)で任意に1〜5個置換された基を表す。例えば、ピロリルオキシ、フリルオキシ、ピリジルオキシ、キノリルオキシに加え、例えば、(2−、4−、5−もしくは6−)クロロピリジン−3−イルオキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)ヒドロキシピリジン−3−イルオキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イルオキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イルオキシ、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルオキシ、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−ピリジン−3−イルオキシ等が挙げられる。The “aryloxy group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” means that in addition to the unsubstituted group mentioned as the “aryloxy group”, the aryloxy group is a halogen atom, —OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 at may be 1-5 substituents) or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: in -NR b1 R c1 Optionally 1 to 5 may be substituted) and optionally 1 It represents the number substituted in which group. For example, in addition to unsubstituted phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy, 1-indanyloxy, 2-indanyloxy, for example, (2-, 3- or 4-) fluorophenoxy, (2-, 3- or 4-) chlorophenoxy, (2-, 3- or 4-) hydroxyphenoxy, (2-, 3- or 4-) methoxyphenoxy, (2-, 3- or 4-) trifluoromethoxyphenoxy, (2-, 3- or 4-) methylphenoxy, (2-, 3- or 4-) trifluoromethylphenoxy, 2,6-dimethylphenoxy, 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -phenoxy and the like Is mentioned.
The “heteroaryloxy group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” means that in addition to the unsubstituted group mentioned as the “heteroaryloxy group”, the heteroaryloxy group is a halogen atom. , -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle, -OH or C 1 ~ 6 Optionally substituted with alkyl), group: —S (O) i R a (i represents an integer from 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: -NR b1 in R c1 may be 1-5 substituents) or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: -NR optionally optionally be 1-5 replaced by b1 R c1 Optionally in good) represent a 1-5 substituted groups. For example, in addition to pyrrolyloxy, furyloxy, pyridyloxy, quinolyloxy, for example, (2-, 4-, 5- or 6-) chloropyridin-3-yloxy, (2-, 4-, 5- or 6-) hydroxy Pyridin-3-yloxy, (2-, 4-, 5- or 6-) methoxypyridin-3-yloxy, (2-, 4-, 5- or 6-) methylpyridin-3-yloxy, 6- (3 -Hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yloxy, 6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -pyridin-3-yloxy and the like.
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基」とは、前記「アラルキルオキシ基」として挙げた無置換の基に加えて、当該アラルキルオキシ基が、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルはハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)またはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)で任意に1〜5個置換されている基を表し、当該アラルキルオキシ基の置換基はアリール部またはアルキル部のどちらに置換されていても良い。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、1−ナフチルメトキシ、2−ナフチルメトキシに加え、例えば、(2−、3−もしくは4−)フルオロベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)クロロベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)ヒドロキシベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メチルベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェネチルオキシ、2,6−ジメチルベンジルオキシ、等が挙げられる。The “aralkyloxy group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” refers to an unsubstituted group listed as the above “aralkyloxy group”, in which the aralkyloxy group is a halogen atom, —OH , cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle is substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: — NR b1 R c1 at may be 1-5 substituents) or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: -NR b1 R c1 Optionally substituted with 1 to 5) Represents a 1-5-substituted by that group, the substituent of the aralkyl group may be substituted in either the aryl portion or the alkyl portion. For example, in addition to benzyloxy, phenethyloxy, 1-naphthylmethoxy, 2-naphthylmethoxy, for example, (2-, 3- or 4-) fluorobenzyloxy, (2-, 3- or 4-) chlorobenzyloxy, (2-, 3- or 4-) hydroxybenzyloxy, (2-, 3- or 4-) methoxybenzyloxy, (2-, 3- or 4-) trifluoromethoxybenzyloxy, (2-, 3- Or 4-) methylbenzyloxy, (2-, 3- or 4-) trifluoromethylbenzyloxy, (2-, 3- or 4-) methoxyphenethyloxy, 2,6-dimethylbenzyloxy, etc. .
「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基」とは、前記「ヘテロアリールアルキルオキシ基」として挙げた無置換の基に加えて、当該ヘテロアリールオキシ基が、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル(当該C1〜6アルコキシルはハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で1〜5個置換されていてもよい)またはC1〜6アルキル(当該C1〜6アルキルは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシルもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)で任意に1〜5個置換された基を表し、当該ヘテロアリールアルキルオキシ基の置換基はヘテロアリール部またはアルキル部のどちらに置換されていても良い。具体的には、ピロリルメトキシ、フリルメトキシ、ピリジルメトキシ、キノリルメトキシに加え、例えば、(2−、4−、5−もしくは6−)クロロピリジン−3−イルメトキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)ヒドロキシピリジン−3−イルメトキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イルメトキシ、(2−、4−、5−もしくは6−)メチルピリジン−3−イルメトキシ、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イルメトキシ等が挙げられる。The “heteroarylalkyloxy group optionally substituted by 1 to 5 substituents RII” means that in addition to the unsubstituted group mentioned as the “heteroarylalkyloxy group”, the heteroaryloxy group is halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy (wherein said C 1 ~ 6 alkoxyl halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle, -OH or C 1 may be substituted with 1-6 alkyl), group: it represents a -S (O) i an integer of R a (i is 0 to 2), group: -SO 2 NR d R e, group: -CONR d R e or a group: -NR b1 R c1 at may be 1-5 substituents) or C 1 ~ 6 alkyl (the C 1 ~ 6 alkyl, halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy or a group: any 1 to 5 in the -NR b1 R c1 Optionally in even or) substituted represents a 1-5 substituted groups, substituents of the heteroarylalkyl group may be substituted with one heteroaryl portion or the alkyl portion. Specifically, in addition to pyrrolylmethoxy, furylmethoxy, pyridylmethoxy, quinolylmethoxy, for example, (2-, 4-, 5- or 6-) chloropyridin-3-ylmethoxy, (2-, 4-, 5- or 6-) hydroxypyridin-3-ylmethoxy, (2-, 4-, 5- or 6-) methoxypyridin-3-ylmethoxy, (2-, 4-, 5- or 6-) methylpyridine-3 -Ylmethoxy, 6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-ylmethoxy and the like.
「置換基L」とは、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe、もしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表す。
「置換基Lで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基」とは、前記「C1〜6アルコキシル基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基Lで置換された基を表す。すなわち、前記「C1〜6アルコキシル基」が、「ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe、もしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基」で1〜5個置換された基を表す。また、当該C1〜6アルコキシル基が、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe、もしくは基:−NRbRcの2種類以上から任意に選ばれる基で2〜5個置換されていてもよい。具体的には、例えば、「1〜2個の−OH及び1〜2個の前記「C1〜6アルコキシル」で任意に置換されているC1〜6アルコキシル基」等が挙げられる。
より好ましくは、例えば「1〜5個の−OHで任意に置換されたC1〜6アルコキシル基」、「1〜5個の前記「C1〜6アルコキシル」から任意に選ばれる基で置換されたC1〜6アルコキシル基」、「1〜5個の前記「基:−S(O)iRa」から任意に選ばれる基で置換されたC1〜6アルコキシル基」、「1〜5個の前記「基:−NRbRc」から任意に選ばれる基で置換されたC1〜6アルコキシル基」等が挙げられる。より具体的には、「置換基Lで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基」として、例えば、ヒドロキシメトキシ、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2メチルプロポキシ、2−メトキシエトキシ、3−アミノプロポキシ、3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ、2−メトキシ−3−ヒドロキシプロポキシ、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロポキシ、2−メチルスルホニル−エトキシ、3−メチルスルホニル−プロポキシ、2−エチルスルホニル−エトキシ、3−エチルスルホニル−プロポキシ等が挙げられる。
「置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基」とは、前記「C2〜6アルケニルオキシ基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基Lで置換された基を表す。すなわち、前記「C2〜6アルケニルオキシ基」が、「ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe、もしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基」で1〜5個置換された基を表す。より具体的には、「置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基」として、例えば、2−ヒドロキシビニルオキシ、3−ヒドロキシアリルオキシ、3−ヒドロキシ−3−ブテニルオキシ、2,3−ジヒドロキシアリルオキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルアリルオキシ、2−メトキシビニルオキシ、3−アミノアリルオキシ、3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)アリルオキシ、2−メトキシ−3−ヒドロキシアリルオキシ、2−ヒドロキシ−3−メトキシアリルオキシ、2−メチルスルホニル−ビニルオキシ、3−メチルスルホニル−アリルオキシ、2−エチルスルホニル−ビニルオキシ、3−エチルスルホニル−アリルオキシ等が挙げられる。
「置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基」とは、前記「C2〜6アルキニルオキシ基」の任意の水素原子が1〜5個の置換基Lで置換された基を表す。すなわち、前記「C2〜6アルキニルオキシ基」が、「ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe、もしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基」で1〜5個置換された基を表す。より具体的には、「置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基」として、例えば、2−ヒドロキシエチニルオキシ、3−ヒドロキシ−1−プロピニルオキシ、3−ヒドロキシ−2−プロピニルオキシ、3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−1−プロピニルオキシ、2−メチルスルホニル−エチニルオキシ、3−メチルスルホニル−1−プロピニルオキシ、3−メチルスルホニル−2−プロピニルオキシ等が挙げられる。And "substituent L" is halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —CO 2 R f , group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e , or group: — It represents a group arbitrarily selected from NR b R c .
The term "1-5-substituted C 1 ~ 6 alkoxy group substituent L", any of the hydrogen atoms of the "C 1 ~ 6 alkoxy group" is substituted with 1-5 substituents L group Represents. That is, the "C 1 ~ 6 alkoxy group", "halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl Group): —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —CO 2 R f , group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or a group: a group optionally substituted with 1 to 5 groups selected from —NR b R c ”. Furthermore, the C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl) , Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —CO 2 R f , group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e , or 2 to 5 groups optionally selected from two or more of groups: —NR b R c may be substituted. Specifically, for example, "1-2 -OH and 1-2 of the" C 1 ~ 6 alkoxy group which is optionally substituted with C 1 ~ 6 alkoxyl "", and the like.
More preferably, for example, "1-5 C 1 ~ 6 alkoxy group optionally substituted with -OH" is substituted with a group selected arbitrarily from "1-5 the" C 1 ~ 6 alkoxyl " C 1 ~ 6 alkoxy group "," 1-5 of the "group: -S (O) i R a" was replaced by the chosen group arbitrarily from the C 1 ~ 6 alkoxy group "," 1-5 number of the "group: -NR b R c 'from C 1 ~ 6 alkoxy group substituted by a group selected arbitrarily", and the like. More specifically, as "1-5 substituted C 1 ~ 6 alkoxy group substituent L", for example, hydroxy, methoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 3-hydroxy-butoxy, 3-hydroxy -3-methylbutoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2methylpropoxy, 2-methoxyethoxy, 3-aminopropoxy, 3- (2 -Oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy, 2-methoxy-3-hydroxypropoxy, 2-hydroxy-3-methoxypropoxy, 2-methylsulfonyl-ethoxy, 3-methylsulfonyl-propoxy, 2-ethylsulfonyl-ethoxy, 3- And ethylsulfonyl-propoxy That.
The "substituted 1-5 substituents L a C 2 ~ 6 alkenyloxy group", any of the hydrogen atoms of the "C 2 ~ 6 alkenyloxy group" is substituted with 1-5 substituents L Represents a group. That is, the "C 2 ~ 6 alkenyloxy group", "halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl Group): —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —CO 2 R f , group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or a group: a group optionally substituted with 1 to 5 groups selected from —NR b R c ”. More specifically, as "1-5 substituted C 2 ~ 6 alkenyloxy group with substituents L ', for example, 2-hydroxyethyl vinyl oxy, 3-hydroxy-allyloxy, 3-hydroxy-3-butenyloxy, 2,3-dihydroxyallyloxy, 3-hydroxy-2-hydroxymethylallyloxy, 2-methoxyvinyloxy, 3-aminoallyloxy, 3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) allyloxy, 2-methoxy-3- Examples include hydroxyallyloxy, 2-hydroxy-3-methoxyallyloxy, 2-methylsulfonyl-vinyloxy, 3-methylsulfonyl-allyloxy, 2-ethylsulfonyl-vinyloxy, 3-ethylsulfonyl-allyloxy and the like.
The "substituted 1-5 substituents L a C 2 ~ 6 alkynyloxy group", any of the hydrogen atoms of the "C 2 ~ 6 alkynyloxy group" is substituted with 1-5 substituents L Represents a group. That is, the "C 2 ~ 6 alkynyloxy group", "halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy, non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl Group): —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —CO 2 R f , group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or a group: a group optionally substituted with 1 to 5 groups selected from —NR b R c ”. More specifically, as the "substituted 1-5 substituents L a C 2 ~ 6 alkynyloxy group", for example, 2-hydroxy ethynyl oxy, 3-hydroxy-1-propynyloxy, 3-hydroxy-2 -Propynyloxy, 3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) -1-propynyloxy, 2-methylsulfonyl-ethynyloxy, 3-methylsulfonyl-1-propynyloxy, 3-methylsulfonyl-2-propynyloxy and the like Can be mentioned.
上記式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物において、3−ヒドロキシ−イソキサゾリル基はプロトン互変異性により3(2H)−イソキサゾロニル基になり得る基であり、生じる互変異性体は上記式(I)に包含され、その全ての互換異性体は本発明の範囲内に含まれる。この構造は、式(I)、(Ia)及び(Ib)で表わされる化合物が固体状態、もしくは液体に溶解している状態に応じて、その存在比は変化しうる。
具体的には、例えば、実施例1の化合物において、5−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールと記載した化合物名であれば、その互変異性体である5−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)フェニル)−3(2H)−イソキサゾロンも当該実施例1の化合物である。In the compounds of the above formulas (I), (Ia) and (Ib), the 3-hydroxy-isoxazolyl group is a group capable of becoming a 3 (2H) -isoxazolonyl group by proton tautomerism, and the resulting tautomer is All interchangeable isomers encompassed by formula (I) are included within the scope of the present invention. The abundance ratio of this structure can vary depending on whether the compounds represented by formulas (I), (Ia) and (Ib) are in a solid state or dissolved in a liquid.
Specifically, for example, in the compound of Example 1, if the compound name is described as 5- (4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol The tautomer 5- (4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yloxy) phenyl) -3 (2H) -isoxazolone is also the compound of Example 1.
以下に、上記態様[1]における好ましい置換基を説明する。
[1−1] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、pは0〜4の整数を表し、pは0または1であることが好ましく、より好ましくは0である。
[1−2] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、jは0〜3の整数を表し、kは0〜2の整数を表す。好ましくは、jは0、1または2であり、kは0である。より好ましくは、jは0または1であり、kは0である。Hereinafter, preferred substituents in the above embodiment [1] will be described.
[1-1] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], p represents an integer of 0 to 4, and p is preferably 0 or 1, more preferably 0.
[1-2] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], j represents an integer of 0 to 3, and k represents an integer of 0 to 2. Preferably, j is 0, 1 or 2, and k is 0. More preferably, j is 0 or 1, and k is 0.
[1−3] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、環Bはベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を表し、環Bはベンゼン環またはピリジン環であることが好ましい。より好ましくは、環Bはベンゼン環である。 [1-3] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], the ring B represents a benzene ring, a pyridine ring or a pyrimidine ring, and the ring B is preferably a benzene ring or a pyridine ring. More preferably, ring B is a benzene ring.
[1−4] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、Xは、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−(R7は、上記のR7と同じ定義を表す)を表す(但し、環Aが前記式(A)である場合は、Xは−CH2−を除く)。Xは、酸素原子、硫黄原子または−NR7−であることが好ましい。
[1−4−a]Xは、酸素原子または−NH−であることがより好ましく、Xは、酸素原子であることが更に好ましい。。[1-4] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], X is —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or -NR 7 - (R 7 represents the same definition as above for R 7) represents a (provided that when ring a is the formula (a), X is -CH 2 - except for). X is preferably an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 7 —.
[1-4-a] X is more preferably an oxygen atom or —NH—, and X is more preferably an oxygen atom. .
[1−5] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、R1は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)、または基:−NRbRc(Rb、Rcは、上記のRb、Rcと同じ定義を表す)を表す。
[1−5−a] 好ましくは、R1は、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)が挙げられる。
[1−5−b] より好ましくは、R1は、ハロゲン原子、シアノ基、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基が挙げられ、より具体的には、R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。[1-5] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], each R 1 may be independently substituted with 1 to 5 halogen atoms, —OH, cyano group, or substituent RI. good C 1 ~ 6 alkyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 ~ also be 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 ~ 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI (more substituents RI are the same or different from each other, represent the same definition as above substituents RI), - SH, group : -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a represents the same definition as the above R a ), or group: —NR b R c (R b , R c are Represents the same definition as R b and R c above.
[1-5-a] Preferably, R 1 is a halogen atom, —OH, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RI, or 1 to 1 with a substituent RI. 5 optionally substituted C 2 even though 1-6 alkenyl group, be 1-5 substituted with a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 even though 2-6 alkynyl group or a substituent RI, good C 1 ~ 6 alkoxyl group (more substituents RI are the same or different from each other, represent the same definition as above substituents RI) and the like.
[1-5-b] More preferably, R 1 is a halogen atom, a cyano group or the like is 1-5 substituted C 1 optionally 1-6 alkyl group by a halogen atom, and more specifically, , R 1 is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl and the like.
[1−6] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、好ましくは、R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換基RI(RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基である。
[1−6−a] より好ましくは、R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基が挙げられる。
[1−6−b] 更に好ましくは、R2は、水素原子、ハロゲン原子、または、C1〜6アルキル基が挙げられ、より具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、イソプロピル等が挙げられる。[1-6] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], preferably R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or a substituent RI (RI is the same or different from each other; C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 5 substituents represented by the same definition as the above substituent RI.
[1-6-a] More preferably, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group or the like is good C 1 ~ 6 alkyl group which may be 1-5 substituted with a halogen atom,.
[1-6-b] more preferably, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, or include C 1 ~ 6 alkyl group, more specifically, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom , Methyl, isopropyl and the like.
[1−7] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、好ましくは、R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキルまたはハロゲン化C1〜6アルキルから任意に選ばれる基である。
[1−7−a] R3、R4、R5、R6、R7は、水素原子であることがより好ましい。[1-7] In the above formula (I) according to the aspect [1], preferably, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 is a group selected arbitrarily from alkyl or halogenated C 1 ~ 6 alkyl.
[1-7-a] R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are more preferably hydrogen atoms.
[1−8]上記態様[1]の上記一般式(I)の化合物において、環Aが式(A)である場合、環A'はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し、環A'はベンゼン環またはピリジン環であることが好ましい。より好ましくは、環A'はピリジン環である。 [1-8] In the compound of the above general formula (I) of the above embodiment [1], when the ring A is the formula (A), the ring A ′ represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring; 'Is preferably a benzene ring or a pyridine ring. More preferably, ring A ′ is a pyridine ring.
[1−9] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、qは0〜4の整数を表し、qは0、1または2であることが好ましく、より好ましくは1または2である。
[1−10] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、rは0〜4の整数を表し、rは0、1または2であることが好ましく、より好ましくは0または1である。
[1−11] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、sは1〜2の整数を表し、sは1であることが好ましい。[1-9] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], q represents an integer of 0 to 4, and q is preferably 0, 1 or 2, more preferably 1 or 2. is there.
[1-10] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], r represents an integer of 0 to 4, and r is preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1. is there.
[1-11] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], s represents an integer of 1 to 2, and s is preferably 1.
[1−12] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、Vは結合手または酸素原子を表す。
[1−12−a] Vは結合手であることが好ましい。[1-12] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], V represents a bond or an oxygen atom.
[1-12-a] V is preferably a bond.
[1−13] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、好ましくは、R8は、各々独立に、置換基Lで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基であり;
置換基Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe、もしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基であり;
Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり;
Rd、Re、Rfは、水素原子もしくはC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり;
Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは硫黄原子、またはカルボニル基で置き換えられていてもよい。[1-13] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], preferably R 8 is each independently a C 1-6 alkoxyl group substituted with 1 to 5 substituents L, substituted 1-5 substituted C 2 ~ 6 alkenyloxy group with a group L, chosen arbitrarily from 1-5 substituted C 2 ~ 6 alkynyloxy group or a non-aromatic heterocyclic oxy group, the substituents L A group;
Substituents L are each independently a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic heterocyclic ring (the hetero ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), Group: —CO 2 R f , Group: —SO 2 NR d R e , Group: —CONR d R e , or Group : Is a group arbitrarily selected from -NR b R c ;
R a is a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
R d, R e, is R f, is a group selected arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl group;
R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, with chosen group optionally from C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 alkynyl group And R b and R c may form a 3- to 8-membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded, and in the cyclic group, one carbon atom in the ring is an oxygen atom or a sulfur atom, Or it may be replaced by a carbonyl group.
[1−13−a] より好ましくは、R8は、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)または基:−NRbRcから任意に選ばれる基で1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基または非芳香族ヘテロ環オキシ基が挙げられ、Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり、Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基またはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは硫黄原子、またはカルボニル基で置き換えられていてもよい。
[1−13−b] 更に好ましくは、R8は、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)または基:−NRbRcから任意に選ばれる基で1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基が挙げられ、RaはC1〜6アルキル基であり、Rb、Rcは、各々独立に、水素原子またはC1〜6アルキルから任意に選ばれる基であり、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個がカルボニル基で置き換えられていてもよい。[1-13-a] More preferably, R 8 is -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic heterocyclic ring (the hetero ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl good), group: -S (O) i R a (i is 0 to 2 an integer) or a group: -NR b R c C 1 ~ which is 1-5 substituents in chosen groups arbitrarily from 6 include an alkoxyl group or non-aromatic heterocyclic group, R a is a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, R b, R c are each independently, a hydrogen atom, a chosen group optionally from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, R b, R c is a cyclic group having 3 to 8 membered together with the nitrogen atom to which they are attached And the cyclic group has one carbon atom in the ring, an oxygen atom or Sulfur atom or may be replaced with a carbonyl group.
[1-13-b] More preferably, R 8 is, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2) or a group: - NR b R c is 1-5 substituted C 1 ~ 6 alkoxyl group chosen groups optionally include from, R a is C 1 ~ 6 alkyl group, R b, R c are each independently , a group selected arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl, R b, R c may form a 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached, said cyclic group, One carbon atom in the ring may be replaced with a carbonyl group.
[1−13−c] 特に好ましくは、R8は、−OH、メチルスルホニル、エチルスルホニル、−NH2または2−オキソ−1−ピロリジニルで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基が挙げられる。−OH、メチルスルホニル、エチルスルホニル、−NH2または2−オキソ−1−ピロリジニルの置換数は、1〜2であることが好ましい。
より具体的には、R8は、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2メチルプロポキシ、2−メチルスルホニル−エトキシ、3−メチルスルホニル−プロポキシ、2−エチルスルホニル−エトキシ、3−エチルスルホニル−プロポキシ、3−アミノプロポキシ、3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ等である。[1-13-c] Particularly preferably, R 8 is, -OH, methylsulfonyl and ethylsulfonyl, C 1 ~ 6 alkoxy group which is 1-5 substituted by -NH 2 or 2-oxo-1-pyrrolidinyl Can be mentioned. The number of substitution of —OH, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, —NH 2 or 2-oxo-1-pyrrolidinyl is preferably 1 to 2.
More specifically, R 8 is 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 3-hydroxybutoxy, 3-hydroxy-3-methylbutoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, 3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy. , 3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2methylpropoxy, 2-methylsulfonyl-ethoxy, 3-methylsulfonyl-propoxy, 2-ethylsulfonyl-ethoxy, 3-ethylsulfonyl-propoxy, 3-aminopropoxy, 3- ( 2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy and the like.
[1−14] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、好ましくは、R9は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり;
置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基である。
[1−14−a] より好ましくは、R9は、ハロゲン原子またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよい)が挙げられる。
[1−14−b] 更に好ましくは、R9は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられ、より具体的には、R9は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。特に好ましくは、メチルが挙げられる。[1-14] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], preferably, each R 9 is independently C 1 optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and substituents RI. 1-6 alkyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkenyl group, or an optionally from 1-5 optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group with a substituent RI, A group of choice;
Substituents RI are the same or different from each other, is a halogen atom, -OH, a cyano group, chosen group optionally from C 1 ~ 6 alkoxy group or a halogenated C 1 ~ 6 alkoxy group.
[1-14-a] More preferably, R 9 is a halogen atom or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano groups, C 1 may be from 6 alkoxyl group or a halogenated C 1 - 6 alkoxyl group which is 1-5 substituents in chosen group optionally) and the like.
[1-14-b] more preferably, R 9 is a halogen atom or the like is 1-5 optionally substituted C 1 ~ 4 even if an alkyl group with a halogen atom, and more specifically, R 9 Are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl and the like. Particularly preferred is methyl.
[1−15] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、好ましくは、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり;
置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基である。
[1−15−a] より好ましくは、R10は、ハロゲン原子またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよい)が挙げられる。
[1−15−b] 更に好ましくは、R10は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられ、より具体的には、R10は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。特に好ましくは、メチルが挙げられる。[1-15] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], preferably, each R 10 is independently C 1 optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and substituents RI. 1-6 alkyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkenyl group, or an optionally from 1-5 optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group with a substituent RI, A group of choice;
Substituents RI are the same or different from each other, is a halogen atom, -OH, a cyano group, chosen group optionally from C 1 ~ 6 alkoxy group or a halogenated C 1 ~ 6 alkoxy group.
Preferably from [1-15-a], R 10 is a halogen atom or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano groups, C 1 may be from 6 alkoxyl group or a halogenated C 1 - 6 alkoxyl group which is 1-5 substituents in chosen group optionally) and the like.
[1-15-b] more preferably, R 10 is a halogen atom or the like is 1-5 optionally substituted C 1 ~ 4 even if an alkyl group with a halogen atom, and more specifically, R 10 Are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl and the like. Particularly preferred is methyl.
[1−16] 環A'、V及び置換位置の組み合わせでは、前記式(I)において、環A'−V−が結合したベンゼン環は、下記部分構造式(A)
式(A)として、好ましくは、以下の式(A1)または式(A2)
ここで上記式(A1)における環A’の結合位置は、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、3位または4位であることが好ましく、3位であることがより好ましい。また、上記式(A1)におけるR8の結合位置は、環A’におけるフェニル基との結合位置を1'位とした場合、3'位または4'位であることが好ましい。
また、上記式(A2)における環A'−O−の結合位置は、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、3位または4位であることが好ましく、3位であることがより好ましい。また、上記式(A2)におけるR8の結合位置は、環A'におけるフェニル基−O−との結合位置を1'位とした場合、3'位または4'位であることが好ましい。[1-16] In the combination of the ring A ′, V and the substitution position, in the formula (I), the benzene ring to which the ring A′-V— is bonded has the following partial structural formula (A):
As the formula (A), the following formula (A1) or (A2)
Here, the bonding position of ring A ′ in the above formula (A1) may be the 3rd or 4th position when the position of the bond of the phenyl group (the position of bonding to the linker moiety containing X) is the 1st position. Preferably, it is 3-position. The bonding position of R 8 in the above formula (A1) is preferably the 3 ′ position or the 4 ′ position when the bonding position with the phenyl group in ring A ′ is the 1 ′ position.
In addition, the bonding position of ring A′—O— in the above formula (A2) is the 3- or 4-position when the position of the bond of the phenyl group (the position of bonding to the linker moiety containing X) is the 1st position. Preferably, it is preferably in the 3rd position. In addition, the bonding position of R 8 in the above formula (A2) is preferably the 3 ′ position or the 4 ′ position when the bonding position with the phenyl group —O— in the ring A ′ is the 1 ′ position.
[1−16−a] 式(A)として、より具体的には、前記部分構造式(A1)であることが好ましい。
[1−16−b] 式(A)として、より具体的には、前記部分構造式(A1)において、sが1であることがより好ましい。
[1−16−c] 式(A)として、より好ましくは、上記式(A1)においてsが1である場合には、以下の式(A1a)または式(A1b)
式(A1a)または式(A1b)において、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、R10は2位、4位、5位及び6位に結合することができる。また、R9の結合位置はG1またはG4を含む環内の取りうる任意の位置である。
前記式(A)として、より具体的には、式(A1a)であることが更に好ましい。
[1−16−d] 前記式(A1a)において、G1は基:=CH−または基:=CR9−であり、G2及びG3は各々独立に基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることが好ましい。また、G1及びG3が各々独立に基:=CH−または基:=CR9−であり、G2が基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることがより好ましい。
[1−16−e] 式(A1a)または式(A1b)におけるR10の結合位置は、少なくとも一つは2位であることが好ましく、rが1である場合のR10の結合位置は、2位であることが好ましい。
[1−16−f] 式(A1a)において、G1を含む環において、フェニル基の3位との結合位置を1’位とした場合、qが1である際のR9の結合位置は、2’位(但しG1が窒素原子である場合を除く)または6’位であることが好ましい。また、qが2である際のR9の結合位置は、2’位及び6’位、2’位及び5’位、または5’位及び6’位であることが好ましく(但し、結合位置が窒素原子である場合を除く)、より好ましくは2’位及び6’位である。
[1−16−g] 式(A1a)において、rが0または1であることが好ましく、rが1の場合はR10の結合位置は2位であることが好ましい。また、G1が基:=CH−または基:=CR9−、G2が基:=CH−または窒素原子、G3が基:=CH−または基:=CR9−であり、qが1または2である場合には、R9の結合位置は2’位または6’位、2’位及び6’位、2’位及び5’位、または5’位及び6’位であることがより好ましい。[1-16-a] More specifically, the partial structural formula (A1) is preferable as the formula (A).
[1-16-b] More specifically, as the formula (A), it is more preferable that s is 1 in the partial structural formula (A1).
[1-16-c] As the formula (A), more preferably, when s is 1 in the formula (A1), the following formula (A1a) or formula (A1b)
In Formula (A1a) or Formula (A1b), when the position of the bond of the phenyl group (the position of binding to the linker moiety containing X) is 1-position, R 10 is the 2-position, 4-position, 5-position and 6-position Can be combined. The bonding position of R 9 is any possible position in the ring including G 1 or G 4 .
More specifically, the formula (A) is more preferably the formula (A1a).
[1-16-d] In the formula (A1a), G 1 is a group: ═CH— or a group: ═CR 9 —, and G 2 and G 3 are each independently a group: ═CH—, a group: = CR 9 — or a nitrogen atom is preferable. Also, G 1 and G 3 are each independently a group: = CH- or a group: = CR 9 - and is, G 2 is a group: = CH-, group: = CR 9 - and more preferably a or a nitrogen atom .
[1-16-e] In the formula (A1a) or the formula (A1b), at least one R 10 bond position is preferably the 2-position, and when r is 1, the bond position of R 10 is The 2nd position is preferred.
[1-16-f] In the formula (A1a), in the ring containing G 1 , when the bond position with the 3-position of the phenyl group is the 1′-position, the bond position of R 9 when q is 1 is The 2′-position (except when G 1 is a nitrogen atom) or the 6′-position is preferred. In addition, when q is 2, the bonding position of R 9 is preferably 2′-position and 6′-position, 2′-position and 5′-position, or 5′-position and 6′-position (however, the bonding position is Is the nitrogen atom), more preferably at the 2 ′ and 6 ′ positions.
[1-16-g] In formula (A1a), r is preferably 0 or 1, and when r is 1, the bonding position of R 10 is preferably the 2-position. Also, G 1 is a group: = CH- or a group: = CR 9 -, G 2 is a group: = CH- or a nitrogen atom, G 3 is a group: = CH- or a group: = CR 9 - and it, q is In the case of 1 or 2, the bonding position of R 9 is 2′-position, 6′-position, 2′-position and 6′-position, 2′-position and 5′-position, or 5′-position and 6′-position. Is more preferable.
[1−17] 上記式(I)の環Bにおけるイソキサゾリル基及びR1の置換基は、下記部分構造式(B)
式(B)として、好ましくは、以下の式(B1)または式(B2)
As the formula (B), preferably, the following formula (B1) or formula (B2)
[1−17−a] 式(B)として、式(B1)であることが好ましい。
[1−17−b] 式(B)として、より好ましくは、以下の式(B1a)または式(B1b)
ここで式(B1a)及び式(B1b)において、R1は、好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられ、より具体的には、R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチルであることが好ましい。pは0または1であることが好ましく、pは0であることがより好ましい。
また、式(B1a)及び式(B1b)において、R2は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子が挙げられ、より具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
[1−17−c] 式(B)として、更に好ましくは、式(B1a)が挙げられる。[1-17-a] The formula (B) is preferably the formula (B1).
[1-17-b] As the formula (B), more preferably the following formula (B1a) or formula (B1b)
In this case the formula (B1a) and formula (B1b), R 1 is preferably a halogen atom or is 1-5 substituted with a halogen atom include optionally C 1 ~ 4 alkyl group, more specifically, R 1 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, or trifluoromethyl. p is preferably 0 or 1, and p is more preferably 0.
In the formulas (B1a) and (B1b), R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and more specifically, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom. Preferably, it is a hydrogen atom.
[1-17-c] Formula (B) is more preferably formula (B1a).
[1−18] j、k、X、R3、R4、R5及びR6の組み合わせでは、上記式(I)において、環A及び環Bに結合しているXを含むリンカー部は、下記部分構造式(C)
式(C)として、好ましくは、以下の式(c1)〜式(c6)が具体例として挙げられる。
[1−18−b] 上記式(I)において環Aが上記式(AA)の場合には、式(C)として、より好ましくは、式(c1)、式(c2)、式(c4)または式(c5)である。さらに好ましくは式(c1)または式(c4)であり、特に好ましくは式(c1)である。[1-18] In the combination of j, k, X, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , in the above formula (I), the linker moiety containing X bonded to ring A and ring B is The following partial structural formula (C)
As the formula (C), the following formulas (c1) to (c6) are preferably given as specific examples.
[1-18-b] In the formula (I), when the ring A is the formula (AA), the formula (C) is more preferably the formula (c1), the formula (c2), the formula (c4). Or it is Formula (c5). More preferred is formula (c1) or formula (c4), and particularly preferred is formula (c1).
[1−19]上記態様[1]の上記一般式(I)の化合物において、環Aが式(AA)である場合、環A''はベンゼン環またはピリジン環を表し、環A''はベンゼン環であることが好ましい。
[1−20]上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、fは0〜2の整数を表し、gは1〜4の整数を表す。好ましくは、fは0または1であり、gは1、2または3である。より好ましくは、fは0であり、gは2または3である。更に好ましくは、fは0であり、gは2である。
[1−21] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、q1は0〜4の整数を表し、q1は0、1または2であることが好ましく、より好ましくは1である。
[1−22] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、r1は0〜2の整数を表し、r1は0であることが好ましい。[1-19] In the compound of the above general formula (I) of the above embodiment [1], when the ring A is the formula (AA), the ring A ″ represents a benzene ring or a pyridine ring, and the ring A ″ is A benzene ring is preferred.
[1-20] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], f represents an integer of 0 to 2, and g represents an integer of 1 to 4. Preferably, f is 0 or 1, and g is 1, 2 or 3. More preferably, f is 0 and g is 2 or 3. More preferably, f is 0 and g is 2.
[1-21] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], q1 represents an integer of 0 to 4, and q1 is preferably 0, 1 or 2, and more preferably 1.
[1-22] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], r1 represents an integer of 0 to 2, and r1 is preferably 0.
[1−23] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、Tは−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表す。
[1−23−a] Tは、−CH2−または酸素原子であることが好ましい。
[1−23−b] Tは、−CH2−であることがより好ましい。[1-23] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], T is —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or — NR 7 - represents a.
[1-23-a] T is preferably —CH 2 — or an oxygen atom.
[1-23-b] T is more preferably —CH 2 —.
[1−24] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、R11は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基を表し、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい)を表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe(Rd、Reは、上記のRd、Reと同じ定義を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基またはC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表す。[1-24] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], each R 11 may be independently substituted with 1 to 5 halogen atoms, —OH, cyano group, or substituent RI. good C 1 ~ 6 alkyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 ~ also be 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 ~ 6 alkynyl group, represents 1-5 optionally substituted C 1 ~ 6 alkoxy group with a substituent RI, substituent 1-5 optionally substituted aryl group RII, the 1-5 substituted with a substituent RII An optionally substituted heterocyclic group, an aralkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, a heteroarylalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, 1 to 1 substituent RII 5 substituted aryloxy groups, 1 to 5 substituted with substituent RII An optionally substituted heteroaryloxy group, an aralkyloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, a heteroarylalkyloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, -SH, Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), or group: —NR b R c represents a group arbitrarily selected;
R a represents a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl group, C 2 ~ 6 alkynyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl group , C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group or a group selected arbitrarily from a heterocyclic carbonyl group, R b, R c is to form a 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached even better, the cyclic group, one carbon atom in the ring is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom (said nitrogen atom, 1-5 optionally substituted C 1 to substituents RI 6 An optionally selected atom or carbonyl group optionally substituted with an alkyl group, and the cyclic group may be further substituted with 1 to 5 substituents RII);
Or more substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2 , R a has the same definition as R a above, group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e (R d , R e are the same as R d above, R e Or represents a group optionally selected from non-aromatic heterocyclic oxy, which may be optionally substituted by 1 to 5 groups with —NR b1 R c1 );
Or more substituents RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group : -NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups);
Or more substituents R b1, R c1 are each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl optionally chosen group from group.
[1−24−a] 好ましくは、R11は、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、または置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基であり;以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基である)が挙げられる。
[1−24−b] より好ましくは、R11は、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、または置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基であり;以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基である)が挙げられる。[1-24-a] Preferably, R 11 is a halogen atom, a cyano group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 1 ~ 6 alkyl group, 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - even though 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkynyl group, 1-5 substituted C 1 optionally-substituted group RI 6 alkoxyl group, aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, 1 to 5 substituted with substituents RII An aralkyl group which may be substituted, a heteroarylalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, an aryloxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, or 1 to 5 with substituents RII 1 to 5 heteroaryloxy groups which may be substituted, and substituent RII An aralkyloxy group which may be substituted, or a heteroarylalkyloxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII (the above substituents RI may be the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring, -OH or C 1 ~ 6 may be substituted with an alkyl group), group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, and R a has the same definition as R a above) or group: -NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups) or a non-aromatic heterocyclic oxy group; the above substituents RII are the same or different from each other, and substituents RI or C 1 ~ 6, Alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: -NR b1 R c1 optionally also may have been 1-5 substituted with) optionally selected from Group).
[1-24-b] More preferably, R 11 is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkoxyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RI, and 1 to 5 substituents RII. An aryl group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, an aralkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, and 1 to 1 with substituent RII 5 optionally substituted heteroarylalkyl groups, 1 to 5 optionally substituted aryloxy groups, 1 to 5 optionally substituted heteroaryloxy groups with substituent RII, Aralkyloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, or heteroarylalkyloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII (the above substituents RI are the same or different from each other) A halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic heterocyclic ring (the heterocyclic ring, -OH or C may be substituted with 1-6 alkyl group), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a represents the same definition as above for R a) or Group: optionally substituted with 1 to 5 groups of —NR b1 R c1 ) or a non-aromatic heterocyclic oxy group; the above substituents RII are the same or different from each other the substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: optionally 1-5 at -NR b1 R c1 And may be optionally substituted)). The
[1−24−c] 更に好ましくは、R11は、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、または置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基であり;以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基である)が挙げられる。
[1−22−d] 特に好ましくは、R11は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜6アルコキシルで任意に1〜5個置換されていてもよい)、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、または置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基(以上の置換基RIIaは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)で任意に1〜5個置換されていてもよい)、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表す)が挙げられる。RIIaの置換数は、1〜3であることが好ましい。
より具体的には、R11は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メトキシ、フェニル、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(((2S)−もしくは(2R)−)2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(((2S)−もしくは(2R)−)2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(((3S)−もしくは(3R)−)3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(((3S)−もしくは(3R)−)3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、1−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、(2−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イル、(2−もしくは6−)イソプロポキシピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(((2S)−もしくは(2R)−)2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(((2S)−もしくは(2R)−)2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(((3S)−もしくは(3R)−)3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(((3S)−もしくは(3R)−)3−ヒドロキシブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(1−ピペリジニル)ピリジン−3−イル、5−ピリミジニル、6−インドリル、3−キノリル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、ベンジル、フェノキシ、4−メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェネチルオキシ等である。[1-24-c] More preferably, R 11 is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkoxyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RI, and 1 to 5 substituents RII. An aryl group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, an aralkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, and 1 to 1 with substituent RII 5 aryloxy groups which may be substituted, or aralkyloxy groups which may be substituted with 1 to 5 substituents RII (the above substituents RI may be the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring, -OH or C 1 ~ It is substituted with alkyl group Good), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a, the above represents the same definition as R a) or a group: optionally 1 -NR b1 R c1 Or a group optionally selected from non-aromatic heterocyclic oxy groups; the above substituents RII are the same or different from each other, and the above-described substituents RI or C 1- 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: -NR b1 may optionally have been 1-5 substituted with R c1) optionally from The selected group).
[1-22-d] Particularly preferably, R 11 is a halogen atom, a cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, optionally halogen atom, -OH or C 1 ~ 6 alkoxy 1 to 5 may be substituted), an aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RIIa, a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents RIIa, and substituents Aralkyl group optionally substituted with 1 to 5 RIIa, aryloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RIIa, or aralkyloxy optionally substituted with 1 to 5 substituents RIIa group (more substituents RIIa are the same or different from each other, a halogen atom, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: - S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a represents the same definition as above for R a) optionally may be 1-5 substituted with), or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH or 1-5 unsubstituted or may have arbitrarily C 1 ~ 6 alkoxy group) chosen arbitrarily from the base) include It is done. The number of substitution of RIIa is preferably 1 to 3.
More specifically, R 11 represents fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano, methoxy, phenyl, (2-, 3- or 4-) methoxyphenyl, 3-isopropoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl. 4- (2,3-dihydroxypropoxy) -2-methylphenyl, 4-(((2S)-or (2R)-) 2,3-dihydroxypropoxy) -2-methylphenyl, 4- (2,3 -Dihydroxypropoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-(((2S)-or (2R)-) 2,3-dihydroxypropoxy)-(2,6 -, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy) -2-methylphenyl, 4-(((3S)-or (3R)-) 3-hydroxyl Xyl) -2-methylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-(((3S)-or (3R)-) 3-hydroxybutoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-hydroxy- 3-methylbutoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-methylsulfonyl-propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-methylsulfonyl-propoxy )-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3- (2 -Oxo-1- Loridinyl) propoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, (2-, 3- or 4-) trifluoromethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 1-methylpyrazole -4-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, (2- or 6-) methoxypyridin-3-yl, (2- or 6-) isopropoxypyridin-3-yl, 6- ( 2,3-dihydroxypropoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6-(((2S)-or (2R)-) 2,3-dihydroxypropoxy)-(2- or 4- ) Methylpyridin-3-yl, 6- (2,3-dihydroxypropoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6-(((2S)- Or (2R)-) 2,3-dihydroxypropoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxybutoxy)-(2- or 4-) Methylpyridin-3-yl, 6-(((3S)-or (3R)-) 3-hydroxybutoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy Butoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6-(((3S)-or (3R)-) 3-hydroxybutoxy)-(2,4 -, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3 -Hydroxy-3-methylbutoxy -(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-methylsulfonyl-propoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6 -(3-Methylsulfonyl-propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy)- (2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridine- 3-yl, 6- (1-piperidinyl) pyridin-3-yl, 5-pyrimidinyl, 6-indolyl, 3-quinolyl, 1,4-benzodioxan-6-yl, benzyl, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, benzo In zyloxy, phenethyloxy, (2-, 3- or 4-) methoxybenzyloxy, (2-, 3- or 4-) trifluoromethylbenzyloxy, (2-, 3- or 4-) methoxyphenethyloxy and the like is there.
[1−25] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、R12は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)、または基:−NRbRc(Rb、Rcは、上記のRb、Rcと同じ定義を表す)から任意に選ばれる基を表す。
[1−25−a] 好ましくは、R12は、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)が挙げられる。
[1−25−b] より好ましくは、R12は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基が挙げられ、より具体的には、R2は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。[1-25] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], each R 12 may be independently substituted with 1 to 5 halogen atoms, —OH, cyano group, or substituent RI. good C 1 ~ 6 alkyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 ~ also be 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 ~ 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI (more substituents RI are the same or different from each other, represent the same definition as above substituents RI), - SH, group : -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a represents the same definition as the above R a ), or group: —NR b R c (R b , R c are Represents the same definition as R b and R c above).
[1-25-a] Preferably, R 12 is a halogen atom, —OH, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RI, or 1 to 1 with a substituent RI. 5 optionally substituted C 2 even though 1-6 alkenyl group, be 1-5 substituted with a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 even though 2-6 alkynyl group or a substituent RI, good C 1 ~ 6 alkoxyl group (more substituents RI are the same or different from each other, represent the same definition as above substituents RI) and the like.
[1-25-b] More preferably, R 12 is a halogen atom or the like is 1-5 optionally substituted C 1 ~ even if 6 alkyl group by a halogen atom, and, more particularly, R 2 Are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl and the like.
[1−26]f、g、環A''及びTの組み合わせでは、上記式(I)において、環A''及びTを含む縮合環は、下記部分構造式(AA)
式(AA)として、より具体的には、以下の式(AA1)または式(AA2)
More specifically, as the formula (AA), the following formula (AA1) or formula (AA2)
[1−26−a] 式(AA)として、より具体的には、式(AA1)で表されることが好ましい。
[1−26−b] 式(AA)として、より具体的には、g’が1である式(AA1)で表されることがより好ましい。
[1−26−c] 上記式(I)のTを含む縮合環におけるXを含むリンカー部の結合位置は、Tを含む環内の取りうる任意の位置であるが、上記式(AA1)においてg’が1である際には、以下の式(AA1a)または式(AA1b)
[1−26−d] 式(AA1a)におけるR11の置換位置は4位または5位であることが好ましく、より好ましくは4位である。[1-26-a] More specifically, the formula (AA) is preferably represented by the formula (AA1).
[1-26-b] More specifically, the formula (AA) is more preferably represented by the formula (AA1) in which g ′ is 1.
[1-26-c] The bonding position of the linker moiety containing X in the condensed ring containing T in the above formula (I) is an arbitrary position that can be taken in the ring containing T, but in the above formula (AA1) When g ′ is 1, the following formula (AA1a) or formula (AA1b)
[1-26-d] The substitution position of R 11 in formula (AA1a) is preferably the 4-position or 5-position, more preferably the 4-position.
[1−27] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、下記式(I)
[1−27−a] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、好ましくは、環Aは式(A1a)、式(A1b)、式(AA1a)または式(AA1b)であり、部分構造式(B)は式(B1a)または式(B1b)であり、部分構造式(C)は式(c1)、式(c2)、式(c4)または式(c5)である。より好ましくは、環Aは式(A1a)または式(AA1a)であり、部分構造式(B)は式(B1a)であり、部分構造式(C)は式(c1)または式(c2)である。更に好ましくは、環Aは式(A1a)であり、部分構造式(B)は式(B1a)であり、部分構造式(C)は式(c2)である。
[1-27] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], the following formula (I)
[1-27-a] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], preferably, the ring A is the formula (A1a), the formula (A1b), the formula (AA1a) or the formula (AA1b), The partial structural formula (B) is the formula (B1a) or the formula (B1b), and the partial structural formula (C) is the formula (c1), the formula (c2), the formula (c4), or the formula (c5). More preferably, the ring A is the formula (A1a) or the formula (AA1a), the partial structural formula (B) is the formula (B1a), and the partial structural formula (C) is the formula (c1) or the formula (c2). is there. More preferably, ring A is formula (A1a), partial structural formula (B) is formula (B1a), and partial structural formula (C) is formula (c2).
[1−28] 以上、本発明の態様[1−1]〜[1−27]までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、上記態様[1]の上記式(I)で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。 [1-28] As described above, each of the embodiments [1-1] to [1-27] of the present invention and preferred embodiments thereof, and further by appropriately combining the definitions of substituents, the above-described embodiment [1] above. A preferred embodiment of the compound represented by formula (I) can be arbitrarily formed.
次に、上記態様[1a]における好ましい置換基を説明する。
[1a−1] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、R8は、各々独立に、置換基Lで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基であり;
置換基Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe、もしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基であり;
Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり;
Rd、Re、Rfは、水素原子もしくはC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり;
Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは硫黄原子、またはカルボニル基で置き換えられていてもよい。Next, the preferable substituent in the said aspect [1a] is demonstrated.
[1a-1] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], preferably R 8 is each independently a C 1-6 alkoxyl group substituted with 1 to 5 substituents L, substituted 1-5 substituted C 2 ~ 6 alkenyloxy group with a group L, chosen arbitrarily from 1-5 substituted C 2 ~ 6 alkynyloxy group or a non-aromatic heterocyclic oxy group, the substituents L A group;
Substituents L are each independently a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl) , Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —CO 2 R f , group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e , or Group: a group arbitrarily selected from -NR b R c ;
R a is a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
R d, R e, is R f, is a group selected arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl group;
R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, with chosen group optionally from C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 alkynyl group And R b and R c may form a 3- to 8-membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded, and in the cyclic group, one carbon atom in the ring is an oxygen atom or a sulfur atom, Or it may be replaced by a carbonyl group.
[1a−1−a] より好ましくは、R8は、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)または基:−NRbRcから任意に選ばれる基で1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基または非芳香族ヘテロ環オキシ基が挙げられ、Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり、Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基またはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基であり、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子もしくは硫黄原子、またはカルボニル基で置き換えられていてもよい。
[1a−1−b] 更に好ましくは、R8は、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)または基:−NRbRcから任意に選ばれる基で1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基が挙げられ、RaはC1〜6アルキル基であり、Rb、Rcは、各々独立に、水素原子またはC1〜6アルキルから任意に選ばれる基であり、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個がカルボニル基で置き換えられていてもよい。More preferably [1a-1a], R 8 is -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic is substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl group C 1 substituted with 1 to 5 groups optionally selected from the group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2) or group: —NR b R c. It includes 1-6 alkoxyl group or non-aromatic heterocyclic group, R a is a group selected arbitrarily from C 1 - 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, R b, R c is each independently represents a hydrogen atom, a chosen group optionally from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, R b, R c is a 3-8 membered together with the nitrogen atom to which they are attached A cyclic group may form, and in the cyclic group, one carbon atom in the ring is an oxygen atom. It may be replaced by a sulfur atom or a carbonyl group.
[1a-1-b] more preferably, R 8 is, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2) or a group: - NR b R c is 1-5 substituted C 1 ~ 6 alkoxyl group chosen groups optionally include from, R a is C 1 ~ 6 alkyl group, R b, R c are each independently , a group selected arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl, R b, R c may form a 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached, said cyclic group, One carbon atom in the ring may be replaced with a carbonyl group.
[1a−1−c] 特に好ましくは、R8は、−OH、メチルスルホニル、エチルスルホニル、−NH2または2−オキソ−1−ピロリジニルで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基が挙げられる。−OH、メチルスルホニル、エチルスルホニル、−NH2または2−オキソ−1−ピロリジニルの置換数は、1〜2であることが好ましい。
より具体的には、R8は、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(3S)−3−ヒドロキシブトキシ、(3R)−3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2メチルプロポキシ、2−エトキシエトキシ、(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ、2−メチルスルホニル−エトキシ、3−メチルスルホニル−プロポキシ、2−エチルスルホニル−エトキシ、3−エチルスルホニル−プロポキシ、2−アミノエトキシ、3−アミノプロポキシ、2−アセチルアミノ−エトキシ、3−アセチルアミノ−プロポキシ、2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ、3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ、2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ、3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ、2−スルファモイル−エトキシ、3−スルファモイル−プロポキシ、2−メチルスルファモイル−エトキシ、3−メチルスルファモイル−プロポキシ、2−ジメチルスルファモイル−エトキシ、3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ、2−カルバモイル−エトキシ、3−カルバモイル−プロポキシ、2−メチルカルバモイル−エトキシ、3−メチルカルバモイル−プロポキシ、2−ジメチルカルバモイル−エトキシ、3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ等である。[1a-1-c] Particularly preferably, R 8 is, -OH, methylsulfonyl and ethylsulfonyl, -NH 2 or 2-oxo-1-C 1 ~ 6 alkoxy group which is 1-5 substituted with pyrrolidinyl Can be mentioned. The number of substitution of —OH, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, —NH 2 or 2-oxo-1-pyrrolidinyl is preferably 1 to 2.
More specifically, R 8 is 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy, 3-hydroxybutoxy, 3-hydroxy-3-methylbutoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, (2R) -2,3-dihydroxy. Propoxy, (2S) -2,3-dihydroxypropoxy, (3S) -3-hydroxybutoxy, (3R) -3-hydroxybutoxy, 3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy, 3-hydroxy-2-hydroxymethyl- 2-methylpropoxy, 2-ethoxyethoxy, (4-hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methoxy, (3-methyloxetan-3-yl) methoxy, 2-methylsulfonyl-ethoxy 3-methylsulfonyl-propoxy, 2-ethylsulfonyl- Toxyl, 3-ethylsulfonyl-propoxy, 2-aminoethoxy, 3-aminopropoxy, 2-acetylamino-ethoxy, 3-acetylamino-propoxy, 2-methylsulfonylamino-ethoxy, 3-methylsulfonylamino-propoxy, 2 -(2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethoxy, 3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy, 2-sulfamoyl-ethoxy, 3-sulfamoyl-propoxy, 2-methylsulfamoyl-ethoxy, 3-methylsulf Famoyl-propoxy, 2-dimethylsulfamoyl-ethoxy, 3-dimethylsulfamoyl-propoxy, 2-carbamoyl-ethoxy, 3-carbamoyl-propoxy, 2-methylcarbamoyl-ethoxy, 3-methylcarbamoyl-propoxy, 2 - Methylcarbamoyl-ethoxy, 3-dimethylcarbamoyl-propoxy, (1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) oxy and the like.
[1a−2] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、R9は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり;
置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基である。
[1a−2−a] より好ましくは、R9は、ハロゲン原子またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよい)が挙げられる。
[1a−2−b] 更に好ましくは、R9は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられ、より具体的には、R9は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。特に好ましくは、メチルが挙げられる。[1a-2] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], preferably, each R 9 is independently C 1 optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and substituents RI. 1-6 alkyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkenyl group, or an optionally from 1-5 optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group with a substituent RI, A group of choice;
Substituents RI are the same or different from each other, is a halogen atom, -OH, a cyano group, chosen group optionally from C 1 ~ 6 alkoxy group or a halogenated C 1 ~ 6 alkoxy group.
[1a-2-a] More preferably, R 9 is a halogen atom or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano groups, C 1 may be from 6 alkoxyl group or a halogenated C 1 - 6 alkoxyl group which is 1-5 substituents in chosen group optionally) and the like.
[1a-2-b] more preferably, R 9 is a halogen atom or the like is 1-5 optionally substituted C 1 ~ 4 even if an alkyl group with a halogen atom, and more specifically, R 9 Are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl and the like. Particularly preferred is methyl.
[1a−3] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり;
置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基である。
[1a−3−a] より好ましくは、R10は、ハロゲン原子またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよい)が挙げられる。
[1a−3−b] 更に好ましくは、R10は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられ、より具体的には、R10は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。特に好ましくは、メチルが挙げられる。[1a-3] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], preferably, each R 10 is independently C 1 optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and substituents RI. 1-6 alkyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkenyl group, or an optionally from 1-5 optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group with a substituent RI, A group of choice;
Substituents RI are the same or different from each other, is a halogen atom, -OH, a cyano group, chosen group optionally from C 1 ~ 6 alkoxy group or a halogenated C 1 ~ 6 alkoxy group.
More preferably [1a-3-a], R 10 is a halogen atom or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano groups, C 1 may be from 6 alkoxyl group or a halogenated C 1 - 6 alkoxyl group which is 1-5 substituents in chosen group optionally) and the like.
[1a-3-b] more preferably, R 10 is a halogen atom or the like is 1-5 optionally substituted C 1 ~ 4 even if an alkyl group with a halogen atom, and more specifically, R 10 Are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl and the like. Particularly preferred is methyl.
[1a−4] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、R1は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基であり;
置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基である。
[1a−4−a] より好ましくは、R1は、ハロゲン原子またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基またはハロゲン化C1〜6アルコキシル基から任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよい)が挙げられる。
[1a−4−b] 更に好ましくは、R1は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられ、より具体的には、R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。[1a-4] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], preferably, each R 1 is independently C 1 optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms and substituents RI. 1-6 alkyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkenyl group, or an optionally from 1-5 optionally substituted C 2 - 6 alkynyl group with a substituent RI, A group of choice;
Substituents RI are the same or different from each other, is a halogen atom, -OH, a cyano group, chosen group optionally from C 1 ~ 6 alkoxy group or a halogenated C 1 ~ 6 alkoxy group.
More preferably [1a-4-a], R 1 is a halogen atom or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano groups, C 1 may be from 6 alkoxyl group or a halogenated C 1 - 6 alkoxyl group which is 1-5 substituents in chosen group optionally) and the like.
[1a-4-b] More preferably, R 1 is a halogen atom or a halogen atom is 1-5 optionally substituted C 1 to 4 alkyl groups mentioned under, and more specifically, R 1 Are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl and the like.
[1a−5] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、R2は、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基である。
[1a−5−a] より好ましくは、R2は、水素原子またはハロゲン原子が挙げられ、より具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。[1a-5] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], preferably R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group.
[1a-5-a] More preferably, R 2 includes a hydrogen atom or a halogen atom, and more specifically, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or the like.
[1a−6] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基またはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基である。
[1a−6−a] R3、R4、R5、R6、R7は、水素原子であることがより好ましい。In the compounds of formula (Ia) of [1a-6] above aspect [1a], preferably, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 is a group selected arbitrarily from an alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group.
[1a-6-a] R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are more preferably hydrogen atoms.
[1a−7] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、Xは酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−(R7は、上記のR7と同じ定義を表す)を表す。Xは、酸素原子、硫黄原子または−NR7−であることが好ましい。
[1a−7−a] Xは、酸素原子または−NH−であることがより好ましい。
[1a−7−b] Xは、酸素原子であることが更に好ましい。[1a-7] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], X is an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 — (R 7 represents the same definition as R 7 above. X is preferably an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 7 —.
[1a-7-a] X is more preferably an oxygen atom or —NH—.
[1a-7-b] X is more preferably an oxygen atom.
[1a−8] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、jは1〜3の整数であり、kは0〜2の整数である。より好ましくは、jは1または2であり、kは0である。更に好ましくは、jは1であり、kは0である。
[1a−9] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、Vは結合手または酸素原子を表す。
[1a−9−a] Vは結合手であることが好ましい。[1a-8] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], j is preferably an integer of 1 to 3, and k is an integer of 0 to 2. More preferably, j is 1 or 2, and k is 0. More preferably, j is 1 and k is 0.
[1a-9] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], V represents a bond or an oxygen atom.
[1a-9-a] V is preferably a bond.
[1a−10] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、環A'はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し、環A'はベンゼン環またはピリジン環であることが好ましい。
[1a−11] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、環Bはベンゼン環またはピリジン環を表し、環Bはベンゼン環であることがより好ましい。[1a-10] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], the ring A ′ represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring, and the ring A ′ is preferably a benzene ring or a pyridine ring. .
[1a-11] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], preferably, ring B represents a benzene ring or a pyridine ring, and ring B is more preferably a benzene ring.
[1a−12] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、sは1〜2の整数を表し、sは1であることが好ましい。
[1a−13] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、qは0〜4の整数を表し、qは0〜3の整数であることが好ましく、より好ましくは1または2である。
[1a−14] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、rは0〜4の整数を表し、rは0、1または2であることが好ましく、より好ましくは0または1である。
[1a−15] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、pは0〜4の整数を表し、pは0または1であることが好ましく、より好ましくは0である。[1a-12] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], s represents an integer of 1 to 2, and s is preferably 1.
[1a-13] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], q represents an integer of 0 to 4, and q is preferably an integer of 0 to 3, more preferably 1 or 2. is there.
[1a-14] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], r represents an integer of 0 to 4, and r is preferably 0, 1 or 2, more preferably 0 or 1. is there.
[1a-15] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], p represents an integer of 0 to 4, and p is preferably 0 or 1, more preferably 0.
[1a−16] 環A'、V及び置換位置の組み合わせでは、前記式(Ia)において、環A'−V−が結合したベンゼン環は、下記部分構造式(Aa)
式(Aa)として、好ましくは、以下の式(Aa1)または式(Aa2)
ここで上記式(Aa1)における環A’の結合位置は、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、3位または4位であることが好ましく、3位であることがより好ましい。また、上記式(Aa1)におけるR8の結合位置は、環A'におけるフェニル基との結合位置を1'位とした場合、3'位または4'位であることが好ましい。
また、上記式(Aa2)における環A'−O−の結合位置は、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、3位または4位であることが好ましく、3位であることがより好ましい。また、上記式(Aa2)におけるR8の結合位置は、環A'におけるフェニル基−O−との結合位置を1'位とした場合、3'位または4'位であることが好ましい。[1a-16] In the combination of the ring A ′, V and the substitution position, in the formula (Ia), the benzene ring to which the ring A′-V— is bonded has the following partial structural formula (Aa):
As the formula (Aa), the following formula (Aa1) or (Aa2)
Here, the bonding position of ring A ′ in the above formula (Aa1) may be the 3rd or 4th position when the position of the bond of the phenyl group (the position of bonding to the linker moiety containing X) is the 1st position. Preferably, it is 3-position. The bonding position of R 8 in the above formula (Aa1) is preferably the 3 ′ position or the 4 ′ position when the bonding position with the phenyl group in ring A ′ is the 1 ′ position.
In addition, in the above formula (Aa2), the ring A′—O— is bonded at the 3rd or 4th position when the position of the bond of the phenyl group (the position bonded to the linker moiety containing X) is the 1st position. Preferably, it is preferably in the 3rd position. The bonding position of R 8 in the above formula (Aa2) is preferably the 3 ′ position or the 4 ′ position when the bonding position with the phenyl group —O— in the ring A ′ is the 1 ′ position.
[1a−16−a] 式(Aa)として、より具体的には、前記部分構造式(Aa1)であることが好ましい。
[1a−16−b] 式(Aa)として、より具体的には、前記部分構造式(Aa1)において、sが1であることがより好ましい。
[1a−16−c] 式(Aa)として、より好ましくは、上記式(Aa1)においてsが1である場合には、以下の式(Aa1a)または式(Aa1b)
式(Aa1a)または式(Aa1b)において、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、R10は2位、4位、5位及び6位に結合することができる。また、R9の結合位置はG1またはG4を含む環内の取りうる任意の位置である。
前記式(Aa)として、式(Aa1a)であることが更に好ましい。
[1a−16−d] 前記式(Aa1a)において、G1は基:=CH−または基:=CR9−であり、G2及びG3は各々独立に基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることが好ましい。また、G1及びG3が各々独立に基:=CH−または基:=CR9−であり、G2が基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることがより好ましい。
[1a−16−e] 式(Aa1a)または式(Aa1b)におけるR10の結合位置は、少なくとも一つは2位であることが好ましく、rが1である場合のR10の結合位置は、2位であることが好ましい。
[1a−16−f] 式(Aa1a)において、G1を含む環において、フェニル基の3位との結合位置を1’位とした場合、qが1である際のR9の結合位置は、2’位(但しG1が窒素原子である場合を除く)または6’位であることが好ましい。また、qが2である際のR9の結合位置は、2’位及び6’位、2’位及び5’位、または5’位及び6’位であることが好ましく(但し、結合位置が窒素原子である場合を除く)、より好ましくは2’位及び6’位である。
[1a−16−g] 式(Aa1a)において、rが0または1であることが好ましく、rが1の場合はR10の結合位置は2位であることが好ましい。また、G1が基:=CH−または基:=CR9−、G2が基:=CH−または窒素原子、G3が基:=CH−または基:=CR9−であり、qが1または2である場合には、R9の結合位置は2’位または6’位、2’位及び6’位、2’位及び5’位、または5’位及び6’位であることがより好ましい。[1a-16-a] More specifically, the partial structural formula (Aa1) is preferably used as the formula (Aa).
[1a-16-b] More specifically, as the formula (Aa), it is more preferable that s is 1 in the partial structural formula (Aa1).
[1a-16-c] As the formula (Aa), more preferably, when s is 1 in the above formula (Aa1), the following formula (Aa1a) or formula (Aa1b)
In the formula (Aa1a) or (Aa1b), when the position of the bond of the phenyl group (the position of binding to the linker moiety containing X) is the 1-position, R 10 is the 2-position, 4-position, 5-position and 6-position Can be combined. The bonding position of R 9 is any possible position in the ring including G 1 or G 4 .
The formula (Aa) is more preferably the formula (Aa1a).
[1a-16-d] In the formula (Aa1a), G 1 is a group: ═CH— or a group: = CR 9 —, and G 2 and G 3 are each independently a group: = CH—, a group: = CR 9 — or a nitrogen atom is preferable. Also, G 1 and G 3 are each independently a group: = CH- or a group: = CR 9 - and is, G 2 is a group: = CH-, group: = CR 9 - and more preferably a or a nitrogen atom .
[1a-16-e] In the formula (Aa1a) or the formula (Aa1b), at least one R 10 is preferably in the 2-position, and when r is 1, the bond position of R 10 is The 2nd position is preferred.
[1a-16-f] In the formula (Aa1a), in the ring containing G 1 , when the bond position with the 3-position of the phenyl group is the 1′-position, the bond position of R 9 when q is 1 is The 2′-position (except when G 1 is a nitrogen atom) or the 6′-position is preferred. In addition, when q is 2, the bonding position of R 9 is preferably 2′-position and 6′-position, 2′-position and 5′-position, or 5′-position and 6′-position (however, the bonding position is Is the nitrogen atom), more preferably at the 2 ′ and 6 ′ positions.
[1a-16-g] In the formula (Aa1a), r is preferably 0 or 1, and when r is 1, the bonding position of R 10 is preferably the 2-position. Also, G 1 is a group: = CH- or a group: = CR 9 -, G 2 is a group: = CH- or a nitrogen atom, G 3 is a group: = CH- or a group: = CR 9 - and it, q is In the case of 1 or 2, the bonding position of R 9 is 2′-position, 6′-position, 2′-position and 6′-position, 2′-position and 5′-position, or 5′-position and 6′-position. Is more preferable.
[1a−16−h]前記の式(Ia)、式(Aa)、式(Aa1)、式(Aa2)、式(Aa1a)及び式(Aa1b)における、下記部分構造式(A’)
、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメトキシフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メトキシ−ブトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3S)−3−メトキシ−ブトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3R)−3−メトキシ−ブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メトキシ−ブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3S)−3−メトキシ−ブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3R)−3−メトキシ−ブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル、4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、
3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、4−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−フルオロ−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、4−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−3−フルオロ−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アミノプロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アミノプロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−エトキシ−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メトキシ−ブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((3S)−3−メトキシ−ブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((3R)−3−メトキシ−ブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メトキシ−ブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((3S)−3−メトキシ−ブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((3R)−3−メトキシ−ブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−(2,6−、2,5−、もしくは2,3−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−カルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、3−フルオロ−4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,6−もしくは2,5−)ジメチルフェニル、
4−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アミノプロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−エトキシ−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メトキシ−ブトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メトキシ−ブトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−カルバモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−カルバモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−スルファモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−スルファモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−2−ヒドロキシメチルフェニル、4−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−6−メチル−2−ヒドロキシメチルフェニル、
6−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジル−3−イル、6−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジル−3−イル、6−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジル−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−エトキシエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メトキシ−ブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−エトキシエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メトキシ−ブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((3S)−3−メトキシ−ブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((3R)−3−メトキシ−ブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−アミノエトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−アミノエトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−アミノプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−アミノプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−カルバモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−カルバモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−スルファモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−スルファモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、
2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシブトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−エトキシエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メトキシ−ブトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((3S)−3−ヒドロキシブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、6−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−エトキシエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メトキシ−ブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、6−((4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−アミノエトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−アミノエトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−アミノプロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−アミノプロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−アセチルアミノ−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−カルバモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−カルバモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−カルバモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−カルバモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルカルバモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルカルバモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルカルバモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−スルファモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−スルファモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−スルファモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−スルファモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−メチルスルファモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−メチルスルファモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−ジメチルスルファモイル−エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−4−メチルピリミジン−5−イル、2−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル等である。[1a-16-h] In the above formula (Ia), formula (Aa), formula (Aa1), formula (Aa2), formula (Aa1a) and formula (Aa1b), the following partial structural formula (A ′)
, (2-, 3- or 4-) trifluoromethoxyphenyl, 4- (2-hydroxyethoxy) -2-methylphenyl, 4- (2,3-dihydroxypropoxy) -2-methylphenyl, 4- (3 -Hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylphenyl, 3- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylphenyl, 4- (2-hydroxyethoxy)-(2,6-, 2,5 -, Or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-hydroxypropoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-hydroxypropoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2,3- ) Dimethylphenyl, 4- (2,3-dihydroxypropoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-((2R) -2,3-dihydroxy Propoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-((2S) -2,3-dihydroxypropoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy) -2-methylphenyl, 4-((3S) -3-hydroxybutoxy) -2-methylphenyl, 4-((3R) -3-hydroxybutoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-2-hydride Xymethyl-2-methylpropoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2 , 3-) dimethylphenyl, 4-((3S) -3-hydroxybutoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-((3R) -3-hydroxy Butoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2, 3-) dimethylphenyl, 4- (3-aminopropoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-aminopropoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4 -(2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) Ethoxy) -2-methylphenyl, 4- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2,3- ) Dimethylphenyl, 4- (2-ethoxy-ethoxy) -2-methylphenyl, 4- (2-ethoxy-ethoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4 -(3-methoxy-butoxy) -2-methylphenyl, 4-((3S) -3-methoxy-butoxy) -2-methylphenyl, 4-((3R) -3-methoxy-butoxy) -2-methyl Phenyl, 4- (3-metho Cybutoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-((3S) -3-methoxy-butoxy)-(2,6-, 2,5-, Or 2,3-) dimethylphenyl, 4-((3R) -3-methoxy-butoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-methoxy- 3-methylbutoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-methoxy-3-methylbutoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (2-methyl Sulfonyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 4- (2-methylsulfonyl-ethoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-methylsulfonyl-propoxy ) -2-Methylphenyl, 4- (3 Methylsulfonyl-propoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-((1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) oxy) -2 -Methylphenyl, 4-((1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) oxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- ( (4-hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methoxy) -2-methylphenyl, 4-((4-hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4 -Yl) methoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-((3-methyloxetan-3-yl) methoxy) -2-methylphenyl, 4-((3-Methyloxetane-3-yl) methoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (2-acetylamino-ethoxy) -2-methyl Phenyl, 4- (2-acetylamino-ethoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-acetylamino-propoxy) -2-methylphenyl, 4 -(3-acetylamino-propoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (2-methylsulfonylamino-ethoxy) -2-methylphenyl, 4- ( 2-methylsulfonylamino-ethoxy)-(2,6-, 2,5-, or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-methylsulfonylamino-propoxy) -2-methylphenyl, 4- ( -Methylsulfonylamino-propoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (2-carbamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 4- (2-carbamoyl- Ethoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-carbamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-carbamoyl-propoxy)-(2 , 6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (2-methylcarbamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 4- (2-methylcarbamoyl-ethoxy)-(2,6- 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-methylcarbamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-methylcarbamoyl-propo C)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (2-dimethylcarbamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 4- (2-dimethylcarbamoyl-ethoxy)- (2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-dimethylcarbamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-dimethylcarbamoyl-propoxy)-(2, 6-, 2,5-, or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (2-sulfamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 4- (2-sulfamoyl-ethoxy)-(2,6-, 2, 5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-sulfamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-sulfamoyl-propoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (2-methylsulfamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 4- (2-methylsulfamoyl-ethoxy)-(2,6- 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-methylsulfamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-methylsulfamoyl-propoxy)-(2,6 -, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (2-dimethylsulfamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 4- (2-dimethylsulfamoyl-ethoxy)-(2, 6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-dimethylsulfamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-dimethylsulfamoyl-propoxy) (2,6, 2,5, or 2,3) dimethylphenyl,
3-fluoro-4- (2-hydroxyethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2,3-dihydroxypropoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxy-3 -Methylbutoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-hydroxyethoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 4-((2R) -2,3-dihydroxypropoxy ) -3-Fluoro- (2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 4-((2S) -2,3-dihydroxypropoxy) -3-fluoro- (2,6- or 2,5-) Dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxypropoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxypropoxy)-(2,6- or 2 5-) Dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2,3-dihydroxypropoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl) Propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxy -2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy)-(2,6- or 2,5-) Dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxybutoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxybut C)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3- Fluoro-4- (3-aminopropoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-aminopropoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- ( 2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethoxy)-(2,6- or 2,5- ) Dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy C)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2-ethoxy-ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-ethoxy-ethoxy)- (2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-methoxy-butoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4-((3S) -3-methoxy-butoxy) 2-methylphenyl, 3-fluoro-4-((3R) -3-methoxy-butoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-methoxy-butoxy)-(2,6- or 2 , 5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4-((3S) -3-methoxy-butoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4-((3R)- 3-methoxy- Toxi)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-methoxy-3-methylbutoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-methoxy- 3-methylbutoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2-methylsulfonyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-methyl Sulfonyl-ethoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-methylsulfonyl-propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4 -(3-Methylsulfonyl-propoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4-((1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopi N-4-yl) oxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4-((1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) oxy)-(2,6- or 2,5 -) Dimethylphenyl, 3-fluoro-4-((4-hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4-((4 -Hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4-((3-methyloxetane-3 -Yl) methoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4-((3-methyloxetan-3-yl) methoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2-acetylamino-ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-acetylamino-ethoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3 -Fluoro-4- (3-acetylamino-propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-acetylamino-propoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3- Fluoro-4- (2-methylsulfonylamino-ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-methylsulfonylamino-ethoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3 -Fluoro-4- (3-methylsulfonylamino-propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-methylsulfonylamino-propoxy C)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2-carbamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-carbamoyl-ethoxy)- (2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-carbamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-carbamoyl-propoxy)-(2, 6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2-methylcarbamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-methylcarbamoyl-ethoxy)-(2,6 -Or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-methylcarbamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- ( -Methylcarbamoyl-propoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2-dimethylcarbamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2- Dimethylcarbamoyl-ethoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-dimethylcarbamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-dimethyl Carbamoyl-propoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2-sulfamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-sulfamoyl-ethoxy )-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-sulfamoyl-propo) Xy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-sulfamoyl-propoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2-methylsulfamoyl- Ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-methylsulfamoyl-ethoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (3-methylsulf Famoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-methylsulfamoyl-propoxy)-(2,6- or 2,5-) dimethylphenyl, 3-fluoro-4- (2 -Dimethylsulfamoyl-ethoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (2-dimethylsulfamoyl-ethoxy)-(2,6- or 2,5-) di Tylphenyl, 3-fluoro-4- (3-dimethylsulfamoyl-propoxy) -2-methylphenyl, 3-fluoro-4- (3-dimethylsulfamoyl-propoxy)-(2,6- or 2,5 -) Dimethylphenyl,
4- (2-hydroxyethoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (2,3-dihydroxypropoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-hydroxymethylphenyl 4- (2-hydroxyethoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-hydroxypropoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-hydroxypropoxy) -6-methyl-2- Hydroxymethylphenyl, 4- (2,3-dihydroxypropoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3- Hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy) -6-methyl-2-hydro Cymethylphenyl, 4- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy) -6-methyl- 2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-hydroxy-3-methyl) Butoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-aminopropoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-aminopropoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- ( 2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethoxy) -2-hydroxymethylphenyl, -(3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4 -(3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-ethoxy-ethoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-ethoxy-ethoxy) ) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-methoxy-butoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-methoxy-butoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-Methoxy-3-methylbutoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-methoxy-3-methylbutoxy) -6 -Methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-methylsulfonyl-ethoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-methylsulfonyl-ethoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- ( 3-methylsulfonyl-propoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-methylsulfonyl-propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4-((1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran -4-yl) oxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4-((1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) oxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- ( (4-Hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methoxy ) -2-hydroxymethylphenyl, 4-((4-hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4-((3 -Methyloxetane-3-yl) methoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4-((3-methyloxetane-3-yl) methoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-acetylamino) -Ethoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-acetylamino-ethoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-acetylamino-propoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-acetylamino-propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-methyl Sulfonylamino-ethoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-methylsulfonylamino-ethoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-methylsulfonylamino-propoxy) -2-hydroxymethylphenyl 4- (3-methylsulfonylamino-propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-carbamoyl-ethoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-carbamoyl-ethoxy) -6 -Methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-carbamoyl-propoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-carbamoyl-propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (2- Methylcarbamoyl-ethoxy) -2-hydroxymethy Ruphenyl, 4- (2-methylcarbamoyl-ethoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-methylcarbamoyl-propoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-methylcarbamoyl-propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-dimethylcarbamoyl-ethoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-dimethylcarbamoyl-ethoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4 -(3-dimethylcarbamoyl-propoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-dimethylcarbamoyl-propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-sulfamoyl-ethoxy) -2-hydroxy Methylphenyl, 4- (2-sulfa Yl-ethoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-sulfamoyl-propoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-sulfamoyl-propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl 4- (2-methylsulfamoyl-ethoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-methylsulfamoyl-ethoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-methylsulf Famoyl-propoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-methylsulfamoyl-propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethylphenyl, 4- (2-dimethylsulfamoyl-ethoxy) -2- Hydroxymethylphenyl, 4- (2-dimethylsulfamoyl-ethoxy) -6-me -2-hydroxymethyl-phenyl, 4- (3-dimethylsulfamoyl - propoxy) -2-hydroxymethylphenyl, 4- (3-dimethylsulfamoyl - propoxy) -6-methyl-2-hydroxymethyl-phenyl,
6- (2-hydroxyethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxypropoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2 , 3-dihydroxypropoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6-((2R) -2,3-dihydroxypropoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6-((2S) -2,3-dihydroxypropoxy)-(2- or 4-) methylpyridyl-3-yl, 6-((3S) -3-hydroxybutoxy)-(2- or 4-) methyl Pyridyl-3-yl, 6-((3R) -3-hydroxybutoxy)-(2- or 4-) methylpyridyl-3-yl, 6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy)-(2- Is 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl) -2-methylpropoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxybutoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-ethoxy) Ethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-methoxy-butoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-methoxy-3- Methylbutoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-methylsulfonyl-ethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3 Methylsulfonyl-propoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6-((1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) oxy)-(2- or 4-) Methylpyridin-3-yl, 6-((4-hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- ((3-Methyloxetane-3-yl) methoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-hydroxyethoxy)-(2,4-, 2,5- or 4, 5-) Dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxypropoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2,3-dihydroxy Propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy)-(2,4-, 2,5- Or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridine- 3-yl, 6- (3-hydroxybutoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy)-( 2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2-ethoxyethoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridine- 3-yl, 6- (3-methoxy-butoxy )-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6-((3S) -3-methoxy-butoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6-((3R) -3-methoxy-butoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6 -(3-Methoxy-3-methylbutoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2-methylsulfonyl-ethoxy)-(2,4 -, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-methylsulfonyl-propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridine-3 -Yl, 6-((1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran 4-yl) oxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6-((4-hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran- 4-yl) methoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6-((3-methyloxetan-3-yl) methoxy)-(2,4 -, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2-aminoethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-aminoethoxy) -(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-aminopropoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- ( 3-aminopropoxy)-(2,4-, 2,5- or Is 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2-acetylamino-ethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-acetylamino-ethoxy)-( 2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-acetylamino-propoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- ( 3-acetylamino-propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2-methylsulfonylamino-ethoxy)-(2- or 4-) Methylpyridin-3-yl, 6- (2-methylsulfonylamino-ethoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-methylsulfonylamino) -Propoxy )-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-methylsulfonylamino-propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl , 6- (2-carbamoyl-ethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-carbamoyl-ethoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5- ) Dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-carbamoyl-propoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-carbamoyl-propoxy)-(2,4-, 2, 5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2-methylcarbamoyl-ethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-methylcarbamoyl-ethoxy) (2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-methylcarbamoyl-propoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-Methylcarbamoyl-propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2-dimethylcarbamoyl-ethoxy)-(2- or 4-) Methylpyridin-3-yl, 6- (2-dimethylcarbamoyl-ethoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-dimethylcarbamoyl-propoxy )-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-dimethylcarbamoyl-propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-y 6- (2-sulfamoyl-ethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-sulfamoyl-ethoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5 -) Dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-sulfamoyl-propoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-sulfamoyl-propoxy)-(2,4-2, , 5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2-methylsulfamoyl-ethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-methylsulfuryl) Famoyl-ethoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-methylsulfamoyl-propoxy)-(2- or 4-) methyl Pyridine -Yl, 6- (3-methylsulfamoyl-propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2-dimethylsulfamoyl-ethoxy )-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2-dimethylsulfamoyl-ethoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridine-3- Yl, 6- (3-dimethylsulfamoyl-propoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-dimethylsulfamoyl-propoxy)-(2,4-, 2, 5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (2 -(2-oxo-1-pyro Dinyl) ethoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy)-(2- or 4 -) Methylpyridin-3-yl, 6- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl,
2- (2-hydroxyethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-hydroxypropoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2,3-dihydroxypropoxy) -4-methyl Pyrimidin-5-yl, 2- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl 2- (3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-hydroxybutoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2 -Ethoxyethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-methoxy-butoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3- Toxi-3-methylbutoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2-methylsulfonyl-ethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-methylsulfonyl-propoxy) -4- Methylpyrimidin-5-yl, 2-((1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) oxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2-((4-hydroxy-1,1 -Dioxidetetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) methoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2-((3-methyloxetan-3-yl) methoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2-hydroxyethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-hydroxypropoxy) -4,6-dimethylpyrimidine-5 2- (2,3-dihydroxypropoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-hydroxy-2-hydroxymethylpropoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2 -(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-2-methylpropoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-hydroxybutoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- ((2R) -2,3-dihydroxypropoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2-((2S) -2,3-dihydroxypropoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2-((3S) -3-hydroxybutoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 6-((3R) -3-hydroxybutoxy) -4,6-dimethyl Rupyrimidin-5-yl, 2- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2-ethoxyethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl 2- (3-methoxy-butoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-methoxy-3-methylbutoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2 -Methylsulfonyl-ethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-methylsulfonyl-propoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2-((1,1-dioxide) Tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) oxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 6-((4-hydroxy-1,1-dioxidetetrahydro-2H-thiopi) N-4-yl) methoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2-((3-methyloxetan-3-yl) methoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- ( 2-Aminoethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2-aminoethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-aminopropoxy) -4-methylpyrimidine-5 -Yl, 2- (3-aminopropoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2-acetylamino-ethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2-acetylamino) -Ethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-acetylamino-propoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-acetylamino-propoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2-methylsulfonylamino-ethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2-methylsulfonylamino-ethoxy) -4,6-dimethyl Pyrimidin-5-yl, 2- (3-methylsulfonylamino-propoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-methylsulfonylamino-propoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2-carbamoyl-ethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2-carbamoyl-ethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-carbamoyl-propoxy)- 4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-carbamoyl-propoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2- Methylcarbamoyl-ethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2-methylcarbamoyl-ethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-methylcarbamoyl-propoxy) -4- Methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-methylcarbamoyl-propoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2-dimethylcarbamoyl-ethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2 -(2-dimethylcarbamoyl-ethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-dimethylcarbamoyl-propoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-dimethylcarbamoyl-propoxy) ) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2-sulfamoyl-ethoxy) -4-me Rupyrimidin-5-yl, 2- (2-sulfamoyl-ethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-sulfamoyl-propoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- ( 3-sulfamoyl-propoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2-methylsulfamoyl-ethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2-methylsulfamoyl- Ethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-methylsulfamoyl-propoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-methylsulfamoyl-propoxy) -4 , 6-Dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2-dimethylsulfamoyl-ethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2-dimethyl) Sulfamoyl-ethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3-dimethylsulfamoyl-propoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3-dimethylsulfamoyl-propoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (2- (2-oxo-1- Pyrrolidinyl) ethoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl, 2- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy) -4-methylpyrimidin-5-yl, 2- (3- (2- Oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl and the like.
[1a−17] 上記式(Ia)の環Bにおけるイソキサゾリル基及びR1の置換基は、下記部分構造式(Ba)
式(Ba)として、好ましくは、以下の式(Ba1)または式(Ba2)
As the formula (Ba), the following formula (Ba1) or formula (Ba2) is preferable.
[1a−17−a] 式(Ba)として、式(Ba1)であることが好ましい。
[1a−17−b] 式(Ba)として、より好ましくは、以下の式(Ba1a)または式(Ba1b)
ここで式(Ba1a)及び式(Ba1b)において、R1は、好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられ、より具体的には、R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチルであることが好ましい。pは0または1であることが好ましく、pは0であることがより好ましい。
また、式(Ba1a)及び式(Ba1b)において、R2は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子が挙げられ、より具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
[1a−17−c] 式(Ba)として、更に好ましくは、式(Ba1a)が挙げられる。[1a-17-a] The formula (Ba) is preferably the formula (Ba1).
[1a-17-b] As formula (Ba), more preferably, the following formula (Ba1a) or formula (Ba1b)
In this case the formula (Ba1a) and formula (Balb), R 1 is preferably a halogen atom or is 1-5 substituted with a halogen atom include optionally C 1 ~ 4 alkyl group, more specifically, R 1 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, or trifluoromethyl. p is preferably 0 or 1, and p is more preferably 0.
In Formula (Ba1a) and Formula (Ba1b), R 2 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, and more specifically a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom. Preferably, it is a hydrogen atom.
[1a-17-c] More preferably, the formula (Ba) includes the formula (Ba1a).
[1a−18] j、k、X、R3、R4、R5及びR6の組み合わせでは、上記式(Ia)において、環A'−V−ベンゼン環及び環Bに結合しているXを含むリンカー部は、下記部分構造式(Ca)
式(Ca)として、好ましくは、以下の式(c2)、式(c3)、式(c5)または式(c6)が具体例として挙げられる。
Preferred examples of the formula (Ca) include the following formula (c2), formula (c3), formula (c5), and formula (c6).
[1a−19] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、下記式(Ia)
[1a−19−a] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましくは、部分構造式(Aa)は式(Aa1a)または式(Aa1b)であり、部分構造式(Ba)は式(Ba1a)または式(Ba1b)であり、部分構造式(Ca)は式(c2)または式(c5)である。より好ましくは、部分構造式(Aa)は式(Aa1a)であり、部分構造式(Ba)は式(Ba1a)であり、部分構造式(Ca)は式(c2)である。これら各式の任意の組み合わせは、本発明の式(Ia)の好ましい化合物の一部を構成する。[1a-19] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], the following formula (Ia)
[1a-19-a] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], the partial structural formula (Aa) is preferably the formula (Aa1a) or the formula (Aa1b), and the partial structural formula (Ba) Is the formula (Ba1a) or the formula (Ba1b), and the partial structural formula (Ca) is the formula (c2) or the formula (c5). More preferably, the partial structural formula (Aa) is the formula (Aa1a), the partial structural formula (Ba) is the formula (Ba1a), and the partial structural formula (Ca) is the formula (c2). Any combination of these formulas forms part of the preferred compounds of formula (Ia) of the present invention.
[1a−20] 本発明の第1a−20の態様は、下記式(Ia−A)
より具体的には、p、q、r、s、環A'、環B、R8、R9、R10、R1、R2、Eの定義及び好ましい態様は、前記態様[1a−1]〜[1a−19]のいずれかに記載の定義と同じである。[1a-20] The embodiment of 1a-20 of the present invention is the following formula (Ia-A)
More specifically, the definitions and preferred embodiments of p, q, r, s, ring A ′, ring B, R 8 , R 9 , R 10 , R 1 , R 2 , E are the above-described embodiments [1a-1 ] To [1a-19].
[1a−21] 本発明の第1a−21の態様は、下記式(Ia−B)
より具体的には、p、q、r、R8、R9、R10、R1、R2、G2の定義及び好ましい態様は、前記態様[1a−1]〜[1a−19]のいずれかに記載の定義と同じである。[1a-21] The 1a-21 aspect of the present invention is the following formula (Ia-B):
More specifically, the definitions and preferred embodiments of p, q, r, R 8 , R 9 , R 10 , R 1 , R 2 , G 2 are the same as those in the above embodiments [1a-1] to [1a-19]. It is the same as the definition described in any one.
[1a−22] 以上、本発明の態様[1a−1]〜[1a−21]までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、上記態様[1a]の上記式(Ia)で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。 [1a-22] As described above, each of the embodiments [1a-1] to [1a-21] of the present invention and preferred embodiments thereof, and further by appropriately combining the definitions of substituents, the above-mentioned embodiment [1a] Preferred embodiments of the compound represented by formula (Ia) can be arbitrarily formed.
[1a−23] 上記態様[1a]の上記式(Ia)の化合物において、好ましい化合物として、以下のものが例示される。
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例38);
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例39);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例40);
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例41);
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オール(実施例42);
1−[3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]ピロリジン−2−オン(実施例43);
(2R)−3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−2−メチルフェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロパン−1,2−ジオール(実施例44);
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オール(実施例45);
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4,5−ジメチルピリジン−3−イル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オール(実施例46)及び
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,5−ジメチルピリジン−3−イル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オール(実施例47)
或いはこれらの塩、またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらの異性体が挙げられる。[1a-23] In the compound of the above formula (Ia) of the above embodiment [1a], the following compounds are exemplified as preferable compounds.
5- (4-((3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -4-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Examples) 38);
5- (4-((3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Examples) 39);
5- (4-((3- (2,4-dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol ( Example 40);
5- (4-((3- (2,4-Dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) phenyl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 41) ;
5- [4-[[3- [2,6-Dimethyl-4- (3-methylsulfonylpropoxy) phenyl] phenyl] methoxy] phenyl] -1,2-oxazol-3-ol (Example 42);
1- [3- [4- [3-[[4- (3-Hydroxy-1,2-oxazol-5-yl) phenoxy] methyl] phenyl] -3,5-dimethylphenoxy] propyl] pyrrolidine-2- ON (Example 43);
(2R) -3- [4- [3-[[4- (3-Hydroxy-1,2-oxazol-5-yl) phenoxy] methyl] -2-methylphenyl] -3,5-dimethylphenoxy] propane -1,2-diol (Example 44);
5- [4-[[3- [4- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl] -1,2-oxazol-3-ol (Example 45);
5- [4-[[3- [6- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -4,5-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl] -1,2-oxazole -3-ol (Example 46) and 5- [4-[[3- [6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,5-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylphenyl] Methoxy] phenyl] -1,2-oxazol-3-ol (Example 47)
Or these salts, those solvates, or those isomers are mentioned.
さらに、上記態様[Ib]における好ましい置換基を説明する。
[1b−1] 上記態様[1a]の上記式(Ib)の化合物において、R11は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基を表し、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい)を表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdRe(Rd、Reは、上記のRd、Reと同じ定義を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基またはC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表す。Furthermore, the preferable substituent in the said aspect [Ib] is demonstrated.
[1b-1] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1a], each R 11 may be independently substituted with 1 to 5 halogen atoms, —OH, cyano group, or substituent RI. good C 1 ~ 6 alkyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 ~ also be 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 ~ 6 alkynyl group, represents 1-5 optionally substituted C 1 ~ 6 alkoxy group with a substituent RI, substituent 1-5 optionally substituted aryl group RII, the 1-5 substituted with a substituent RII An optionally substituted heterocyclic group, an aralkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, a heteroarylalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, 1 to 1 substituent RII 1 to 5 aryloxy groups which may be substituted, and substituent RII An optionally substituted heteroaryloxy group, an aralkyloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, a heteroarylalkyloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, —SH A group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2) or a group: —NR b R c ;
R a represents a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl group, C 2 ~ 6 alkynyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl group , C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group or a group selected arbitrarily from a heterocyclic carbonyl group, R b, R c is to form a 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached even better, the cyclic group, one carbon atom in the ring is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom (said nitrogen atom, 1-5 optionally substituted C 1 to substituents RI 6 An optionally selected atom or carbonyl group optionally substituted with an alkyl group, and the cyclic group may be further substituted with 1 to 5 substituents RII);
Or more substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl group), group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2 R a represents the same definition as the above R a ), group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e (R d , R e represents the above R d , R e and Represents the same definition) or a group: optionally substituted by -NR b1 R c1 and optionally selected from non-aromatic heterocyclic oxy;
Or more substituents RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group : -NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups);
Or more substituents R b1, R c1 are each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl optionally chosen group from group.
[1b−1−a] 好ましくは、R11は、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、または置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基であり;以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基である)が挙げられる。
[1b−1−b] より好ましくは、R11は、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、または置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基であり;以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基である)が挙げられる。[1b-1-a] Preferably, R 11 is a halogen atom, a cyano group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 1 ~ 6 alkyl group, 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - even though 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkynyl group, 1-5 substituted C 1 optionally-substituted group RI 6 alkoxyl group, aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, 1 to 5 substituted with substituents RII An aralkyl group which may be substituted, a heteroarylalkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, an aryloxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, or 1 to 5 with substituents RII 1 to 5 heteroaryloxy groups which may be substituted, RII An aralkyloxy group which may be substituted, or a heteroarylalkyloxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII (the above substituents RI may be the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring, -OH or C 1 ~ 6 may be substituted with an alkyl group), group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, and R a has the same definition as R a above) or group: -NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups) or a non-aromatic heterocyclic oxy group; the above substituents RII are the same or different from each other, and substituents RI or C 1 ~ 6, Alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: -NR b1 R c1 optionally also may have been 1-5 substituted with) optionally selected from Group).
[1b-1-b] More preferably, R 11 is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkoxyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RI, and 1 to 5 substituents RII. An aryl group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, an aralkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, and 1 to 1 with substituent RII 5 optionally substituted heteroarylalkyl groups, 1 to 5 optionally substituted aryloxy groups, 1 to 5 optionally substituted heteroaryloxy groups with substituent RII, Aralkyloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, or heteroarylalkyloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII (the above substituents RI are the same or different from each other) A halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic heterocyclic ring (the heterocyclic ring, -OH or C may be substituted with 1-6 alkyl group), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a represents the same definition as above for R a) or Group: optionally substituted with 1 to 5 groups of —NR b1 R c1 ) or a non-aromatic heterocyclic oxy group; the above substituents RII are the same or different from each other the substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: optionally 1-5 at -NR b1 R c1 And may be optionally substituted)). The
[1b−1−c] 更に好ましくは、R11は、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、または置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基であり;以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基である)が挙げられる。
[1b−1−d] 特に好ましくは、R11は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜6アルコキシルで任意に1〜5個置換されていてもよい)、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、または置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基(以上の置換基RIIaは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)で任意に1〜5個置換されていてもよい)、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表す)が挙げられる。RIIaの置換数は、1〜3であることが好ましい。
より具体的には、R11は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メトキシ、フェニル、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(((2S)−もしくは(2R)−)2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(((2S)−もしくは(2R)−)2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(((3S)−もしくは(3R)−)3−ヒドロキシブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(((3S)−もしくは(3R)−)3−ヒドロキシブトキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−2−メチルフェニル、4−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,6−、2,5−もしくは2,3−)ジメチルフェニル、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、1−メチルピラゾール−4−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、(2−もしくは6−)メトキシピリジン−3−イル、(2−もしくは6−)イソプロポキシピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(((2S)−もしくは(2R)−)2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(((2S)−もしくは(2R)−)2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(((3S)−もしくは(3R)−)3−ヒドロキシブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(((3S)−もしくは(3R)−)3−ヒドロキシブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2−もしくは4−)メチルピリジン−3−イル、6−(3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ)−(2,4−、2,5−もしくは4,5−)ジメチルピリジン−3−イル、6−(1−ピペリジニル)ピリジン−3−イル、5−ピリミジニル、6−インドリル、3−キノリル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、ベンジル、フェノキシ、4−メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)トリフルオロメチルベンジルオキシ、(2−、3−もしくは4−)メトキシフェネチルオキシ等である。また、前記態様[1a−16−h]の前記式(A’)の具体例として列挙した基も、R11の好ましい具体例として挙げられる。[1b-1-c] More preferably, R 11 is a halogen atom, a cyano group, a C 1-6 alkoxyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RI, and 1 to 5 substituents RII. An aryl group which may be substituted, a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, an aralkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, and 1 to 1 with substituent RII 5 aryloxy groups which may be substituted, or aralkyloxy groups which may be substituted with 1 to 5 substituents RII (the above substituents RI may be the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring, -OH or C 1 ~ It is substituted with alkyl group Good), group: -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a, the above represents the same definition as R a) or a group: optionally 1 -NR b1 R c1 be to five may be substituted) or non-aromatic heterocyclic ring optionally chosen based oxy; or more substituents RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6, alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: -NR b1 R c1 optionally also may have been 1-5 substituted with) optionally selected from Group).
[1b-1-d] Particularly preferably, R 11 is a halogen atom, a cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, optionally halogen atom, -OH or C 1 ~ 6 alkoxy 1 to 5 may be substituted), an aryl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RIIa, a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents RIIa, and substituents Aralkyl group optionally substituted with 1 to 5 RIIa, aryloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RIIa, or aralkyloxy optionally substituted with 1 to 5 substituents RIIa group (more substituents RIIa are the same or different from each other, a halogen atom, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: - S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a represents the same definition as above for R a) optionally may be 1-5 substituted with), or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH or 1-5 unsubstituted or may have arbitrarily C 1 ~ 6 alkoxy group) chosen arbitrarily from the base) include It is done. The number of substitution of RIIa is preferably 1 to 3.
More specifically, R 11 represents fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano, methoxy, phenyl, (2-, 3- or 4-) methoxyphenyl, 3-isopropoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl. 4- (2,3-dihydroxypropoxy) -2-methylphenyl, 4-(((2S)-or (2R)-) 2,3-dihydroxypropoxy) -2-methylphenyl, 4- (2,3 -Dihydroxypropoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-(((2S)-or (2R)-) 2,3-dihydroxypropoxy)-(2,6 -, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy) -2-methylphenyl, 4-(((3S)-or (3R)-) 3-hydroxyl Xyl) -2-methylphenyl, 4- (3-hydroxybutoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4-(((3S)-or (3R)-) 3-hydroxybutoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-hydroxy- 3-methylbutoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3-methylsulfonyl-propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3-methylsulfonyl-propoxy )-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, 4- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy) -2-methylphenyl, 4- (3- (2 -Oxo-1- Loridinyl) propoxy)-(2,6-, 2,5- or 2,3-) dimethylphenyl, (2-, 3- or 4-) trifluoromethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 1-methylpyrazole -4-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, (2- or 6-) methoxypyridin-3-yl, (2- or 6-) isopropoxypyridin-3-yl, 6- ( 2,3-dihydroxypropoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6-(((2S)-or (2R)-) 2,3-dihydroxypropoxy)-(2- or 4- ) Methylpyridin-3-yl, 6- (2,3-dihydroxypropoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6-(((2S)- Or (2R)-) 2,3-dihydroxypropoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxybutoxy)-(2- or 4-) Methylpyridin-3-yl, 6-(((3S)-or (3R)-) 3-hydroxybutoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy Butoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6-(((3S)-or (3R)-) 3-hydroxybutoxy)-(2,4 -, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3 -Hydroxy-3-methylbutoxy -(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3-methylsulfonyl-propoxy)-(2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6 -(3-Methylsulfonyl-propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridin-3-yl, 6- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy)- (2- or 4-) methylpyridin-3-yl, 6- (3- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propoxy)-(2,4-, 2,5- or 4,5-) dimethylpyridine- 3-yl, 6- (1-piperidinyl) pyridin-3-yl, 5-pyrimidinyl, 6-indolyl, 3-quinolyl, 1,4-benzodioxan-6-yl, benzyl, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, benzo In zyloxy, phenethyloxy, (2-, 3- or 4-) methoxybenzyloxy, (2-, 3- or 4-) trifluoromethylbenzyloxy, (2-, 3- or 4-) methoxyphenethyloxy and the like is there. Also, groups recited as specific examples of the formula (A ') of the aspect [1a-16-h] is also described as preferable examples of R 11.
[1b−2] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、R1は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)、または基:−NRbRc(Rb、Rcは、上記のRb、Rcと同じ定義を表す)から任意に選ばれる基を表す。
[1b−2−a] 好ましくは、R1は、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)が挙げられる。
[1b−2−b] より好ましくは、R1は、ハロゲン原子、シアノ基、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基が挙げられ、より具体的には、R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。[1b-2] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], each R 1 may be independently substituted with 1 to 5 halogen atoms, —OH, cyano group, or substituent RI. good C 1 ~ 6 alkyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 ~ also be 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 ~ 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI (more substituents RI are the same or different from each other, represent the same definition as above substituents RI), - SH, group : -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a represents the same definition as the above R a ), or group: —NR b R c (R b , R c are Represents the same definition as R b and R c above).
[1b-2-a] Preferably, R 1 is a halogen atom, —OH, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RI, or 1 to 1 with a substituent RI. 5 optionally substituted C 2 even though 1-6 alkenyl group, be 1-5 substituted with a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 even though 2-6 alkynyl group or a substituent RI, good C 1 ~ 6 alkoxyl group (more substituents RI may be the same or different from each other, represent the same definition as above substituents RI) and the like.
More preferably [1b-2-b], R 1 is a halogen atom, a cyano group or the like is 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl group by a halogen atom, and, more specifically , R 1 is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl and the like.
[1b−3] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、好ましくは、R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換基RI(RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基である。
[1b−3−a] より好ましくは、R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基が挙げられる。
[1b−3−b] 更に好ましくは、R2は、水素原子、ハロゲン原子、または、C1〜6アルキル基が挙げられ、より具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、イソプロピル等が挙げられる。[1b-3] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], preferably R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, or a substituent RI (RI is the same or different from each other; C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 5 substituents represented by the same definition as the above substituent RI.
[1b-3-a] More preferably, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group or the like is good C 1 ~ 6 alkyl group which may be 1-5 substituted with a halogen atom,.
[1b-3-b] more preferably, R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, or include C 1 ~ 6 alkyl group, more specifically, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom , Methyl, isopropyl and the like.
[1b−4] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、R12は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raは、上記のRaと同じ定義を表す)、または基:−NRbRc(Rb、Rcは、上記のRb、Rcと同じ定義を表す)から任意に選ばれる基を表す。
[1b−4−a] 好ましくは、R12は、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RIと同じ定義を表す)が挙げられる。
[1b−4−b] より好ましくは、R12は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基が挙げられ、より具体的には、R12は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。[1b-4] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], each R 12 may be independently substituted with 1 to 5 halogen atoms, —OH, cyano group, or substituent RI. good C 1 ~ 6 alkyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 ~ also be 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 ~ 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI (more substituents RI are the same or different from each other, represent the same definition as above substituents RI), - SH, group : -S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2, R a represents the same definition as the above R a ), or group: —NR b R c (R b , R c are Represents the same definition as R b and R c above).
[1b-4-a] Preferably, R 12 is a halogen atom, —OH, a cyano group, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents RI, or 1 to 1 with a substituent RI. 5 optionally substituted C 2 even though 1-6 alkenyl group, be 1-5 substituted with a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 even though 2-6 alkynyl group or a substituent RI, good C 1 ~ 6 alkoxyl group (more substituents RI are the same or different from each other, represent the same definition as above substituents RI) and the like.
[1b-4-b] More preferably, R 12 is a halogen atom or a halogen atom 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups are exemplified by, more specifically, R 12 Are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl and the like.
[1b−5] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、好ましくは、R3、R4、R5、R6、R7 は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基である。
[1b−5−a] R3、R4、R5、R6、R7 は、水素原子であることがより好ましい。
[1b−6] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、Xは、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表す。Xは、酸素原子、硫黄原子または−NR7−であることが好ましい。
[1b−6−a] Xは、酸素原子または−NR7−であることがより好ましい。
[1b−6−b] Xは、酸素原子または−NH−であることが更に好ましい。
[1b−7] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、好ましくは、j、kは各々独立に0〜2の整数であり、より好ましくは、jは0または1であり、kは0である。更に好ましくは、jは0であり、kは0である。
[1b−8] 上記態様[1]の上記式(I)の化合物において、Tは−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表す。
[1b−8−a] Tは、−CH2−または酸素原子であることが好ましい。
[1b−8−b] Tは、−CH2−であることがより好ましい。In the compound of formula (Ib) of [1b-5] above aspect [1b], preferably, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 is a group selected arbitrarily from an alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group.
[1b-5-a] R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are more preferably hydrogen atoms.
[1b-6] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], X is —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or -NR 7 - represents a. X is preferably an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 7 —.
[1b-6-a] X is more preferably an oxygen atom or —NR 7 —.
[1b-6-b] X is more preferably an oxygen atom or -NH-.
[1b-7] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], preferably, j and k are each independently an integer of 0 to 2, more preferably j is 0 or 1. k is 0. More preferably, j is 0 and k is 0.
[1b-8] In the compound of the above formula (I) of the above embodiment [1], T is —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or — NR 7 - represents a.
[1b-8-a] T is preferably —CH 2 — or an oxygen atom.
[1b-8-b] T is more preferably —CH 2 —.
[1b−9] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、fは0〜2の整数を表し、gは1〜4の整数を表す。好ましくは、fは0または1であり、gは1、2または3である。より好ましくは、fは0であり、gは2または3である。更に好ましくは、fは0であり、gは2である。
[1b−10] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、環A''はベンゼン環またはピリジン環を表し、環A''はベンゼン環であることが好ましい。
[1b−11] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、好ましくは、環Bはベンゼン環またはピリジン環であり、環Bはベンゼン環であることがより好ましい。
[1b−12] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、q1は0〜4の整数を表し、q1は0、1または2であることが好ましく、より好ましくは1である。
[1b−13] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、pは0〜4の整数を表し、pは0または1であることが好ましく、より好ましくは0である。
[1b−14] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、r1は0〜2の整数を表し、r1は0であることが好ましい。[1b-9] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], f represents an integer of 0 to 2, and g represents an integer of 1 to 4. Preferably, f is 0 or 1, and g is 1, 2 or 3. More preferably, f is 0 and g is 2 or 3. More preferably, f is 0 and g is 2.
[1b-10] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], the ring A ″ represents a benzene ring or a pyridine ring, and the ring A ″ is preferably a benzene ring.
[1b-11] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], preferably, the ring B is a benzene ring or a pyridine ring, and the ring B is more preferably a benzene ring.
[1b-12] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], q1 represents an integer of 0 to 4, and q1 is preferably 0, 1 or 2, more preferably 1.
[1b-13] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], p represents an integer of 0 to 4, and p is preferably 0 or 1, more preferably 0.
[1b-14] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], r1 represents an integer of 0 to 2, and r1 is preferably 0.
[1b−15] f、g、環A''及びTの組み合わせでは、上記式(Ib)において、環A''及びTを含む縮合環は、下記部分構造式(Ab)
式(Ab)として、より具体的には、以下の式(Ab1)または式(Ab2)
More specifically, as the formula (Ab), the following formula (Ab1) or formula (Ab2)
[1b−15−a] 式(Ab)として、より具体的には、式(Ab1)で表されることが好ましい。
[1b−15−b] 式(Ab)として、より具体的には、g’が1である式(Ab1)で表されることがより好ましい。
[1b−15−c] 上記式(Ib)のTを含む縮合環におけるXを含むリンカー部の結合位置は、Tを含む環内の取りうる任意の位置であるが、上記式(Ab1)においてg’が1である際には、以下の式(Ab1a)または式(Ab1b)
[1b−15−d] 式(Ab1a)におけるR11の置換位置は4位または5位であることが好ましく、より好ましくは4位である。[1b-15-a] More specifically, the formula (Ab) is preferably represented by the formula (Ab1).
[1b-15-b] More specifically, the formula (Ab) is more preferably represented by the formula (Ab1) in which g ′ is 1.
[1b-15-c] The bonding position of the linker moiety containing X in the condensed ring containing T in the above formula (Ib) is any possible position in the ring containing T, but in the above formula (Ab1) When g ′ is 1, the following formula (Ab1a) or formula (Ab1b)
[1b-15-d] The substitution position of R 11 in formula (Ab1a) is preferably the 4-position or 5-position, more preferably the 4-position.
[1b−16] 上記式(Ib)の環Bにおけるイソキサゾリル基及びR1の置換基は、下記部分構造式(Bb)
[1b−16−a] 式(Bb)として、より具体的には、式(Bb1)で表されることが好ましい。
[1b−16−b] 式(Bb)として、より具体的には、以下の式(Bb1a)または式(Bb1b)
[1b-16-b] More specifically, as formula (Bb), the following formula (Bb1a) or formula (Bb1b)
[1b−17] j、k、X、R3、R4、R5及びR6の組み合わせでは、上記式(I)において、Tを含む縮合環及び環Bに結合しているXを含むリンカー部は、下記部分構造式(Cb)
式(Cb)として、より具体的には、以下の式(c1)、式(c2)、式(c4)または式(c5)が挙げられる。
More specifically, the following formula (c1), formula (c2), formula (c4), or formula (c5) is given as formula (Cb).
[1b−18] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、下記式(Ib)
[1b−18−a] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、好ましくは、部分構造式(Ab)は式(Ab1a)または式(Ab1b)であり、部分構造式(Bb)は式(Bb1a)または式(Bb1b)であり、部分構造式(Cb)は式(c1)または式(c4)である。より好ましくは、部分構造式(Ab)は式(Ab1a)であり、部分構造式(Bb)は式(Bb1a)であり、部分構造式(Cb)は式(c1)である。[1b-18] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], the following formula (Ib)
[1b-18-a] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], preferably, the partial structural formula (Ab) is the formula (Ab1a) or the formula (Ab1b), and the partial structural formula (Bb) Is the formula (Bb1a) or the formula (Bb1b), and the partial structural formula (Cb) is the formula (c1) or the formula (c4). More preferably, the partial structural formula (Ab) is the formula (Ab1a), the partial structural formula (Bb) is the formula (Bb1a), and the partial structural formula (Cb) is the formula (c1).
[1b−19] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、下記式(Ib−A)
より具体的には、p、q1、r1、R11、R1、R2、R12、g’、Eの定義及び好ましい態様は、前記態様[1b−1]〜[1b−18]のいずれかに記載の定義と同じである。[1b-19] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], the following formula (Ib-A)
More specifically, the definitions and preferred embodiments of p, q1, r1, R 11 , R 1 , R 2 , R 12 , g ′, and E are any of the above embodiments [1b-1] to [1b-18]. The definition is the same as that described above.
[1b−20] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、下記式(Ib−B)
より具体的には、p、q1、r1、R11、R1、R2、R12の定義及び好ましい態様は、前記態様[1b−1]〜[1b−18]のいずれかに記載の定義と同じである。[1b-20] In the compound of the above formula (Ib) of the above embodiment [1b], the following formula (Ib-B)
More specifically, the definitions and preferred embodiments of p, q1, r1, R 11 , R 1 , R 2 , and R 12 are as defined in any one of the above embodiments [1b-1] to [1b-18]. Is the same.
[1b−21] 以上、本発明の態様[1b−1]〜[1b−20]までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、上記態様[1b]の上記式(Ib)で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。 [1b-21] As described above, each of the embodiments [1b-1] to [1b-20] of the present invention and preferred embodiments thereof, and further, the definitions of the substituents are appropriately combined, whereby the above-described embodiment [1b] described above. A preferred embodiment of the compound represented by formula (Ib) can be arbitrarily formed.
[1b−22] 上記態様[1b]の上記式(Ib)の化合物において、好ましい化合物として、以下のものが例示される。
5−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例1);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例2);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例3);
5−(4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール (実施例4);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例5);
5−(4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例6);
5−(4−(R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例7);
5−(4−(S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例8);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−4−フルオロイソキサゾール−3−オール(実施例9);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−4−メチルイソキサゾール−3−オール(実施例10);
5−(4−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例11);
5−(4−(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例12);
5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例13);
5−(4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例14);
5−(4−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例15);
5−(4−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例16);
光学活性5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(A)(実施例17);
光学活性5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(B)(実施例18);
5−(4−(4,5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール (実施例19);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例20);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例21);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例22);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例23);
5−(4−(4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(D)(実施例24);
5−(4−(4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(C)(実施例25);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−フェノキシ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例26);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェノキシ)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例27);
5−(4−(4−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例28);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例29);
5−(4−(4−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例30);
5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例31);
5−(3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例32);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(ピリミジン−5−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例33);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例34);
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(1H−インドール−6−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(実施例35);
5−[4−[[4−[4−[(3R)−3−ヒドロキシブトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オール(実施例36)及び
5−[4−[[4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オール(実施例37)
或いはこれらの塩、またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらの異性体が挙げられる。
[1b-22] In the compound of the above formula (Ib) in the above embodiment [1b], the following compounds are exemplified as preferable compounds.
5- (4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 1);
5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 2);
5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 3);
5- (4- (2,3-dihydrobenzofuran-3-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4);
5- (4- (2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 5);
5- (4-((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 6);
5- (4- (R) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 7);
5- (4- (S) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 8);
5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -4-fluoroisoxazol-3-ol (Example 9);
5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -4-methylisoxazol-3-ol (Example 10);
5- (4- (4-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 11);
5- (4- (4-Cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 12);
5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 13);
5- (4- (5-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 14);
5- (4- (6-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 15);
5- (4- (7-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 16);
Optically active 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (A) (Example 17);
Optically active 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (B) (Example 18);
5- (4- (4,5-dichloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 19);
5- (4- (2,3-dihydro-4- (2-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 20);
5- (4- (2,3-dihydro-4- (3-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 21);
5- (4- (2,3-dihydro-4- (4-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 22);
5- (4- (2,3-dihydro-4- (2-methoxypyridin-3-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 23);
5- (4- (4- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) Isoxazol-3-ol (D) (Example 24);
5- (4- (4- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) Isoxazol-3-ol (C) (Example 25);
5- (4- (2,3-dihydro-4-phenoxy-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 26);
5- (4- (2,3-dihydro-4- (4-methoxyphenoxy) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 27);
5- (4- (4-Benzyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 28);
5- (4- (2,3-dihydro-4- (2- (trifluoromethyl) benzyloxy) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 29);
5- (4- (4-Benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 30);
5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 31);
5- (3- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 32);
5- (4- (2,3-dihydro-4- (pyrimidin-5-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 33);
5- (4- (2,3-dihydro-4- (1,4-benzodioxan-6-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 34);
5- (4- (2,3-dihydro-4- (1H-indol-6-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 35);
5- [4-[[4- [4-[(3R) -3-hydroxybutoxy] -2,6-dimethylphenyl] -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] oxy] phenyl]- 1,2-oxazol-3-ol (Example 36) and 5- [4-[[4- [4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl] -2,3- Dihydro-1H-inden-1-yl] oxy] phenyl] -1,2-oxazol-3-ol (Example 37)
Or these salts, those solvates, or those isomers are mentioned.
[2] 本発明の第2の態様は、上記式(I)、(Ia)、(Ia−A)、(Ia−B)、(Ib)、(Ib−A)または(Ib−B)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくともひとつを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。 [2] A second aspect of the present invention is the above formula (I), (Ia), (Ia-A), (Ia-B), (Ib), (Ib-A) or (Ib-B). Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof as an active ingredient.
[3] 本発明の第3の態様は、上記式(I)、(Ia)、(Ia−A)、(Ia−B)、(Ib)、(Ib−A)または(Ib−B)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、GPR40が関与する疾患の予防及び/または治療剤である。 [3] A third aspect of the present invention is the above formula (I), (Ia), (Ia-A), (Ia-B), (Ib), (Ib-A) or (Ib-B). A prophylactic and / or therapeutic agent for a disease involving GPR40, comprising as an active ingredient at least one of a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. is there.
[3−1] 具体的には、上記式(I)、(Ia)、(Ia−A)、(Ia−B)、(Ib)、(Ib−A)または(Ib−B)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、糖尿病[より具体的には、1型糖尿病(インスリン依存型糖尿病)、2型糖尿病(インスリン非依存性糖尿病)もしくは境界型糖尿病(耐糖能異常(IGT)及び/または空腹時血糖異常(IFG))のいずれかまたは全て]、もしくは肥満・肥満症等のそれぞれの疾患の予防及び/または治療剤である。耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制剤等もその例である。
なお、血糖値と疾病のかかわりにおいて、糖尿病は、空腹時血糖値が126mg/dl以上または随時血糖値もしくは75g経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)2時間値が200mg/dl以上を示す事を特徴とする。境界型糖尿病(耐糖能障害とも言う)とは、空腹時血糖値が110mg/dl以上126mg/dl未満である空腹時血糖異常(IFG)、及び/または、75gOGTT2時間値が140mg/dl以上200mg/dl未満である耐糖能異常(IGT)をさす。
インスリン抵抗性とは、生体においてインスリンが血糖を降下させることが出来なくなった病態を指し、臨床において定量グルコースクランプ法やHOMA−IRにより評価される。インスリン抵抗性は高インスリン血症をきたし、高血圧症・冠動脈疾患のリスクとなることが知られている。
また"肥満症"とは、「肥満に起因ないし関連する健康障害を合併するか、その合併が予測される場合で、医学的に減量を必要とする病態」と日本肥満学会により定義されている。ここで定義される"肥満"とは、BMI(身体質量指数、kg/m2)により評価される。一般的にBMIが25以上を肥満と診断する。治療の成果として、BMIを軽減することが挙げられる。[3-1] Specifically, it is represented by the above formula (I), (Ia), (Ia-A), (Ia-B), (Ib), (Ib-A) or (Ib-B). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, a diabetes [more specifically, type 1 diabetes (insulin-dependent type) Diabetes, type 2 diabetes (non-insulin dependent diabetes) or borderline diabetes (abnormal glucose tolerance (IGT) and / or fasting blood glucose abnormality (IFG))], or obesity / obesity, etc. It is a preventive and / or therapeutic agent for these diseases. An example is the onset inhibitor of type 2 diabetes in impaired glucose tolerance.
In addition, in relation to blood glucose level and disease, diabetes is characterized by a fasting blood glucose level of 126 mg / dl or higher, or an occasional blood glucose level or 75 g oral glucose tolerance test (OGTT) 2-hour value of 200 mg / dl or higher. . Borderline diabetes (also referred to as impaired glucose tolerance) is a fasting blood glucose abnormality (IFG) in which a fasting blood glucose level is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl, and / or a 75 gOGTT 2 hour value is 140 mg / dl or more and 200 mg / dl. This refers to abnormal glucose tolerance (IGT) that is less than dl.
Insulin resistance refers to a pathological condition in which insulin is unable to lower blood sugar in a living body, and is clinically evaluated by a quantitative glucose clamp method or HOMA-IR. It is known that insulin resistance causes hyperinsulinemia and is a risk of hypertension and coronary artery disease.
"Obesity" is defined by the Japanese Society of Obesity as "a medical condition requiring medical weight loss in cases where the health disorder caused by or associated with obesity is or is expected to be combined." . “Obesity” as defined herein is evaluated by BMI (body mass index, kg / m 2 ). Generally, a BMI of 25 or more is diagnosed as obesity. As a result of treatment, reduction of BMI can be mentioned.
[4] 本発明の第4の態様は、上記式(I)、(Ia)、(Ia−A)、(Ia−B)、(Ib)、(Ib−A)または(Ib−B)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、インスリン分泌促進剤である。 [4] A fourth aspect of the present invention is the above-described formula (I), (Ia), (Ia-A), (Ia-B), (Ib), (Ib-A) or (Ib-B). It is an insulin secretion promoter characterized by containing as an active ingredient at least one of the compound represented, its pharmaceutically acceptable salt, or those solvates.
[5] 本発明の第5の態様は、上記式(I)、(Ia)、(Ia−A)、(Ia−B)、(Ib)、(Ib−A)または(Ib−B)で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の1つ以上からなるGPR40活性化剤である。 [5] A fifth aspect of the present invention is the above-described formula (I), (Ia), (Ia-A), (Ia-B), (Ib), (Ib-A) or (Ib-B). A GPR40 activator comprising one or more of the compounds represented, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
第2ないし第5の態様、並びにそれらの好ましい態様において、上記式(I)、(Ia)、(Ia−A)、(Ia−B)、(Ib)、(Ib−A)または(Ib−B)におけるより好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、第1の態様に記載されている説明に準ずる。 In the second to fifth embodiments and preferred embodiments thereof, the above formula (I), (Ia), (Ia-A), (Ia-B), (Ib), (Ib-A) or (Ib- More preferred substituents in B) or combinations thereof are in accordance with the explanation given in the first aspect.
上記本発明の[1]〜[5]のそれぞれに記載の各態様において、GPR40アゴニスト作用を適宜選択した方法(例えば、後述の薬理実験例1(ヒト由来GPR40に対するアゴニスト作用))で測定した場合、EC50値で、3μM以下が好ましく、より好ましくは1μM以下、更に好ましくは300nM以下、特に好ましくは100nM以下である化合物を用いることが好ましい。In each of the embodiments described in [1] to [5] of the present invention, when the GPR40 agonistic action is appropriately selected (for example, pharmacological experimental example 1 (agonist action on human-derived GPR40) described later) It is preferable to use a compound having an EC 50 value of 3 μM or less, more preferably 1 μM or less, still more preferably 300 nM or less, particularly preferably 100 nM or less.
前記本発明の態様において、「治療剤」とは疾患もしくは症状の治療だけでなく、疾患もしくは症状の改善も含むものとする。
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。また、上記式(I)の化合物には、立体障害による軸不斉を有することがあり、軸不斉(軸性キラリティー)により生じる異性体も上記式(I)に包含される。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。In the embodiment of the present invention, the “therapeutic agent” is intended to include not only treatment of a disease or symptom but also improvement of the disease or symptom.
In all of the above embodiments, when the term “compound” is used, “a pharmaceutically acceptable salt thereof” is also referred to. In addition, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, and isolated compounds. It is. Further, the compound of the above formula (I) may have axial asymmetry due to steric hindrance, and isomers generated by axial asymmetry (axial chirality) are also included in the above formula (I). Isolation and purification of such stereoisomers can be carried out by those skilled in the art through conventional techniques through preferential crystallization, optical resolution using column chromatography or asymmetric synthesis.
本発明の式(I)、(Ia)、(Ia−A)、(Ia−B)、(Ib)、(Ib−A)または(Ib−B)で表される化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類;蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、N−アセチルシステインなどの有機カルボン酸類;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類;アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属等の金属との塩(例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む)、アルミニウム、鉄、銅、ニッケル、コバルト、亜鉛などの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、等の有機塩基との塩や、グリシン塩、ヒスチジン塩、コリン塩、またはアンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は常法,例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
また、本発明化合物の塩には、モノ塩およびジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。更に本発明は、本発明の式(I)、(Ia)、(Ia−A)、(Ia−B)、(Ib)、(Ib−A)または(Ib−B)で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式(I)、(Ia)、(Ia−A)、(Ia−B)、(Ib)、(Ib−A)または(Ib−B)で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
本発明化合物の塩には、3−ヒドロキシ−イソキサゾリル基が下記式
The compound represented by the formula (I), (Ia), (Ia-A), (Ia-B), (Ib), (Ib-A) or (Ib-B) of the present invention is a kind of substituent. Depending on the case, an acid addition salt may be formed or a salt with a base may be formed. Such a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Specifically, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid , Acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, enanthic acid, capric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, lactic acid, sorbic acid, mandelic acid and other aliphatic monocarboxylic acids, benzoic acid, salicylic acid and other aromatic monocarboxylic acids Carboxylic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, aliphatic dicarboxylic acid such as tartaric acid, aliphatic tricarboxylic acid such as citric acid, cinnamic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxylic acid, Organic carboxylic acids such as salicylic acid and N-acetylcysteine; aliphatic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and 2-hydroxyethanesulfonic acid; Organic sulfonic acids such as aromatic sulfonic acids such as benzene sulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid, and alkali metals such as lithium, sodium, potassium and cesium, Salts with metals such as alkaline earth metals such as magnesium, calcium and barium (for example, disodium and dipotassium salts as well as mono salts), metals such as aluminum, iron, copper, nickel, cobalt and zinc Salt with, methylamine, ethylamine, t-butylamine, t-octylamine, diethylamine, triethylamine, cyclohexylamine, dibenzylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, piperidine, morpholine, pyridine, lysine, arginine, ornichi , Ethylenediamine, N- methylglucamine, glucosamine, phenylglycine alkyl ester, guanidine, salts or with organic bases like, glycine salts, histidine salts, choline salts or ammonium salts, and the like.
These salts can be obtained by a conventional method, for example, by mixing an equivalent amount of the compound of the present invention with a desired acid or base, and collecting the desired salt by filtration or distilling off the solvent. Moreover, this invention compound or its salt can form solvates with solvents, such as water, ethanol, and glycerol.
The salt of the compound of the present invention includes a mono salt and a di salt. Alternatively, the compound of the present invention can form both an acid addition salt and a base salt at the same time depending on the side chain substituent. Furthermore, the present invention relates to a compound represented by the formula (I), (Ia), (Ia-A), (Ia-B), (Ib), (Ib-A) or (Ib-B) of the present invention. Hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates and polymorphs are also included. Of course, the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, and the formulas (I), (Ia), (Ia-A), (Ia-B), (Ib) ), (Ib-A) or (Ib-B), or all pharmaceutically acceptable salts thereof.
The salt of the compound of the present invention has a 3-hydroxy-isoxazolyl group represented by the following formula:
[本発明化合物の製造方法]
以下に、本発明の式(I)で表される化合物の製造方法について説明する。
本発明の式(I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、既知の一般的化学的な製造方法の組み合わせにより製造することができ、以下に代表的な製造方法を説明する。
以下の製造方法の各々の式中におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、X、V、T、f、g、p、q、q1、r、r1、s、j、k、i、環A、環A’、環A’’、環B、の定義は、特に断らない限り、前記第1、1a、1bの態様に記載された式(I)、式(Ia)、式(Ib)の各々の定義と同一である。
製造方法中におけるR'の定義は、特に断らない限り、メチル基、エチル基等の低級アルキル基である。
製造方法中におけるY、Zの定義は、特に断らない限り、水酸基、ハロゲン、またはメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のごときスルホニルオキシ基である。
製造方法中におけるW1、W2の定義は、特に断らない限り、W1が水酸基、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、W2はボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩であり、W1がボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩の場合、W2は水酸基、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。[Method for producing compound of the present invention]
Below, the manufacturing method of the compound represented by Formula (I) of this invention is demonstrated.
The compounds represented by the formula (I) of the present invention, salts thereof and solvates thereof can be produced by a combination of known general chemical production methods, and typical production methods are described below. To do.
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R a , R in each formula of the following production methods b , R c , R d , R e , R f , X, V, T, f, g, p, q, q1, r, r1, s, j, k, i, ring A, ring A ′, ring Unless otherwise specified, the definitions of A ″ and ring B are the same as the definitions of Formula (I), Formula (Ia), and Formula (Ib) described in the first, 1a, and 1b embodiments. is there.
The definition of R ′ in the production method is a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group unless otherwise specified.
Unless otherwise specified, the definitions of Y and Z in the production method are a hydroxyl group, a halogen, or a sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
The definition of W 1, W 2 in the manufacturing process, unless otherwise specified, when W 1 is hydroxyl group, a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group,, W 2 is boronic acid, boronic acid ester or trifluoroborate salt, And when W 1 is a boronic acid, boronic acid ester, or trifluoroborate salt, W 2 is a hydroxyl group, a halogen atom, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
製造方法中におけるP1の定義は、特に断らない限り、水酸基(−OH)、チオール基(−SH)、およびイミノ基(‐NH‐)の保護基を表す。当該水酸基の保護基の例としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基のごときアルコキシアルキル基;ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基;トリエチルシリル基、t‐ブチルジメチルシリル基のごときシリル基;アセチル基のごときアルカノイル基;ベンゾイル基のごときアロイル基;メトキシカルボニル基のごときアルキルカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメチルカルボニル基である。当該チオール基の保護基の例としては、ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基;アセチル基、ピバロイル基のごときアルカノイル基;ベンゾイル基のごときアロイル基である。当該イミノ基の保護基の例としては、アセチル基のごときアルカノイル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t‐ブトキシカルボニル基のごときアルコキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメトキシカルボニル基;ベンジル基、トリフェニルメチル基のごときアリールメチル基;またはベンゾイル基のごときアロイル基である。The definition of P 1 in the production method represents a protecting group for a hydroxyl group (—OH), a thiol group (—SH), and an imino group (—NH—) unless otherwise specified. Examples of the protective group for the hydroxyl group include alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group and tetrahydropyranyl group; arylmethyl groups such as benzyl group and triphenylmethyl group; triethylsilyl group, t-butyldimethyl group A silyl group such as a silyl group; an alkanoyl group such as an acetyl group; an aroyl group such as a benzoyl group; an alkylcarbonyl group such as a methoxycarbonyl group; and an arylmethylcarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group. Examples of the protecting group for the thiol group are an arylmethyl group such as a benzyl group and a triphenylmethyl group; an alkanoyl group such as an acetyl group and a pivaloyl group; and an aroyl group such as a benzoyl group. Examples of the protecting group for the imino group include alkanoyl groups such as acetyl group; alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and t-butoxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, para An arylmethoxycarbonyl group such as a nitrobenzyloxycarbonyl group; an arylmethyl group such as a benzyl group or a triphenylmethyl group; or an aroyl group such as a benzoyl group.
製造方法中におけるP2の定義は、特に断らない限り、フェノール性水酸基の保護基を表す。当該保護基の例としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基のごときアルコキシアルキル基;ベンジル基のごときアリールメチル基;トリメチルシリル基、t‐ブチルジメチルシリル基のごときシリル基;アセチル基、ピバロイル基のごときアルカノイル基;ベンゾイル基のごときアロイル基;メトキシカルボニル基のごときアルキルカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメチルカルボニル基である。The definition of P 2 in the production method represents a protecting group for a phenolic hydroxyl group unless otherwise specified. Examples of such protecting groups include alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group and tetrahydropyranyl group; arylmethyl groups such as benzyl group; silyl groups such as trimethylsilyl group and t-butyldimethylsilyl group; An alkanoyl group such as a pivaloyl group; an aroyl group such as a benzoyl group; an alkylcarbonyl group such as a methoxycarbonyl group; and an arylmethylcarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group.
これら保護基の脱保護の方法は、保護される反応性基(水酸基、チオール基、およびイミノ基)および採用された保護基の化学的性質により異なり、例えば、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基もしくはアロイル基のようなアシル型保護基では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属等の適当な塩基を用いることにより加水分解し脱保護できる。また、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基のようなアルコキシアルキル型保護基、t‐ブトキシカルボニル基もしくはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基のような置換メトキシカルボニル型保護基、およびトリエチルシリル基、t‐ブチルジメチルシリル基のようなシリル型保護基は、適当な酸、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれらの組み合わせにより除去できる。またシリル型保護基は、適当なフッ素イオン(F-)発生試薬、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素等でも除去できる。また、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基のごときアリールメトキシカルボニル基ならびにベンジル基のごときアリールメチル基は、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去できる。また、ベンジル基は、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるバーチ還元により除去できる。トリフェニルメチル基は、適当な酸、例えば酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸あるいはこれらの組み合わせにより除去できる。また、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるバーチ還元により除去することができ、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解により除去することもできる。The method of deprotection of these protecting groups depends on the reactive group to be protected (hydroxyl group, thiol group, and imino group) and the chemical properties of the protecting group employed. For example, alkanoyl group, alkoxycarbonyl group or aroyl group The acyl-type protecting group such as can be hydrolyzed and deprotected by using an appropriate base such as an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide. In addition, alkoxyalkyl type protecting groups such as methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, tetrahydropyranyl group, substituted methoxycarbonyl type protecting groups such as t-butoxycarbonyl group or paramethoxybenzyloxycarbonyl group, and triethylsilyl group Silyl-type protecting groups such as t-butyldimethylsilyl group can be removed with a suitable acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or combinations thereof . The silyl-type protecting group can also be removed with a suitable fluorine ion (F − ) generating reagent such as tetrabutylammonium fluoride, hydrogen fluoride and the like. In addition, arylmethoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group and arylmethyl groups such as benzyl group can be removed by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst. The benzyl group can be removed by Birch reduction using metallic sodium in liquid ammonia. The triphenylmethyl group can be removed with a suitable acid such as acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or combinations thereof. Further, it can be removed by birch reduction using metallic sodium in liquid ammonia, or by hydrogenolysis using a palladium carbon catalyst.
なお、本発明の式(I)で表される化合物を製造する際に、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン(Greene)らの[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 第3版、1999年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)]の成書に記載の方法により行うことができる。
以下の各製造工程において、Xが硫黄原子である場合には、当該硫黄原子は、各工程の中間体のその他の官能基に応じて、適宜中間体を選択もしくは適宜官能基を保護した上で、酸化反応を行うことができる。当該中間体を文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 20 有機合成V 酸化反応、276‐280頁、1992年、丸善]に準じて、反応にかける化合物の存在下、過酸化水素水、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、オキソン(登録商標)(DuPont)およびtert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)等の過酸または過酸化物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、およびアセトニトリル、メタノール、アセトン、水等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、当該酸化物を製造することができる。この酸化反応において酸化剤の選択、試薬の当量、反応温度、反応時間、溶媒等を適宜選択することによりスルホキシド、およびスルホンの作り分けが可能であり、またこれらスルホキシドおよびスルホンはカラムクロマトグラフィーなどの一般的手法に置いて分離することができる。
また、必要となる出発原料は、市販されているか、あるいは市販品から有機化学的一般的製造方法により容易に得ることが出来る。In addition, when producing the compound represented by the formula (I) of the present invention, when there are reactive groups such as a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group, these groups are appropriately protected in each reaction step, The protecting group can be removed at an appropriate stage. Such a method for introducing / removing a protecting group is appropriately carried out depending on the group to be protected or the type of protecting group. For example, Green et al. [Protective Groups in Organic Synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis). Synthesis), 3rd edition, 1999, John Wiley & Sons].
In each of the following production steps, when X is a sulfur atom, the sulfur atom is appropriately selected according to the other functional group of the intermediate in each step, or after appropriately protecting the functional group. An oxidation reaction can be performed. In the presence of the compound subjected to the reaction according to a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis V Oxidation Reaction, 276-280, 1992, Maruzen] , Dichloromethane, in the presence of a peracid or peroxide such as m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), peracetic acid, trifluoroperacetic acid, oxone® (DuPont) and tert-butyl hydroperoxide (TBHP), Reaction at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as a halogen-based solvent such as chloroform, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or benzene, and a polar solvent such as acetonitrile, methanol, acetone, or water. The oxide can be manufactured. In this oxidation reaction, sulfoxides and sulfones can be separately produced by appropriately selecting the oxidizing agent, reagent equivalents, reaction temperature, reaction time, solvent, etc., and these sulfoxides and sulfones can be used for column chromatography, etc. Separation can be done in a general manner.
Necessary starting materials are commercially available, or can be easily obtained from commercially available products by a general organic chemical production method.
製造方法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−78℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に関与しない溶媒とは、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンなどの極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であるが、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。
以下に製造方法を説明するが、本発明はこれらの方法に何ら限定されるものではない。The reaction conditions in the production method are as follows unless otherwise specified. The reaction temperature is in the range from −78 ° C. to the temperature at which the solvent is refluxed, and the reaction time is the time for which the reaction proceeds sufficiently. The solvent not involved in the reaction is, for example, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or benzene, water, methanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or the like. Solvents, basic solvents such as triethylamine and pyridine, halogen solvents typified by chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, or a mixed solvent thereof. It is appropriately selected depending on the reaction conditions. The base is an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, or an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, lithium diisopropylamide, Is a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. However, it is not necessarily limited to those described above.
Production methods will be described below, but the present invention is not limited to these methods.
(1)以下に本発明の式(I)で表される化合物の代表的な製造方法を示す。 (1) A typical production method of the compound represented by the formula (I) of the present invention is shown below.
<製造方法A>
<前記式(I)において、R2=Hの場合>
<When R 2 = H in Formula (I)>
<製造方法B>
<前記式(I)において、R2=Hの場合>
式(B−I)で表される化合物からイソキサゾール環を形成する反応を行う。式(B−I)で表される化合物を用い、(製造方法A)と同様の方法で反応を行い、式(B−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(B−II)で表される化合物の保護基P2による保護反応を行う。式(B−II)で表される化合物に、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式(B−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(B−III)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(B−III)で表される化合物を用い、保護基P1を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(B−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(B−IV)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物のアルキル化反応を行う。
<工程5>
式(B−VI)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(B−VI)で表される化合物を用い、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(I)で表される化合物を製造することができる。<Production method B>
<When R 2 = H in Formula (I)>
Reaction which forms an isoxazole ring from the compound represented by a formula (BI) is performed. A compound represented by the formula (B-II) can be produced by reacting the compound represented by the formula (BI) by the same method as in (Production Method A).
<Process 2>
A protection reaction of the compound represented by the formula (B-II) with the protecting group P 2 is performed. The compound represented by the formula (B-III) can be produced by reacting the compound represented by the formula (B-II) with the protecting group P 2 according to the type of the protecting group.
<Step 3>
A deprotection reaction of the protecting group P 1 of the compound represented by the formula (B-III) is performed. A compound represented by the formula (B-IV) can be produced by using the compound represented by the formula (B-III) and deprotecting the protecting group P 1 by a method according to the kind of the protecting group. it can.
<Step 4>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (B-IV) and the compound represented by the formula (BV) is performed.
<Step 5>
A deprotection reaction of the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (B-VI) is performed. A compound represented by the formula (I) can be produced by using the compound represented by the formula (B-VI) and deprotecting the protecting group P 2 by a method corresponding to the kind of the protecting group.
(1a)さらに、以下に本発明の式(Ia)で表される化合物の製造方法を詳細に示す。 (1a) Furthermore, the manufacturing method of the compound represented by the formula (Ia) of this invention is shown in detail below.
<製造方法Aa>
<前記式(Ia)において、R2=Hの場合>
<When R 2 = H in Formula (Ia)>
<製造方法Ba>
<前記式(Ia)において、R2=Hの場合>
式(Ba−I)で表される化合物からイソキサゾール環を形成する反応を行う。式(Ba−I)で表される化合物(自体公知もしくは後述の(製造方法Ea)で示されるように公知の化合物から容易に製造可能であり、例えば、後述参考例3の化合物や実施例32の工程1の化合物を適宜保護して得られる化合物)を用い、(製造方法Aa)と同様の方法で反応を行い、式(Ba−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Ba−II)で表される化合物の保護基P2による保護反応を行う。式(Ba−II)で表される化合物に、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式(Ba−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(Ba−III)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(Ba−III)で表される化合物を用い、保護基P1を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(Ba−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(Ba−IV)で表される化合物と式(Ba−V)で表される化合物のアルキル化反応を行う。<Production method Ba>
<When R 2 = H in Formula (Ia)>
Reaction which forms an isoxazole ring from the compound represented by a formula (Ba-I) is performed. The compound represented by the formula (Ba-I) (known per se or can be easily produced from a known compound as shown in the following (Production Method Ea), for example, the compound of Reference Example 3 described later and Example 32) The compound represented by the formula (Ba-II) can be produced by reacting in the same manner as in (Production Method Aa) using the compound obtained by appropriately protecting the compound in Step 1 of the above.
<Process 2>
The protection reaction of the compound represented by the formula (Ba-II) with the protecting group P 2 is performed. The compound represented by the formula (Ba-III) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Ba-II) with the protecting group P 2 according to the type of the protecting group.
<Step 3>
A deprotection reaction of the protecting group P 1 of the compound represented by the formula (Ba-III) is performed. Using the compound represented by the formula (Ba-III), the compound represented by the formula (Ba-IV) can be produced by deprotecting the protecting group P 1 by a method according to the type of the protecting group. it can.
<Step 4>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (Ba-IV) and the compound represented by the formula (Ba-V) is performed.
<Z≠水酸基の場合>
式(Ba−IV)で表される化合物を文献公知の方法、例えば、[実験化学講座 第4版 20 有機合成II アルコール・アミン、187‐200頁および284‐292頁、1992年、丸善]および[実験化学講座 第4版 20 有機合成VI ヘテロ元素・典型金属元素化合物、319‐350頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、式(Ba−V)で表される化合物の存在下、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度でアルキル化反応を行い、式(Ba−VI)で表される化合物を製造することができる。<When Z ≠ Hydroxyl>
A compound represented by the formula (Ba-IV) can be obtained by methods known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis II Alcohol Amines, 187-200 and 284-292, 1992, Maruzen] and In accordance with the method described in [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis VI Heteroelement / Typical Metal Element Compound, 319-350, 1992, Maruzen], the compound of formula (Ba-V) In the presence, in the presence or absence of bases such as triethylamine, pyridine, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, toluene, benzene Involved in reactions of aromatic hydrocarbon solvents such as polar solvents such as N, N-dimethylformamide There solvent performs alkylation reaction at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C., it is possible to produce a compound represented by the formula (Ba-VI).
<Z=水酸基、X≠−NR7−、k=0の場合>
式(Ba−IV)で表される化合物を文献公知の方法、例えば、[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、51(23)、7640‐7644、2008年]に記載された方法に準じて、式(Ba−V)で表される化合物の存在下、トリフェニルホスフィンなどの有機リン化合物及びアゾジカルボン酸エステル、アゾジカルボン酸アミドなどのアゾ化合物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で光延反応を行うことにより、式(Ba−VI)で表される化合物を製造することができる。
また本工程で用いられる式(Ba−V)は文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例2、3など]、[WO2008/001931号パンフレット 参考例15‐19など]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例12、24、37など]に記載された方法に準じて、対応する化合物から製造することができる。
<工程5>
式(Ba−VI)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(Ba−VI)で表される化合物を用い、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(Ia)で表される化合物を製造することができる。<When Z = Hydroxyl, X ≠ —NR 7 —, k = 0>
The compound represented by the formula (Ba-IV) was described in a method known in the literature, for example, [Journal of Medicinal Chemistry, 51 (23), 7640-7644, 2008]. According to the method, in the presence of a compound represented by the formula (Ba-V), an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine, and an azo compound such as azodicarboxylic acid ester or azodicarboxylic acid amide, dichloromethane, chloroform, or the like. From 0 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as a halogen solvent, an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or benzene, or a polar solvent such as N, N-dimethylformamide By carrying out Mitsunobu reaction at a temperature at which It can be prepared a compound represented by the formula (Ba-VI).
The formula (Ba-V) used in this step is a method known in the literature, for example, [WO 2005/063729 Pamphlet Reference Examples 2, 3 etc.], [WO 2008/001931 Pamphlet Reference Example 15-19 etc.] and [WO 2009 / According to the method described in pamphlet No. 054423, Production Examples 12, 24, 37 and the like], the compound can be produced from the corresponding compound.
<Step 5>
The deprotection reaction of the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (Ba-VI) is performed. A compound represented by the formula (Ia) can be produced by using the compound represented by the formula (Ba-VI) and deprotecting the protecting group P 2 by a method according to the kind of the protecting group.
<製造方法Ca>
<前記式(Ia)において、R2≠ハロゲン原子の場合>
式(Ca−I)で表される化合物のベンゼン環上への置換反応を行う。
<V=結合手の場合>
式(Ca−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、例えば[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、48(20)、6326‐6339、2005年]に記載された方法に準じて、式(Ca−II)で表される化合物の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Ca−III)で表される化合物を製造することができる。<Production method Ca>
<In the above formula (Ia), when R 2 ≠ halogen atom>
A substitution reaction is performed on the benzene ring of the compound represented by the formula (Ca-I).
<V = joint hand>
Using a compound represented by the formula (Ca-I), a method known in the literature, for example, [Journal of Medicinal Chemistry, 48 (20), 6326-6339, 2005] According to the described method, palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, [1,1′-bis ( Palladium catalysts such as diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), triphenylphosphine, tris (tert-butyl) phosphine, tris (o-tolyl) phosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl Phosphite etc. Toluene, xylene, N in the presence of an organic or inorganic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or potassium phosphate, or in the presence of tetramethylammonium chloride or tetrabutylammonium chloride instead of a phosphine reagent. , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, or a solvent not involved in the reaction, or a mixed solvent thereof, and the reaction is performed at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C., and is represented by the formula (Ca-III). Can be produced.
<V=酸素原子の場合>
式(Ca−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、例えば[テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、44、3863‐3865、2003年]に記載された方法に準じて、式(Ca−II)で表される化合物の存在下、酢酸銅(II)、トリフルオロ酢酸銅(II)などの銅触媒、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Ca−III)で表される化合物を製造することができる。
また本工程で用いられる式(Ca−II)は文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例1など]、[WO2008/001931号パンフレット 参考例1,54など]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例37など]に記載された方法に準じて、対応する化合物から製造することができる。
<工程2>
式(Ca−III)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(Ca−III)で表される化合物を用い、(製造方法Ba)<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(Ia)で表される化合物を製造することができる。<In the case of V = oxygen atom>
In accordance with a method known in the literature using a compound represented by the formula (Ca-I), for example, a method described in [Tetrahedron Letters, 44, 3863-3865, 2003]. In the presence of a compound represented by the formula (Ca-II), in the presence of a copper catalyst such as copper (II) acetate and copper (II) trifluoroacetate and a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine. , Dichloromethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a solvent not involved in the reaction, or a mixed solvent thereof, and the reaction is performed at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. -III) can be produced.
The formula (Ca-II) used in this step is a method known in the literature, such as [WO 2005/063729 Pamphlet Reference Example 1 etc.], [WO 2008/001931 Pamphlet Reference Example 1, 54 etc.] and [WO 2009/054423. It can be produced from the corresponding compound according to the method described in Pamphlet Production Example 37 and the like.
<Process 2>
A deprotection reaction of the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (Ca-III) is performed. A compound represented by the formula (Ia) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Ca-III) in the same manner as in (Production method Ba) <Step 5>.
<製造方法Da>
<前記式(Ia)において、R2≠水素原子の場合>
式(Ba−VI)で表される化合物のイソキサゾール環上への置換反応を行う。
<R2=ハロゲン原子、アルキル基の場合>
式(Ba−VI)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、[WO1997/031906号パンフレット 実施例68]に記載された方法に準じて、対応するハロゲン化剤、例えばN−フルオロジベンゼンスルホンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、およびN−ヨードスクシンイミドや、ハロゲン化アルキル、例えばヨードメタン、ヨードエタン等の存在下、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことにより、式(Da−I)で表される化合物を製造することができる。<Production method Da>
<In the case where R 2 ≠ hydrogen atom in the formula (Ia)>
A substitution reaction is performed on the isoxazole ring of the compound represented by the formula (Ba-VI).
<In the case of R 2 = halogen atom or alkyl group>
Using a compound represented by the formula (Ba-VI), according to a method known in the literature, for example, the method described in [WO1997 / 031906 Pamphlet Example 68], a corresponding halogenating agent such as N-fluoro N-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide in the presence of dibenzenesulfonimide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, and alkyl halides such as iodomethane, iodoethane, etc. In the presence of a base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, toluene, benze In a solvent that does not participate in the reaction, such as an aromatic hydrocarbon solvent such as N and N, N-dimethylformamide, at a temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C., the formula (Da-I ) Can be produced.
<R2=シアノ基の場合>
R2がハロゲン原子の時に<工程1>で得られた式(Da−I)で表される化合物(R2=I,Br)を用い、文献公知の方法、例えば[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、40(47)、8193−8195、1999年]に記載された方法に準じて、対応するシアノ化剤、例えばシアン化亜鉛、フェロシアン化カリウム等の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Da−I)で表される化合物を製造することができる。
<R2=アルケニル基の場合>
R2がハロゲン原子の時に<工程1>で得られた式(Da−I)で表される化合物(R2=I,Br)を用い、(製造方法Ca)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(Da−I)で表される化合物を製造することができる。
<R2=アルキニル基の場合>
R2がハロゲン原子の時に<工程1>で得られた式(Da−I)で表される化合物(R2=I,Br)を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 19 有機合成I 炭化水素・ハロゲン化合物、318−335頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、対応するプロパギル化合物、例えば1−プロピン、1−ブチン等の存在下、ヨウ化銅(I))、または臭化亜鉛の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Da−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Da−I)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(Da−I)で表される化合物を用い、(製造方法Ba)<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(Ia)で表される化合物を製造することができる。<When R 2 = Cyano Group>
When R 2 is a halogen atom, the compound represented by the formula (Da-I) obtained in <Step 1> (R 2 = I, Br) is used and a method known in the literature, for example, [Tetrahedron (Tetrahedron) Letters), 40 (47), 8193-8195, 1999] in the presence of a corresponding cyanating agent such as zinc cyanide, potassium ferrocyanide and the like, in the presence of palladium (II) acetate, tetrakistri Palladium catalysts such as phenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), triphenylphosphine, tris (tert-butyl) phosphine, tris (o -Tolyl) phosphine reagents such as phosphine, and In the presence of an organic or inorganic base such as liethylamine, N, N-diisopropylethylamine or potassium phosphate, or in the presence of tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride or the like instead of a phosphine reagent, toluene, xylene, N, N- A compound represented by the formula (Da-I) is reacted at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C. using a solvent such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or the like, or a mixed solvent thereof. Can be manufactured.
<In the case of R 2 = alkenyl group>
The same method as (Production method Ca) <Step 1> using the compound (R 2 = I, Br) represented by the formula (Da-I) obtained in <Step 1> when R 2 is a halogen atom And a compound represented by the formula (Da-I) can be produced.
<In the case of R 2 = alkynyl group>
When R 2 is a halogen atom, using a compound (R 2 = I, Br) represented by the formula (Da-I) obtained in <Step 1>, a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition] 19 Organic Synthesis I Hydrocarbon / Halogen Compound, 318-335, 1992, Maruzen], in the presence of the corresponding propargyl compound such as 1-propyne, 1-butyne and the like, copper iodide (I)), or palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) in the presence of zinc bromide ) And other palladium catalysts, phosphines such as triphenylphosphine, tris (tert-butyl) phosphine, and tris (o-tolyl) phosphine. System reagents and toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone in the presence of organic or inorganic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium phosphate, potassium carbonate The compound represented by the formula (Da-I) can be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using a solvent that does not participate in the reaction, or a mixed solvent thereof.
<Process 2>
A deprotection reaction of the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (Da-I) is performed. A compound represented by the formula (Ia) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Da-I) in the same manner as in (Production method Ba) <Step 5>.
(2a)次に、式(Aa−I)、および式(Ba−I)で表される化合物の製造方法を示す。 (2a) Next, the manufacturing method of the compound represented by Formula (Aa-I) and Formula (Ba-I) is shown.
<製造方法Ea>
式(Ea−I)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(Ea−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 19 有機合成I 炭化水素・ハロゲン化合物、318−335頁、1992年、丸善]および[WO2008/066131号パンフレット 参考例1]に記載された方法に準じて、対応するプロピオール酸エステル、例えばプロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル等と、酸化銅(II)の存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Ba−I)で表される化合物を製造することができる。
あるいは対応するプロピオール酸のオルトエステル、例えば3,3,3−トリエトキシプロピンや、プロピオール酸エステル、例えばプロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル等の存在下、ヨウ化銅(I)、または臭化亜鉛の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Ba−I)で表される化合物を製造することもできる。<Manufacturing method Ea>
An alkynylation reaction of the compound represented by the formula (Ea-I) is performed. Using a compound represented by the formula (Ea-I) which is known per se or can be easily produced from a known compound, a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 19 Organic Synthesis I Hydrocarbon / halogen compounds, 318-335, 1992, Maruzen] and [WO 2008/066611 Pamphlet Reference Example 1], the corresponding propiolic acid ester, for example, methyl propiolate, ethyl propiolate and the like, and copper oxide ( II) in the presence of toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, or a solvent not involved in the reaction, or a mixed solvent thereof, at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. The compound represented by the formula (Ba-I) can be produced.
Alternatively, copper (I) iodide or zinc bromide in the presence of the corresponding orthoester of propiolic acid, such as 3,3,3-triethoxypropyne, or propiolic acid ester such as methyl propiolate, ethyl propiolate, etc. In the presence of palladium catalyst such as palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), triphenylphosphine Phosphine reagents such as tris (tert-butyl) phosphine and tris (o-tolyl) phosphine, and organic or inorganic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium phosphate, potassium carbonate, etc. The reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using a solvent that does not participate in the reaction, such as len, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof. ) Can also be produced.
<工程2>
式(Ba−I)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(Ba−I)で表される化合物を用い、(製造方法Ba)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(Ea−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(Ea−II)で表される化合物と式(Ba−V)で表される化合物のアルキル化反応を行う。式(Ea−II)で表される化合物と式(Ba−V)で表される化合物を用い、(製造方法Ba)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(Aa−I)で表される化合物を製造することができる。<Process 2>
The deprotection reaction of the protecting group P 1 of the compound represented by the formula (Ba-I) is performed. A compound represented by the formula (Ea-II) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Ba-I) in the same manner as in (Production Method Ba) <Step 3>.
<Step 3>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (Ea-II) and the compound represented by the formula (Ba-V) is performed. Using the compound represented by the formula (Ea-II) and the compound represented by the formula (Ba-V), the reaction is carried out in the same manner as in (Production Method Ba) <Step 4>, and the formula (Aa-I) The compound represented by these can be manufactured.
また、式(Aa−I)で表される化合物は以下の方法でも製造可能である。 The compound represented by the formula (Aa-I) can also be produced by the following method.
<製造方法Fa>
<工程1>
式(Fa−I)で表される化合物と式(Ba−V)で表される化合物のアルキル化反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(Fa−I)で表される化合物と式(Ba−V)で表される化合物を用い、(製造方法Ba)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(Fa−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Fa−II)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。式(Fa−II)で表される化合物を用い、(製造方法Ea)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(Aa−I)で表される化合物を製造することができる。
(3a)次に、式(Ca−I)で表される化合物の製造方法を示す。<Step 1>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (Fa-I) and the compound represented by the formula (Ba-V) is performed. Using the compound represented by the formula (Fa-I) and the compound represented by the formula (Ba-V), which are known per se or can be easily produced from a known compound, (Production Method Ba) Similar to <Step 4> The compound represented by the formula (Fa-II) can be produced by performing the reaction according to the method.
<Process 2>
An alkynylation reaction of the compound represented by the formula (Fa-II) is performed. A compound represented by the formula (Aa-I) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Fa-II) in the same manner as in (Production Method Ea) <Step 1>.
(3a) Next, a method for producing a compound represented by the formula (Ca-I) is shown.
<製造方法Ga>
<前記式(Ia)において、R2=水素原子の場合>
<工程1>
式(Ba−IV)で表される化合物と式(Ga−I)で表される化合物のアルキル化反応を行う。式(Ba−IV)で表される化合物と、自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(Ga−I)で表される化合物を用い、(製造方法Ba)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(Ca−I)で表される化合物を製造することができる。<In the above formula (Ia), when R 2 = hydrogen atom>
<Step 1>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (Ba-IV) and the compound represented by the formula (Ga-I) is performed. Using a compound represented by the formula (Ba-IV) and a compound represented by the formula (Ga-I) which is known per se or can be easily produced from a known compound, (Production Method Ba) <Step 4> and By reacting in the same manner, a compound represented by the formula (Ca-I) can be produced.
<前記式(Ia)において、R2≠水素原子の場合>
<工程2>
式(Ba−IV)で表される化合物のイソキサゾール環上への置換反応を行う。式(Ba−IV)で表される化合物を用い、(製造方法Da)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(Ga−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(Ga−II)で表される化合物と式(Ga−I)で表される化合物のアルキル化反応を行う。式(Ga−II)で表される化合物と式(Ga−I)で表される化合物を用い、(製造方法Ba)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(Ca−I)で表される化合物を製造することができる。<In the case where R 2 ≠ hydrogen atom in the formula (Ia)>
<Process 2>
A substitution reaction is performed on the isoxazole ring of the compound represented by the formula (Ba-IV). A compound represented by the formula (Ga-II) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Ba-IV) in the same manner as in (Production method Da) <Step 1>.
<Step 3>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (Ga-II) and the compound represented by the formula (Ga-I) is performed. Using the compound represented by the formula (Ga-II) and the compound represented by the formula (Ga-I), the reaction is carried out in the same manner as in (Production Method Ba) <Step 4>, and the formula (Ca-I) The compound represented by these can be manufactured.
(1b)さらにまた、以下に本発明の式(Ib)で表される化合物の製造方法を詳細に示す。
<製造方法Ab>
<前記式(Ib)において、R2=Hの場合>
<Manufacturing method Ab>
<When R 2 = H in Formula (Ib)>
<製造方法Bb>
<前記式(Ib)において、R2=H、X=O,S,NR7の場合>
<In the case where R 2 = H, X = O, S, NR 7 in the formula (Ib)>
<工程1>
式(Bb−I)で表される化合物からイソキサゾール環を形成する反応を行う。式(Bb−I)で表される化合物(自体公知もしくは後述の(製造方法Eb)で示されるように公知の化合物から容易に製造可能であり、例えば、後述参考例3の化合物や実施例32の工程1の化合物を適宜保護して得られる化合物)を用い、(製造方法Ab)と同様の方法で反応を行い、式(Bb−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Bb−II)で表される化合物の保護基P2による保護反応を行う。式(Bb−II)で表される化合物に、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式(Bb−III)で表される化合物(例えば、後述参考例4の化合物)を製造することができる。
<工程3>
式(Bb−III)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(Bb−III)で表される化合物を用い、保護基P1を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(Bb−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(Bb−IV)で表される化合物と式(Bb−V)で表される化合物のアルキル化反応を行う。
式(Bb−IV)で表される化合物を文献公知の方法、例えば、[実験化学講座 第4版 20 有機合成II アルコール・アミン、187‐200頁および284‐292頁、1992年、丸善]および[実験化学講座 第4版 20 有機合成VI ヘテロ元素・典型金属元素化合物、319‐350頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、式(Bb−V)で表される化合物の存在下、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度でアルキル化反応を行い、式(Bb−VI)で表される化合物を製造することができる。
<Y=−OH、X=O,S、k=0の場合>
式(Bb−IV)で表される化合物を文献公知の方法、例えば、[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、51(23)、7640‐7644、2008年]に記載された方法に準じて、式(Bb−V)で表される化合物の存在下、トリフェニルホスフィンなどの有機リン化合物及びアゾジカルボン酸エステル、アゾジカルボン酸アミドなどのアゾ化合物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で光延反応を行うことにより、式(Bb−VI)で表される化合物を製造することができる。
また本工程で用いられる式(Bb−V)は文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例2、3など]、[WO2008/001931号パンフレット 参考例15‐19など]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例12、24、37など]に記載された方法に準じて、対応する化合物から製造することができる。
<工程5>
式(Bb−VI)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(Bb−VI)で表される化合物を用い、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(Ib)で表される化合物を製造することができる。<Step 1>
Reaction which forms an isoxazole ring from the compound represented by a formula (Bb-I) is performed. A compound represented by the formula (Bb-I) (known per se or can be easily produced from a known compound as shown in (Manufacturing method Eb) described later, for example, the compound of Reference Example 3 described later and Example 32) The compound represented by the formula (Bb-II) can be produced by carrying out the reaction in the same manner as in (Production Method Ab) using the compound obtained by appropriately protecting the compound in Step 1 of the above.
<Process 2>
The protection reaction of the compound represented by the formula (Bb-II) with the protecting group P 2 is performed. To a compound of formula (Bb-II), by reaction with in accordance with the type of the protecting group the protecting group P 2 method, the compound represented by the formula (Bb-III) (e.g., below Reference Example 4 Compound) can be produced.
<Step 3>
The deprotection reaction of the protecting group P 1 of the compound represented by the formula (Bb-III) is performed. A compound represented by the formula (Bb-IV) can be produced by deprotecting the protecting group P 1 by a method according to the type of the protecting group using the compound represented by the formula (Bb-III). it can.
<Step 4>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (Bb-IV) and the compound represented by the formula (Bb-V) is performed.
A compound represented by the formula (Bb-IV) can be obtained by methods known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis II Alcohol Amines, 187-200 and 284-292, 1992, Maruzen] and In accordance with the method described in [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis VI Heteroelement / Typical Metal Element Compound, 319-350, 1992, Maruzen], the compound of formula (Bb-V) In the presence, in the presence or absence of bases such as triethylamine, pyridine, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, toluene, benzene Involved in reactions of aromatic hydrocarbon solvents such as polar solvents such as N, N-dimethylformamide There solvent performs alkylation reaction at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C., it is possible to produce a compound represented by the formula (Bb-VI).
<When Y = -OH, X = O, S, k = 0>
The compound represented by the formula (Bb-IV) was described in literature known methods, for example, [Journal of Medicinal Chemistry, 51 (23), 7640-7644, 2008]. According to the method, in the presence of a compound represented by the formula (Bb-V), in the presence of an organic phosphorus compound such as triphenylphosphine and an azo compound such as azodicarboxylic acid ester and azodicarboxylic acid amide, dichloromethane, chloroform and the like From 0 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as a halogen solvent, an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene or benzene, or a polar solvent such as N, N-dimethylformamide By carrying out Mitsunobu reaction at a temperature at which It can be prepared a compound represented by the formula (Bb-VI).
The formula (Bb-V) used in this step is a method known in the literature, for example, [WO 2005/063729 Pamphlet Reference Examples 2, 3 etc.], [WO 2008/001931 Pamphlet Reference Example 15-19 etc.] and [WO 2009 / According to the method described in pamphlet No. 054423, Production Examples 12, 24, 37 and the like], the compound can be produced from the corresponding compound.
<Step 5>
A deprotection reaction of the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (Bb-VI) is performed. A compound represented by the formula (Ib) can be produced by using the compound represented by the formula (Bb-VI) and deprotecting the protecting group P 2 by a method corresponding to the kind of the protecting group.
<製造方法Cb>
<前記式(Ib)において、R2≠ハロゲン原子、R11=アリール基,ヘテロ環基,アリールアルキル基の場合>
<In the above formula (Ib), R 2 ≠ halogen atom, R 11 = aryl group, heterocyclic group, arylalkyl group>
<工程1>
式(Cb−I)で表される化合物の環A上への置換反応を行う。式(Cb−I)で表される化合物(例えば、本願実施例11−2、14−2、15−2、17−1、17−2(A)、17−2(B)、20−2、26−3、26−4、31−5などの化合物)を用い、文献公知の方法、例えば、例えば[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、48(20)、6326‐6339、2005年]に記載された方法に準じて、対応するボロン酸またはボロン酸エステルの存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Cb−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Cb−II)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(Cb−II)で表される化合物を用い、(製造方法Bb)<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(Ib)で表される化合物を製造することができる。<Step 1>
A substitution reaction on the ring A of the compound represented by the formula (Cb-I) is performed. Compounds represented by formula (Cb-I) (for example, Examples 11-2, 14-2, 15-2, 17-1, 17-2 (A), 17-2 (B), 20-2 of the present application) , 26-3, 26-4, 31-5, etc.) and methods known in the literature, such as, for example, [Journal of Medicinal Chemistry, 48 (20), 6326-6339. In the presence of the corresponding boronic acid or boronic ester, palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, [1,1′- Palladium catalysts such as bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), triphenylphosphine Phosphine reagents such as tris (tert-butyl) phosphine, tris (o-tolyl) phosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl, and triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium phosphate, etc. Involved in the reaction of toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc. in the presence of organic or inorganic bases, or in the presence of tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, etc. instead of phosphine reagents The compound represented by the formula (Cb-II) can be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using a solvent that is not used or a mixed solvent thereof.
<Process 2>
A deprotection reaction of the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (Cb-II) is performed. A compound represented by the formula (Ib) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Cb-II) in the same manner as in (Production Method Bb) <Step 5>.
<製造方法Db>
<前記式(Ib)において、R2=ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基の場合>
<In the above formula (Ib), when R 2 = halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cyano group>
<工程1>
式(Bb−VI)で表される化合物のイソキサゾール環上への置換反応を行う。
<R2=ハロゲン原子、アルキル基の場合>
式(Bb−VI)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、[WO1997/031906号パンフレット 実施例68]に記載された方法に準じて、対応するハロゲン化剤、例えばN−フルオロジベンゼンスルホンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、およびN−ヨードスクシンイミドや、ハロゲン化アルキル、例えばヨードメタン、ヨードエタン等の存在下、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことにより、式(Db−I)で表される化合物を製造することができる。<Step 1>
A substitution reaction of the compound represented by formula (Bb-VI) onto the isoxazole ring is performed.
<In the case of R 2 = halogen atom or alkyl group>
Using a compound represented by the formula (Bb-VI), according to a method known in the literature, for example, the method described in [WO1997 / 031906 Pamphlet Example 68], a corresponding halogenating agent such as N-fluoro N-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide in the presence of dibenzenesulfonimide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, and alkyl halides such as iodomethane, iodoethane, etc. In the presence of a base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, toluene, benze Reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from −78 ° C. in a solvent that does not participate in the reaction, such as an aromatic hydrocarbon solvent such as N, N, N-dimethylformamide, or the like, to obtain a formula (Db-I ) Can be produced.
<R2=シアノ基の場合>
R2がハロゲン原子の時に<工程1>で得られた式(Db−I)で表される化合物(R2=I,Br)を用い、文献公知の方法、例えば[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、40(47)、8193−8195、1999年]に記載された方法に準じて、対応するシアノ化剤、例えばシアン化亜鉛、フェロシアン化カリウム等の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Db−I)で表される化合物を製造することができる。
<R2=アルケニル基の場合>
R2がハロゲン原子の時に<工程1>で得られた式(Db−I)で表される化合物(R2=I,Br)を用い、(製造方法Cb)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(Db−I)で表される化合物を製造することができる。
<R2=アルキニル基の場合>
R2がハロゲン原子の時に<工程1>で得られた式(Db−I)で表される化合物(R2=I,Br)を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 19 有機合成I 炭化水素・ハロゲン化合物、318−335頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、対応するプロパギル化合物、例えば1−プロピン、1−ブチン等の存在下、ヨウ化銅(I))、または臭化亜鉛の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Db−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Db−I)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(Db−I)で表される化合物を用い、(製造方法Bb)<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(Ib)で表される化合物を製造することができる。<When R 2 = Cyano Group>
When R 2 is a halogen atom, the compound represented by the formula (Db-I) obtained in <Step 1> (R 2 = I, Br) is used and a method known in the literature, for example, [Tetrahedron (Tetrahedron) Letters), 40 (47), 8193-8195, 1999] in the presence of a corresponding cyanating agent such as zinc cyanide, potassium ferrocyanide and the like, in the presence of palladium (II) acetate, tetrakistri Palladium catalysts such as phenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), triphenylphosphine, tris (tert-butyl) phosphine, tris (o Phosphine reagents such as -tolyl) phosphine, and tri Toluene, xylene, N, N-dimethyl in the presence of organic or inorganic bases such as tilamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium phosphate, or in the presence of tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, etc. instead of phosphine reagents. Using a solvent such as formamide, N, N-dimethylacetamide or the like, or a mixed solvent thereof, the reaction is carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C., and the compound represented by the formula (Db-I) is obtained. Can be manufactured.
<In the case of R 2 = alkenyl group>
A method similar to (Production Method Cb) <Step 1> using the compound (R 2 = I, Br) represented by the formula (Db-I) obtained in <Step 1> when R 2 is a halogen atom And a compound represented by the formula (Db-I) can be produced.
<In the case of R 2 = alkynyl group>
When R 2 is a halogen atom, using a compound (R 2 = I, Br) represented by the formula (Db-I) obtained in <Step 1>, a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition] 19 Organic Synthesis I Hydrocarbon / Halogen Compound, 318-335, 1992, Maruzen], in the presence of the corresponding propargyl compound such as 1-propyne, 1-butyne and the like, copper iodide (I)), or palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) in the presence of zinc bromide ) And other palladium catalysts, phosphines such as triphenylphosphine, tris (tert-butyl) phosphine, and tris (o-tolyl) phosphine. System reagents and toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone in the presence of organic or inorganic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium phosphate, potassium carbonate The compound represented by the formula (Db-I) can be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using a solvent that does not participate in the reaction, or a mixed solvent thereof.
<Process 2>
A deprotection reaction of the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (Db-I) is performed. A compound represented by the formula (Ib) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Db-I) in the same manner as in (Production Method Bb) <Step 5>.
(2b)次に、式(Ab−I)、および式(Bb−I)で表される化合物の製造方法を示す。
<製造方法Eb>
<前記式(Ib)において、X=O,S,NR7の場合>
<Manufacturing method Eb>
<When X = O, S, NR 7 in Formula (Ib)>
<工程1>
式(Eb−I)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(Eb−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 19 有機合成I 炭化水素・ハロゲン化合物、318−335頁、1992年、丸善]および[WO2008/066131号パンフレット 参考例1]に記載された方法に準じて、対応するプロピオール酸エステル、例えばプロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル等と、酸化銅(II)の存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Bb−I)で表される化合物を製造することができる。
あるいは対応するプロピオール酸エステル、例えばプロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル等の存在下、ヨウ化銅(I)、または臭化亜鉛の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Bb−I)で表される化合物を製造することもできる。
<工程2>
式(Bb−I)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(Bb−I)で表される化合物を用い、(製造方法Bb)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(Eb−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(Eb−II)で表される化合物と式(Bb−V)で表される化合物のアルキル化反応を行う。式(Eb−II)で表される化合物と式(Bb−V)で表される化合物を用い、(製造方法Bb)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(Ab−I)で表される化合物を製造することができる。
また、式(Ab−I)で表される化合物は以下の方法でも製造可能である。<Step 1>
An alkynylation reaction of the compound represented by the formula (Eb-I) is performed. Using a compound represented by the formula (Eb-I) which is known per se or can be easily produced from a known compound, a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 19 Organic Synthesis I Hydrocarbon / halogen compounds, 318-335, 1992, Maruzen] and [WO 2008/066611 Pamphlet Reference Example 1], the corresponding propiolic acid ester, for example, methyl propiolate, ethyl propiolate and the like, and copper oxide ( II) in the presence of toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or a solvent that does not participate in the reaction, or a mixed solvent thereof, at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. The compound represented by the formula (Bb-I) can be produced.
Alternatively, palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylidene in the presence of a corresponding propiolic acid ester such as methyl propiolate, ethyl propiolate, etc., copper (I) iodide, or zinc bromide Palladium catalysts such as acetone dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), phosphines such as triphenylphosphine, tris (tert-butyl) phosphine, tris (o-tolyl) phosphine System reagents and reactions of toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc. in the presence of organic or inorganic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, potassium phosphate, potassium carbonate, etc. A compound represented by the formula (Bb-I) can also be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using a solvent that is not given or a mixed solvent thereof.
<Process 2>
A deprotection reaction of the protecting group P 2 of the compound represented by the formula (Bb-I) is performed. A compound represented by the formula (Eb-II) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Bb-I) in the same manner as in (Production Method Bb) <Step 3>.
<Step 3>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (Eb-II) and the compound represented by the formula (Bb-V) is performed. Using the compound represented by the formula (Eb-II) and the compound represented by the formula (Bb-V), the reaction is carried out in the same manner as in (Production Method Bb) <Step 4> to obtain the formula (Ab-I) The compound represented by these can be manufactured.
The compound represented by the formula (Ab-I) can also be produced by the following method.
<製造方法Fb>
<前記式(Ib)において、X=O,S,NR7の場合>
<When X = O, S, NR 7 in Formula (Ib)>
<工程1>
式(Fb−I)で表される化合物と式(Bb−V)で表される化合物のアルキル化反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能な式(Fb−I)で表される化合物と式(Bb−V)で表される化合物を用い、(製造方法Bb)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(Fb−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Fb−II)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。式(Fb−II)で表される化合物を用い、(製造方法Eb)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(Ab−I)で表される化合物を製造することができる。
(3b)また、式(Ib)で表される化合物は以下の方法でも製造可能である。<Step 1>
An alkylation reaction of the compound represented by the formula (Fb-I) and the compound represented by the formula (Bb-V) is performed. Using a compound represented by the formula (Fb-I) and a compound represented by the formula (Bb-V) that can be easily produced from a compound known per se or a known compound, the same as (Production Method Bb) <Step 4> A compound represented by the formula (Fb-II) can be produced by performing a reaction by a method.
<Process 2>
An alkynylation reaction of the compound represented by the formula (Fb-II) is performed. A compound represented by the formula (Ab-I) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Fb-II) in the same manner as in (Production Method Eb) <Step 1>.
(3b) The compound represented by the formula (Ib) can also be produced by the following method.
<製造方法Gb>
<前記式(Ib)において、R2、R3、R4=H、j=1、X=−CH2−の場合>
<In the case where R 2 , R 3 , R 4 = H, j = 1, X = —CH 2 — in the formula (Ib)>
<工程1>
式(Gb−I)で表される化合物と式(Gb−II)で表される化合物とのオレフィンメタセシス反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(Gb−I)で表される化合物と式(Gb−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[オーガニック・レターズ(Organic Letters)、1(6)、953−956、1999年]に記載された方法に準じて、ベンジリデンビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム、ベンジリデン(1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム等のルテニウム触媒存在下、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Gb−III)で表される化合物を製造することができる。
また本工程で用いられる式(Gb−II)は文献公知の方法、例えば、[実験化学講座 第4版 20 有機合成I 炭化水素・ハロゲン化合物、59‐78頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、対応するアルデヒド化合物から製造することができる。
<工程2>
式(Gb−III)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。式(Gb−III)で表される化合物を用い、(製造方法Eb)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(Gb−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(Gb−IV)で表される化合物からイソキサゾール環を形成する反応を行う。式(Gb−IV)で表される化合物を用い、(製造方法Ab)と同様の方法で反応を行い、式(Gb−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(Gb−V)で表される化合物の二重結合の還元反応を行う。式(Gb−V)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば [実験化学講座 第4版 26 有機合成VIII 不斉合成・還元・糖・標識化合物、159−266頁、1992年、丸善]等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素(Pd−C)、ラネーニッケル(Raney−Ni)等の触媒存在下、水素雰囲気下にて、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(Ib)で表される化合物を製造することができる。<Step 1>
An olefin metathesis reaction between the compound represented by the formula (Gb-I) and the compound represented by the formula (Gb-II) is performed. Using a compound represented by the formula (Gb-I) and a compound represented by the formula (Gb-II), which are known per se or can be easily produced from a known compound, a method known in the literature, for example, [Organic Letters ( Organic Letters, 1 (6), 953-956, 1999], benzylidenebis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium, benzylidene (1,3-bis (2,4,6-trimethyl) In the presence of a ruthenium catalyst such as phenyl) -2-imidazolidinylidene) dichloro (tricyclohexylphosphine) ruthenium, a solvent not involved in the reaction such as benzene, toluene, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof is used. The reaction is carried out at a temperature from In addition, a compound represented by the formula (Gb-III) can be produced.
The formula (Gb-II) used in this step is described in literature-known methods, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 20 Organic Synthesis I Hydrocarbon / Halogen Compounds, 59-78, 1992, Maruzen]. According to the method, it can be produced from the corresponding aldehyde compound.
<Process 2>
An alkynylation reaction of the compound represented by the formula (Gb-III) is performed. A compound represented by the formula (Gb-IV) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Gb-III) in the same manner as in (Production Method Eb) <Step 1>.
<Step 3>
Reaction which forms an isoxazole ring from the compound represented by a formula (Gb-IV) is performed. A compound represented by the formula (Gb-V) can be produced by reacting the compound represented by the formula (Gb-IV) in the same manner as in (Production Method Ab).
<Step 4>
A reduction reaction of the double bond of the compound represented by the formula (Gb-V) is performed. Using a compound represented by the formula (Gb-V), a method known in the literature, for example, [Experimental Chemistry Course 4th Edition 26 Organic Synthesis VIII Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Labeled Compound, 159-266, 1992, In the presence of a catalyst such as palladium-carbon (Pd-C) or Raney nickel (Raney-Ni) in a hydrogen atmosphere, an alcohol system such as methanol, ethanol, or 2-propanol is used. Solvents, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, polar solvents such as ethyl acetate and methyl acetate, or a solvent not involved in the reaction, or a mixed solvent thereof, The reaction can be carried out at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. to produce a compound represented by the formula (Ib).
[本発明化合物を含有する併用剤]
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。特にGPR40アゴニスト仲介状態の予防・進行遅延・治療における使用、中でも糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、境界型糖尿病(耐糖能異常(IGT)及び/または空腹時血糖異常(IFG)))、インスリン抵抗性、高インスリン血症、肥満・肥満症、もしくはこれらに起因ないし関連する各種疾患からなる群から選択される少なくとも1つの疾患において使用するものである。
例えば、インスリン抵抗性改善薬・糖尿病薬としては、1)PPARγ作動薬(具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン等)、2)ビグアナイド剤(具体的には、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等)、3)スルホニル尿素剤(具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド等)、4)速効型インスリン分泌促進剤(具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等)5)αグルコシダーゼ阻害剤(具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン−Q、サルボスタチン等)、6)インスリンまたはインスリン誘導体(具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、NPHインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、混合型インスリン等)、7)GLP−1及びGLP−1作動薬(具体的には、エキセナチド、リラグルチド等)、8)DPP−IV阻害剤(具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、NVP−DPP−728等)、9)α2拮抗薬(具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン等)等が挙げられる。
その他、脂質低下薬・脂質異常症治療剤が挙げられる。例えば、1)ω3脂肪酸類(具体的には、イコサペント酸エチル(EPA−E製剤)、ドコサヘキサエン酸(DHA)等)、2)HMG−CoA還元酵素阻害剤(具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン等)3)HMG−CoA合成酵素阻害剤、4)コレステロール吸収阻害剤(具体的には、エゼチミブ)、5)アシル−CoA・コレステロールアシル転移酵素(ACAT)阻害剤、6)CETP阻害剤、7)スクアレン合成酵素阻害剤、8)抗酸化剤(具体的には、プロブコール等)、9)PPARα作動薬(具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、KRP−101等)、10)PPARδ作動薬、11)LXR作動薬、12)FXR作動薬(具体的には、INT−747等)、13)MTTP阻害剤、14)スクアレンエポシダーゼ阻害剤、15)胆汁酸吸収阻害剤(具体的には、コレスチラミン、コレスチポール等)等が挙げられる。
その他、抗肥満薬が挙げられる。具体的には、1)CB−1受容体拮抗薬(具体的には、リモナバン、SR−147778、BAY−65−2520等)2)モノアミン再取り込み阻害剤(具体的には、シブトラミン、マジンドール等)、3)セロトニン再取り込み阻害剤(具体的には、フルオキセチン、パロキセチン等)4)リパーゼ阻害剤(具体的には、オルリスタット、セチリスタット等)5)ニューロペプチドY(NPY)受容体拮抗薬(具体的には、S−2367等)6)ペプチドYY(PYY)受容体拮抗薬、7)アドレナリンβ3受容体作動薬(具体的には、KRP−204、TRK−380/TAC−301等)等が挙げられる。
他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。例えば、体重コントロール・運動療法・食事療法による生活習慣の改善や放射線療法等が挙げられる。
糖尿病、肥満以外のGPR40が関与する疾患には、それぞれの領域で使用されている薬物との併用が可能である。
上記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、上記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は上記に例示した化合物に限定されない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。[Combination agent containing the compound of the present invention]
The compound and pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with other drugs or drugs by a general method performed in the medical field. Especially for use in prevention / delay / treatment of GPR40 agonist-mediated condition, especially diabetes (type 1 diabetes, type 2 diabetes, borderline diabetes (abnormal glucose tolerance (IGT) and / or fasting blood glucose abnormality (IFG))), insulin It is used in at least one disease selected from the group consisting of resistance, hyperinsulinemia, obesity / obesity, or various diseases caused or related thereto.
For example, as an insulin sensitizer / diabetic drug, 1) PPARγ agonist (specifically, pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, ciglitazone, darglitazone, englitazone, netoglitazone, etc.), 2) biguanide (specific) In particular, metformin, buformin, phenformin, etc.), 3) sulfonylurea agents (specifically, tolbutamide, acetohexamide, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glipizide, glimepiride, glipentide, glyquidone, glicoramide, tolazamide, etc. 4) Fast-acting insulin secretagogues (specifically nateglinide, mitiglinide, repaglinide, etc.) 5) α-glucosidase inhibitors (specifically acarbose, voglibose, miglitol, camiglibose, adiposis) 6) Insulin or insulin derivatives (specifically, insulin zinc suspension, insulin lispro, insulin aspart, regular insulin, NPH insulin, insulin glargine, insulin detemil, etc.), emigrate, prazimycin-Q, salvostatin, etc. Mixed insulin, etc.), 7) GLP-1 and GLP-1 agonists (specifically exenatide, liraglutide, etc.), 8) DPP-IV inhibitors (specifically sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, saxagliptin, NVP-DPP-728, etc.), 9) α2 antagonists (specifically, midaglyzol, isagridol, derigridol, idazoxan, efaloxane, etc.) and the like.
Other examples include lipid-lowering drugs and dyslipidemic agents. For example, 1) ω3 fatty acids (specifically ethyl icosapentate (EPA-E preparation), docosahexaenoic acid (DHA), etc.), 2) HMG-CoA reductase inhibitor (specifically, atorvastatin, simvastatin, Pitavastatin, itavastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rivastatin, rosuvastatin, etc.) 3) HMG-CoA synthetase inhibitor, 4) cholesterol absorption inhibitor (specifically, ezetimibe), 5) acyl-CoA / cholesterol acyl Transferase (ACAT) inhibitor, 6) CETP inhibitor, 7) squalene synthase inhibitor, 8) antioxidant (specifically, probucol, etc.), 9) PPARα agonist (specifically, clofibrate) , Etofibrate, fenofibrate, bezafibrate, cipro Fibrate, gemfibrozil, KRP-101 etc.), 10) PPARδ agonist, 11) LXR agonist, 12) FXR agonist (specifically, INT-747, etc.), 13) MTTP inhibitor, 14) squalene eposidase Inhibitors, 15) bile acid absorption inhibitors (specifically, cholestyramine, colestipol, etc.) and the like.
In addition, an anti-obesity drug is mentioned. Specifically, 1) CB-1 receptor antagonist (specifically, rimonabant, SR-147778, BAY-6-2520, etc.) 2) monoamine reuptake inhibitor (specifically sibutramine, mazindol, etc.) 3) Serotonin reuptake inhibitors (specifically fluoxetine, paroxetine, etc.) 4) Lipase inhibitors (specifically, orlistat, cetiristat, etc.) 5) Neuropeptide Y (NPY) receptor antagonist (specific) Specifically, S-2367 etc.) 6) Peptide YY (PYY) receptor antagonist, 7) Adrenergic β3 receptor agonist (specifically, KRP-204, TRK-380 / TAC-301 etc.) Can be mentioned.
It is possible not only to be used in combination with other drugs, but also to be treated in combination with other treatment methods. For example, lifestyle improvement by weight control, exercise therapy, diet therapy, radiation therapy, and the like can be mentioned.
Diseases involving GPR40 other than diabetes and obesity can be used in combination with drugs used in the respective fields.
By using in combination with existing drugs for the above-mentioned diseases, it is possible to reduce the dosage of existing drugs and reduce the side effects of existing drugs. Of course, the combination method using the drug is not limited to the above diseases, and the drug used in combination is not limited to the compounds exemplified above.
When the compound of the present invention is used in combination with a drug used in combination, it may be a separate preparation or a combination. Moreover, in separate preparations, both can be taken simultaneously or can be administered at different times.
[本発明の予防・治療剤の製剤化]
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(I)または式(II)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例;乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(PVP)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(PVA))、滑沢剤(例;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例;デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD)、可塑剤(例;クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例;酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例;塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例;グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例;糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例;アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、dl−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例;パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例;バニリン、l−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例;グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。[Formulation of the preventive / therapeutic agent of the present invention]
The medicament of the present invention is administered in the form of a pharmaceutical composition.
The pharmaceutical composition of the present invention only needs to contain at least one compound represented by the formula (I) or the formula (II) of the present invention, and is prepared in combination with a pharmaceutically acceptable additive. More specifically, excipients (eg; lactose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, silicic acid, corn starch, potato starch), binders (eg; celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC)), crystalline cellulose, saccharides (lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, erythritol, xylitol), starches (corn starch, potato starch), pregelatinized starch, dextrin, polyvinylpyrrolidone (PVP), macrogol, polyvinyl alcohol (PVA)), lubricant (eg; magnesium stearate, calcium stearate, talc, carboxymethylcellulose), disintegrant (eg; starches (corn starch, potato starch), carbox Methyl starch sodium, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone), coating agent (eg, celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)), aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid Copolymer LD), plasticizers (eg triethyl citrate, macrogol), masking agents (eg titanium oxide), colorants, flavoring agents, preservatives (eg benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid esters), isotonic Agents (eg, glycerin, sodium chloride, calcium chloride, mannitol, glucose), pH regulators (eg, buffers such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphate buffer), stable Agent (eg, sugar, sugar a) (Alcohol, xanthan gum), dispersant, antioxidant (eg; ascorbic acid, butylhydroxyanisole (BHA), propyl gallate, dl-α-tocopherol), buffer, preservative (eg; paraben, benzyl alcohol, benzal chloride) Luconium), fragrance (eg, vanillin, l-menthol, rose oil), solubilizer (eg, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, polyethylene glycol, phospholipid cholesterol, triethanolamine), absorption enhancer (E.g., sodium glycolate, sodium edetate, sodium caprate, acylcarnitines, limonene), gelling agents, suspending agents or emulsifiers, commonly used suitable additives or solvents It can be combined with the compounds of the invention as appropriate to form various dosage forms. Come.
種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
本発明化合物の投与量は、通常成人1日当たり0.005mg〜3.0g、好ましくは0.05mg〜2.5g、より好ましくは0.1mg〜1.5gであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を1回あるいは2−6回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。Various dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, pills, aerosols, inhalants, ointments, patches, suppositories, injections, lozenges, liquids, spirits, suspensions, Examples include extract and elixir. Oral, subcutaneous administration, intramuscular administration, intranasal administration, transdermal administration, intravenous administration, intraarterial administration, perineural administration, epidural administration, intradural administration, intraventricular administration, intrarectal administration It can be administered to a patient by inhalation or the like.
The dose of the compound of the present invention is usually 0.005 mg to 3.0 g, preferably 0.05 mg to 2.5 g, more preferably 0.1 mg to 1.5 g per day for an adult. Can be increased or decreased as appropriate.
The total amount can be divided into 1 or 2-6 doses, orally or parenterally, or can be administered continuously, such as intravenous infusion.
It should be noted that all publications cited in the present specification, for example, prior art documents, and publications, patent publications and other patent documents, are incorporated herein by reference in their entirety.
[薬理実験例]
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の薬理実験例1ないし7は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。[Pharmacological experiment example]
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to experimental examples, but the present invention is not limited to these examples.
The following Pharmacological Experimental Examples 1-7 provide methods for testing the effectiveness of the compounds of the present invention.
薬理実験例1:ヒト由来GPR40に対するアゴニスト作用
ヒト由来GPR40を安定発現したCHO細胞株を用いて被検化合物のアゴニスト作用を決定した。本細胞株を4×104cells/100μL/wellでクリアボトム96穴プレートに播種し,10%牛胎児血清、100U/mLペニシリン、0.1mg/mLストレプトマイシン、400μg/mLジェネティシンを含むハムF−12培地を用い、CO2培養器にて一晩培養した。蛍光カルシウム指示試薬としてCalcium−4アッセイキット(モレキュラーデバイス)を用いた。カルシウム指示試薬溶液100mLに対し77mg/mLプロベネシド(インビトロジェン)を1mL加え、等量の20mM HEPES含有ハンクス平衡塩溶液(HBSS)と混合させた溶液(ローディング溶液)を調製した。培養液を除いた細胞に200μLのローディング溶液を加えてCO2培養器にて1時間培養した。被検化合物は20mM HEPES含有HBSSで希釈し、細胞に50μLずつ添加するとともにCa2+ 濃度の変動を細胞内イオン測定装置で測定した。蛍光強度変化の用量反応曲線から被検化合物のEC50値を算出した。EC50値が0.3μM未満の本発明化合物をAとして、またEC50値が0.3μM以上・3μM未満の本発明化合物をBとして、表1に示した。
薬理実験例2:マウス経口糖負荷試験
一晩絶食させた雄性C57BL/6Jマウスを用いて、被検化合物の糖負荷後における血糖上昇抑制作用を検討する。被検化合物は、溶媒(例えば0.5%カルボキシメチルセルロースなど)で懸濁させ、グルコース負荷前に経口投与する。対照群には溶媒のみを投与する。採血は、化合物投与前(前採血)、化合物投与後グルコース負荷直前、グルコース負荷、15,30,60,120分後に行い、採取した血液で血糖値を測定する。本発明化合物の好ましい化合物は3〜10mg/Kgの用量で経口投与することにより、血糖上昇抑制作用を有する。Pharmacological Experiment Example 2: Mouse Oral Glucose Tolerance Test Using male C57BL / 6J mice fasted overnight, the test compound's inhibitory effect on blood glucose elevation after glucose loading is examined. The test compound is suspended in a solvent (for example, 0.5% carboxymethylcellulose) and administered orally before glucose loading. The control group receives only the solvent. Blood collection is performed before compound administration (pre-collection), immediately after glucose administration, immediately after glucose loading, after glucose loading, 15, 30, 60, and 120 minutes, and the blood glucose level is measured with the collected blood. A preferred compound of the compound of the present invention has a blood glucose elevation inhibitory effect by oral administration at a dose of 3 to 10 mg / Kg.
薬理実験例3:溶解性試験
(1)DMSO析出溶解性(Kinetic Solubility)
本発明化合物の10mMのDMSO 溶液を最終濃度100μMとなるように50mMリン酸緩衝液(pH7.4)に添加する。その溶液を室温で1.5時間、600rpmにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート(4μm、MultiScreen Solubilityフィルタープレート(Millipore))でろ過し、プレートリーダー(Powerscan HT(大日本製薬))を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度(1、3、10、30、100μM)を添加したDMSO溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度(μM)を算出する。
(2)結晶溶解性(Thermodynamic Solubility)
本発明化合物を1mg/mLとなるように水に添加する。その溶液を37℃で24時間静置した後、遠心分離する。得られた上清をHPLCにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度(0.03、0.1、0.3、1、3、10μg/mL)を添加したDMSO溶液を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度(μg/mL)を算出する。Pharmacological Experiment Example 3: Solubility Test (1) DMSO Precipitation Solubility (Kinetic Solubility)
A 10 mM DMSO solution of the compound of the present invention is added to a 50 mM phosphate buffer (pH 7.4) to a final concentration of 100 μM. The solution was incubated at 600 rpm with stirring at room temperature for 1.5 hours, then filtered through a filter plate (4 μm, MultiScreen Solidity filter plate (Millipore)), and using a plate reader (Powerscan HT (Dainippon Pharmaceutical)). Then, the absorbance of the filtrate is measured at the maximum absorption wavelength. At the same time, the absorbance of each standard solution is measured using a DMSO solution to which a known concentration (1, 3, 10, 30, 100 μM) of the test compound is added as a calibration curve standard solution, and a calibration curve is created. The solubility (μM) of the compound is calculated from the absorbance values of the filtrate and standard solution.
(2) Crystal solubility (Thermodynamic Solubility)
The compound of the present invention is added to water at 1 mg / mL. The solution is allowed to stand at 37 ° C. for 24 hours and then centrifuged. The obtained supernatant is analyzed by HPLC, the peak is detected at the maximum absorption wavelength, and the peak area is measured. Similarly, each peak area was measured using a DMSO solution to which a known concentration of a test compound (0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μg / mL) was added as a standard curve standard solution. The solubility (μg / mL) of the compound is calculated from the peak area.
薬理実験例4:代謝安定性試験
本発明化合物の10mMのDMSO 溶液を最終濃度1μMとなるように肝ミクロソーム溶液(ヒト、マウス;XenoTech)、NADPH生成溶液(β−NADP、Glucose−6−Phosphate、G−6−PDH(Y)、MgCl2を含む水)に添加する。その溶液を37℃で20分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート(MultiScreenHTS−HVプレート(Millipore))で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間0分のサンプルをコントロールとして測定し、ミクロソーム反応サンプルとコントロールの比より、分解率(%)を算出する。Pharmacological experiment example 4: Metabolic stability test Liver microsome solution (human, mouse; XenoTech), NADPH generating solution (β-NADP, Glucose-6-phosphate, G-6-PDH (Y), water containing MgCl 2 ). The solution is incubated at 37 ° C. for 20 minutes and then quenched with acetonitrile. The reaction solution is subjected to centrifugal filtration using a filter plate (MultiScreen HTS-HV plate (Millipore)), and the test compound in the filtrate is measured using high performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Similarly, a sample with a reaction time of 0 minutes is measured as a control, and the degradation rate (%) is calculated from the ratio of the microsome reaction sample and the control.
薬理実験例5:パッチクランプ法によるhERG阻害試験
hERG(human ether−a−go−go related gene)チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム(Patchliner(Nanion))を用いて測定する。細胞(hERG−HEK(Upstate))のhERG IKr電流を確認するため、膜電位を−80mVに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、試験化合物を添加する。試験化合物のhERGチャネルに対する作用は、40mV、0.5秒間の脱分極パルスに続く−40mV、0.5秒間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は10秒に1回の頻度で行う。測定は室温で行う。hERGチャネル阻害率は、試験化合物適用前の最大テール電流に対する適用2分後のテール電流の減少率(抑制率)として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるQT延長とそれに続く致死的な副作用(心室頻拍や突然死など)を誘発する可能性が示される。Pharmacological Experiment Example 5: hERG Inhibition Test by Patch Clamp Method The effect on hERG (human ether-a-go related gene) channels is measured using a fully automatic patch clamp system (Patchliner (Nanion)). In order to confirm the hERG I Kr current of the cells (hERG-HEK (Upstate)), a depolarizing pulse is periodically applied while maintaining the membrane potential at −80 mV. After the generated current has stabilized, the test compound is added. The effect of the test compound on the hERG channel is confirmed by a change in tail current induced by a 40 mV, 0.5 second depolarizing pulse followed by a -40 mV, 0.5 second repolarizing pulse. Stimulation is performed once every 10 seconds. The measurement is performed at room temperature. The hERG channel inhibition rate is calculated as the reduction rate (suppression rate) of the tail current 2 minutes after application with respect to the maximum tail current before application of the test compound.
By calculating this suppression rate, the possibility of inducing QT prolongation by drugs and subsequent fatal side effects (such as ventricular tachycardia and sudden death) is shown.
薬理実験例6:ファーマコキネティクス試験(マウスカセットPK)
本発明化合物を7あるいは8週齢の雄性C57BL/6J Jclに1mg/kg(投与溶媒は、DMSO:Tween80:超純水=1:1:8、10mL/kg)で経口単回投与した後、0.25、0.5、1、2時間後に腹大静脈より採血する。血液を遠心分離(3000rpm、15分間、4℃)して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度(0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1μg/mL)を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度(μg/mL)を算出し、最高血漿中濃度をCmax(μg/mL)とする。Pharmacological experiment example 6: pharmacokinetics test (mouse cassette PK)
After the compound of the present invention was orally administered once to 7 or 8 weeks old male C57BL / 6J Jcl at 1 mg / kg (administration solvent was DMSO: Tween80: Ultrapure water = 1: 1: 8, 10 mL / kg), Blood is collected from the abdominal vena cava after 0.25, 0.5, 1, 2 hours. Using plasma obtained by centrifuging blood (3000 rpm, 15 minutes, 4 ° C.), the test compound in plasma is measured by high performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Similarly, a standard solution to which a known concentration of a test compound (0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1 μg / mL) was added was measured, and a calibration curve was prepared. The plasma concentration (μg / mL) is calculated, and the maximum plasma concentration is defined as Cmax (μg / mL).
薬理実験例7:安全性試験
本発明化合物をマウスまたはラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。Pharmacological experiment example 7: Safety test The compound of the present invention is orally administered to a mouse or rat once, and no deaths are observed, and no remarkable behavioral abnormalities are observed, indicating the safety of the compound of the present invention.
以上の結果より、本発明化合物は、優れたGPR40アゴニスト作用を有することが示され、正常マウスを用いた単回経口糖負荷試験において血糖上昇抑制作用を示した。また、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の低い毒性が示される。
更に、本発明化合物は、上記の試験を行うことにより、溶解性、代謝安定性、薬物動態、hERGチャネル阻害作用の回避等の1つの点において良好であることが確認される。
従って、本発明化合物は、GPR40アゴニストとして、インスリン分泌促進薬や、糖尿病(とりわけ、2型糖尿病もしくは境界型糖尿病)や肥満・肥満症の予防及び/または治療剤に用いることが期待される。From the above results, the compound of the present invention was shown to have an excellent GPR40 agonistic action, and showed a blood glucose elevation inhibitory action in a single oral glucose tolerance test using normal mice. In addition, no abnormality is observed in the safety test, indicating the low toxicity of the present invention.
Furthermore, it is confirmed that the compound of the present invention is good in one point such as solubility, metabolic stability, pharmacokinetics, and avoidance of hERG channel inhibitory effect by conducting the above test.
Therefore, the compound of the present invention is expected to be used as a GPR40 agonist for an agent for promoting insulin secretion, a preventive and / or therapeutic agent for diabetes (especially type 2 diabetes or borderline diabetes) and obesity / obesity.
[製剤例]
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
製剤例1 錠剤
実施例38の化合物 100g
乳糖 137g
結晶セルロース 30g
ヒドロキシプロピルセルロース 15g
カルボキシメチルスターチナトリウム 15g
ステアリン酸マグネシウム 3g
上記成分を秤量した後,均一に混合する。この混合物を打錠して重量150mgの錠剤とする。[Formulation example]
The following are examples of the pharmaceutical composition of the present invention.
Formulation Example 1 Compound of Tablet Example 38 100 g
137g of lactose
Crystalline cellulose 30g
Hydroxypropylcellulose 15g
Carboxymethyl starch sodium 15g
Magnesium stearate 3g
Weigh the above ingredients and mix evenly. This mixture is compressed into tablets having a weight of 150 mg.
製剤例2 フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 9g
マクロゴール6000 1g
酸化チタン 2g
上記成分を秤量した後,ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール6000を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例1の錠剤300gにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。 Formulation Example 2 Film-coated hydroxypropylmethylcellulose 9g
Macrogol 6000 1g
Titanium oxide 2g
After weighing the above components, hydroxypropylmethylcellulose and macrogol 6000 are dissolved in water and titanium oxide is dispersed. This liquid is film-coated on 300 g of the tablet of Preparation Example 1 to obtain film-coated tablets.
製剤例3 カプセル剤
実施例40の化合物 50g
乳糖 435g
ステアリン酸マグネシウム 15g
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量300mgずつ充填し、カプセル剤とする。 Formulation Example 3 Capsule Example 40 Compound 50g
Lactose 435g
Magnesium stearate 15g
The above ingredients are weighed and mixed uniformly. The mixture is filled into an appropriate hard capsule in an amount of 300 mg in a capsule encapsulator to obtain a capsule.
製剤例4 カプセル剤
実施例42の化合物 100g
乳糖 63g
トウモロコシデンプン 25g
ヒドロキシプロピルセルロース 10g
タルク 2g
上記成分を秤量した後、実施例42の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し,適当なハードカプセルに重量200mgずつ充填し,プセル剤とする。 Formulation Example 4 Capsule Example 42 Compound 100 g
Lactose 63g
Corn starch 25g
Hydroxypropylcellulose 10g
Talc 2g
After weighing the above components, the compound of Example 42, lactose and corn starch are uniformly mixed, an aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added, and granules are produced by wet granulation. Talc is uniformly mixed into the granules, and 200 mg in weight is filled into an appropriate hard capsule to form a pushell.
製剤例5 散剤
実施例44の化合物 200g
乳糖 790g
ステアリン酸マグネシウム 10g
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、20%散剤とする。
製剤例6 顆粒剤、細粒剤
実施例46の化合物 100g
乳糖 200g
結晶セルロース 100g
部分α化デンプン 50g
ヒドロキシプロピルセルロース 50g
上記成分を秤量した後、実施例46の化合物、乳糖、結晶セルロース,部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。 Formulation Example 5 Powder Example 44 Compound 200g
790 g of lactose
Magnesium stearate 10g
After weighing each of the above components, they are mixed uniformly to form a 20% powder.
Formulation Example 6 Granules, Fine Granules Compound of Example 46 100 g
Lactose 200g
Crystalline cellulose 100g
Partially pregelatinized starch 50g
Hydroxypropylcellulose 50g
After weighing the above components, the compound of Example 46, lactose, crystalline cellulose, and partially pregelatinized starch were added and mixed uniformly, an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (HPC) was added, and granules or fine granules were obtained by wet granulation. Manufacturing. The granules or fine granules are dried to obtain granules or fine granules.
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)の測定には、ジェオールJNM−ECX300(JEOL JNM−ECX300)FT−NMR(日本電子(株)製)、ジェオールJNM−ECX400(JEOL JNM−ECX400)FT−NMR(日本電子(株)製)を用いた。LC −MassはWaters FractionLynx MSシステム(Waters製)を用い、カラムには分析系にはWaters製、SunFireカラム(4.6mm×5cm、5μm)を、分取系にはSunFireカラム(19mm×5cm、5μm)を用いた。移動相は、分析系にはメタノール:0.05%酢酸水溶液(または0.05%トリフルオロ酢酸水溶液)=1:9(0分)〜10:0(5分)〜10:0(7分)のグラジエント条件を用い、分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。Next, examples are given to describe the present invention in more detail, but the present invention is not limited thereto.
For the measurement of nuclear magnetic resonance spectrum (NMR), Geol JNM-ECX300 (JEOL JNM-ECX300) FT-NMR (manufactured by JEOL Ltd.), Geol JNM-ECX400 (JEOL JNM-ECX400) FT-NMR (JEOL) (Made by Co., Ltd.) was used. LC-Mass used a Waters FractionLynx MS system (manufactured by Waters), the column was manufactured by Waters as an analytical system, the SunFire column (4.6 mm × 5 cm, 5 μm), and the preparative system was a SunFire column (19 mm × 5 cm, 5 μm) was used. For the mobile phase, methanol: 0.05% aqueous acetic acid solution (or 0.05% aqueous trifluoroacetic acid solution) = 1: 9 (0 minute) to 10: 0 (5 minutes) to 10: 0 (7 minutes) ) And the gradient conditions appropriately changed according to the compound were used for the fractionation system.
(参考例1)
2−((3−ブロモ−2−メチルフェニル)メトキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
3−ブロモ−2−メチルベンジルアルコール(7.80g)のジクロロメタン(78.0mL)懸濁液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(7.08mL)、ピリジニウムp−トルエンスルホナート(0.97g)を順次加え、室温で1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5)で精製し、標記化合物(11.6g)を無色オイルとして得た。(Reference Example 1)
Synthesis of 2-((3-bromo-2-methylphenyl) methoxy) tetrahydro-2H-pyran To a suspension of 3-bromo-2-methylbenzyl alcohol (7.80 g) in dichloromethane (78.0 mL), 4-dihydro-2H-pyran (7.08 mL) and pyridinium p-toluenesulfonate (0.97 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 95: 5) to give the title compound (11.6 g) as a colorless oil. Got as.
(参考例2)
4−(5−ブロモ−4,6−ジメチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
[WO2009/054423号パンフレット製造例37]に記載された方法に準じて、5−ブロモ−4,6−ジメチル−2−ヒドロキシピリジン(1.50g)と、4−メチルベンゼンスルホン酸3−ヒドロキシ−3−メチルブチル(2.11g)より、標記化合物(1.50g)を無色オイルとして得た。(Reference Example 2)
According to the method described in the synthesis of 4- (5-bromo-4,6-dimethylpyridin-2-yloxy) -2-methylbutan-2-ol [WO 2009/054423 pamphlet production example 37], 5-bromo The title compound (1.50 g) was obtained as a colorless oil from -4,6-dimethyl-2-hydroxypyridine (1.50 g) and 3-hydroxy-3-methylbutyl 4-methylbenzenesulfonate (2.11 g). It was.
(参考例3)
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−プロピオール酸エチルの合成
[WO2008/066131号パンフレット 参考例1]に記載された方法に準じて、4−ヨードフェノール(33.0g)より、標記化合物(10.5g)を淡黄色固体として得た。(Reference Example 3)
Synthesis of ethyl 3- (4-hydroxyphenyl) -2-propiolate According to the method described in [WO 2008/066611 Pamphlet Reference Example 1], from 4-iodophenol (33.0 g), the title compound (10 0.5 g) was obtained as a pale yellow solid.
(参考例4)
4−(3−(メトキシメトキシ)イソキサゾール−5−イル)フェノールの合成
[WO2008/066131号パンフレット参考例5]に記載された方法に準じて、1−ベンジルオキシ−4−ヨードベンゼン(15.0g)より、標記化合物(3.82g)を白色固体として得た。(Reference Example 4)
Synthesis of 4- (3- (methoxymethoxy) isoxazol-5-yl) phenol According to the method described in [WO 2008/066611 Pamphlet Reference Example 5], 1-benzyloxy-4-iodobenzene (15.0 g ) Gave the title compound (3.82 g) as a white solid.
(実施例1)
5−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)フェニル)プロピオール酸エチルの合成
(参考例3)で得られた化合物(0.10g)と、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール(85.7mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(0.36mL)とトリフェニルホスフィン(0.21g)を順次加え、室温で14.5時間撹拌した。1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−オール(40mg)、トリフェニルホスフィン(0.1g)、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(0.18mL)を追加後、更に1時間室温で撹拌した。反応液に少量のメタノールを加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜85:15)で精製して、標記化合物(177mg)を無色オイルとして得た。
<工程2>5−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程1>で得られた化合物(0.17g)のテトラヒドロフラン(1.0mL)−エタノール(0.5mL)混合溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.1mL)、2.5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.64mL)を順次加え、室温で23時間撹拌した。反応液に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜50:50)で精製し、標記化合物(83mg)を淡黄色固体として得た。Example 1
Synthesis of 5- (4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 3- (4- (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene) Synthesis of ethyl-1-yloxy) phenyl) propiolate (Reference Example 3) and tetrahydrofuran of 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol (85.7 mg) To the (1.0 mL) solution, diethyl azodicarboxylate (40% toluene solution) (0.36 mL) and triphenylphosphine (0.21 g) were sequentially added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 14.5 hours. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-ol (40 mg), triphenylphosphine (0.1 g), diethyl azodicarboxylate (40% toluene solution) (0.18 mL) were added, and the mixture was further stirred for 1 hour at room temperature. Stir with. After adding a small amount of methanol to the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 90: 10 to 85:15). The title compound (177 mg) was obtained as a colorless oil.
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 1) Compound (0) obtained in <Step 1> .17 g) to a mixed solution of tetrahydrofuran (1.0 mL) -ethanol (0.5 mL), 50% aqueous hydroxylamine solution (0.1 mL) and 2.5 N aqueous sodium hydroxide solution (0.64 mL) were sequentially added to room temperature. For 23 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 70: 30-50: 50) to give the title compound (83 mg) as a pale yellow solid. Obtained.
(実施例2)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)フェニル)プロピオール酸エチルの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例3)で得られた化合物(0.20g)と2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(0.21g)より、標記化合物(286mg)を白色固体として得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に従い、(実施例2)<工程1>で得られた化合物(0.27g)より、標記化合物(148mg)を淡黄色固体として得た。(Example 2)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 3- (4- (2,3-dihydro-1H-indene-2) Synthesis of ethyl -yloxy) phenyl) propiolate (Example 1) According to the method of <Step 1>, the compound (0.20 g) obtained in (Reference Example 3) and 2,3-dihydro-1H-indene-2 The title compound (286 mg) was obtained as a white solid from the ol (0.21 g).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 1) According to the method of <Step 2> (Example 2) ) The title compound (148 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (0.27 g) obtained in <Step 1>.
(実施例3)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)プロピオール酸エチルの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例3)で得られた化合物(0.20g)と2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(0.21g)より、標記化合物(210mg)を白色固体として得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に従い、(実施例3)<工程1>で得られた化合物(0.20g)より、標記化合物(125mg)を淡黄色固体として得た。(Example 3)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 3- (4- (2,3-dihydro-1H-indene-1) Synthesis of -yloxy) phenyl) ethyl propiolate (Example 1) According to the method of <Step 1>, the compound (0.20 g) obtained in (Reference Example 3) and 2,3-dihydro-1H-indene-1 The title compound (210 mg) was obtained as a white solid from -ol (0.21 g).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 1) According to the method of <Step 2> (Example 3) ) The title compound (125 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (0.20 g) obtained in <Step 1>.
(実施例4)
5−(4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−オールの合成
2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−オン(1.0g)のメタノール(10mL)−テトラヒドロフラン(10mL)混合溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.28g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:00〜85:15)で精製し、標記化合物(0.87g)を黄色オイルとして得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と(実施例4)<工程1>で得られた化合物(37mg)より、標記化合物(51mg)を白色固体として得た。
<工程3>5−(4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程2>で得られた化合物(48mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)−メタノール(2.0mL)混合溶液に、2規定塩酸−エタノール(0.1mL)加え、室温で1時間撹拌した。反応液酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜50:50〜30:70)で精製し、標記化合物(15mg)を白色固体として得た。Example 4
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydrobenzofuran-3-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> Synthesis of 2,3-dihydrobenzofuran-3-ol 2,3-dihydrobenzofuran-3 To a mixed solution of -one (1.0 g) in methanol (10 mL) -tetrahydrofuran (10 mL) was added sodium borohydride (0.28 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 00 to 85:15) to give the title compound (0.87 g) as a yellow oil. Got as.
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydrobenzofuran-3-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1> (Reference Example 4 The title compound (51 mg) was obtained as a white solid from the compound (50 mg) obtained in (1) and the compound (37 mg) obtained in (Example 4) <Step 1>.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydrobenzofuran-3-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) Tetrahydrofuran (48 mg) of the compound obtained in <Step 2> To a mixed solution of 1.0 mL) -methanol (2.0 mL), 2N hydrochloric acid-ethanol (0.1 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was added with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 80: 20-50: 50-30: 70) to give the title compound (15 mg). Obtained as a white solid.
(実施例5)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インデン−1−オン(1.24g)より、標記化合物(1.21g)を無色オイルとして得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と(実施例5)<工程1>で得られた化合物(55mg)より、標記化合物(71.6mg)を淡黄色オイルとして得た。
<工程3>5−(4−(2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例5)<工程2>で得られた化合物(68mg)より、標記化合物(33.4mg)を白色固体として得た。(Example 5)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 2,3-dihydro-3,3-dimethyl Example 4 Synthesis of 2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-inden-1-one (1.24 g) according to the method of <Step 1> Compound (1.21 g) was obtained as a colorless oil.
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) <Step 1 > From the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and the compound (55 mg) obtained in <Example 1><Step1>, the title compound (71.6 mg) was obtained as a pale yellow oil. Obtained.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) Method of <Step 3> (Example 5) The title compound (33.4 mg) was obtained as a white solid from the compound (68 mg) obtained in <Step 2>.
(実施例6)
5−(4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−メタノールの合成
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−カルボン酸(0.50g)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(0.18g)を加えた後、室温で30分間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜75:25)で精製し、標記化合物(445mg)を無色オイルとして得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メトキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と(実施例6)<工程1>で得られた化合物(50.3mg)より、標記化合物(84.5mg)を白色固体として得た。
<工程3>5−(4−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例6)<工程2>で得られた化合物(80mg)より、標記化合物(50.3mg)を白色固体として得た。(Example 6)
Synthesis of 5- (4-((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> of 2,3-dihydro-1H-indene-1-methanol Synthesis Lithium aluminum hydride (0.18 g) was added to a solution of 2,3-dihydro-1H-indene-1-carboxylic acid (0.50 g) in tetrahydrofuran (5.0 mL) under ice cooling, and then at room temperature. Stir for 30 minutes. Under ice-cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 85: 15-75: 25) to give the title compound (445 mg) as a colorless oil. It was.
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methoxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1> From the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and the compound (50.3 mg) obtained in (Example 6) <Step 1>, the title compound (84.5 mg) was obtained as a white solid.
<Step 3> Synthesis of 5- (4-((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3>, ( Example 6) The title compound (50.3 mg) was obtained as a white solid from the compound (80 mg) obtained in <Step 2>.
(実施例7)
5−(4−(R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と4−(S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(45.5mg)より、標記化合物(67mg)を無色オイルとして得た。
<工程2>5−(4−(R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例7)<工程1>で得られた化合物(65mg)より、標記化合物(21.5mg)を白色固体として得た。(Example 7)
Synthesis of 5- (4- (R) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (R) -2,3-dihydro Synthesis of -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1>, the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and 4- The title compound (67 mg) was obtained as a colorless oil from (S) -2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (45.5 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (R) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3>, ( Example 7) The title compound (21.5 mg) was obtained as a white solid from the compound (65 mg) obtained in <Step 1>.
(実施例8)
5−(4−(S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と4−(R)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(45.5mg)より、標記化合物(68mg)を無色オイルとして得た。
<工程2>5−(4−(S)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例8)<工程1>で得られた化合物(65mg)より、標記化合物(18.2mg)を白色固体として得た。(Example 8)
Synthesis of 5- (4- (S) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (S) -2,3-dihydro Synthesis of -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1>, the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and 4- The title compound (68 mg) was obtained as a colorless oil from (R) -2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (45.5 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (S) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3> ( Example 8) The title compound (18.2 mg) was obtained as a white solid from the compound (65 mg) obtained in <Step 1>.
(実施例9)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−4−フルオロイソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例3)<工程2>で得られた化合物(1.11g)のテトラヒドロフラン(20mL)に、氷冷下、1,8− ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ −7−エン(0.85mL)、クロロメチルメチルエーテル(0.43mL)を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜70:30)で精製し、標記化合物(0.57g)を白色アモルファスとして得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−4−フルオロ−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例9)<工程1>で得られた化合物(0.10g)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、ドライアイス−アセトン浴下、n−BuLi(1.68Mヘキサン溶液;0.21mL)を滴下し、同温で20分間撹拌した後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(0.11g)を加え、同温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜85:15〜70:30)で精製し、標記化合物(69mg)を白色固体として得た。
<工程3>5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−4−フルオロイソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例9)<工程2>で得られた化合物(67mg)より、標記化合物(26mg)を白色固体として得た。Example 9
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -4-fluoroisoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (2,3-dihydro Synthesis of -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 3) The compound (1.11 g) obtained in <Step 2> was added to tetrahydrofuran (20 mL) under ice-cooling. 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.85 mL) and chloromethyl methyl ether (0.43 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 90: 10 to 70:30) to give the title compound (0.57 g) as a white amorphous product. Got as.
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -4-fluoro-3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 9) In <Step 1> To a tetrahydrofuran (1.0 mL) solution of the obtained compound (0.10 g), n-BuLi (1.68 M hexane solution; 0.21 mL) was added dropwise in a dry ice-acetone bath, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. After that, N-fluorobenzenesulfonimide (0.11 g) was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 85:15 to 70:30) to give the title compound (69 mg). Obtained as a white solid.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -4-fluoroisoxazol-3-ol (Example 4) Method of <Step 3> (Example 9) The title compound (26 mg) was obtained as a white solid from the compound (67 mg) obtained in <Step 2>.
(実施例10)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−4−メチルイソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)−4−メチルイソキサゾールの合成
(実施例9)<工程2>の方法に従い、(実施例9)<工程1>で得られた化合物(0.1g)とヨウ化メチル(22μL)より、標記化合物(80mg)を白色固体として得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−4−メチルイソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例10)<工程1>で得られた化合物(76mg)より、標記化合物(29mg)を白色固体として得た。(Example 10)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -4-methylisoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (2,3-dihydro Synthesis of -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) -4-methylisoxazole (Example 9) According to the method of <Step 2>, in (Example 9) <Step 1> From the obtained compound (0.1 g) and methyl iodide (22 μL), the title compound (80 mg) was obtained as a white solid.
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -4-methylisoxazol-3-ol (Example 4) Method of <Step 3> (Example 10) From the compound (76 mg) obtained in <Step 1>, the title compound (29 mg) was obtained as a white solid.
(実施例11)
5−(4−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.13g)より、(132mg)を白色固体として得た。
<工程2>5−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と(実施例11)<工程1>で得られた化合物(57.2mg)より、標記化合物(66.4mg)を白色固体として得た。
<工程3>5−(4−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例11)<工程2>で得られた化合物(64mg)より、標記化合物(33.5mg)を白色固体として得た。(Example 11)
Synthesis of 5- (4- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 4-Chloro-2,3-dihydro-1H-indene Synthesis of -1-ol (Example 4) According to the method of <Step 1>, from the 4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (0.13 g), (132 mg) as a white solid Obtained.
<Step 2> Synthesis of 5- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1> The title compound (66.4 mg) was obtained as a white solid from the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and the compound (57.2 mg) obtained in (Example 11) <Step 1>.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (4-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3> Example 11 The title compound (33.5 mg) was obtained as a white solid from the compound (64 mg) obtained in <Step 2>.
(実施例12)
5−(4−(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.13g)より、標記化合物(0.13g)を淡黄色固体として得た。
<工程2>5−(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と(実施例12)<工程1>で得られた化合物(54mg)より、標記化合物(69mg)を淡黄色固体として得た。
<工程3>5−(4−(4−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例12)<工程2>で得られた化合物(66mg)より、標記化合物(42.7mg)を白色固体として得た。(Example 12)
Synthesis of 5- (4- (4-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 4-cyano-2,3-dihydro-1H-indene Synthesis of -1-ol (Example 4) According to the method of <Step 1>, from 4-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (0.13 g), the title compound (0.13 g) Was obtained as a pale yellow solid.
<Step 2> Synthesis of 5- (4-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1> From the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and the compound (54 mg) obtained in (Example 12) <Step 1>, the title compound (69 mg) was obtained as a pale yellow solid.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (4-cyano-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3> Example 12 The title compound (42.7 mg) was obtained as a white solid from the compound (66 mg) obtained in <Step 2>.
(実施例13)
5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.80g)より、標記化合物(0.85g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程2>3−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)プロピオール酸エチルの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例3)で得られた化合物(0.20g)と、(実施例13)<工程1>で得られた化合物(0.27g)より、標記化合物(354mg)を淡黄色固体として得た。
<工程3>5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に従い、(実施例13)<工程2>で得られた化合物(0.35g)より、標記化合物(187mg)を淡黄色固体として得た。(Example 13)
Synthesis of 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5-Chloro-2,3-dihydro-1H-indene Synthesis of -1-ol (Example 4) According to the method of <Step 1>, the title compound (0.85 g) was obtained from 5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (0.80 g). Was obtained as a pale yellow oil.
<Step 2> Synthesis of ethyl 3- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) propiolate (Example 1) According to the method of <Step 1> (reference The title compound (354 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (0.20 g) obtained in Example 3) and the compound (0.27 g) obtained in (Example 13) <Step 1>.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 1) According to the method of <Step 2> Example 13 The title compound (187 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (0.35 g) obtained in <Step 2>.
(実施例14)
5−(4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(3.0g)より、標記化合物(2.66g)を灰白色固体として得た。
<工程2>5−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と(実施例14)<工程1>で得られた化合物(62.6mg)より、標記化合物(69mg)を白色アモルファスとして得た。
<工程3>5−(4−(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例14)<工程2>で得られた化合物(63mg)より、標記化合物(29mg)を白色固体として得た。(Example 14)
Synthesis of 5- (4- (5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5-Bromo-2,3-dihydro-1H-indene Synthesis of -1-ol (Example 4) According to the method of <Step 1>, from 5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (3.0 g), the title compound (2.66 g) Was obtained as an off-white solid.
<Step 2> Synthesis of 5- (5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1> From the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and the compound (62.6 mg) obtained in (Example 14) <Step 1>, the title compound (69 mg) was obtained as a white amorphous substance.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3> Example 14 The title compound (29 mg) was obtained as a white solid from the compound (63 mg) obtained in <Step 2>.
(実施例15)
5−(4−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2.0g)より、標記化合物(2.0g)を白色固体として得た。
<工程2>5−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と(実施例15)<工程1>で得られた化合物(49.6mg)より、標記化合物(64.3mg)を白色アモルファスとして得た。
<工程3>5−(4−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例15)<工程2>で得られた化合物(60mg)より、標記化合物(14mg)を白色固体として得た。(Example 15)
Synthesis of 5- (4- (6-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 6-Chloro-2,3-dihydro-1H-indene Synthesis of -1-ol (Example 4) According to the method of <Step 1>, from 6-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (2.0 g), the title compound (2.0 g) Was obtained as a white solid.
<Step 2> Synthesis of 5- (6-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1> From the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and the compound (49.6 mg) obtained in (Example 15) <Step 1>, the title compound (64.3 mg) was obtained as a white amorphous substance.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (6-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3> Example 15 The title compound (14 mg) was obtained as a white solid from the compound (60 mg) obtained in <Step 2>.
(実施例16)
5−(4−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(72mg)より、標記化合物(62mg)を無色オイルとして得た。
<工程2>5−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と(実施例16)<工程1>で得られた化合物(49.6mg)より、標記化合物(46.9mg)を白色固体として得た。
<工程3>5−(4−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例16)<工程2>で得られた化合物(43mg)より、標記化合物(30mg)を白色固体として得た。(Example 16)
Synthesis of 5- (4- (7-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 7-Chloro-2,3-dihydro-1H-indene Synthesis of -1-ol (Example 4) According to the method of <Step 1>, the title compound (62 mg) was obtained as a colorless oil from 7-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (72 mg). Obtained.
<Step 2> Synthesis of 5- (7-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1> From the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and the compound (49.6 mg) obtained in <Example 1><Step1>, the title compound (46.9 mg) was obtained as a white solid.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (7-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3> Example 16 The title compound (30 mg) was obtained as a white solid from the compound (43 mg) obtained in <Step 2>.
(実施例17)
光学活性5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(A)の合成
<工程1>5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(0.10g)と(実施例13)<工程1>で得られた化合物(91.5mg)より、標記化合物(0.10g)を白色固体として得た。
<工程2>5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの光学分割
(実施例17)<工程1>で得られた化合物(0.10g)を分取クロマトグラフィー(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H(2cm×25cm)、溶出液;エタノール、流速:15mL/分、UV:254nm検出)を用いて光学分割を行うことで標記化合物の各エナンチオマーを得た。光学純度はキラルカラムで決定した。(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H (0.46cm×25.0cm)、溶出液;エタノール、流速:0.7mL/分、UV:280nm検出、40℃)。
第一分画(34mg、白色固体、>99%ee、リテンションタイム14.7分:(エナンチオマーA:実施例17−2(A)))
第二分画(31mg、白色固体、>99%ee、リテンションタイム17.2分:(エナンチオマーB:実施例17−2(B)))
<工程3>光学活性5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(A)の合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例17)<工程2>で得られた化合物(実施例17−2(A))(32mg)より、標記化合物(14.5mg)を白色アモルファスとして得た。(>99%ee、リテンションタイム7.1分)
光学純度はキラルカラムで決定した。(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H (0.46cm×25.0cm)、溶出液;エタノール:トリフルオロ酢酸=100:0.1、流速:1.0mL/分、UV:280nm検出、40℃)(Example 17)
Synthesis of optically active 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (A) <Step 1> 5- (4- (5- Synthesis of chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1>, obtained in (Reference Example 4) The title compound (0.10 g) was obtained as a white solid from the compound (0.10 g) and (Example 13) <Step 1> (91.5 mg).
<Step 2> Optical resolution of 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 17) <Step 1> Preparative chromatography (column: CHIRALPAK AD-H (2 cm × 25 cm), manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), eluent; ethanol, flow rate: 15 mL / min, UV: 254 nm detection ) Was used for optical resolution to obtain each enantiomer of the title compound. The optical purity was determined with a chiral column. (Column: CHIRALPAK AD-H (0.46 cm × 25.0 cm), manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), eluent: ethanol, flow rate: 0.7 mL / min, UV: 280 nm detection, 40 ° C.).
First fraction (34 mg, white solid,> 99% ee, retention time 14.7 min: (enantiomer A: Example 17-2 (A)))
Second fraction (31 mg, white solid,> 99% ee, retention time 17.2 min: (enantiomer B: Example 17-2 (B)))
<Step 3> Synthesis of optically active 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (A) (Example 4) <Step 3 The title compound (14.5 mg) was obtained as a white amorphous form from the compound obtained in (Example 17) <Step 2> (Example 17-2 (A)) (32 mg). (> 99% ee, retention time 7.1 minutes)
The optical purity was determined with a chiral column. (Column: CHIRALPAK AD-H (0.46 cm × 25.0 cm), manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), eluent; ethanol: trifluoroacetic acid = 100: 0.1, flow rate: 1.0 mL / min, UV: 280 nm Detection, 40 ° C)
(実施例18)
光学活性5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(B)の合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例17)<工程2>で得られた化合物(実施例17−2(B))(30mg)より、標記化合物(13.9mg)を白色アモルファスとして得た。(>99%ee、リテンションタイム10.1分)
光学純度はキラルカラムで決定した。(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H (0.46cm×25.0cm)、溶出液;エタノール:トリフルオロ酢酸=100:0.1、流速:1.0mL/分、UV:280nm検出、40℃)(Example 18)
Synthesis of optically active 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (B) (Example 4) According to the method of <Step 3> (Example 17) From the compound (Example 17-2 (B)) (30 mg) obtained in <Step 2>, the title compound (13.9 mg) was obtained as a white amorphous substance. (> 99% ee, retention time 10.1 minutes)
The optical purity was determined with a chiral column. (Column: CHIRALPAK AD-H (0.46 cm × 25.0 cm), manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.), eluent; ethanol: trifluoroacetic acid = 100: 0.1, flow rate: 1.0 mL / min, UV: 280 nm Detection, 40 ° C)
(実施例19)
5−(4−(4,5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(2,3−ジクロロフェニル)プロピオン酸の合成
2,3−ジクロロ桂皮酸(1.0g)のメタノール(50mL)溶液に、氷冷下、マグネシウム(1.34g)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物(912mg)を白色固体として得た。
<工程2>4,5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンの合成
(実施例19)<工程1>で得られた化合物(0.90g)のジクロロメタン(15mL)溶液に、オギザリルクロリド(0.42mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジクロロエタン(10mL)に溶解し、塩化アルミニウム(0.55g)を加え、1時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5〜90:10)で精製し、標記化合物(310mg)を黄色固体として得た。
<工程3>4,5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、(実施例19)<工程2>で得られた化合物(0.30g)より、標記化合物(0.30g)を茶色固体として得た。
<工程4>5−(4,5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(50mg)と(実施例19)<工程3>で得られた化合物(59.7mg)より、標記化合物(55.5mg)を白色固体として得た。
<工程5>5−(4−(4,5−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例19)<工程4>で得られた化合物(40mg)より、標記化合物(11.8mg)を白色固体として得た。(Example 19)
Synthesis of 5- (4- (4,5-dichloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 3- (2,3-Dichlorophenyl) propionic acid Synthesis of 2,3-dichlorocinnamic acid (1.0 g) in methanol (50 mL) was added with magnesium (1.34 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (912 mg) as a white solid.
<Step 2> Synthesis of 4,5-dichloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (Example 19) A solution of the compound (0.90 g) obtained in <Step 1> in dichloromethane (15 mL) Was added with oxalyl chloride (0.42 mL) and N, N-dimethylformamide (1 drop), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloroethane (10 mL), aluminum chloride (0.55 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hr. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 95: 5 to 90:10) to give the title compound (310 mg). Obtained as a yellow solid.
<Step 3> Synthesis of 4,5-dichloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (Example 4) According to the method of <Step 1> (Example 19) obtained in <Step 2> The title compound (0.30 g) was obtained as a brown solid from the obtained compound (0.30 g).
<Step 4> Synthesis of 5- (4,5-dichloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) Method of <Step 1> The title compound (55.5 mg) was obtained as a white solid from the compound (50 mg) obtained in (Reference Example 4) and the compound (59.7 mg) obtained in (Example 19) <Step 3>. .
<Step 5> Synthesis of 5- (4- (4,5-dichloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) Method of <Step 3> (Example 19) The title compound (11.8 mg) was obtained as a white solid from the compound (40 mg) obtained in <Step 4>.
(実施例20)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(10.0g)より、標記化合物(10.0g)を淡黄色固体として得た。
<工程2>5−(4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(3.0g)と(実施例20)<工程1>で得られた化合物(4.33g)より、標記化合物(4.12g)を淡黄色固体として得た。
<工程3>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例20)<工程2>で得られた化合物(50mg)、2−メトキシフェニルボロン酸(27.4mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)−クロロホルム(12.4mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos;9.9mg)、3Mリン酸カリウム水溶液(0.12mL)のトルエン(1.0mL)懸濁液を3時間加熱還流した。反応液をセライト濾過した後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜95:5〜85:15)で精製し、標記化合物(34.8mg)を黄色固体として得た。
<工程4>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例20)<工程3>で得られた化合物(34mg)より、標記化合物(13.5mg)を白色固体として得た。(Example 20)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (2-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 4-Bromo-2,3- Synthesis of dihydro-1H-inden-1-ol (Example 4) According to the method of <Step 1>, from 4-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (10.0 g), the title compound (10.0 g) was obtained as a pale yellow solid.
<Step 2> Synthesis of 5- (4-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) According to the method of <Step 1> From the compound (3.0 g) obtained in (Reference Example 4) and the compound (4.33 g) obtained in (Example 20) <Step 1>, the title compound (4.12 g) was obtained as a pale yellow solid. It was.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (2-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 20) <Step 2> compound (50 mg), 2-methoxyphenylboronic acid (27.4 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform (12.4 mg), 2-dicyclohexylphosphino- A suspension of 2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (S-Phos; 9.9 mg), 3M aqueous potassium phosphate (0.12 mL) in toluene (1.0 mL) was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 95: 5 to 85:15). The title compound (34.8 mg) was obtained as a yellow solid.
<Step 4> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (2-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) <Step 3 The title compound (13.5 mg) was obtained as a white solid from the compound (34 mg) obtained in (Example 20) <Step 3>.
(実施例21)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に従い、(実施例20)<工程2>で得られた化合物(50mg)と、3−メトキシフェニルボロン酸(27.4mg)より、標記化合物(31.2mg)を淡黄色固体として得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(3−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例21)<工程1>で得られた化合物(31mg)より、標記化合物(17.9mg)を白色固体として得た。(Example 21)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (3-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (2, Synthesis of 3-dihydro-4- (3-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 20) According to the method of <Step 3> (Example 20) The title compound (31.2 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (50 mg) obtained in <Step 2> and 3-methoxyphenylboronic acid (27.4 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (3-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) <Step 3 The title compound (17.9 mg) was obtained as a white solid from the compound (31 mg) obtained in (Example 21) <Step 1>.
(実施例22)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に従い、(実施例20)<工程2>で得られた化合物(50mg)と、4−メトキシフェニルボロン酸(27.4mg)より、標記化合物(31.2mg)を淡黄色固体として得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェニル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例22)<工程1>で得られた化合物(20mg)より、標記化合物(11.2mg)を白色固体として得た。(Example 22)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (4-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (2, Synthesis of 3-dihydro-4- (4-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 20) According to the method of <Step 3> (Example 20) The title compound (31.2 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (50 mg) obtained in <Step 2> and 4-methoxyphenylboronic acid (27.4 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (4-methoxyphenyl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) <Step 3 The title compound (11.2 mg) was obtained as a white solid from the compound (20 mg) obtained in (Example 22) <Step 1>.
(実施例23)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に従い、(実施例20)<工程2>で得られた化合物(50mg)と、2−メトキシピリジン−3−ボロン酸(27.6mg)より、標記化合物(30mg)を得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例23)<工程1>で得られた化合物(30mg)より、標記化合物(16mg)を白色固体として得た。(Example 23)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (2-methoxypyridin-3-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4 Synthesis of-(2,3-dihydro-4- (2-methoxypyridin-3-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole Example 20 <Step 3> The title compound (30 mg) was obtained from the compound (50 mg) obtained in (Example 20) <Step 2> and 2-methoxypyridine-3-boronic acid (27.6 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (2-methoxypyridin-3-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) ) According to the method of <Step 3>, the title compound (16 mg) was obtained as a white solid from the compound (30 mg) obtained in <Example 1><Step1>.
(実施例24)
5−(4−(4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(D)の合成
<工程1>2,3−ジヒドロ−4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例20)<工程1>で得られた化合物(0.20g)、ビス(ピナコレイト)ジボロン(0.28g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジメチルスルフィド(4.7mL)混合液に、酢酸カリウム(0.28g)を加え、100℃で2時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、標記化合物(70mg)を淡桃色アモルファスとして得た。
<工程2>4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−4−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に従い、[WO2009/054423号パンフレット 製造例45]に記載された方法に従い合成した4−(5−ブロモ−4,6−ジメチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オール(60mg)と、(実施例24)<工程1>で得られた化合物(69.1mg)より、標記化合物の各ジアステレオマーを得た。
第一分画(n−ヘキサン−酢酸エチル系で低極性;14mg、粘稠オイル、(ジアステレオマーC:実施例24−2(C)))
第二分画(n−ヘキサン−酢酸エチル系で高極性;14mg、粘稠オイル、(ジアステレオマーD:実施例24−2(D)))
<工程3>5−(4−(4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾール(D)の合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(9.0mg)と(実施例24)<工程2>で得られた実施例24−2(D)(13.9mg)より、標記化合物(8.0mg)を得た。
<工程4>5−(4−(4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(D)の合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例24)<工程3>で得られた化合物(8.0mg)より、標記化合物(5.5mg)を白色固体として得た。(Example 24)
5- (4- (4- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) Synthesis of isoxazol-3-ol (D) <Step 1> of 2,3-dihydro-4- (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl) -1H-inden-1-ol Synthesis (Example 20) Compound (0.20 g) obtained in <Step 1>, bis (pinacolate) diboron (0.28 g), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II ) Was added to a mixture of dimethyl sulfide (4.7 mL), and potassium acetate (0.28 g) was added and stirred at 100 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 50:50) to give the title compound (70 mg) as a pale pink amorphous product. Obtained.
<Step 2> Synthesis of 4- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl) -2,3-dihydro-4-1H-inden-1-ol Example 20) 4- (5-Bromo-4,6-dimethylpyridin-2-yloxy) -2 synthesized according to the method described in [WO2009 / 054423 Pamphlet Production Example 45] according to the method of <Step 3> Each diastereomer of the title compound was obtained from -methylbutan-2-ol (60 mg) and the compound obtained in (Example 24) <Step 1> (69.1 mg).
First fraction (n-hexane-ethyl acetate system, low polarity; 14 mg, viscous oil, (Diastereomer C: Example 24-2 (C)))
Second fraction (high polarity in n-hexane-ethyl acetate system; 14 mg, viscous oil, (Diastereomer D: Example 24-2 (D)))
<Step 3> 5- (4- (4- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1- Synthesis of (Iloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (D) (Example 1) According to the method of <Step 1>, the compound (9.0 mg) obtained in (Reference Example 4) and (Example 24) ) The title compound (8.0 mg) was obtained from Example 24-2 (D) (13.9 mg) obtained in <Step 2>.
<Step 4> 5- (4- (4- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1- Synthesis of (yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (D) (Example 4) According to the method of <Step 3>, the title compound was obtained from the compound (8.0 mg) obtained in (Example 24) <Step 3>. (5.5 mg) was obtained as a white solid.
(実施例25)
5−(4−(4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(C)の合成
<工程1>5−(4−(4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾール(C)の合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(9.0mg)と(実施例24)<工程2>で得られた実施例24−2(C)(13.9mg)より、標記化合物(8.0mg)を得た。
<工程2>5−(4−(4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オール(C)の合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例25)<工程1>で得られた化合物(8.0mg)より、標記化合物(5.1mg)を白色固体として得た。(Example 25)
5- (4- (4- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) Synthesis of isoxazol-3-ol (C) <Step 1> 5- (4- (4- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl) -2, Synthesis of 3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (C) (Example 1) According to the method of <Step 1>, the compound obtained in (Reference Example 4) (9.0 mg) and (Example 24) The title compound (8.0 mg) was obtained from Example 24-2 (C) (13.9 mg) obtained in <Step 2>.
<Step 2> 5- (4- (4- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,4-dimethylpyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1- Synthesis of (yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (C) (Example 4) According to the method of <Step 3>, the title compound was obtained from the compound (8.0 mg) obtained in (Example 25) <Step 1>. (5.1 mg) was obtained as a white solid.
(実施例26)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−フェノキシ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オンの合成
2,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−インデン−1−オン(1.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、イミダゾール(1.01g)、塩化tert−ブチルジメチルシリル(1.32g)を順次加え、室温で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−飽和重曹水に注ぎ、分液。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜90:10)で精製し、標記化合物(1.63g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程2>4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例4)<工程1>の方法に従い、(実施例26)<工程1>で得られた化合物(1.60g)より、標記化合物(1.69g)を黄色オイルとして得た。
<工程3>5−(4−(tertブチルジメチルシロキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(参考例4)で得られた化合物(0.76g)と(実施例26)<工程2>で得られた化合物(1.09g)より、標記化合物(769mg)を淡紫色固体として得た。
<工程4>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例26)<工程3>で得られた化合物(0.75g)のテトラヒドロフラン(4.5mL)溶液に、氷冷下、1規定フッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液(1.68mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液に、酢酸エチル、水、クエン酸水溶液を順次加えた後、分液。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=67:33〜50:50)で精製し、標記化合物(518mg)を白色固体として得た。
<工程5>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−フェノキシ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例26)<工程4>で得られた化合物(30mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、モレキュラーシーブス4A(60mg)、フェニルボロン酸(20.7mg)、酢酸銅(II)(15.4mg)、トリエチルアミン(59μL)を順次加え、室温で3日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−へキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製し、標記化合物(17.3mg)を得た。
<工程6>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−フェノキシ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例26)<工程5>で得られた化合物(17.3mg)より、標記化合物(8.2mg)を白色固体として得た。(Example 26)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4-phenoxy-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 4- (tert-Butyldimethylsiloxy) -2,3 Synthesis of dihydro-1H-inden-1-one To a solution of 2,3-dihydro-4-hydroxy-1H-inden-1-one (1.0 g) in N, N-dimethylformamide (10 mL), imidazole (1 0.01 g) and tert-butyldimethylsilyl chloride (1.32 g) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is poured into ethyl acetate-saturated aqueous sodium bicarbonate and separated. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 95: 5-90: 10), and the title compound (1.63 g) was pale yellow Obtained as an oil.
<Step 2> Synthesis of 4- (tert-butyldimethylsiloxy) -2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (Example 4) According to the method of <Step 1> (Example 26) <Step 1 From the compound (1.60 g) obtained in>, the title compound (1.69 g) was obtained as a yellow oil.
<Step 3> Synthesis of 5- (4- (tertbutyldimethylsiloxy) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 1) <Step 1 > From the compound (0.76 g) obtained in (Reference Example 4) and the compound (1.09 g) obtained in (Example 26) <Step 2>, the title compound (769 mg) was pale purple. Obtained as a solid.
<Step 4> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4-hydroxy-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 26) In <Step 3> To a solution of the obtained compound (0.75 g) in tetrahydrofuran (4.5 mL) was added 1N tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (1.68 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. To the reaction solution are added ethyl acetate, water and an aqueous citric acid solution in this order, followed by liquid separation. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 67: 33-50: 50) to give the title compound (518 mg) as a white solid. It was.
<Step 5> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4-phenoxy-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 26) <Step 4> To a solution of the obtained compound (30 mg) in dichloromethane (2.0 mL), molecular sieves 4A (60 mg), phenylboronic acid (20.7 mg), copper (II) acetate (15.4 mg), and triethylamine (59 μL) were sequentially added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was filtered through celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-80: 20) to give the title compound. (17.3 mg) was obtained.
<Step 6> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4-phenoxy-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3> Example 26 The title compound (8.2 mg) was obtained as a white solid from the compound (17.3 mg) obtained in <Step 5>.
(実施例27)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェノキシ)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェノキシ)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例26)<工程5>の方法に従い、(実施例26)<工程4>で得られた化合物(30mg)と4−メトキシフェニルボロン酸(25.8mg)より、標記化合物(24.8mg)を得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(4−メトキシフェノキシ)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例27)<工程1>で得られた化合物(24.8mg)より、標記化合物(11.3mg)を白色固体として得た。(Example 27)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (4-methoxyphenoxy) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (2, Synthesis of 3-dihydro-4- (4-methoxyphenoxy) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 26) According to the method of <Step 5> (Example 26) The title compound (24.8 mg) was obtained from the compound (30 mg) obtained in <Step 4> and 4-methoxyphenylboronic acid (25.8 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (4-methoxyphenoxy) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) <Step 3 The title compound (11.3 mg) was obtained as a white solid from the compound (24.8 mg) obtained in (Example 27) <Step 1>.
(実施例28)
5−(4−(4−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(4−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例26)<工程4>で得られた化合物(30mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液に、臭化ベンジル(15μL)、炭酸カリウム(17.6mg)、ヨウ化カリウム(21.1mg)を順次加え、80℃で6時間、100℃で2時間加熱撹拌した。反応液をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(26.7mg)を得た。
<工程2>5−(4−(4−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に準じ、(実施例28)<工程1>で得られた化合物(26.7mg)より、標記化合物(3.0mg)を白色固体として得た。(Example 28)
Synthesis of 5- (4- (4-benzyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (4-Benzyloxy-2 , 3-Dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 26) N, N-dimethylformamide of the compound (30 mg) obtained in <Step 4> To the 2.0 mL) solution, benzyl bromide (15 μL), potassium carbonate (17.6 mg), and potassium iodide (21.1 mg) were sequentially added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 6 hours and at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution was separated and purified by LC / MS to obtain the title compound (26.7 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (4-benzyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) In the method of <Step 3> The title compound (3.0 mg) was obtained as a white solid from the compound (26.7 mg) obtained in (Example 28) <Step 1>.
(実施例29)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例28)<工程1>の方法に準じ、(実施例26)<工程4>で得られた化合物(30mg)と、2−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(30.4mg)より、標記化合物(31.3mg)を黄色オイルとして得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例29)<工程1>で得られた化合物(31.3mg)より、標記化合物(17.3mg)を白色固体として得た。(Example 29)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (2- (trifluoromethyl) benzyloxy) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- ( Synthesis of 4- (2,3-dihydro-4- (2- (trifluoromethyl) benzyloxy) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole Example 28 <Step According to the method of 1>, the title compound (31.3 mg) was obtained from the compound (30 mg) obtained in (Example 26) <Step 4> and 2- (trifluoromethyl) benzyl bromide (30.4 mg). Obtained as a yellow oil.
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (2- (trifluoromethyl) benzyloxy) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Examples) 4) According to the method of <Step 3>, the title compound (17.3 mg) was obtained as a white solid from the compound (31.3 mg) obtained in (Example 29) <Step 1>.
(実施例30)
5−(4−(4−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(4−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に準じて、(実施例20)<工程2>で得られた化合物(50mg)と、ベンジルボロン酸ピナコールエステル(39.3mg)より、標記化合物(30.1mg)を淡黄色固体として得た。
<工程2>5−(4−(4−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例30)<工程1>で得られた化合物(30.1mg)より、標記化合物(1.4mg)を白色固体として得た。(Example 30)
Synthesis of 5- (4- (4-benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (4-Benzyl-2,3 Synthesis of -Dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 20) According to the method of <Step 3> (Example 20) obtained in <Step 2>. The title compound (30.1 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (50 mg) and benzylboronic acid pinacol ester (39.3 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (4-benzyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3> Example 30 The title compound (1.4 mg) was obtained as a white solid from the compound (30.1 mg) obtained in <Step 1>.
(実施例31)
5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(4−ニトロフェニル)プロピオール酸エチルの合成
(参考例3)の方法に準じ、1−ヨード−4−ニトロベンゼン(5.0g)と、プロピオール酸エチル(6.1mL)より、標記化合物(2.94g)を淡黄色固体として得た。
<工程2>5−(4−ニトロフェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に従い、(実施例31)<工程1>で得られた化合物(1.0g)より、標記化合物(0.32g)を淡黄色固体として得た。
<工程3>3−(メトキシメトキシ)−5−(4−ニトロフェニル)イソキサゾールの合成
(実施例9)<工程1>の方法に従い、(実施例31)<工程2>で得られた化合物(0.32g)より、標記化合物(336mg)を白色固体として得た。
<工程4>5−(4−アミノフェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例31)<工程3>で得られた化合物(0.50g)のメタノール(10mL)−酢酸エチル(10mL)混合溶液に、10%パラジウム−炭素(Pd/C)(75mg)を加え、水素雰囲気下にて75分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−へキサン:酢酸エチル=80:20〜65:35)で精製し、標記化合物(331mg)を黄色オイルとして得た。
<工程5>5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例31)<工程4>で得られた化合物(50mg)のメタノール(4.5mL)溶液に、5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(37.8mg)、デカボラン(8.3mg)を加え、室温で16時間30分撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜82:18)で精製し、標記化合物(72mg)を白色固体として得た。
<工程6>5−(4−(5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例31)<工程5>で得られた化合物(70mg)より、標記化合物(41.8mg)を白色固体として得た。(Example 31)
Synthesis of 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> Synthesis of ethyl 3- (4-nitrophenyl) propiolate According to the method of Reference Example 3, 1-iodo-4-nitrobenzene (5.0 g) and ethyl propiolate (6.1 mL) gave the title compound (2.94 g) as a pale yellow solid.
<Step 2> Synthesis of 5- (4-nitrophenyl) isoxazol-3-ol (Example 1) According to the method of <Step 2> (Example 31) Compound (1.0 g) obtained in <Step 1> ) Gave the title compound (0.32 g) as a pale yellow solid.
<Step 3> Synthesis of 3- (methoxymethoxy) -5- (4-nitrophenyl) isoxazole (Example 9) According to the method of <Step 1>, the compound (Example 31) obtained in <Step 2> ( 0.32 g) gave the title compound (336 mg) as a white solid.
<Step 4> Synthesis of 5- (4-aminophenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 31) Methanol (10 mL) -ethyl acetate of the compound (0.50 g) obtained in <Step 3> 10%) 10% palladium-carbon (Pd / C) (75 mg) was added to the mixed solution, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 75 minutes. The reaction solution was filtered through Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 to 65:35) to give the title compound. (331 mg) was obtained as a yellow oil.
<Step 5> Synthesis of 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole (Example 31) In <Step 4> 5-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (37.8 mg) and decaborane (8.3 mg) were added to a solution of the obtained compound (50 mg) in methanol (4.5 mL) at room temperature. For 16 hours and 30 minutes. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 90: 10-82: 18) to give the title compound (72 mg) as a white solid. It was.
<Step 6> Synthesis of 5- (4- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3> Example 31 The title compound (41.8 mg) was obtained as a white solid from the compound (70 mg) obtained in <Step 5>.
(実施例32)
5−(3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオール酸エチルの合成
(参考例3)の方法に従い、3−ヨードフェノール(1.18g)と、プロピオール酸エチル(1.0g)より、標記化合物(746mg)を黄色固体として得た。
<工程2>3−(3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)フェニル)プロピオール酸エチルの合成
(実施例1)<工程1>の方法に従い、(実施例32)<工程1>で得られた化合物(150mg)と2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(168mg)より、標記化合物(180mg)を無色オイルとして得た。
<工程3>5−(3−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に従い、(実施例32)<工程2>で得られた化合物(170mg)より、標記化合物(100mg)を白色アモルファスとして得た。(Example 32)
Synthesis of 5- (3- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> Synthesis of ethyl 3- (3-hydroxyphenyl) propiolate (Reference Example 3 The title compound (746 mg) was obtained as a yellow solid from 3-iodophenol (1.18 g) and ethyl propiolate (1.0 g).
<Step 2> Synthesis of ethyl 3- (3- (2,3-dihydro-1H-inden-2-yloxy) phenyl) propiolate (Example 1) According to the method of <Step 1> (Example 32) < The title compound (180 mg) was obtained as a colorless oil from the compound (150 mg) obtained in Step 1> and 2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (168 mg).
<Step 3> Synthesis of 5- (3- (2,3-dihydro-1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 1) According to the method of <Step 2> (Example 32) ) The title compound (100 mg) was obtained as a white amorphous form from the compound (170 mg) obtained in <Step 2>.
(実施例33)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(ピリミジン−5−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(ピリミジン−5−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に従い、(実施例20)<工程2>で得られた化合物(50mg)と、5−ピリミジニルボロン酸(22.3mg)より、標記化合物(25.2mg)を得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(ピリミジン−5−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例33)<工程1>で得られた化合物(25.1mg)より、標記化合物(12.3mg)を淡黄色固体として得た。(Example 33)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (pyrimidin-5-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- (2 , 3-Dihydro-4- (pyrimidin-5-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole Example 20 According to the method of <Step 3> Example 20) The title compound (25.2 mg) was obtained from the compound (50 mg) obtained in <Step 2> and 5-pyrimidinylboronic acid (22.3 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (pyrimidin-5-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) <Step 3) According to the method of 3>, the title compound (12.3 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (25.1 mg) obtained in Example 33 <Step 1>.
(実施例34)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に従い、(実施例20)<工程2>で得られた化合物(50mg)と、1,4−ベンゾジオキサン−6−イルボロン酸(32.4mg)より、標記化合物(50.8mg)を得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例34)<工程1>で得られた化合物(50.8mg)より、標記化合物(23.5mg)を淡黄色固体として得た。(Example 34)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (1,4-benzodioxan-6-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- Synthesis of (4- (2,3-dihydro-4- (1,4-benzodioxan-6-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole Example 20 In accordance with the method of <Step 3>, the title compound (50. 8 mg) was obtained.
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (1,4-benzodioxan-6-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol Example 4) According to the method of <Step 3>, the title compound (23.5 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (50.8 mg) obtained in (Example 34) <Step 1>.
(実施例35)
5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(1H−インドール−6−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(1H−インドール−6−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に従い、(実施例20)<工程2>で得られた化合物(50mg)と、1H−インドール−6−イルボロン酸(30mg)より、標記化合物(33mg)を得た。
<工程2>5−(4−(2,3−ジヒドロ−4−(1H−インドール−6−イル)−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に従い、(実施例35)<工程1>で得られた化合物(33mg)より、標記化合物(8.0mg)を淡黄色固体として得た。(Example 35)
Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (1H-indol-6-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1> 5- (4- Synthesis of (2,3-dihydro-4- (1H-indol-6-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) -3- (methoxymethoxy) isoxazole Example 20 <Method 3> According to (Example 20), the title compound (33 mg) was obtained from the compound (50 mg) obtained in <Step 2> and 1H-indol-6-ylboronic acid (30 mg).
<Step 2> Synthesis of 5- (4- (2,3-dihydro-4- (1H-indol-6-yl) -1H-inden-1-yloxy) phenyl) isoxazol-3-ol (Example 4) The title compound (8.0 mg) was obtained as a pale yellow solid from the compound (33 mg) obtained in (Example 35) <Step 1> according to the method of <Step 3>.
(実施例36)5−[4−[[4−[4−[(3R)−3−ヒドロキシブトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
<工程1>(2R)−4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタン−2−オールの合成
4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(5.4g)の脱水N, N−ジメチルホルムアミド(60mL)に氷冷下、水素化ナトリウム(1.1g)を加えて30分撹拌した。次に4−メチルベンゼンスルホン酸 (R)−3−ヒドロキシブチル(5.0g)を加え、室温で45分撹拌した。反応に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜80:20)で精製し、標記化合物(4.2g)を無色固体として得た。
<工程2>酢酸[(2R)−4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタン−2−イル]エステルの合成
(実施例36)<工程1>で得られた化合物(4.0g)とトリエチルアミン(3.0mL)の塩化メチレン(70mL)溶液に氷冷下、アセチルクロライド(1.3mL)を加えて、室温下2時間撹拌した。氷冷下、メタノール(5mL)を加えて、水を加えて、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製し、標記化合物(3.1g)を無色オイルとして得た。
<工程3>2−((4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
(参考例1)の方法に準じて、(実施例20)<工程1>で得られた化合物(6.0g)より、標記化合物(8.3g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程4>5,5−ジメチル−2−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1,3,2−ジオキサボリナンの合成
(実施例24)<工程1>の方法に準じて、(実施例36)<工程3>で得られた化合物(8.0g)より、標記化合物(8.5g)を橙色オイルとして得た。
<工程5>酢酸[(2R)−4−[3,5−ジメチル−4−[1−(オキサン−2−イルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]フェノキシ]ブタン−2−イル]エステルの合成
(実施例20)<工程3>の方法に準じて、(実施例36)<工程2>で得られた化合物(1.0g)と(実施例36)<工程4>で得られた化合物(1.2g)より、標記化合物(0.74g)を赤色オイルとして得た。
<工程6>酢酸[(2R)−4−[4−(1−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−3,5−ジメチルフェノキシ]ブタン−2−イル]エステルの合成
(実施例36)<工程5>で得られた化合物(0.7g)のテトラヒドロフラン(2mL)、水(1mL)の混合溶液に酢酸(4mL)を加えて、窒素気流下、60℃で2時間加熱撹拌した。酢酸エチル、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜80:20)で精製し、標記化合物(0.38g)を無色オイルとして得た
<工程7>3−[4−[[4−[4−[(3R)−3−アセチルオキシブトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]プロプ−2−イン酸エチルエステルの合成
(実施例36)<工程6>で得られた化合物(0.10g)、(参考例3)で得られた化合物(61mg)、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(0.14g)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、氷冷下、トリ−n−ブチルホスフィン(0.20mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、標記化合物(87mg)を無色オイルとして得た。
<工程8>5−[4−[[4−[4−[(3R)−3−ヒドロキシブトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に準じて、(実施例36)<工程7>で得られた化合物(60mg)より、標記化合物(52mg)を無色固体として得た。Example 36 5- [4-[[4- [4-[(3R) -3-hydroxybutoxy] -2,6-dimethylphenyl] -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] Synthesis of Oxy] phenyl] -1,2-oxazol-3-ol <Step 1> Synthesis of (2R) -4- (4-bromo-3,5-dimethylphenoxy) butan-2-ol 4-bromo-3 Sodium hydride (1.1 g) was added to dehydrated N, N-dimethylformamide (60 mL) of, 5-dimethylphenol (5.4 g) under ice cooling and stirred for 30 minutes. Next, 4-methylbenzenesulfonic acid (R) -3-hydroxybutyl (5.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 95: 5 to 80:20) to give the title compound (4.2 g) as a colorless solid. Got as.
<Step 2> Synthesis of acetic acid [(2R) -4- (4-bromo-3,5-dimethylphenoxy) butan-2-yl] ester (Example 36) Compound obtained in <Step 1> (4. 0 g) and triethylamine (3.0 mL) in methylene chloride (70 mL) were added with acetyl chloride (1.3 mL) under ice-cooling and stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, methanol (5 mL) was added, water was added, the mixture was extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 80:20) to give the title compound (3.1 g) as a colorless oil. Got as.
<Step 3> Synthesis of 2-((4-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) oxy) tetrahydro-2H-pyran (Example 20) according to the method of Reference Example 1 ) The title compound (8.3 g) was obtained as a pale yellow oil from the compound (6.0 g) obtained in <Step 1>.
<Step 4> 5,5-Dimethyl-2- (1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) -1,3,2 -Synthesis of dioxaborinane (Example 24) According to the method of <Step 1>, from the compound (8.0 g) obtained in (Example 36) <Step 3>, the title compound (8.5 g) was converted into an orange oil. Got as.
<Step 5> Acetic acid [(2R) -4- [3,5-dimethyl-4- [1- (oxan-2-yloxy) -2,3-dihydro-1H-inden-4-yl] phenoxy] butane- Synthesis of 2-yl] ester (Example 20) According to the method of <Step 3>, (Example 36) The compound (1.0 g) obtained in <Step 2> and (Example 36) <Step 4>> The title compound (0.74 g) was obtained as a red oil from the compound obtained in (1.2 g).
<Step 6> Acetic acid [(2R) -4- [4- (1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) -3,5-dimethylphenoxy] butan-2-yl] ester Synthesis (Example 36) Acetic acid (4 mL) was added to a mixed solution of the compound (0.7 g) obtained in <Step 5> in tetrahydrofuran (2 mL) and water (1 mL), and the mixture was added at 60 ° C. under a nitrogen stream. Stir for hours. Ethyl acetate and water were added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-80: 20) to give the title compound (0.38 g) as a colorless oil. <Step 7> 3- [4-[[4- [4-[(3R) -3-acetyloxybutoxy] -2,6-dimethylphenyl] -2,3-dihydro-1H-indene-1 obtained as Synthesis of -yl] oxy] phenyl] prop-2-ynoic acid ethyl ester (Example 36) Compound (0.10 g) obtained in <Step 6>, Compound obtained in (Reference Example 3) (61 mg) To a solution of 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (0.14 g) in tetrahydrofuran (5.0 mL) was added tri-n-butylphosphine (0.20 mL) under ice cooling, and at room temperature. Stir for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-50: 50) to give the title compound (87 mg) as a colorless oil. It was.
<Step 8> 5- [4-[[4- [4-[(3R) -3-hydroxybutoxy] -2,6-dimethylphenyl] -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] oxy ] Synthesis of phenyl] -1,2-oxazol-3-ol (Example 1) According to the method of <Step 2>, from the compound (60 mg) obtained in (Example 36) <Step 7>, the title Compound (52 mg) was obtained as a colorless solid.
(実施例37)5−[4−[[4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
<工程1>4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例36)<工程1>の方法に準じて、4−メチルベンゼンスルホン酸3−ヒドロキシ−3−メチルブチル(5.1g)と、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(3.6g)より、標記化合物(5.2mg)を無色オイルとして得た。
<工程2>4−(3,5−ジメチル−4−(1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)フェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に準じて、(実施例37)<工程1>で得られた化合物(0.35g)と(実施例36)<工程4>で得られた化合物(0.40g)より、標記化合物(0.37g)を黄色オイルとして得た。
<工程3>4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オールの合成
(実施例36)<工程6>の方法に準じて、(実施例37)<工程2>で得られた化合物(0.36g)より、標記化合物(0.26g)を無色オイルとして得た。
<工程4>4−[4−[1−[4−[3−(メトキシメトキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル]フェノキシ]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル]−3,5−ジメチルフェノキシ]−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例1)<工程1>の方法に準じて、(実施例37)<工程3>で得られた化合物(0.15g)と(参考例4)で得られた化合物(0.40g)より、標記化合物(0.21g)を白色固体として得た。
<工程5>5−[4−[[4−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に準じて、(実施例37)<工程4>で得られた化合物(0.20g)より、標記化合物(99mg)を白色固体として得た。Example 37 5- [4-[[4- [4- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl] -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] Synthesis of Oxy] phenyl] -1,2-oxazol-3-ol <Step 1> Synthesis of 4- (4-bromo-3,5-dimethylphenoxy) -2-methylbutan-2-ol (Example 36) < According to the method of Step 1>, the title compound (5) was obtained from 3-hydroxy-3-methylbutyl 4-methylbenzenesulfonate (5.1 g) and 4-bromo-3,5-dimethylphenol (3.6 g). .2 mg) as a colorless oil.
<Step 2> 4- (3,5-Dimethyl-4- (1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) phenoxy)- Synthesis of 2-methylbutan-2-ol (Example 20) According to the method of <Step 3>, (Example 37) The compound (0.35 g) obtained in <Step 1> and (Example 36) < The title compound (0.37 g) was obtained as a yellow oil from the compound (0.40 g) obtained in Step 4>.
<Step 3> Synthesis of 4- (4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (Example 36) <Step According to the method of 6>, the title compound (0.26 g) was obtained as a colorless oil from the compound (0.36 g) obtained in (Example 37) <Step 2>.
<Step 4> 4- [4- [1- [4- [3- (methoxymethoxy) -1,2-oxazol-5-yl] phenoxy] -2,3-dihydro-1H-inden-4-yl] -3,5-Dimethylphenoxy] -2-methylbutan-2-ol (Example 1) According to the method of <Step 1>, (Example 37) Compound (0. The title compound (0.21 g) was obtained as a white solid from the compound (0.40 g) obtained in 15 g) and (Reference Example 4).
<Step 5> 5- [4-[[4- [4- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl] -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] oxy ] Synthesis of phenyl] -1,2-oxazol-3-ol (Example 4) According to the method of <Step 3>, (Example 37) From the compound (0.20 g) obtained in <Step 4> The title compound (99 mg) was obtained as a white solid.
(実施例38)
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5,5−ジメチル−2−(2−メチル−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボリナンの合成
(参考例1)で得られた化合物(2.57g)とビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(2.65g)の1,4−ジオキサン(45mL)溶液に、酢酸カリウム(2.65g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II )−ジクロロメタン付加物(0.74g)を加え、脱気後、1時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜90:10)で精製し、標記化合物(2.21g)を無色オイルとして得た。
<工程2>4−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、0.23g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液に、氷冷下、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−4−メチルピリジン(1.00g)を加え、30分間撹拌後、4−メチルベンゼンスルホン酸3−ヒドロキシ−3−メチルブチル(1.51g)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜33:67)で精製し、標記化合物(0.92g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程3>(3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メタノールの合成
(実施例38)<工程1>で得られた化合物(2.32g)と(実施例38)<工程2>で得られた化合物(2.00g)のトルエン(20mL)溶液に、酢酸パラジウム(82mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos;0.30g)、7.3Mリン酸カリウム水溶液(3.0mL)を順次加え、30分間加熱還流した。反応液に酢酸(40mL)、水(10mL)を加え、更に2時間加熱還流した。反応液を分液後、有機層をセライト濾過した後、ろ液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜50:50〜40:60)で精製し、標記化合物(0.48g)を無色オイルとして得た。
また、水層は1規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜50:50〜40:60)で精製し、標記化合物(0.89g)を無色オイルとして得た。
各々得られた化合物をあわせて、無色オイルとして標記化合物(1.37g)を得た。(Example 38)
Synthesis of 5- (4-((3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -4-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol < Step 1> Synthesis of 5,5-dimethyl-2- (2-methyl-3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) methyl) phenyl) -1,3,2-dioxaborinane (Reference Example 1) To a 1,4-dioxane (45 mL) solution of the obtained compound (2.57 g) and bis (neopentyl glycolate) diboron (2.65 g), potassium acetate (2.65 g), [1,1′-bis (Diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) -dichloromethane adduct (0.74 g) was added, and after deaeration, the mixture was heated to reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 90:10), and the title compound (2.21 g) was purified as a colorless oil. Got as.
<Step 2> Synthesis of 4- (5-bromo-4-methylpyridin-2-yloxy) -2-methylbutan-2-ol Sodium hydride (addition of about 40% mineral oil, 0.23 g) N, N- 5-Bromo-2-hydroxy-4-methylpyridine (1.00 g) was added to a suspension of dimethylformamide (10 mL) under ice-cooling, stirred for 30 minutes, and then 3-hydroxy-3 4-methylbenzenesulfonic acid. -Methylbutyl (1.51 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 4 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 50: 50 to 33:67), and the title compound (0.92 g) was pale yellow Obtained as an oil.
<Step 3> Synthesis of (3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -4-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methanol (Example 38) Obtained in <Step 1> To a solution of the obtained compound (2.32 g) and the compound (2.00 g) obtained in <Example 2><Step2> in toluene (20 mL), palladium acetate (82 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′ , 6′-Dimethoxybiphenyl (SPhos; 0.30 g) and 7.3 M aqueous potassium phosphate solution (3.0 mL) were sequentially added, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. Acetic acid (40 mL) and water (10 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was further heated to reflux for 2 hours. After the reaction solution was separated, the organic layer was filtered through Celite, saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the filtrate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 70: 30-50: 50-40: 60) to give the title compound (0.48 g ) As a colorless oil.
The aqueous layer was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 70: 30-50: 50-40: 60) to give the title compound (0.89 g ) As a colorless oil.
The obtained compounds were combined to give the title compound (1.37 g) as a colorless oil.
<工程4>3−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)プロピオール酸エチルの合成
(実施例38)<工程3>で得られた化合物(0.40g)、(参考例3)で得られた化合物(0.24g)、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(0.66g)のテトラヒドロフラン(13.0mL)溶液に、氷冷下、トリ−n−ブチルホスフィン(1.22mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、標記化合物の粗生成物(0.30g)を無色オイルとして得た。
<工程5>5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例38)<工程4>で得られた粗生成物(0.30g)のエタノール(6.0mL)溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.12mL)、10%水酸化ナトリウム水溶液(0.74mL)を順次加え、1時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜60:40〜40:60)で精製し、標記化合物の粗生成物(0.15g)をアモルファスとして得た。得られた粗生成物を、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで再精製して、標記化合物(11mg)を黄色アモルファスとして得た。<Step 4> of ethyl 3- (4-((3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -4-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) propiolate Synthesis (Example 38) Compound (0.40 g) obtained in <Step 3>, Compound (0.24 g) obtained in (Reference Example 3), 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) ) (0.66 g) in tetrahydrofuran (13.0 mL) was added tri-n-butylphosphine (1.22 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-50: 50) to give a crude product of the title compound (0.30 g). ) As a colorless oil.
<Step 5> 5- (4-((3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -4-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazole-3- Synthesis of All (Example 38) A 50% aqueous solution of hydroxylamine (0.12 mL), 10% sodium hydroxide was added to a solution of the crude product (0.30 g) obtained in <Step 4> in ethanol (6.0 mL). Aqueous solution (0.74 mL) was sequentially added and heated under reflux for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-60: 40-40: 60) to give a crude product of the title compound. (0.15 g) was obtained as amorphous. The obtained crude product was re-purified by thin layer silica gel column chromatography to obtain the title compound (11 mg) as a yellow amorphous.
(実施例39)
5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>4−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例38)<工程2>の方法に従い、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−6−メチルピリジン(1.0g)より、標記化合物(1.3g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程2>(3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メタノールの合成
(実施例38)<工程3>の方法に従い、(実施例39)<工程1>で得られた化合物(2.00g)と、(実施例38)<工程1>で得られた化合物(2.32g)より、標記化合物(1.46g)を無色オイルとして得た。
<工程3>3−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)プロピオール酸エチルの合成
(実施例39)<工程2>で得られた化合物(0.80g)、(参考例3)で得られた化合物(0.48g)、トリ−n−ブチルホスフィン(1.88mL)のテトラヒドロフラン(20.0mL)溶液に、氷冷下、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(2.20g)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30〜50:50)で精製し、標記化合物の粗生成物(0.89g)を無色オイルとして得た。
<工程4>5−(4−((3−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例39)<工程3>で得られた化合物(0.85g)のエタノール(17mL)溶液に、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.34mL)、2.5規定水酸化ナトリウム水溶液(2.13mL)を順次加え、1時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物(0.39g)を白色固体として得た。(Example 39)
Synthesis of 5- (4-((3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol < Step 1> Synthesis of 4- (5-bromo-6-methylpyridin-2-yloxy) -2-methylbutan-2-ol (Example 38) According to the method of <Step 2>, 5-bromo-2-hydroxy- The title compound (1.3 g) was obtained as a pale yellow oil from 6-methylpyridine (1.0 g).
<Step 2> Synthesis of (3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methanol (Example 38) Method of <Step 3> (Example 39) From the compound (2.00 g) obtained in <Step 1> and the compound (2.32 g) obtained in (Example 38) <Step 1>, the title compound (1.46 g ) As a colorless oil.
<Step 3> of ethyl 3- (4-((3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) propiolate Synthesis (Example 39) Compound (0.80 g) obtained in <Step 2>, Compound (0.48 g) obtained in (Reference Example 3), tetrahydrofuran of tri-n-butylphosphine (1.88 mL) To the (20.0 mL) solution, 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (2.20 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 70: 30-50: 50) to give a crude product of the title compound (0.89 g). ) As a colorless oil.
<Step 4> 5- (4-((3- (6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2-methylpyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazole-3- Synthesis of All (Example 39) A 50% aqueous solution of hydroxylamine (0.34 mL), 2.5N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) was added to a solution of the compound (0.85 g) obtained in <Step 3> in ethanol (17 mL). 2.13 mL) was sequentially added and heated to reflux for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with diethyl ether to obtain the title compound (0.39 g) as a white solid.
(実施例40)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
[方法A]
<工程1>(3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メタノールの合成
(実施例38)<工程3>の方法に従い、(参考例2)で得られた化合物(2.00g)と、(実施例38)<工程1>で得られた化合物(2.21g)より、標記化合物(1.63g)を無色オイルとして得た。
<工程2>3−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)プロピオール酸エチルの合成
(実施例39)<工程3>の方法に従い、(実施例40)<工程1>で得られた化合物(1.40g)より、標記化合物(1.30g)を無色オイルとして得た。
<工程3>5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例39)<工程4>の方法に従い、(実施例40)<工程2>で得られた化合物(1.20g)より、標記化合物(0.77g)を白色固体として得た。(Example 40)
Of 5- (4-((3- (2,4-dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol Synthesis [Method A]
<Step 1> Synthesis of (3- (2,4-dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methanol (Example 38) <Step 3> From the compound (2.00 g) obtained in (Reference Example 2) and the compound (2.21 g) obtained in (Example 38) <Step 1>, the title compound (1.63 g) was obtained. Obtained as a colorless oil.
<Step 2> 3- (4-((3- (2,4-Dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) propiolic acid Synthesis of ethyl (Example 39) According to the method of <Step 3>, the title compound (1.30 g) was obtained as a colorless oil from the compound (1.40 g) obtained in (Example 40) <Step 1>. .
<Step 3> 5- (4-((3- (2,4-Dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazole- Synthesis of 3-ol (Example 39) According to the method of <Step 4>, the title compound (0.77 g) was obtained as a white solid from the compound (1.20 g) obtained in (Example 40) <Step 2>. Obtained.
[方法B]
<工程4>5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)−3−(メトキシメトキシ)イソキサゾールの合成
(実施例40)<工程1>で得られた化合物(21mg)、(参考例4)で得られた化合物(31mg)、およびトリフェニルホスフィン(37mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル(40%トルエン溶液)(63μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(NH−シリカゲル:溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40)で精製して、標記化合物(41mg)を無色オイルとして得た。
<工程5>5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例40)<工程4>で得られた化合物(38mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)−メタノール(2.0mL)混合溶液に、2規定塩酸−エタノール(0.1mL)加え、室温で6.5時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液でpHを5〜6に調整した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をn−ヘキサン−酢酸エチル(50:50)でトリチュレートし、標記化合物(15mg)を白色固体として得た。[Method B]
<Step 4> 5- (4-((3- (2,4-Dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) -3 Synthesis of-(methoxymethoxy) isoxazole (Example 40) Compound (21 mg) obtained in <Step 1>, compound (31 mg) obtained in (Reference Example 4), and tetrahydrofuran (37 mg) of triphenylphosphine (37 mg) To the solution, diethyl azodicarboxylate (40% toluene solution) (63 μL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by thin layer silica gel chromatography (NH-silica gel: eluent; n-hexane: ethyl acetate = 60: 40) to give the title compound (41 mg) as a colorless oil. Obtained.
<Step 5> 5- (4-((3- (2,4-Dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) -2-methylphenyl) methoxy) phenyl) isoxazole- Synthesis of 3-ol (Example 40) To a mixed solution of the compound obtained in <Step 4> (38 mg) in tetrahydrofuran (1.0 mL) -methanol (2.0 mL), 2N hydrochloric acid-ethanol (0.1 mL) In addition, the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. Water was added to the reaction solution, and the pH was adjusted to 5-6 with a 10% aqueous citric acid solution, followed by extraction with ethyl acetate, washing with saturated brine, and drying over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was triturated with n-hexane-ethyl acetate (50:50) to obtain the title compound (15 mg) as a white solid.
(実施例41)
5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
<工程1>(3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メタノールの合成
(参考例2)で得られた化合物(0.90g)と3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.62g)のトルエン(15mL)−水(1.5mL)混合溶液に、酢酸パラジウム(35mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos;0.13g)、リン酸カリウム(0.92g)を加え、2時間加熱還流した。反応液をセライト濾過した後、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製し、標記化合物(0.45g)を黄色オイルとして得た。
<工程2>3−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)プロピオール酸エチルの合成
(実施例39)<工程3>の方法に準じて、(実施例41)<工程1>で得られた化合物(0.14g)より、標記化合物(0.18g)を無色オイルとして得た。
<工程3>5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソキサゾール−3−オールの合成
(実施例39)<工程4>の方法に従い、(実施例4)<工程2>で得られた化合物(0.16g)より、標記化合物(105mg)を白色固体として得た。(Example 41)
Synthesis of 5- (4-((3- (2,4-dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) phenyl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol <Step 1 > (3- (2,4-Dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) phenyl) methanol (Reference Example 2) and the compound (0.90 g) obtained To a mixed solution of 3- (hydroxymethyl) phenylboronic acid (0.62 g) in toluene (15 mL) -water (1.5 mL), palladium acetate (35 mg), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (SPhos; 0.13 g) and potassium phosphate (0.92 g) were added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was filtered through celite, washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 90: 10-50: 50) to obtain the title compound (0.45 g) as a yellow oil.
<Step 2> Synthesis of ethyl 3- (4-((3- (2,4-dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) phenyl) methoxy) phenyl) propiolate ( Example 39) The title compound (0.18 g) was obtained as a colorless oil from the compound (0.14 g) obtained in (Example 41) <Step 1> according to the method of <Step 3>.
<Step 3> of 5- (4-((3- (2,4-dimethyl-6- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) pyridin-3-yl) phenyl) methoxy) phenyl) isoxazol-3-ol Synthesis (Example 39) According to the method of <Step 4>, the title compound (105 mg) was obtained as a white solid from the compound (0.16 g) obtained in (Example 4) <Step 2>.
(実施例42)5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
<工程1>5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−3−(メトキシメトキシ)−1,2−オキサゾールの合成
(実施例36)<工程7>の方法に準じて、[WO2008/001931号パンフレット 参考例19]の化合物(0.20g)と、(参考例4)の化合物(0.15g)より、標記化合物(0.26g)を白色固体として得た。
<工程2>5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に準じて、(実施例42)<工程1>で得られた化合物(0.26g)より、標記化合物(0.20g)を白色固体として得た。Example 42 Synthesis of 5- [4-[[3- [2,6-dimethyl-4- (3-methylsulfonylpropoxy) phenyl] phenyl] methoxy] phenyl] -1,2-oxazol-3-ol <Step 1> 5- [4-[[3- [2,6-Dimethyl-4- (3-methylsulfonylpropoxy) phenyl] phenyl] methoxy] phenyl] -3- (methoxymethoxy) -1,2-oxazole (Example 36) According to the method of <Step 7>, from the compound (0.20 g) of [WO2008 / 001931 pamphlet Reference Example 19] and the compound (0.15 g) of (Reference Example 4), The title compound (0.26 g) was obtained as a white solid.
<Step 2> Synthesis of 5- [4-[[3- [2,6-dimethyl-4- (3-methylsulfonylpropoxy) phenyl] phenyl] methoxy] phenyl] -1,2-oxazol-3-ol Example 4) According to the method of <Step 3>, the title compound (0.20 g) was obtained as a white solid from the compound (0.26 g) obtained in (Example 42) <Step 1>.
(実施例43)1−[3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]ピロリジン−2−オンの合成
<工程1>1−[3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)プロピル]ピロリジン−2−オンの合成
(実施例36)<工程7>の方法に準じて、1−(3−ヒドロキシプロピル)ピロリジン−2−オン(3.8mL)と、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(5.0g)より、標記化合物を含む粗生成物(14.6g)を得た。
<工程2>1−[3−[4−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]ピロリジン−2−オンの合成
(実施例20)<工程3>の方法に準じて、(実施例43)<工程1>で得られた化合物(1.0g)と((3−(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(0.70g)より、標記化合物(0.66g)を無色固体として得た。
<工程3>1−[3−[4−[3−[[4−[3−(メトキシメトキシ)−1,2−オキサゾール−5−イル]フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]ピロリジン−2−オンの合成
(実施例36)<工程7>の方法に準じて、(実施例43)<工程2>の化合物(0.15g)と、(参考例4)の化合物(0.26g)より、標記化合物(0.43g)を無色固体として得た。
<工程4>1−[3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]フェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロピル]ピロリジン−2−オンの合成
(実施例4)<工程3>の方法に準じて、(実施例43)<工程3>で得られた化合物(0.25g)より、標記化合物(0.15g)を無色固体として得た。Example 43 1- [3- [4- [3-[[4- (3-Hydroxy-1,2-oxazol-5-yl) phenoxy] methyl] phenyl] -3,5-dimethylphenoxy] propyl Synthesis of pyrrolidin-2-one <Step 1> Synthesis of 1- [3- (4-bromo-3,5-dimethylphenoxy) propyl] pyrrolidin-2-one (Example 36) <Method 7> According to the same procedure, 1- (3-hydroxypropyl) pyrrolidin-2-one (3.8 mL) and 4-bromo-3,5-dimethylphenol (5.0 g) contained a crude product (14. 6 g) was obtained.
<Step 2> Synthesis of 1- [3- [4- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -3,5-dimethylphenoxy] propyl] pyrrolidin-2-one (Example 20) In the method of <Step 3> According to (Example 43) <Step 1>, the title compound (0.66 g) was obtained from the compound (1.0 g) and ((3- (hydroxymethyl) phenyl) boronic acid (0.70 g). Obtained as a colorless solid.
<Step 3> 1- [3- [4- [3-[[4- [3- (methoxymethoxy) -1,2-oxazol-5-yl] phenoxy] methyl] phenyl] -3,5-dimethylphenoxy Synthesis of [propyl] pyrrolidin-2-one (Example 36) According to the method of <Step 7>, the compound of Example 43 <Step 2> (0.15 g) and the compound of Reference Example 4 (0.26 g) gave the title compound (0.43 g) as a colorless solid.
<Step 4> 1- [3- [4- [3-[[4- (3-Hydroxy-1,2-oxazol-5-yl) phenoxy] methyl] phenyl] -3,5-dimethylphenoxy] propyl] Synthesis of pyrrolidin-2-one (Example 4) In accordance with the method of <Step 3>, from the compound (0.25 g) obtained in (Example 43) <Step 3>, the title compound (0.15 g) Was obtained as a colorless solid.
(実施例44)(2R)−3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−2−メチルフェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロパン−1,2−ジオールの合成
<工程1>(4S)−4−[(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランの合成
(実施例36)<工程1>の方法に準じて、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(3.2g)と、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル 4−メチルベンゼンスルホン酸エステル(5.0g)より、標記化合物(2.7g)を無色オイルとして得た。
<工程2>(3−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−2−メチルフェニル)メタノールの合成
(実施例24)<工程1>の方法に準じて、3−ブロモ−2−メチルベンジルアルコール(5.0g)より、標記化合物(5.6g)を橙色オイルとして得た。
<工程3>[3−[4−[[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]−2−メチルフェニル]メタノールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に準じて、(実施例44)<工程1>で得られた化合物(2.0g)と、(実施例44)<工程2>で得られた化合物(1.6g)より、標記化合物(1.4g)を橙色オイルとして得た。
<工程4>5−[4−[[3−[4−[[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−3−(メトキシメトキシ)−1,2−オキサゾールの合成
(実施例36)<工程7>の方法に準じて、(実施例44)<工程3>の化合物(0.30g)と、(参考例4)の化合物(0.19g)より、標記化合物(0.14g)を黄色オイルとして得た。
<工程5>(2R)−3−[4−[3−[[4−(3−ヒドロキシ−1,2−オキサゾール−5−イル)フェノキシ]メチル]−2−メチルフェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]プロパン−1,2−ジオールの合成
(実施例4)<工程3>の方法に準じて、(実施例44)<工程4>で得られた化合物(0.11g)より、標記化合物(58mg)を淡黄色固体として得た。Example 44 (2R) -3- [4- [3-[[4- (3-Hydroxy-1,2-oxazol-5-yl) phenoxy] methyl] -2-methylphenyl] -3,5 -Dimethylphenoxy] propane-1,2-diol synthesis <Step 1> (4S) -4-[(4-Bromo-3,5-dimethylphenoxy) methyl] -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane (Example 36) In accordance with the method of <Step 1>, 4-bromo-3,5-dimethylphenol (3.2 g) and (R)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolane) -4-yl) methyl The title compound (2.7 g) was obtained as a colorless oil from 4-methylbenzenesulfonic acid ester (5.0 g).
<Step 2> Synthesis of (3- (5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl) -2-methylphenyl) methanol (Example 24) According to the method of <Step 1>, The title compound (5.6 g) was obtained as an orange oil from 3-bromo-2-methylbenzyl alcohol (5.0 g).
<Step 3> [3- [4-[[(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] -2,6-dimethylphenyl] -2-methylphenyl] methanol Synthesis (Example 20) According to the method of <Step 3>, (Example 44) The compound (2.0 g) obtained in <Step 1> and (Example 44) <Step 2> The title compound (1.4 g) was obtained as an orange oil from the compound (1.6 g).
<Step 4> 5- [4-[[3- [4-[[(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] -2,6-dimethylphenyl] -2 Synthesis of -methylphenyl] methoxy] phenyl] -3- (methoxymethoxy) -1,2-oxazole (Example 36) According to the method of <Step 7>, (Example 44) <Step 3> 0.30 g) and (Reference Example 4) compound (0.19 g) gave the title compound (0.14 g) as a yellow oil.
<Step 5> (2R) -3- [4- [3-[[4- (3-hydroxy-1,2-oxazol-5-yl) phenoxy] methyl] -2-methylphenyl] -3,5- Synthesis of (dimethylphenoxy) propane-1,2-diol (Example 4) In accordance with the method of <Step 3>, from the compound (0.11 g) obtained in (Example 44) <Step 4>, the title compound (58 mg) was obtained as a pale yellow solid.
(実施例45)5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
<工程1>4−[4−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−3,5−ジメチルフェノキシ]−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例20)<工程3>の方法に準じて、(実施例37)<工程1>で得られた化合物(5.0g)と、(実施例38)<工程1>で得られた化合物(1.6g)より、得られた粗生成物をメタノール(60mL)に溶解し、2規定塩酸(20mL)を加えて、室温下16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して、酢酸エチル、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=75:25〜60:40)で精製し、標記化合物(3.2g)を淡黄色固体として得た。
<工程2>[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2−メチルフェニル]メチル 4−メチルベンゼンスルホン酸エステルの合成
(実施例45)<工程1>で得られた化合物(0.50g)、ピリジン(0.19mL)の塩化メチレン(20mL)溶液に、氷冷下、無水p−トルエンスルホン酸(0.59g)を加え、同温で30分撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、標記化合物(0.78g)を淡茶色オイルとして得た。
<工程3>3−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]プロプ−2−イン酸エチルエステル
(実施例45)<工程2>で得られた化合物(0.78g)、(参考例3)の化合物(0.29g)、炭酸カルシウム(0.41g)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液(懸濁液)に、窒素気流下、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチル、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製し、標記化合物(0.42g)を無色オイルとして得た。
<工程4>5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に準じて、(実施例45)<工程3>で得られた化合物(0.40g)より、標記化合物(0.29g)を無色固体として得た。Example 45 5- [4-[[3- [4- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl] -1,2- Synthesis of Oxazol-3-ol <Step 1> Synthesis of 4- [4- [3- (hydroxymethyl) -2-methylphenyl] -3,5-dimethylphenoxy] -2-methylbutan-2-ol (Examples) 20) In accordance with the method of <Step 3>, (Example 37) Compound (5.0 g) obtained in <Step 1> and (Example 38) <Step 1> (1. 6g), the obtained crude product was dissolved in methanol (60 mL), 2N hydrochloric acid (20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 75: 25-60: 40), and the title compound (3.2 g) was pale yellow. Obtained as a solid.
<Step 2> Synthesis of [3- [4- (3-hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl] -2-methylphenyl] methyl 4-methylbenzenesulfonate (Example 45) < To a solution of the compound (0.50 g) obtained in step 1> and pyridine (0.19 mL) in methylene chloride (20 mL) was added anhydrous p-toluenesulfonic acid (0.59 g) under ice cooling, and the same temperature. Stir for 30 minutes. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate to give the title compound (0.78 g) as a pale brown oil.
<Step 3> 3- [4-[[3- [4- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl] prop-2-ynoic acid Ethyl ester (Example 45) Compound (0.78 g) obtained in <Step 2>, Compound (0.29 g) of (Reference Example 3), dimethylformamide (20 mL) solution of calcium carbonate (0.41 g) ( The suspension was stirred for 1 hour at room temperature under a nitrogen stream. The reaction mixture was filtered through celite, ethyl acetate and water were added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 100: 0-50: 50) to give the title compound (0.42 g) as a colorless oil. Got as.
<Step 4> 5- [4-[[3- [4- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -2,6-dimethylphenyl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl] -1,2-oxazole Synthesis of 3-ol (Example 1) According to the method of <Step 2>, the title compound (0.29 g) was obtained from the compound (0.40 g) obtained in (Example 45) <Step 3>. Obtained as a colorless solid.
(実施例46)5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4,5−ジメチルピリジン−3−イル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
<工程1>4−(5−ブロモ−3,4−ジメチルピリジン−2−イル)オキシ−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例36)<工程1>の方法に準じて、5−ブロモ−3,4−ジメチルピリジン−2−オール(3.0g)と、4−メチルベンゼンスルホン酸3−ヒドロキシ−3−メチルブチル(4.2g)より、標記化合物(2.1g)を白色固体として得た。
<工程2>4−[5−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−3,4−ジメチルピリジン−2−イル]オキシ−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例45)<工程1>の方法に準じて、(実施例46)<工程1>で得られた化合物(3.0g)と、(実施例38)<工程1>で得られた化合物(1.0g)より、標記化合物(0.39g)を白色固体として得た。
<工程3>3−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4,5−ジメチルピリジン−3−イル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]プロプ−2−イン酸エチルエステル
(実施例1)<工程1>の方法に準じて、(実施例46)<工程2>で得られた化合物(0.10g)と、(参考例3)で得られた化合物(64mg)より、標記化合物(0.11g)を無色オイルとして得た。
<工程4>5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4,5−ジメチルピリジン−3−イル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に準じて、(実施例46)<工程3>で得られた化合物(0.10g)より、標記化合物(72mg)を無色固体として得た。Example 46 5- [4-[[3- [6- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -4,5-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl]- Synthesis of 1,2-oxazol-3-ol <Step 1> Synthesis of 4- (5-bromo-3,4-dimethylpyridin-2-yl) oxy-2-methylbutan-2-ol (Example 36) < According to the method of step 1>, from 5-bromo-3,4-dimethylpyridin-2-ol (3.0 g) and 4-methylbenzenesulfonic acid 3-hydroxy-3-methylbutyl (4.2 g), The title compound (2.1 g) was obtained as a white solid.
<Step 2> Synthesis of 4- [5- [3- (hydroxymethyl) -2-methylphenyl] -3,4-dimethylpyridin-2-yl] oxy-2-methylbutan-2-ol (Example 45) According to the method of <Step 1> (Example 46) Compound (3.0 g) obtained in <Step 1> and (Example 38) Compound (1.0 g) obtained in <Step 1> As a result, the title compound (0.39 g) was obtained as a white solid.
<Step 3> 3- [4-[[3- [6- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -4,5-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl] prop- 2-Inoic acid ethyl ester (Example 1) According to the method of <Step 1>, (Example 46) The compound (0.10 g) obtained in <Step 2> and (Reference Example 3) The title compound (0.11 g) was obtained as a colorless oil from the obtained compound (64 mg).
<Step 4> 5- [4-[[3- [6- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -4,5-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl] -1 Of 2-oxazol-3-ol (Example 1) According to the method of <Step 2>, the title compound (72 mg) was obtained from the compound (0.10 g) obtained in (Example 46) <Step 3>. ) Was obtained as a colorless solid.
(実施例47)5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,5−ジメチルピリジン−3−イル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
<工程1>4−(5−ブロモ−3,6−ジメチルピリジン−2−イル)オキシ−2−メチルブタン−2−オール
(実施例36)<工程1>の方法に準じて、5−ブロモ−3,6−ジメチルピリジン−2−オール(0.74g)と、4−メチルベンゼンスルホン酸3−ヒドロキシ−3−メチルブチル(1.0g)より、標記化合物(0.80g)を白色固体として得た。
<工程2>4−[5−[3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル]−3,6−ジメチルピリジン−2−イル]オキシ−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例45)<工程1>の方法に準じて、(実施例47)<工程1>で得られた化合物(0.92g)と、(実施例38)<工程1>で得られた化合物(1.0g)より、標記化合物(0.39g)を白色固体として得た。
<工程3>3−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,5−ジメチルピリジン−3−イル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]プロプ−2−イン酸エチルエステル
(実施例1)<工程1>の方法に準じて、(実施例46)<工程2>で得られた化合物(0.10g)と、(参考例3)で得られた化合物(64mg)より、標記化合物(0.11g)を無色オイルとして得た。
<工程4>5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−4,5−ジメチルピリジン−3−イル]−2−メチルフェニル]メトキシ]フェニル]−1,2−オキサゾール−3−オールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に準じて、(実施例46)<工程3>で得られた化合物(99mg)より、標記化合物(34mg)を無色固体として得た。Example 47 5- [4-[[3- [6- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -2,5-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl]- Synthesis of 1,2-oxazol-3-ol <Step 1> 4- (5-Bromo-3,6-dimethylpyridin-2-yl) oxy-2-methylbutan-2-ol (Example 36) <Step 1 > The title compound from 5-bromo-3,6-dimethylpyridin-2-ol (0.74 g) and 3-hydroxy-3-methylbutyl 4-methylbenzenesulfonate (1.0 g) (0.80 g) was obtained as a white solid.
<Step 2> Synthesis of 4- [5- [3- (hydroxymethyl) -2-methylphenyl] -3,6-dimethylpyridin-2-yl] oxy-2-methylbutan-2-ol (Example 45) According to the method of <Step 1>, (Example 47) The compound (0.92 g) obtained in <Step 1> and (Example 38) The compound (1.0 g) obtained in <Step 1>. As a result, the title compound (0.39 g) was obtained as a white solid.
<Step 3> 3- [4-[[3- [6- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -2,5-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl] prop- 2-Inoic acid ethyl ester (Example 1) According to the method of <Step 1>, (Example 46) The compound (0.10 g) obtained in <Step 2> and (Reference Example 3) The title compound (0.11 g) was obtained as a colorless oil from the obtained compound (64 mg).
<Step 4> 5- [4-[[3- [6- (3-Hydroxy-3-methylbutoxy) -4,5-dimethylpyridin-3-yl] -2-methylphenyl] methoxy] phenyl] -1 Of 2-oxazol-3-ol (Example 1) According to the method of <Step 2>, the title compound (34 mg) was obtained from the compound (99 mg) obtained in (Example 46) <Step 3>. Obtained as a colorless solid.
上記の(実施例1)から(実施例47)で合成した最終化合物の構造を以下に示す。これら実施例最終化合物のLC/MSデータ及びNMRデータ(無印:300MHz NMR、*印:400MHz NMR)も以下の表に示す。また、各実施例で合成した中間体化合物および参考例化合物の構造、中間体化合物および参考例化合物のLC/MSデータ(表2中#印:TFA、*印:[M−H]-のデータ、**印:[M+Na]+のデータ)、中間体化合物および参考例化合物のNMRデータ(表3中無印:300MHz NMR、*印:400MHz NMR)も、以下の表に示す。なお中間体化合物については、例えば、実施例1<工程1>で得られた化合物を1−1のように表記した。The structure of the final compound synthesized in the above (Example 1) to (Example 47) is shown below. The LC / MS data and NMR data (no mark: 300 MHz NMR, * mark: 400 MHz NMR) of the final compounds of these examples are also shown in the following table. In addition, the structures of the intermediate compounds and reference example compounds synthesized in each Example, LC / MS data of the intermediate compounds and reference example compounds (in Table 2, # mark: TFA, * mark: [M−H] − data) , ** marks: [M + Na] + data), NMR data of intermediate compounds and reference example compounds (no mark in Table 3: 300 MHz NMR, * mark: 400 MHz NMR) are also shown in the following table. For the intermediate compound, for example, the compound obtained in Example 1 <Step 1> is represented as 1-1.
Claims (3)
環Bはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
Xは、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表し(但し、環Aが下記式(A)である場合は、Xは−CH2−を除く);
R1は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
環Aは、下記式(A)
R8は、各々独立に、置換基Lで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し;
置換基Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R9、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表す)であるか;または、
下記式(AA)
環A''はベンゼン環またはピリジン環を表し;
Tは、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表し;
R11は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R12は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表す)であり;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよく;
以上の置換基Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基またはC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rd、Re、Rfは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表す)
で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。Formula (I)
Ring B represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring;
X represents —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 — (provided that ring A is the following formula (A)) In which X is —CH 2 —);
R 1 is, each independently, a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , —SH, group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2) or group: —NR b R c represents a group arbitrarily selected from;
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 It represents ~ 6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted arbitrarily selected from good C 2 - 6 alkynyl group optionally group;
R 3, R 4, R 5 , R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 Represents a group arbitrarily selected from an alkynyl group;
Ring A has the following formula (A)
R 8 are each independently 1-5 substituted C 1 ~ 6 alkoxy group with a substituent L, 1-5 substituted C 2 ~ 6 alkenyloxy group with a substituent L, substituents L 1 It represents a 5 or substituted C 2 ~ 6 alkynyloxy group or a non-aromatic heterocyclic group optionally selected from the group;
Substituents L are each independently a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl group ), Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —CO 2 R f , group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or Group: represents a group arbitrarily selected from -NR b R c ;
R 9, R 10 are each independently a halogen atom, optionally 1-5 substituted with a substituent RI C 1 ~ 6 alkyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 to 6 alkenyl group, or a group optionally selected from 1 to 5 alkynyl groups optionally substituted with 1 to 5 substituents RI); or
The following formula (AA)
Ring A ″ represents a benzene ring or a pyridine ring;
T represents —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 —;
R 11 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , An aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, or 1 to 5 optionally substituted with a substituent RII Aralkyl group, heteroarylalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, aryloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, 1 to 5 substituted with substituents RII Optionally substituted 1-5 heteroaryloxy groups, substituent RII An aralkyloxy group which may be substituted, a heteroarylalkyloxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, —SH, a group: —S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2; Or a group: a group arbitrarily selected from —NR b R c ;
R 12 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , —SH, group: —S (O) i R a (wherein i represents an integer of 0 to 2), or group: —NR b R c represents a group arbitrarily selected;
Or more substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group non-aromatic Hajime Tamaki (said heterocyclic ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2 ), Group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 , optionally substituted with 1 to 5) or a non-aromatic heterocyclic oxy group Represents an optionally selected group;
Or more substituents RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group : -NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups);
Or more substituents R a represents a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
Or more substituents R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl group, C 2 ~ 6 alkynyl, C 2 1-7 alkanoyl group, C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group or a chosen group arbitrarily from heterocyclic carbonyl group, R b, R c is 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached In the cyclic group, one carbon atom in the ring may be an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom (the nitrogen atom may be substituted with 1 to 5 substituents RI). may be replaced by atoms or carbonyl groups chosen arbitrarily from even be) optionally substituted with C 1 ~ 6 alkyl group, the cyclic group may be 1-5 substituted with a substituent RII ;
Or more substituents R b1, R c1 are each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl optionally chosen based on the group;
Or more substituents R d, R e, R f are, each independently, represent a chosen group arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl group)
Or a salt thereof or a solvate thereof.
環A'はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
環Bはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
Xは酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表し;
Vは結合手または酸素原子を表し;
R8は、各々独立に、置換基Lで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Lで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し;
置換基Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CO2Rf、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R9、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
R1は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシから任意に選ばれる基を表し;
置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rf、Rd、Reは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよく;
以上の置換基Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基またはC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表す)
で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。The following formula (Ia)
Ring A ′ represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring;
Ring B represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring;
X represents an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 —;
V represents a bond or an oxygen atom;
R 8 are each independently 1-5 substituted C 1 ~ 6 alkoxy group with a substituent L, 1-5 substituted C 2 ~ 6 alkenyloxy group with a substituent L, substituents L 1 It represents a 5 or substituted C 2 ~ 6 alkynyloxy group or a non-aromatic heterocyclic group optionally selected from the group;
Substituents L are each independently a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group, non-aromatic heterocyclic ring (the hetero ring may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl group) , Group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), group: —CO 2 R f , group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group : Represents a group arbitrarily selected from -NR b R c ;
R 9, R 10 are each independently a halogen atom, optionally 1-5 substituted with a substituent RI C 1 ~ 6 alkyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C It represents 2-6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted arbitrarily selected from good C 2-6 alkynyl group optionally group;
R 1 is, each independently, a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , —SH, group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2) or group: —NR b R c represents a group arbitrarily selected from;
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 It represents ~ 6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted arbitrarily selected from good C 2 - 6 alkynyl group optionally group;
R 3, R 4, R 5 , R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 Represents a group arbitrarily selected from an alkynyl group;
Or more substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group , non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2) , Group: —SO 2 NR d R e , group: —CONR d R e or group: —NR b1 R c1 , optionally substituted with 1 to 5) or non-aromatic heterocyclic oxy Represents a selected group;
Substituent RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group: - NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups);
Or more substituents R a represents a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
Or more substituents R f, R d, R e each independently represents a chosen group arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl group;
Or more substituents R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl group, C 2 ~ 6 alkynyl, C 2 1-7 alkanoyl group, C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group or a chosen group arbitrarily from heterocyclic carbonyl group, R b, R c is 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached In the cyclic group, one carbon atom in the ring may be an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom (the nitrogen atom may be substituted with 1 to 5 substituents RI). may be replaced by atoms or carbonyl groups chosen arbitrarily from even be) optionally substituted with C 1 ~ 6 alkyl group, the cyclic group may be 1-5 substituted with a substituent RII ;
Or more substituents R b1, R c1 are each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl optionally chosen group from group)
Or a salt thereof or a solvate thereof.
環A''はベンゼン環またはピリジン環を表し;
環Bはベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環を表し;
X、Tは、各々独立に、−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−を表し;
R11は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R1、R12は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、または基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、または置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
R3、R4、R5、R6、R7 は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環(当該ヘテロ環は、−OHもしくはC1〜6アルキルで置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環オキシ基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、上記の置換基RI、またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基もしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Raは、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基またはヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていても良い)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基はさらに置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい)を表し;
以上の置換基Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基またはC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基Rd、Reは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表す)
で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。.
Formula (Ib) below
Ring A ″ represents a benzene ring or a pyridine ring;
Ring B represents a benzene ring, a pyridine ring, or a pyrimidine ring;
X and T each independently represent —CH 2 —, an oxygen atom, —S (O) i — (i represents an integer of 0 to 2) or —NR 7 —;
R 11 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, optionally be 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - 6 alkenyl group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 2 - even though 6 alkynyl group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkoxy group with a substituent RI , An aryl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, or 1 to 5 optionally substituted with a substituent RII Aralkyl group, heteroarylalkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, aryloxy group optionally substituted with 1 to 5 substituents RII, 1 to 5 substituted with substituents RII Optionally substituted 1-5 heteroaryloxy groups, substituent RII An aralkyloxy group which may be substituted, a heteroarylalkyloxy group which may be substituted with 1 to 5 substituents RII, —SH, a group: —S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2; Or a group: a group arbitrarily selected from —NR b R c ;
R 1, R 12 are each independently a halogen atom, -OH, a cyano group, 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl substituents RI, 1-5 substituted with a substituent RI which may C 2 - even though 6 alkenyl group, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 - 6 alkynyl group, 1-5 substituted C 1 optionally-substituted group RI 6 represents an alkoxyl group, —SH, group: —S (O) i R a (i represents an integer of 0 to 2), or group: —NR b R c ;
R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a substituent RI with 1-5 optionally substituted C 1 to 6 alkyl groups, which may be 1-5 substituted with a substituent RI C 2 It represents ~ 6 alkenyl group or a substituent RI with 1-5 substituted arbitrarily selected from good C 2 - 6 alkynyl group optionally group;
R 3, R 4, R 5 , R 6, R 7 each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl or C 2 ~ 6 Represents a group arbitrarily selected from an alkynyl group;
Or more substituents RI are the same or different from each other, a halogen atom, -OH, cyano group, C 1 ~ 6 alkoxy group (said C 1 ~ 6 alkoxy group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group , non-aromatic heterocycle (the heterocycle may be substituted with -OH or C 1 ~ 6 alkyl), group: -S (O) i R a (i is an integer of 0 to 2) A group: —SO 2 NR d R e , a group: —CONR d R e or a group: —NR b1 R c1 , optionally substituted with 1 to 5 groups) or a non-aromatic heterocyclic oxy group. Represents a group selected by
Or more substituents RII are the same or different from each other, the above substituents RI or C 1 ~ 6 alkyl group (said C 1 ~ 6 alkyl group, a halogen atom, -OH, C 1 ~ 6 alkoxy group or a group : -NR b1 R c1 may be optionally substituted with 1 to 5 groups);
Or more substituents R a represents a group selected arbitrarily from C 1 ~ 6 alkyl group or halogenated C 1 ~ 6 alkyl group;
Or more substituents R b, R c are each independently a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, a halogenated C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 6 alkenyl group, C 2 ~ 6 alkynyl, C 2 1-7 alkanoyl group, C 1 ~ 6 alkylsulfonyl group, an arylcarbonyl group or a chosen group arbitrarily from heterocyclic carbonyl group, R b, R c is 3-8 membered cyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached In the cyclic group, one carbon atom in the ring may be an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom (the nitrogen atom may be substituted with 1 to 5 substituents RI). may be replaced by atoms or carbonyl groups chosen arbitrarily from even be) optionally substituted with C 1 ~ 6 alkyl group, the cyclic group may be 1-5 substituted with a substituent RII );
Or more substituents R b1, R c1 are each independently represent a hydrogen atom, C 1 ~ 6 alkyl group, C 2 ~ 7 alkanoyl or C 1 ~ 6 alkylsulfonyl optionally chosen based on the group;
Above substituents R d, R e, independently, represent the chosen group arbitrarily from a hydrogen atom or a C 1 ~ 6 alkyl group)
Or a salt thereof or a solvate thereof. .
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