JPWO2008102859A1 - Drugs for the prevention and / or treatment of anxiety disorders - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、不安障害の予防および／または治療薬を提供することである。本発明は、下記一般式（Ｉ）（式中、各記号の定義は明細書中と同義である）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬を見出すことにより、該課題を解決した。An object of the present invention is to provide a preventive and / or therapeutic agent for anxiety disorders. The present invention relates to a compound represented by the following general formula (I) (wherein the definitions of symbols are as defined in the specification), racemic mixtures thereof, their corresponding enantiomers or pharmaceutically acceptable salts thereof. This problem has been solved by finding a prophylactic and / or therapeutic agent for anxiety disorders comprising a salt as an active ingredient.
Description
本発明はＯＲＬ１（opioid receptor-like 1）受容体アゴニストを有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬、その製造のための使用、ならびに予防および／または治療方法に関する。 The present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic drug for anxiety disorders comprising an ORL1 (opioid receptor-like 1) receptor agonist as an active ingredient, its use for production, and a prophylactic and / or therapeutic method.
ＯＲＬ１受容体（非特許文献１、非特許文献２参照）はδ、κ、μ受容体に次ぐ４番目のオピオイド受容体として、１９９４年に発見された受容体である。ＯＲＬ１受容体は、他のオピオイド受容体と約６０％のアミノ酸配列の相同性を有しているが、非選択的オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンが結合しない（非特許文献２参照）という点で、他のオピオイド受容体とは明らかに異なっている。ＯＲＬ１受容体は腸、脾臓などの末梢臓器にも存在しているが、主に中枢神経系に多く分布しており、特に大脳皮質、海馬、視床下部、扁桃体、脊髄に高密度に存在している（非特許文献３、非特許文献４参照）。
The ORL1 receptor (see Non-Patent
１９９５年にＯＲＬ１受容体に対する内因性リガンドがフランスおよびスイスの研究グループによって相次いで同定され、それぞれノシセプチン（nociceptin）（非特許文献５参照）およびorphanin FQ（非特許文献６参照）と命名された。ノシセプチンをマウス脳室内に投与すると抗不安活性が認められた（非特許文献７参照）。また、ノシセプチンのノックアウトマウスではストレスに対する感受性が亢進していた（非特許文献８参照）。これらの報告から、ＯＲＬ１受容体アゴニストが不安障害の予防および／または治療薬となり得る可能性が考えられる。実際に、ＯＲＬ１受容体アゴニスト活性を有する低分子化合物Ro64-6198が抗不安作用を示すことが報告されている（非特許文献９、非特許文献１０参照）。一方で、ノシセプチンをラットに脳室内投与すると、不安関連行動が増加するという相反する結果が報告されており（非特許文献１１参照）、ＯＲＬ１受容体アゴニストの不安障害の予防および／または治療薬としての可能性については否定的な意見もある。
In 1995, endogenous ligands for the ORL1 receptor were successively identified by French and Swiss research groups, named nociceptin (see Non-Patent Document 5) and orphanin FQ (see Non-Patent Document 6), respectively. When nociceptin was administered into the mouse ventricle, anxiolytic activity was observed (see Non-Patent Document 7). In addition, nociceptin knockout mice had increased sensitivity to stress (see Non-Patent Document 8). From these reports, it is considered that the ORL1 receptor agonist may be a preventive and / or therapeutic agent for anxiety disorders. In fact, it has been reported that the low molecular weight compound Ro64-6198 having ORL1 receptor agonist activity exhibits an anxiolytic action (see Non-Patent
不安障害には全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害が含まれるが、いずれも不安を主症状とする疾患である。その治療にはベンゾジアゼピン系薬剤が繁用されるが、近年、常用量で依存性を示すことが問題とされている（非特許文献１２、非特許文献１３参照）。
Anxiety disorders include generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive-compulsive disorder, and post-traumatic stress disorder, all of which are anxiety-related diseases. Benzodiazepines are frequently used for the treatment, but in recent years, it has been a problem to show dependence at ordinary doses (see Non-Patent
一方、ノシセプチンはモルヒネ、コカイン、メタンフェタミンの依存形成を抑制すること（非特許文献１４、非特許文献１５参照）、しかもノシセプチンそのものは依存性を示さないことが報告されている（非特許文献１６参照）。 On the other hand, it has been reported that nociceptin suppresses the dependency formation of morphine, cocaine, and methamphetamine (see Non-Patent Document 14 and Non-Patent Document 15), and that nociceptin itself exhibits no dependency (see Non-Patent Document 16). ).
したがって、ＯＲＬ１受容体アゴニスト活性を有する化合物が抗不安活性を示せば、その化合物はベンゾジアゼピン系薬剤に替わる、依存性のない不安障害の予防および／または治療薬となり得るものと期待される。 Therefore, if a compound having ORL1 receptor agonist activity exhibits anxiolytic activity, it is expected that the compound can be a preventive and / or therapeutic agent for an independent anxiety disorder replacing benzodiazepine drugs.
低分子化合物のＯＲＬ１受容体アゴニストとしては（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドが知られている（特許文献１参照）。
本発明は、依存性のない不安障害に有効な予防および／または治療薬を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent effective for an anxiety disorder having no dependence.
本発明者はＯＲＬ１受容体アゴニストの１種である下記一般式（Ｉ）で表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩が抗不安活性を有することを見出し、本発明を完成した。 The present inventor has an anxiolytic activity of a compound represented by the following general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is one of ORL1 receptor agonists. As a result, the present invention has been completed.
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕 一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬。
〔２〕 前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、〔１〕記載の不安障害の予防および／または治療薬。
〔３〕 不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害である、〔１〕または〔２〕記載の不安障害の予防および／または治療薬。
〔４〕 前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とし、その有効量が投与されることを含む、不安障害の予防および／または治療方法。
〔５〕 前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、〔４〕記載の不安障害の予防および／または治療方法。
〔６〕 不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害である、〔４〕または〔５〕記載の不安障害の予防および／または治療方法。
〔７〕 成人に対する、前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩の１日あたりの有効量が、一般式（Ｉ）の化合物として０．１〜１０００ｍｇである、〔４〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の不安障害の予防および／または治療方法。
〔８〕 不安障害の予防および／または治療薬製造のための前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩の使用。
〔９〕 前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、〔８〕記載の使用。
〔１０〕 不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害である、〔８〕または〔９〕記載の使用。
〔１１〕 前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を含む含有物、および該化合物の不安障害の予防および／または治療用途への使用に関する説明を記載した記載物を含む商業的パッケージ。
〔１２〕 前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、〔１１〕記載の商業的パッケージ。
〔１３〕 不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷性ストレス障害である、〔１１〕または〔１２〕記載の商業的パッケージ。That is, the present invention is as follows.
[1] General formula (I)
(Wherein R 1 is (1) hydrogen,
(2) lower alkyl,
(3) lower alkenyl,
(4) -C (O) -lower alkyl,
(5) -C (O) O-lower alkyl,
(6) -C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(7) Lower alkyl-carboxyl,
(8) Lower alkyl-C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(9) Lower alkyl-C (O) O-lower alkyl,
(10) Lower alkenyl-C (O) O-lower alkyl,
(11) Lower alkyl-O-lower alkyl,
(12) Lower alkyl-C (O) NR 3 R 4 ,
(13) -S (O) 2 -lower alkyl,
(14) -S (O) 2 -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(15) Lower alkyl-S-lower alkyl,
(16) Lower alkyl-S (O) -lower alkyl,
(17) Lower alkyl-S (O) 2 -lower alkyl,
(18) lower alkyl -S (O) 2 NR 3 R 4,
(19) phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy), or (20) benzyl (the phenyl group is lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy) It may be substituted with).
R 2 represents hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, nitro, amino or cyano.
R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl, or R 3 and R 4 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a saturated nitrogen-containing heterocycle (the heterocycle is a lower alkyl, Optionally substituted with halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy).
X represents O or S. )
A prophylactic and / or therapeutic agent for anxiety disorders comprising a compound represented by the formula: or a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[2] The compound represented by the general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof is (R) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl ] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} -N-methylacetamide or (R) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3 -The prophylactic and / or therapeutic agent for anxiety disorder according to [1], which is dihydro-2H-benzimidazol-2-one.
[3] The preventive and / or therapeutic agent for anxiety disorder according to [1] or [2], wherein the anxiety disorder is generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive compulsive disorder, and post-traumatic stress disorder.
[4] comprising, as an active ingredient, a compound represented by the above general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and administering an effective amount thereof, Methods for preventing and / or treating anxiety disorders.
[5] The compound represented by the general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof is (R) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl ] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} -N-methylacetamide or (R) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3 -The method for preventing and / or treating anxiety disorders according to [4], which is dihydro-2H-benzimidazol-2-one.
[6] The method for preventing and / or treating an anxiety disorder according to [4] or [5], wherein the anxiety disorder is generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive compulsive disorder, and post-traumatic stress disorder.
[7] The effective daily amount of the compound represented by the above general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for an adult is represented by the general formula (I The method for preventing and / or treating anxiety disorders according to any one of [4] to [6], wherein the compound is 0.1 to 1000 mg as a compound.
[8] Use of a compound represented by the above general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a drug for the prevention and / or treatment of anxiety disorders.
[9] The compound represented by the general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof is (R) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl ] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} -N-methylacetamide or (R) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3 -Use according to [8], which is dihydro-2H-benzimidazol-2-one.
[10] The use according to [8] or [9], wherein the anxiety disorder is generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive compulsive disorder, and post-traumatic stress disorder.
[11] The compound represented by the general formula (I), a racemic mixture thereof, or a content thereof containing a corresponding enantiomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and prevention and / or prevention of anxiety disorder of the compound A commercial package containing a description with instructions for use in therapeutic applications.
[12] The compound represented by the general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof is (R) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl ] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} -N-methylacetamide or (R) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3 The commercial package according to [11], which is dihydro-2H-benzimidazol-2-one.
[13] The commercial package according to [11] or [12], wherein the anxiety disorder is generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive compulsive disorder, and traumatic stress disorder.
本発明は、依存性が極めて少なく、かつ不安障害に有効な予防および／または治療薬を提供する。さらに詳しくは前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害の予防および／または治療薬として有用な医薬を提供する。 The present invention provides a prophylactic and / or therapeutic agent that has very little dependence and is effective for anxiety disorders. More specifically, generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, comprising as an active ingredient a compound represented by the above general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Provided is a medicament useful as a preventive and / or therapeutic agent for obsessive-compulsive disorder and post-traumatic stress disorder.
本発明は、一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬に関する。 The present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for anxiety disorders comprising a compound represented by the general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
一般式（Ｉ）における各記号の定義は以下の通りである。本明細書では、その用語が単独で現れるか組み合わせて現れるかに関係なく適用される。 The definition of each symbol in general formula (I) is as follows. This specification applies regardless of whether the term appears alone or in combination.
「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等を意味する。好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基が挙げられる。
「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。好ましくはフッ素が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等を意味する。好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基が挙げられる。
「隣接する窒素原子と結合して形成される飽和含窒素複素環」とは、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい５または６員環、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン等を意味する。好ましくは、ピペラジン、モルホリンが挙げられる。
「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基を意味する。
「−Ｓ（Ｏ）−」はスルフィニル基を意味する。
「−Ｓ（Ｏ）２−」はスルホニル基を意味する。“Lower alkyl” means a linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, It means hexyl. Preferably, a linear or branched alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms is used.
“Lower alkenyl” refers to a straight or branched alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl and the like. means. Preferably, a linear or branched alkenyl group containing 2 to 4 carbon atoms is used.
“Halogen” means chlorine, iodine, fluorine and bromine. Preferably, fluorine is used.
“Lower alkoxy” means a straight or branched alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like. Preferably, a linear or branched alkoxy group containing 1 to 4 carbon atoms is used.
The “saturated nitrogen-containing heterocycle formed by bonding to an adjacent nitrogen atom” is a 5- or 6-membered ring which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, For example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, methylpiperazine and the like are meant. Preferably, piperazine and morpholine are used.
“—C (O) —” means a carbonyl group.
“—S (O) —” means a sulfinyl group.
“—S (O) 2 —” means a sulfonyl group.
「医薬上許容される塩」とは、塩酸、シュウ酸、フマル酸などのような、無機酸および有機酸との酸付加塩、並びに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの無機塩基との塩を包含する。 “Pharmaceutically acceptable salt” refers to acid addition salts with inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, oxalic acid, fumaric acid and the like, and salts with inorganic bases such as sodium, potassium, calcium and magnesium. Is included.
一般式（Ｉ）におけるフェニル基および隣接する窒素原子と結合して形成される飽和含窒素複素環が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換される場合、その置換基の数は好ましくは１〜３個である。 When the saturated nitrogen-containing heterocycle formed by bonding to the phenyl group and the adjacent nitrogen atom in general formula (I) is substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy, the number of substituents is The number is preferably 1 to 3.
好適な化合物としては、Ｒ１が水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−カルボキシル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであり、
Ｒ２が水素またはハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４が水素または低級アルキルであるか、或いはＲ３とＲ４が結合して隣接する窒素原子とともに形成する飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）であり、
ＸがＯまたはＳである、例えば以下の化合物が挙げられる。Preferred compounds are those in which R 1 is hydrogen, lower alkyl, —C (O) -lower alkyl, lower alkyl-carboxyl, lower alkyl-C (O) O-lower alkyl or lower alkyl-C (O) NR 3 R 4 , -S (O) 2 -lower alkyl,
R 2 is hydrogen or halogen;
R 3 and R 4 are hydrogen or lower alkyl, or a saturated nitrogen-containing heterocycle formed by combining R 3 and R 4 together with an adjacent nitrogen atom (the heterocycle is lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy) Or optionally substituted with benzyloxy),
X is O or S. Examples thereof include the following compounds.
［１］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［２］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［３］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［４］（ＲＳ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸エチル、
［５］（ＲＳ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸、
［６］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩、
［７］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−[２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩、
［８］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩、
［９］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
［１０］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
［１１］（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１２］（Ｓ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１３］（Ｒ）−３−アセチル−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１４］（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１５］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸エチル、
［１６］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸、
［１７］（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩、
［１８］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミド、
［１９］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、および
［２０］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}アセタミド。[1] (RS) -1- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,
[2] (RS) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-5-fluoro-2H-benzimidazol-2-one,
[3] (RS) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-6-fluoro-2H-benzimidazol-2-one,
[4] (RS) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} ethyl acetate,
[5] (RS) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} acetic acid,
[6] (RS) -1- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -3- (2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl) -1,3-dihydro-2H- Benzimidazol-2-one dihydrochloride,
[7] (RS) -1- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] -1,3 -Dihydro-2H-benzimidazol-2-one dihydrochloride,
[8] (RS) -1- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -3- (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) -1,3-dihydro-2H- Benzimidazol-2-one hydrochloride,
[9] (RS) -1- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thione,
[10] (RS) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-3-methyl-2H-benzimidazol-2-thione,
[11] (R) -1- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,
[12] (S) -1- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,
[13] (R) -3-acetyl-1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,
[14] (R) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -3-methanesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,
[15] (R) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} ethyl acetate,
[16] (R) -2- {3- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzoimidazol-1-yl} acetic acid,
[17] (R) -1- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -3- (2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl) -1,3-dihydro-2H- Benzimidazol-2-one dihydrochloride,
[18] (R) -2- {3- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} -N-methylacetamide ,
[19] (R) -2- {3- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} -N, N -Dimethylacetamide and [20] (R) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazole-1 -IL} acetamide.
特に好適な化合物としては、Ｒ１が水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３またはＲ４の一方は水素）または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成する）であり、Ｒ２が水素であり、ＸがＯである、例えば以下の化合物が挙げられる。Particularly preferred compounds are those in which R 1 is hydrogen, —C (O) -lower alkyl or lower alkyl-C (O) NR 3 R 4 (one of R 3 or R 4 is hydrogen) or lower alkyl-C (O ) NR 3 R 4 (R 3 and R 4 are bonded together with a nitrogen atom adjacent to the saturated nitrogen-containing heterocycle (the heterocycle may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy)) And R 2 is hydrogen and X is O. For example, the following compounds may be mentioned.
（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミド、および
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。(RS) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,
(R) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,
(S) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,
(R) -3-acetyl-1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one,
(R) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl} -N-methylacetamide, and ( R) -1- [1- (Acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -3- (2-oxo-2-piperazin-1-ylethyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2 -On.
さらに特に好適な化合物としては、（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミド（本明細書において化合物Ａともいう）、（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（本明細書において化合物Ｂともいう）が挙げられる。 More particularly preferred compounds include (R) -2- {3- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazol-1-yl } -N-methylacetamide (also referred to herein as Compound A), (R) -1- [1- (acenaphthen-1-yl) piperidin-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazole- 2-one (also referred to herein as compound B).
一般式（Ｉ）により表される化合物は、例えば、ＷＯ０３／８２３３３に記載の方法により調製することができる。 The compound represented by the general formula (I) can be prepared, for example, by the method described in WO03 / 82333.
本発明において、不安障害とは、明確な対象を持たない恐怖に対して自己が対処できないときに発生する感情、すなわち、不安が原因で起こる精神症状および身体症状の総称と定義される。不安障害として、さらに詳細には全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害などが挙げられる。 In the present invention, anxiety disorder is defined as a general term for emotions that occur when the self cannot cope with fear that does not have a clear target, that is, mental symptoms and physical symptoms caused by anxiety. Anxiety disorders include more specifically generalized anxiety disorder, panic disorder, phobia, obsessive compulsive disorder, and post-traumatic stress disorder.
本発明の不安障害の予防／および治療薬は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明の不安障害の予防および／または治療薬には、一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩それ自体を用いても良いが、製剤用添加物を用いて有効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好ましい。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、口腔錠、塗布剤、軟膏および坐剤等が挙げられる。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、口腔錠等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などの製剤用添加物を必要に応じて用いて調製することができる。軟膏であれば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。 The prophylactic / and therapeutic agent for anxiety disorders of the present invention can be administered either orally or parenterally. The preventive and / or therapeutic agent for anxiety disorders of the present invention uses a compound represented by the general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof itself. However, it is preferable to produce and use a pharmaceutical composition containing an active ingredient using a pharmaceutical additive. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, buccal tablets, coating agents, ointments and suppositories. These can be formulated using widely used techniques. For example, for oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, oral tablets, etc., bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, hydroxypropylcellulose, Necessary additives for pharmaceutical preparations such as binders such as polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, and coating agents such as gelatin film Can be prepared accordingly. If it is an ointment, it can be prepared using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
本発明の不安障害の予防および／または治療薬に含有される有効成分の有効量は、通常０．０５〜５０重量％、好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％である。投与量は症状、患者の年令、健康状態、体重、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の性質、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０.１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。 The effective amount of the active ingredient contained in the preventive and / or therapeutic agent for anxiety disorder of the present invention is usually 0.05 to 50% by weight, preferably 0.1 to 30% by weight, more preferably 0.1 to 10%. % By weight. The dose can be appropriately selected depending on the symptom, age of the patient, health condition, body weight, type and frequency of treatment / treatment to be performed simultaneously, nature of desired effect, dosage form, etc. 1 to 5000 mg, preferably 1 to 1000 mg can be administered once or divided into several times.
本発明においては、一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を不安障害の予防および／または治療に使用することができる、あるいは使用すべきであることを記載した記載物を含む商業的パッケージも含まれる。 In the present invention, a compound represented by the general formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used for the prevention and / or treatment of anxiety disorders. Or a commercial package containing a statement stating that it should be used.
以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの実施例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 Formulation examples and pharmacological test results are shown below, but these examples are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
実施例１：Ｖｏｇｅｌ型コンフリクトモデルに対する化合物Ａの作用
（実験方法および測定）
実験にはＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールズリバー株式会社）を用い、Ｖｏｇｅｌらの方法（Psychopharmacologia 21:1-12, 1971）に準じて行った。４８時間絶水させたラットを給水ノズルが装着された実験装置に入れた。ラットが給水ノズルに２０回触れるか、または、３秒間連続して給水ノズルに触れた場合に、給水ノズルと床グリット間を通電することにより、１ｍＡの電気ショックを０．５秒間与えた。５分間の測定時間にラットが受けた電気ショックの回数（被ショック回数）を記録した。被ショック回数の増加を指標にして抗不安活性を評価した。３２匹のラットを１群８匹の４群に分け、化合物Ａ（０．１、０．３、１ｍｇ／ｋｇ）または溶媒を測定開始の３０分前に腹腔内投与した。
（結果および考察）
測定結果を図１に示す。
化合物Ａ １ｍｇ／ｋｇ投与群において、溶媒投与群と比較して、被ショック回数の有意な増加が観察された。すなわち、化合物Ａは抗不安活性を有することが明らかになった。Example 1 Action of Compound A on Vogel Conflict Model (Experimental Method and Measurement)
The experiment was performed using Wistar male rats (Nippon Charles River Co., Ltd.) according to the method of Vogel et al. (Psychopharmacologia 21: 1-12, 1971). Rats that had been water-absorbed for 48 hours were placed in an experimental apparatus equipped with a water supply nozzle. When the rat touched the
(Results and Discussion)
The measurement results are shown in FIG.
In the
実施例２：化合物Ａの抗コンフリクト作用に対するＯＲＬ１アンタゴニストＪ−１１３３９７の拮抗作用
（実験方法および測定）
実施例１と同様の方法で、化合物Ａの抗コンフリクト作用に対するＯＲＬ１アンタゴニストＪ−１１３３９７の作用を検討した。すなわち、３２匹のラットを１群８匹の４群に分け、２群のラットにＪ−１１３３９７(J. Med. Chem. 42:5061-5063, 1999)１０ｍｇ／ｋｇを、残りの２群のラットに溶媒を皮下投与した。その直後に化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇまたは溶媒をそれぞれの前処置群のラットに腹腔内投与した。投与３０分後にラットを実験装置に入れ、５分間の被ショック回数を記録した。
（結果および考察）
測定結果を図２に示す。
Ｊ−１１３３９７ １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群の被ショック回数は、溶媒のみを投与した群の被ショック回数と比べて差がなかった。しかしながら、Ｊ−１１３３９７ １０ｍｇ／ｋｇと化合物Ａ １ｍｇ／ｋｇとを組み合わせて投与した群の被ショック回数は、化合物Ａ単独投与群の被ショック回数に比べて有意に少なかった。これは、化合物Ａの抗不安活性がＪ−１１３３９７により拮抗されたことを示している。すなわち、化合物Ａの抗不安活性はＯＲＬ１受容体を介することが明らかになった。Example 2: Antagonism of the ORL1 antagonist J-113397 against the anti-conflict effect of Compound A (experimental methods and measurements)
In the same manner as in Example 1, the effect of the ORL1 antagonist J-113397 on the anti-conflict effect of Compound A was examined. That is, 32 rats were divided into 4 groups of 8 animals per group, and J-1133397 (J. Med. Chem. 42: 5061-5063, 1999) 10 mg / kg was given to the 2 groups of rats, and the remaining 2 groups of 2 groups. Rats were administered the solvent subcutaneously. Immediately thereafter, 1 mg / kg of Compound A or vehicle was intraperitoneally administered to each pretreatment group rat. Rats were placed in the
(Results and Discussion)
The measurement results are shown in FIG.
The number of shocks in the J-113397 10 mg / kg single administration group was not different from the number of shocks in the group to which only the solvent was administered. However, the number of shocks in the group administered with a combination of J-113397 10 mg / kg and
実施例３：高架式十字迷路試験における化合物Ａおよびジアゼパムの作用
（実験方法および測定）
実験には高さ７０ｃｍの位置に設置された壁のないオープンアームと壁のあるクローズドアームが十字に交差した実験装置（アームの長さ：４５ｃｍ、アームの幅：１０ｃｍ、壁の高さ：１０ｃｍ）を用いた。ラットを実験装置上に置き、ラットの動きを真上からビデオ撮影した。ビデオ映像を元にActimetrics社製の解析ソフト（Lime light）を用いて、実験開始から５分間におけるオープンアーム滞在時間を算出した。実験には、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールスリバー株式会社）１２０匹を１０群に分け、１群１２匹で使用した。各群のラットに化合物Ａ（０．１、０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）または溶媒、ジアゼパム（０．１、０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）または溶媒を試験開始の１時間前に経口投与した。
（結果および考察）
オープンアームでの滞在時間の割合を図３に示す。
化合物Ａ投与群は、ジアゼパム投与群と同様に溶媒投与群に対して用量依存的かつ有意なオープンアーム滞在時間の延長作用を示した。通常、ラットは高さに対する恐怖心からクローズドアームに留まる傾向を示すが、ジアゼパムのような抗不安活性を有する薬物を投与すると、オープンアームに滞在する時間が増加する。化合物Ａがジアゼパムと同様にオープンアームでの滞在時間を延長させたことは、化合物Ａがジアゼパムと同様に抗不安活性を有することを示している。Example 3: Action of Compound A and Diazepam in Elevated Plus Maze Test (Experimental Method and Measurement)
In the experiment, an experimental device (an arm length: 45 cm, an arm width: 10 cm, a wall height: 10 cm) in which an open arm without a wall and a closed arm with a wall crossed in a cross are installed at a height of 70 cm. ) Was used. The rat was placed on the experimental apparatus, and the movement of the rat was videotaped from directly above. Based on the video image, the open arm stay time in 5 minutes from the start of the experiment was calculated using the analysis software (Lime light) manufactured by Actimtrics. In the experiment, 120 Wistar male rats (Nippon Charles River Co., Ltd.) were divided into 10 groups, and 12 rats per group were used. Each group of rats was given Compound A (0.1, 0.3, 1, 3 mg / kg) or vehicle, diazepam (0.1, 0.3, 1, 3 mg / kg) or
(Results and Discussion)
The ratio of staying time in the open arm is shown in FIG.
The compound A administration group showed a dose-dependent and significant prolongation of the open arm residence time with respect to the solvent administration group as in the diazepam administration group. Rats usually tend to stay in the closed arm because of fear of height, but administration of drugs with anxiolytic activity such as diazepam increases the time to stay in the open arm. The extension of the residence time in the open arm of Compound A as with diazepam indicates that Compound A has anxiolytic activity as with diazepam.
実施例４：Social interactionに対する化合物Ａおよびジアゼパムの作用
（実験方法および測定）
実験にはＬｉｓｔｅｒ ｈｏｏｄｅｄ系雄性ラット（九動株式会社）を用いた。異なる飼育ケージから１匹ずつ任意に選択した２匹のラットを実験装置（縦：５１ｃｍ、横：５１ｃｍ、高さ：３０ｃｍ）に入れ、ラットの動きを真上からビデオ撮影した。ビデオ映像を元に、実験開始から１０分間におけるsocial interaction行動（相手のラットの体に潜る、登る、相手の体を舐める、追走するなどの行動）の発現時間を計測した。本実験には、１２４匹のラットを用い、１群９ペア（１８匹）または８ペア（１６匹）のラットからなる７群を設定した。各群にはそれぞれ溶媒、化合物Ａ（０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）、またはジアゼパム（０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）を試験開始の１時間前に経口投与した。
（結果および考察）
計測結果を図４に示す。
化合物Ａ投与群はジアゼパム投与群と同様に用量依存的かつ有意なsocial interaction行動発現時間の延長作用を示した。高架式十字迷路試験が探索行動を指標とした評価系であるのに対し、social interaction試験は社会行動を指標とした評価系として抗不安活性を有する化合物の評価に汎用されている。化合物Ａは社会行動を指標とした評価系においてもジアゼパムと同様の抗不安活性を示した。Example 4: Action of Compound A and Diazepam on Social Interaction (Experimental Method and Measurement)
For the experiment, Lister foodd male rats (Kudo Co., Ltd.) were used. Two rats arbitrarily selected from different breeding cages were placed in an experimental apparatus (length: 51 cm, width: 51 cm, height: 30 cm), and the movement of the rats was videotaped from directly above. Based on the video image, the onset time of social interaction behavior (behavior of the other rat's body, climbing, licking the other's body, running, etc.) for 10 minutes from the start of the experiment was measured. In this experiment, 124 rats were used, and 7 groups each consisting of 9 pairs (18 animals) or 8 pairs (16 animals) were set. Each group was orally administered vehicle, compound A (0.3, 1, 3 mg / kg), or diazepam (0.3, 1, 3 mg / kg) 1 hour before the start of the study.
(Results and Discussion)
The measurement results are shown in FIG.
Similar to the diazepam administration group, the compound A administration group showed a dose-dependent and significant prolongation of the social interaction behavior onset time. Whereas the elevated plus maze test is an evaluation system using exploratory behavior as an index, the social interaction test is widely used for evaluating compounds having anxiolytic activity as an evaluation system using social behavior as an index. Compound A exhibited anxiolytic activity similar to that of diazepam in an evaluation system using social behavior as an index.
実施例５：恐怖条件づけストレスによるすくみ行動に対する化合物Ａおよびジアゼパムの作用
（実験方法および測定）
実験にはステンレススチール製の床グリッドが装備された通電可能なテストボックスを用いた。ラットをテストボックスに５分間入れ、フットショック（０．６ｍＡ×５回、３０秒／回）を負荷し、恐怖条件づけを行った。２４時間後に、ラットをフットショックを与えない条件で同一ボックスに５分間入れ、すくみ行動を示した時間をActimetrics社製の自動解析ソフト（Freeze Frame/View）を用いて計測した。実験には、ＳＤ系雄性ラット（日本エスエルシー株式会社）５２匹を、１群１０匹または１１匹からなる５群に分けて使用した。各群には、それぞれ溶媒、化合物Ａ（１、３ｍｇ／ｋｇ）、またはジアゼパム（３、１０ｍｇ／ｋｇ）をすくみ行動計測開始の１時間前に経口投与した。化合物Ａおよびジアゼパムの投与量は、本試験の薬効評価において運動量抑制作用や学習障害作用を及ぼさない量である。
（結果および考察）
計測結果を図５に示す。
化合物Ａ ３ｍｇ／ｋｇ投与群において、溶媒投与群に対してすくみ行動出現時間が有意に短縮した。一方、ジアゼパムでは３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのいずれの投与群においてもすくみ行動時間の短縮は見られなかった。したがって、化合物Ａはジアゼパムが無効な病態に対しても有効性を示す可能性が期待される。Example 5: Effect of compound A and diazepam on freezing behavior caused by fear-conditioned stress (experimental methods and measurements)
The test used an energizable test box equipped with a stainless steel floor grid. Rats were placed in a test box for 5 minutes, subjected to foot shock (0.6 mA × 5 times, 30 seconds / time), and fear conditioned. After 24 hours, the rats were placed in the same box for 5 minutes under the condition that no foot shock was given, and the time during which freezing behavior was exhibited was measured using an automatic analysis software (Freeze Frame / View) manufactured by Actimtrics. In the experiment, 52 SD male rats (Japan SLC Co., Ltd.) were divided into 5 groups consisting of 10 or 11 animals per group. Each group was orally administered with solvent, compound A (1, 3 mg / kg) or diazepam (3, 10 mg / kg) 1 hour before the start of the freezing behavior measurement. The doses of Compound A and diazepam are such amounts that do not exert a momentum-suppressing effect or learning-disturbing effect in the drug efficacy evaluation of this test.
(Results and Discussion)
The measurement results are shown in FIG.
In the
以上の実施例１〜５により、化合物Ａはベンゾジアゼピン系薬剤に替わる依存性のない不安障害の予防および／または治療薬となり得るものと期待される。 From the above Examples 1 to 5, it is expected that Compound A can be a preventive and / or therapeutic agent for anxiety disorders without dependency instead of benzodiazepines.
実施例６：Ｖｏｇｅｌ型コンフリクトモデルに対する化合物Ｂの作用
（実験方法および測定）
実施例１と同様の方法で３２匹のラットを１群１０匹の４群に分け、化合物Ｂ（０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）または溶媒を測定開始の３０分前に腹腔内投与した。ただし、３ｍｇ／ｋｇ投与群においては１０匹中４匹のラットが、給水ノズルから水を飲むことができず、試験不成立となったため、データから除外した。
（結果および考察）
測定結果を図６に示す。
化合物Ｂ １ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ投与群において、溶媒投与群と比較して、被ショック回数の有意な増加が観察された。すなわち、化合物Ｂは化合物Ａと同様に抗不安活性を有することが明らかになった。Example 6: Effect of Compound B on Vogel Conflict Model (Experimental Method and Measurement)
In the same manner as in Example 1, 32 rats were divided into 4 groups of 10 groups, and Compound B (0.3, 1, 3 mg / kg) or solvent was intraperitoneally administered 30 minutes before the start of measurement. . However, in the 3 mg / kg administration group, 4 out of 10 rats were excluded from the data because they could not drink water from the water supply nozzle and the test failed.
(Results and Discussion)
The measurement results are shown in FIG.
In the
実施例７ 製剤例
（１）錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
化合物Ａ １０ｍｇ
結晶セルロース １８０ｍｇ
コーンスターチ ３００ｍｇ
乳糖 ６００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １５ｍｇExample 7 Formulation Example (1) Tablet The following ingredients were mixed according to a conventional method and tableted with a conventional apparatus.
Compound A 10mg
Crystalline cellulose 180mg
Cornstarch 300mg
Lactose 600mg
Magnesium stearate 15mg
本発明は、依存性のあるベンゾジアゼピン系薬剤に替わる、依存性のない不安障害の予防および／または治療薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００７−４２７３４（出願日：２００７年２月２２日）を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。The present invention is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for an independent anxiety disorder that replaces an addictive benzodiazepine.
This application is based on Japanese Patent Application No. 2007-42734 filed in Japan (filing date: February 22, 2007), the contents of which are incorporated in full herein.
Claims (10)
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬。Formula (I)
(Wherein R 1 is (1) hydrogen,
(2) lower alkyl,
(3) lower alkenyl,
(4) -C (O) -lower alkyl,
(5) -C (O) O-lower alkyl,
(6) -C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(7) Lower alkyl-carboxyl,
(8) Lower alkyl-C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(9) Lower alkyl-C (O) O-lower alkyl,
(10) Lower alkenyl-C (O) O-lower alkyl,
(11) Lower alkyl-O-lower alkyl,
(12) Lower alkyl-C (O) NR 3 R 4 ,
(13) -S (O) 2 -lower alkyl,
(14) -S (O) 2 -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(15) Lower alkyl-S-lower alkyl,
(16) Lower alkyl-S (O) -lower alkyl,
(17) Lower alkyl-S (O) 2 -lower alkyl,
(18) lower alkyl -S (O) 2 NR 3 R 4,
(19) phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy), or (20) benzyl (the phenyl group is lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy) It may be substituted with).
R 2 represents hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, nitro, amino or cyano.
R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl, or R 3 and R 4 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a saturated nitrogen-containing heterocycle (the heterocycle is a lower alkyl, Optionally substituted with halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy).
X represents O or S. )
A prophylactic and / or therapeutic agent for anxiety disorders comprising a compound represented by the formula: or a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とし、その有効量が投与されることを含む、不安障害の予防および／または治療方法。Formula (I)
(Wherein R 1 is (1) hydrogen,
(2) lower alkyl,
(3) lower alkenyl,
(4) -C (O) -lower alkyl,
(5) -C (O) O-lower alkyl,
(6) -C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(7) Lower alkyl-carboxyl,
(8) Lower alkyl-C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(9) Lower alkyl-C (O) O-lower alkyl,
(10) Lower alkenyl-C (O) O-lower alkyl,
(11) Lower alkyl-O-lower alkyl,
(12) Lower alkyl-C (O) NR 3 R 4 ,
(13) -S (O) 2 -lower alkyl,
(14) -S (O) 2 -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(15) Lower alkyl-S-lower alkyl,
(16) Lower alkyl-S (O) -lower alkyl,
(17) Lower alkyl-S (O) 2 -lower alkyl,
(18) lower alkyl -S (O) 2 NR 3 R 4,
(19) phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy), or (20) benzyl (the phenyl group is lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy) It may be substituted with).
R 2 represents hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, nitro, amino or cyano.
R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl, or R 3 and R 4 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a saturated nitrogen-containing heterocycle (the heterocycle is a lower alkyl, Optionally substituted with halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy).
X represents O or S. )
A method for the prevention and / or treatment of anxiety disorders, comprising administering an effective amount of a compound represented by formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and administering an effective amount thereof. .
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩の１日あたりの有効量が、一般式（Ｉ）の化合物として０．１〜１０００ｍｇである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の不安障害の予防および／または治療方法。General formula (I) for adults
(Wherein R 1 is (1) hydrogen,
(2) lower alkyl,
(3) lower alkenyl,
(4) -C (O) -lower alkyl,
(5) -C (O) O-lower alkyl,
(6) -C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(7) Lower alkyl-carboxyl,
(8) Lower alkyl-C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(9) Lower alkyl-C (O) O-lower alkyl,
(10) Lower alkenyl-C (O) O-lower alkyl,
(11) Lower alkyl-O-lower alkyl,
(12) Lower alkyl-C (O) NR 3 R 4 ,
(13) -S (O) 2 -lower alkyl,
(14) -S (O) 2 -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(15) Lower alkyl-S-lower alkyl,
(16) Lower alkyl-S (O) -lower alkyl,
(17) Lower alkyl-S (O) 2 -lower alkyl,
(18) lower alkyl -S (O) 2 NR 3 R 4,
(19) phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy), or (20) benzyl (the phenyl group is lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy) It may be substituted with).
R 2 represents hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, nitro, amino or cyano.
R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl, or R 3 and R 4 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a saturated nitrogen-containing heterocycle (the heterocycle is a lower alkyl, Optionally substituted with halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy).
X represents O or S. )
The effective amount per day of the compound represented by formula (I), a racemic mixture thereof, or a corresponding enantiomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.1 to 1000 mg as the compound of the general formula (I). The method for preventing and / or treating anxiety disorders according to any one of claims 4 to 6.
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩の使用。General formula (I) for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of anxiety disorders
(Wherein R 1 is (1) hydrogen,
(2) lower alkyl,
(3) lower alkenyl,
(4) -C (O) -lower alkyl,
(5) -C (O) O-lower alkyl,
(6) -C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(7) Lower alkyl-carboxyl,
(8) Lower alkyl-C (O) -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(9) Lower alkyl-C (O) O-lower alkyl,
(10) Lower alkenyl-C (O) O-lower alkyl,
(11) Lower alkyl-O-lower alkyl,
(12) Lower alkyl-C (O) NR 3 R 4 ,
(13) -S (O) 2 -lower alkyl,
(14) -S (O) 2 -phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy),
(15) Lower alkyl-S-lower alkyl,
(16) Lower alkyl-S (O) -lower alkyl,
(17) Lower alkyl-S (O) 2 -lower alkyl,
(18) lower alkyl -S (O) 2 NR 3 R 4,
(19) phenyl (the phenyl group may be substituted with lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy), or (20) benzyl (the phenyl group is lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy) It may be substituted with).
R 2 represents hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy, phenoxy, benzyloxy, trifluoromethyl, nitro, amino or cyano.
R 3 and R 4 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl or lower alkenyl, or R 3 and R 4 are bonded together with an adjacent nitrogen atom to form a saturated nitrogen-containing heterocycle (the heterocycle is a lower alkyl, Optionally substituted with halogen, lower alkoxy, phenoxy or benzyloxy).
X represents O or S. )
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