JPWO2008020625A1 - Dibenzoylmethane compounds and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients - Google Patents

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Abstract

本発明の課題は、小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物を提供することである。本発明は、一般式：（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、夫々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルキル基もしくはアルコキシ基、アリール基またはベンジルオキシ基であるか、または隣接する置換基の少なくとも一組が連結して式中のベンゼン環とともに縮合芳香族環を形成してもよく、Ｒ１とＲ１０、Ｒ２とＲ９、Ｒ３とＲ８、Ｒ４とＲ７、Ｒ５とＲ６の対は、夫々同一でも異なっていてもよい）で表わされるジベンゾイルメタン系化合物の少なくとも１種を含む、小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に関する。An object of the present invention is to provide a composition for suppressing endoplasmic reticulum stress-derived cell death. The present invention has the general formula: (wherein R1 to R10 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C1 to C5 linear or branched alkyl group or alkoxy group, an aryl group, or It may be a benzyloxy group, or at least one pair of adjacent substituents may be linked to form a condensed aromatic ring together with the benzene ring in the formula, and R1 and R10, R2 and R9, R3 and R8, R4 And a pair of R7 and R5 and R6 may be the same or different from each other), and relates to a composition for suppressing cell death derived from endoplasmic reticulum stress, which comprises at least one dibenzoylmethane-based compound represented by:

Description

本発明は、小胞体ストレス制御物質に関し、特に小胞体ストレス由来の細胞死抑制効果を有する化合物とそれを有効成分とする医薬組成物に関する。   The present invention relates to an endoplasmic reticulum stress regulator, and more particularly, to a compound having an endoplasmic reticulum stress-derived cell death inhibitory effect and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.

近年、加齢に伴いヒトの体内で起こる変化、或いは癌・心疾患・脳卒中（いわゆる３大疾病）に代表される多くの疾患の発症過程で、細胞内ストレスが重要な役割を担っていることが明らかになってきている。細胞内に存在する小器官のうち、呼吸を司るミトコンドリアの機能障害が細胞死に結びつくことは以前より言われてきた。しかし、最近になって、分泌系蛋白質の生合成の場である小胞体に障害が起こった場合も、ストレスに対して応答ができずに、小胞体の機能障害や細胞死を引き起こすことが明らかになってきた（非特許文献１及び２）。   In recent years, intracellular stress plays an important role in the onset of many diseases typified by changes that occur in the human body with aging, or cancer, heart disease, and stroke (so-called three major diseases). It has become clear. It has long been said that dysfunction of the mitochondria responsible for respiration among the organelles present in cells leads to cell death. However, recently, even if the endoplasmic reticulum, which is the biosynthesis site of secretory proteins, is damaged, it has been revealed that the endoplasmic reticulum dysfunction and cell death occur due to failure to respond to stress. (Non-Patent Documents 1 and 2).

小胞体は、分泌系蛋白質や膜蛋白質が規則正しく折りたたまれ、その立体構造を整える場であるとともに、細胞内カルシウムの貯蔵庫として、また脂質代謝の主要器官として、多岐にわたる生理作用を有している。しかし、虚血、低酸素、熱ショック、遺伝子変異などの物理化学的ストレスにより、小胞体内に正常な折りたたみ構造を持たない蛋白質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）が増加してしまい、小胞体の機能障害を引き起こすことが知られている（小胞体ストレス、非特許文献１参照）。これに対抗するために小胞体においては、その内部にある分子シャペロン等を増加することで蓄積された蛋白質を保護したり、流入蛋白質を減らして負荷を軽減させたり、蛋白質を分解することで対応している。しかしそれにもかかわらずこの強い小胞体ストレスの状態が継続してしまうと、細胞がストレスに抵抗しきれず、自ら細胞死（アポトーシス）を選択することが明らかになってきている（小胞体ストレス由来細胞死、非特許文献２参照）。   The endoplasmic reticulum is a place where secretory proteins and membrane proteins are regularly folded to adjust their three-dimensional structure, and has various physiological functions as a reservoir of intracellular calcium and as a major organ of lipid metabolism. However, physicochemical stress such as ischemia, hypoxia, heat shock, and gene mutation increases the number of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum, causing dysfunction of the endoplasmic reticulum. It is known (see Endoplasmic Reticulum Stress, Non-Patent Document 1). To counter this, the endoplasmic reticulum responds by protecting the accumulated protein by increasing the molecular chaperone inside it, reducing the inflow protein to reduce the load, and decomposing the protein. is doing. However, if this strong endoplasmic reticulum stress state continues, it has become clear that the cells cannot resist the stress and themselves select cell death (apoptosis) (cells derived from endoplasmic reticulum stress). Death, see Non-Patent Document 2).

このような小胞体ストレス・小胞体ストレス由来細胞死は、脳虚血あるいはアルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病のような神経変性疾患、多発性硬化症などの炎症性神経疾患、躁鬱病などの精神疾患、緑内障などの眼疾患、動脈硬化や虚血性心疾患、胃潰瘍、ウイルス性肝炎、脂肪肝、糖尿病、糖尿病合併症、糸球体腎炎や腎不全などの腎疾患、癌等、様々な疾患の発症・病態進行に関与していることが指摘されている。
その為に、これらの小胞体ストレスを抑制することにより小胞体ストレス由来の細胞死を制御する為のシステムの開発が進んでいる。Such endoplasmic reticulum stress and endoplasmic reticulum stress-derived cell death may be caused by cerebral ischemia or neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, polyglutamine disease, inflammatory neurological diseases such as multiple sclerosis, manic depression, etc. Various diseases such as mental diseases, eye diseases such as glaucoma, arteriosclerosis and ischemic heart disease, gastric ulcer, viral hepatitis, fatty liver, diabetes, diabetic complications, renal diseases such as glomerulonephritis and renal failure, cancer, etc. It has been pointed out that it is involved in the onset and pathological progression.
For this reason, development of a system for controlling cell death derived from endoplasmic reticulum stress by suppressing these endoplasmic reticulum stresses is in progress.

例えば、特許文献１においては、特定構造を有するジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン（脂肪酸として２つのリノール酸を含む）が、細胞死誘導抑制活性、特に小胞体ストレス抑制活性を有することが示され、これを有効成分として含有する医薬組成物が提案されている。
また特許文献２においては、ある特定のアミノ酸配列を有するポリペプチドが小胞体ストレス誘導性の細胞死抑制作用を有することが示されている。
また特許文献３においては、ヤマブシダケ由来の脂溶性抽出成分が小胞体ストレス誘導性の細胞死抑制作用を有することが示されている。For example, Patent Document 1 shows that dilinoleoylphosphatidylethanolamine (containing two linoleic acids as fatty acids) having a specific structure has cell death induction inhibitory activity, particularly endoplasmic reticulum stress inhibitory activity. Has been proposed as a pharmaceutical composition.
Patent Document 2 shows that a polypeptide having a specific amino acid sequence has an endoplasmic reticulum stress-induced cell death inhibitory effect.
In Patent Document 3, it is shown that a fat-soluble extract component derived from Yamabushidatake has an endoplasmic reticulum stress-induced cell death inhibitory action.

さらに本発明者らは、これら小胞体ストレス・小胞体ストレス由来細胞死を制御することによる新たな創薬及び機能性食品の開発を目的として、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞を用いた評価系を見出し提案した（特許文献４）。なお、Ｈｅｒｐは小胞体におけるユビキチン様ドメインを持つ遺伝子で、小胞体内に蓄積した不要なタンパクの除去に関連していると考えられている。
しかし、いずれの文献に開示されているシステムや化合物等についても未だ十分な小胞体ストレス制御に対する効果を得ることができていないのが現状である。Furthermore, the present inventors have found and proposed an evaluation system using F9 Herp-deficient cells for the purpose of developing new drug discovery and functional foods by controlling these endoplasmic reticulum stress and endoplasmic reticulum stress-derived cell death. (Patent Document 4). Herp is a gene having a ubiquitin-like domain in the endoplasmic reticulum, and is considered to be related to the removal of unnecessary proteins accumulated in the endoplasmic reticulum.
However, the present situation is that a sufficient effect on endoplasmic reticulum stress control has not been obtained with any system or compound disclosed in any document.

特開２００５−２４７７２８号公報JP 2005-247728 A 特開２００５−０８２５５７号公報Japanese Patent Laying-Open No. 2005-082557 特開２００３−２１２７９０号公報JP 2003-212790 A 特開２００５−２４５２４７号公報JP 2005-245247 A モリ（Ｍｏｒｉ， Ｋ．），Ｃｅｌｌ．，２０００年，第１０１巻，：ｐ．４５１−４５４Mori (K.), Cell. 2000, 101, p. 451-454 オヤドマリら（Ｏｙａｄｏｍａｒｉ， Ｓ， ａｎｄ Ｍ． Ｍｏｒｉ），Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．，２００４年，第１１巻，ｐ．３８１−３８９Oyadomari, S, and M. Mori, Cell Death Differ. 2004, Vol. 11, p. 381-389

したがって、本発明の課題は、小胞体ストレス制御に対する効果が高い化合物を開発し、それを応用することにある。   Therefore, an object of the present invention is to develop and apply a compound having a high effect on endoplasmic reticulum stress control.

本発明者らは、従来技術における問題を解決し、小胞体ストレス制御に対する効果が高い化合物を探索するため、鋭意研究する中で、すでに本発明者らが提案したＦ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞を用いた評価系（特許文献４）の利用に着眼した。そしてその利用の際に、ポジティブコントロールとして、本発明者らが新たに前記細胞に於ける小胞体ストレス由来細胞死を抑制するダントロレン（小胞体からのＣａ＋＋流出を抑制する物質）、α−トコフェロール、β−カロテン等の一部の抗酸化剤を用いると良好にスクリーニング（１次スクリーニング）を行うことができるとの知見を得、かかる知見に基づき、さらに研究を進めた結果、前記評価系を利用することにより、ジベンゾイルメタン系化合物に小胞体ストレス由来細胞死抑制効果を認めることができ、本発明を完成するに至った。In order to solve the problems in the prior art and search for a compound having a high effect on endoplasmic reticulum stress control, the present inventors have conducted an intensive study and evaluated using the F9 Herp-deficient cells already proposed by the present inventors. We focused on the use of the system (Patent Document 4). As a positive control, the present inventors newly used dantrolene (a substance that suppresses Ca ++ efflux from the endoplasmic reticulum), α-tocopherol, which suppresses cell death derived from endoplasmic reticulum stress in the cells. As a result of further research based on such knowledge, it was found that the evaluation system can be used as a result of further screening based on the use of some antioxidants such as β-carotene. By using it, the dibenzoylmethane-based compound can be recognized to have an endoplasmic reticulum stress-derived cell death inhibitory effect, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明によれば、ある特定構造を有するジベンゾイルメタン系化合物（以下、「ＤＢＭ」と略称する場合がある）を提供することで、上記課題を解決することが可能となった。   That is, according to the present invention, the above problem can be solved by providing a dibenzoylmethane compound having a specific structure (hereinafter sometimes abbreviated as “DBM”).

したがって本発明は、一般式：

Figure 2008020625
（式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、夫々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルキル基もしくはアルコキシ基、アリール基またはベンジルオキシ基であるか、または隣接する置換基の少なくとも一組が連結して式中のベンゼン環とともに縮合芳香族環を形成してもよく、Ｒ１とＲ１０、Ｒ２とＲ９、Ｒ３とＲ８、Ｒ４とＲ７、Ｒ５とＲ６の対は、夫々同一でも異なっていてもよい）
で表わされるジベンゾイルメタン系化合物の少なくとも１種を含む、小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に関する。Thus, the present invention provides a general formula:
Figure 2008020625
 (Wherein R 1 to R 10 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group or alkoxy group, an aryl group, or a benzyloxy group. Or at least one pair of adjacent substituents may be linked to form a condensed aromatic ring together with the benzene ring in the formula, and R 1 and R 10 , R 2 and R 9 , R 3 and R 8 , R 4 and R 7 , and R 5 and R 6 may be the same or different.)
It is related with the composition which suppresses cell death derived from endoplasmic reticulum stress containing at least 1 sort (s) of the dibenzoylmethane type compound represented by these.

さらに本発明は、Ｒ１およびＲ１０が、夫々独立して、水素原子、ハロゲン原子または水酸基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の隣接する置換基の少なくとも一組が連結して形成する縮合芳香族環が、式中のベンゼン環とともに形成したナフチル環である、前記の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に関する。
また本発明は、Ｒ１とＲ１０、Ｒ２とＲ９、Ｒ３とＲ８、Ｒ４とＲ７、Ｒ５とＲ６の対の少なくとも１つが、同一の置換基である、前記の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に関する。Further, in the present invention, R 1 and R 10 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 The fused aromatic ring formed by linking at least one pair of substituents adjacent to each other is a naphthyl ring formed together with a benzene ring in the formula, and relates to the above-described composition for suppressing cell death from endoplasmic reticulum stress.
In the present invention, at least one of the pairs of R 1 and R 10 , R 2 and R 9 , R 3 and R 8 , R 4 and R 7 , R 5 and R 6 is the same substituent, The present invention relates to a composition for suppressing endoplasmic reticulum stress-derived cell death.

さらに本発明は、ハロゲン原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、前記の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に関する。
また本発明は、アルキル基が、メチル基、エチル基またはプロピル基である、前記の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に関する。
さらに本発明は、アルコキシ基が、メトキシ基である、前記の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に関する。Furthermore, the present invention relates to the composition for suppressing cell death derived from endoplasmic reticulum stress, wherein the halogen atom is F, Cl, Br or I.
The present invention also relates to the aforementioned composition for suppressing cell death from endoplasmic reticulum stress, wherein the alkyl group is a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
Furthermore, the present invention relates to the composition for suppressing cell death derived from endoplasmic reticulum stress, wherein the alkoxy group is a methoxy group.

次に、本発明者らは、前記１次スクリーニングにてダントロレン以上の細胞死抑制効果を認めた化合物について、インスリン産生細胞株であるＭＩＮ６細胞や、神経系細胞株のＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞及びＰＣ１２細胞を用いて、小胞体ストレス由来細胞死抑制効果あるいは酸化ストレス由来細胞死抑制効果を測定した（２次スクリーニング）。その結果、ある種のＤＢＭに強い小胞体ストレス由来細胞死抑制活性を認めたため、この作用メカニズムについて検討したところ、細胞内蛋白合成を軽度減少させることにより、小胞体ストレスを抑制していることが示唆された。更に、このＤＢＭは酸化ストレス由来細胞死抑制作用・ミトコンドリア保護効果を併せ持っていることが示唆され、これにより本発明を完成するに至った。また、ＰＣ１２細胞、マクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７細胞を用いた実験により、このＤＢＭに神経突起進展作用、抗炎症作用も認めた。   Next, the present inventors have found that MIN6 cells, which are insulin-producing cell lines, and SH-SY5Y cells and PC12 cells, which are insulin-producing cell lines, for compounds that have been confirmed to have a cell death inhibitory effect higher than dantrolene in the primary screening. Was used to measure an endoplasmic reticulum stress-derived cell death inhibitory effect or an oxidative stress-derived cell death inhibitory effect (secondary screening). As a result, a strong endoplasmic reticulum stress-derived cell death-inhibiting activity was observed in certain types of DBMs. When this mechanism of action was examined, it was found that endoplasmic reticulum stress was suppressed by slightly reducing intracellular protein synthesis. It was suggested. Furthermore, it was suggested that this DBM has both an oxidative stress-derived cell death inhibitory effect and a mitochondrial protective effect, thereby completing the present invention. In addition, experiments using PC12 cells and macrophage cell line RAW264.7 cells also confirmed neurite outgrowth and anti-inflammatory effects in this DBM.

したがって、本発明はまた、さらに酸化ストレス由来細胞死の抑制作用、神経突起進展作用または抗炎症作用を有する、前記の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に関する。   Therefore, the present invention also relates to the above-mentioned composition for suppressing endoplasmic reticulum stress-derived cell death, which further has an action of suppressing oxidative stress-derived cell death, neurite outgrowth action or anti-inflammatory action.

さらにまた、本発明者らは、前記スクリーニングに用いた化合物において、新規化合物を見出した。
したがって、本発明は、次式：

Figure 2008020625
で表わされるジベンゾイルメタン系化合物にも関する。Furthermore, the present inventors have found a novel compound among the compounds used for the screening.
Thus, the present invention provides the following formula:
Figure 2008020625
 It relates also to the dibenzoylmethane type compound represented by these.

また本発明は、次式：

Figure 2008020625
で表わされるジベンゾイルメタン系化合物に関する。The present invention also provides:
Figure 2008020625
 The dibenzoylmethane type compound represented by these.

さらに本発明は、次式：

Figure 2008020625
で表わされるジベンゾイルメタン系化合物に関する。The present invention further provides the following formula:
Figure 2008020625
 The dibenzoylmethane type compound represented by these.

また本発明は前記のジベンゾイルメタン系化合物を有効成分として含む、医薬組成物にも関する。   The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising the dibenzoylmethane compound as an active ingredient.

本発明の特定構造を有するジベンゾイルメタン系化合物により、小胞体ストレス由来細胞死抑制について、従来得られなかった高い効果を奏することができる。また当該化合物は工業製品として広く使用されている基本骨格を有するために、基本骨格化合物の入手は容易であり、本発明の化合物の合成も容易である。したがって、優れた効果の化合物を安価に入手することができ、経済的効果は大きい。
また、ある特定の好ましい構造を有する化合物によって、神経突起進展作用及び／又は抗炎症作用についても得ることができる。With the dibenzoylmethane compound having the specific structure of the present invention, it is possible to achieve a high effect that has not been obtained in the past for the suppression of endoplasmic reticulum stress-derived cell death. Further, since the compound has a basic skeleton widely used as an industrial product, the basic skeleton compound can be easily obtained, and the compound of the present invention can be easily synthesized. Therefore, an excellent effect compound can be obtained at a low cost, and the economic effect is great.
A compound having a specific preferable structure can also be obtained for a neurite outgrowth action and / or an anti-inflammatory action.

実施例１において、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞を用いた１次スクリーニングにおけるジベンゾイルメタン系化合物の置換基変化とその細胞死抑制効果を示す表である。In Example 1, it is a table | surface which shows the substituent change of the dibenzoylmethane type compound in the primary screening using F9 Herp deficient cell, and its cell death inhibitory effect. 実施例１において、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞を用いた１次スクリーニングにおける化合物Ｃ、化合物Ｆ、化合物Ｊ、化合物Ｋ、化合物Ｎの細胞死抑制効果（平均±標準偏差）を示すグラフ図である。In Example 1, it is a graph which shows the cell death inhibitory effect (average +/- standard deviation) of the compound C, the compound F, the compound J, the compound K, and the compound N in the primary screening using a F9 Herp deficient cell. 実施例１において、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞を用いた１次スクリーニングにおける化合物Ｏ、化合物Ｐ、化合物Ｒの細胞死抑制効果（平均±標準偏差）を示すグラフ図である。In Example 1, it is a graph which shows the cell death inhibitory effect (mean +/- standard deviation) of the compound O, the compound P, and the compound R in the primary screening using a F9 Herp deficient cell. 実施例２において、ＭＩＮ６細胞及びＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた２次スクリーニングにおける化合物Ｃ、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｊ、化合物Ｋ、化合物Ｎの細胞死抑制効果を示す表である。In Example 2, it is a table | surface which shows the cell death inhibitory effect of the compound C, the compound E, the compound F, the compound J, the compound K, and the compound N in the secondary screening using MIN6 cell and SH-SY5Y cell. 実施例２において、ＭＩＮ６細胞及びＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた２次スクリーニングにおける化合物Ｏ、化合物Ｐ、化合物Ｒの細胞死抑制効果を示す表である。In Example 2, it is a table | surface which shows the cell death inhibitory effect of the compound O, the compound P, and the compound R in the secondary screening using MIN6 cell and SH-SY5Y cell. 実施例２において、ＭＩＮ６細胞を用いた２次スクリーニングにおける化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｊ、化合物Ｋ、化合物Ｎの小胞体ストレス（ツニカマイシンにて誘導）細胞死抑制効果を示すグラフ図である。In Example 2, it is a graph which shows the endoplasmic reticulum stress (induced | induced with tunicamycin) cell death suppression effect of the compound E in the secondary screening using a MIN6 cell, the compound F, the compound J, the compound K, and the compound N. 実施例２において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた２次スクリーニングにおける化合物Ｅ、化合物Ｊ、化合物Ｋの小胞体ストレス（ツニカマイシンにて誘導）細胞死抑制効果を示すグラフ図である。In Example 2, it is a graph which shows the endoplasmic reticulum stress (induced by tunicamycin) cell death inhibitory effect of the compound E, the compound J, and the compound K in the secondary screening using SH-SY5Y cell. 実施例２において、ＭＩＮ６細胞を用いた２次スクリーニングにおける化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｊ、化合物Ｋ、化合物Ｎの酸化ストレス細胞死抑制効果を示すグラフ図である。In Example 2, it is a graph which shows the oxidative stress cell death inhibitory effect of the compound E, the compound F, the compound J, the compound K, and the compound N in the secondary screening using a MIN6 cell. 実施例２において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた２次スクリーニングにおける化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｊ、化合物Ｋ、化合物Ｎの酸化ストレス細胞死抑制効果を示すグラフ図である。In Example 2, it is a graph which shows the oxidative stress cell death inhibitory effect of the compound E, the compound F, the compound J, the compound K, and the compound N in the secondary screening using a SH-SY5Y cell. 実施例２において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた２次スクリーニングにおける化合物Ｏ、化合物Ｐ、化合物Ｒの酸化ストレス細胞死抑制効果を示すグラフ図である。In Example 2, it is a graph which shows the oxidative stress cell death inhibitory effect of the compound O, the compound P, and the compound R in the secondary screening using a SH-SY5Y cell. 実施例２において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた６−ＯＨＤＡに対する化合物Ｆ、化合物Ｊ、化合物Ｋの神経保護効果を示すグラフ図である。In Example 2, it is a graph which shows the neuroprotective effect of the compound F with respect to 6-OHDA using the SH-SY5Y cell, the compound J, and the compound K. FIG. 実施例２において、ＰＣ１２細胞における小胞体ストレス由来細胞死抑制に関する化合物Ｊの効果を示すグラフ図である。In Example 2, it is a graph which shows the effect of the compound J regarding the endoplasmic reticulum stress origin cell death suppression in PC12 cell. 実施例３において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた小胞体ストレス由来細胞死抑制に関する化合物Ｊの効果を示し、Ａはメタボリックラベリングの結果を、Ｂはノーザンブロット法による結果を示す。In Example 3, the effect of Compound J on the inhibition of endoplasmic reticulum stress-derived cell death using SH-SY5Y cells is shown, A shows the result of metabolic labeling, and B shows the result by Northern blotting. 実施例３において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた小胞体ストレス由来細胞死抑制に関する化合物Ｒの効果を示し（Ｂ）、Ａはメタボリックラベリングの結果を示す。In Example 3, the effect of the compound R regarding the endoplasmic reticulum stress origin cell death suppression using SH-SY5Y cell is shown (B), A shows the result of a metabolic labeling. 実施例４において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた酸化ストレス由来細胞死抑制に関する化合物Ｊの効果を示し、Ａは蛍光試薬を用いた測定結果を、Ｂはノーザンブロット法による結果を、Ｃはミトコンドリア膜センサーキットによる結果を示す。In Example 4, the effect of Compound J on suppression of oxidative stress-derived cell death using SH-SY5Y cells is shown, A is the measurement result using a fluorescent reagent, B is the result by Northern blotting, and C is the mitochondrial membrane. The result by a sensor kit is shown. 実施例４において、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた小胞体ストレス由来細胞死抑制に関する化合物Ｒの効果を示す（ノーザンブロット法）。In Example 4, the effect of the compound R regarding the endoplasmic reticulum stress origin cell death suppression using SH-SY5Y cell is shown (Northern blotting method). 実施例５において、化合物Ｊの神経突起進展効果を示す顕微鏡写真である。In Example 5, it is a microscope picture which shows the neurite progress effect of the compound J. 実施例６において、化合物Ｊの抗炎症作用を示す、一酸化窒素代謝物（Ｎｉｔｒｉｔｅ量）のグラフ図（Ａ）と、ＮＯ産生酵素（ｉＮＯＳ）及びシクロキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）の発現をウェスタンブロット法による評価を示す図（Ｂ）である。In Example 6, the graph (A) of the nitric oxide metabolite (nitrite amount) showing the anti-inflammatory action of Compound J and the expression of NO-producing enzyme (iNOS) and cycloxygenase 2 (COX2) It is a figure (B) which shows the evaluation by a blot method.

以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下に述べる個々の形態には限定されない。
本発明の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に含有されるジベンゾイルメタン系化合物は、一般式：

Figure 2008020625
で表わすことができる。Hereinafter, the present invention will be described in detail, but the present invention is not limited to the individual forms described below.
The dibenzoylmethane compound contained in the composition for suppressing endoplasmic reticulum stress-derived cell death of the present invention has the general formula:
Figure 2008020625
 It can be expressed as

上記一般式において、Ｒ１〜Ｒ１０は、夫々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基またはアルコキシ基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であるか、または隣接する置換基の少なくとも一組が連結して式中のベンゼン環とともに縮合芳香族環を形成してもよく、Ｒ１とＲ１０、Ｒ２とＲ９、Ｒ３とＲ８、Ｒ４とＲ７、Ｒ５とＲ６の対が、夫々同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、Ｒ１〜Ｒ１０は、夫々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルキル基もしくはアルコキシ基、ベンジルオキシ基またはアルコキシ基であり、Ｒ６およびＲ７、ならびにＲ７およびＲ８の少なくとも一組が連結して式中のベンゼン環とともに縮合芳香族環を形成していてもよい。In the above general formula, R 1 to R 10 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group, preferably a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group or an aryl group. , A benzyloxy group or an alkoxy group, preferably a C 1 to C 5 linear or branched alkoxy group, or at least one pair of adjacent substituents connected together with a benzene ring in the formula A fused aromatic ring may be formed, and the pairs of R 1 and R 10 , R 2 and R 9 , R 3 and R 8 , R 4 and R 7 , R 5 and R 6 may be the same. May be different. Preferably, R 1 to R 10 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group or alkoxy group, a benzyloxy group or an alkoxy group. Yes, at least one pair of R 6 and R 7 and R 7 and R 8 may be linked to form a condensed aromatic ring together with the benzene ring in the formula.

本発明の一態様において、Ｒ１およびＲ１０が、夫々独立して、水素原子、ハロゲン原子または水酸基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、夫々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であるか、または隣接する置換基の少なくとも一組が連結して式中のベンゼン環とともにナフチル環を形成してもよい。ナフチル環を形成する場合、Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８のいずれか一組が連結して式中のベンゼン環とともにナフチル環を形成することが好ましい。In one embodiment of the present invention, R 1 and R 10 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group, an aryl group, a benzyloxy group, or a C 1 to C 5 linear group. Alternatively, it may be a branched alkoxy group, or at least one pair of adjacent substituents may be linked to form a naphthyl ring together with the benzene ring in the formula. When forming a naphthyl ring, it is preferable that any one of R 6 and R 7 , or R 7 and R 8 is linked to form a naphthyl ring together with the benzene ring in the formula.

また本発明の一態様において、Ｒ１とＲ１０、Ｒ２とＲ９、Ｒ３とＲ８、Ｒ４とＲ７、Ｒ５とＲ６の対の少なくとも１つが同一であり、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基およびＣ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルコキシ基からなる群から選択される。In one embodiment of the present invention, at least one of a pair of R 1 and R 10 , R 2 and R 9 , R 3 and R 8 , R 4 and R 7 , R 5 and R 6 is the same, a halogen atom, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl group of C 1 -C 5, an aryl group, selected from the group consisting of straight-chain or branched alkoxy group on the benzyl group and C 1 -C 5.

上記ハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが挙げられ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒが好ましく、特にＣｌが好ましい。さらに、Ｒ１とＲ１０、Ｒ２とＲ９、Ｒ３とＲ８、Ｒ４とＲ７、Ｒ５とＲ６の対において、少なくとも１対が、同一のハロゲン原子、特にＣｌであることが好ましい。Examples of the halogen atom include F, Cl, Br or I. F, Cl or Br is preferable, and Cl is particularly preferable. Further, at least one pair of R 1 and R 10 , R 2 and R 9 , R 3 and R 8 , R 4 and R 7 , R 5 and R 6 is the same halogen atom, particularly Cl Is preferred.

上記アルキル基としては、特に限定されないが、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルキル基、典型的には、メチル基、エチル基またはプロピル基などが挙げられる。
上記アルコキシ基としては、特に限定されないが、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、典型的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基である。Examples of the alkyl group is not particularly limited, a linear or branched alkyl group of C 1 -C 5, typically include a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
The alkoxy group is not particularly limited, and includes a C 1 to C 5 linear or branched alkoxy group, typically a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and the like, and preferably a methoxy group It is.

上記アリール基としては、特に限定されないが、典型的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが挙げられる。
またＲ１〜Ｒ１０の隣接する置換基が連結して式中のベンゼン環とともに縮合芳香族環を形成する場合、典型的には、式中のベンゼン環とともにナフチル環が形成される。さらに具体的には、例えば、下記構造式１または２にて示されるジベンゾイルメタン系化合物が挙げられる。The aryl group is not particularly limited, and typically includes phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
When adjacent substituents of R 1 to R 10 are linked to form a condensed aromatic ring together with the benzene ring in the formula, typically, a naphthyl ring is formed with the benzene ring in the formula. More specifically, for example, a dibenzoylmethane compound represented by the following structural formula 1 or 2 can be mentioned.

Figure 2008020625
Figure 2008020625

Figure 2008020625
Figure 2008020625

また本発明の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物に含有されるジベンゾイルメタン系化合物は、さらに酸化ストレス由来細胞死の抑制作用のほか、神経突起進展作用および／または抗炎症作用を有する。
また本発明は、以下の構造式３〜５で表わされる新規ジベンゾイルメタン系化合物に関する。

Figure 2008020625
The dibenzoylmethane compound contained in the endoplasmic reticulum stress-derived cell death-suppressing composition of the present invention further has a neurite outgrowth action and / or an anti-inflammatory action in addition to the action of suppressing oxidative stress-derived cell death.
The present invention also relates to novel dibenzoylmethane compounds represented by the following structural formulas 3 to 5.
Figure 2008020625

Figure 2008020625
Figure 2008020625

Figure 2008020625
Figure 2008020625

本発明のジベンゾイルメタン系化合物の製造方法は特に限定されず、一般的な化学合成によって得ることができる。また、天然物から単離したものを用いることもできる。
本発明の医薬組成物は、上記した本発明のジベンゾイルメタン系化合物を少なくとも１種、有効成分として含んでなるものである。したがって、異なる複数種の本発明のジベンゾイルメタン系化合物を含んでいる医薬組成物も本発明に包含される。The manufacturing method of the dibenzoylmethane type compound of this invention is not specifically limited, It can obtain by general chemical synthesis. Moreover, what was isolated from the natural product can also be used.
The pharmaceutical composition of the present invention comprises at least one dibenzoylmethane compound of the present invention as an active ingredient. Therefore, the present invention also encompasses pharmaceutical compositions containing different types of dibenzoylmethane compounds of the present invention.

本発明の医薬組成物の対象は、小胞体ストレス関連疾患であり、典型的には、脳虚血あるいはアルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病のような神経変性疾患、多発性硬化症などの炎症性神経疾患、躁鬱病などの精神疾患、緑内障などの眼疾患、動脈硬化や虚血性心疾患、胃潰瘍、ウイルス性肝炎、脂肪肝、糖尿病、糖尿病合併症、糸球体腎炎や腎不全などの腎疾患、癌などが挙げられる。
本発明のジベンゾイルメタン系化合物を有効成分とする医薬組成物の投与量は、投与経路、ヒトを含む投与対象動物の年齢、体重、症状など、種々の要因を考慮して、適宜設定することができる。本発明はこれに限定されないが、好ましくは、有効成分として０．００１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが適当である。The subject of the pharmaceutical composition of the present invention is an endoplasmic reticulum stress-related disease, typically, cerebral ischemia or neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, polyglutamine disease, and inflammation such as multiple sclerosis. Neurological diseases, mental disorders such as manic depression, eye diseases such as glaucoma, arteriosclerosis and ischemic heart disease, gastric ulcer, viral hepatitis, fatty liver, diabetes, diabetic complications, glomerulonephritis and renal failure And cancer.
The dosage of the pharmaceutical composition containing the dibenzoylmethane compound of the present invention as an active ingredient should be appropriately set in consideration of various factors such as the route of administration and the age, weight, and symptoms of animals to be administered including humans. Can do. Although this invention is not limited to this, Preferably 0.001-1,000 mg / kg / day is suitable as an active ingredient.

また本発明のジベンゾイルメタン系化合物を有効成分とする医薬組成物は、本発明はこれらに限定されないが、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬、経皮、経鼻、点眼等）のいずれでも投与できる。
本発明によるジベンゾイルメタン系化合物を有効成分とする医薬組成物の投与形態としては、本発明はこれらに限定されないが、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、溶液、シロップ剤、乳液等の投与形態をあげることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬である本発明のジベンゾイルメタン系化合物を有効成分とする医薬組成物に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。また、小胞体ストレス由来細胞死制御作用を有するその他の化合物を含んでもかまわない。In addition, the pharmaceutical composition containing the dibenzoylmethane compound of the present invention as an active ingredient is not limited to these, but oral or parenteral administration (intramuscular, subcutaneous, intravenous, suppository, transdermal, nasal administration) , Eye drops, etc.).
The administration form of the pharmaceutical composition comprising the dibenzoylmethane compound according to the present invention as an active ingredient is not limited to these, but for example, tablets, coated tablets, capsules, granules, powders, solutions, syrups, Examples of the dosage form include emulsions. These various preparations are excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, pharmaceutical compositions containing the dibenzoylmethane compound of the present invention as an active ingredient in accordance with conventional methods, It can be formulated using known adjuvants that can be generally used in the pharmaceutical formulation technical field, such as solubilizing agents, suspension agents, and coating agents. In addition, other compounds having an endoplasmic reticulum stress-derived cell death control action may be included.

経口用製剤を調製する場合、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。   When preparing an oral preparation, after adding an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, etc., a tablet, a coated tablet, a granule are prepared by a conventional method. Preparations, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose and the like. Examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, and polyvinylpyrrolidone.

崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末、メントール、ペパーミント油、カンフルなどが使用できる。これらの錠剤や、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。   Examples of the disintegrant include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextran, and pectin. Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, and the like. As the colorant, those permitted to be added to pharmaceuticals can be used. As a flavoring agent, cocoa powder, mint brain, aromatic acid, mint oil, dragon brain, cinnamon powder, menthol, peppermint oil, camphor and the like can be used. These tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.

注射剤を調製する場合、必要により、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。注射剤は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥などによって、固形製剤として、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
本発明のジベンゾイルメタン系化合物を有効成分とする医薬組成物の量は、その目的、用途（食品組成物、予防剤、治療剤等の医薬品組成物）に応じて任意に定めることができ、本発明はこれに限定されないが、その含量としては、全体量に対して通常、０．００１〜１００％（ｗ／ｗ）、特に０．１〜１００％（ｗ／ｗ）が好ましい。When preparing injections, pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives and the like are added as necessary, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods. The injection may be a solid preparation or a preparation prepared at the time of use by lyophilization after storing the solution in a container. One dose may be stored in a container, and multiple doses may be stored in the same container.
The amount of the pharmaceutical composition comprising the dibenzoylmethane compound of the present invention as an active ingredient can be arbitrarily determined according to its purpose and application (pharmaceutical composition such as food composition, preventive agent, therapeutic agent) Although this invention is not limited to this, As the content, 0.001-100% (w / w) is preferable normally with respect to the whole quantity, Especially 0.1-100% (w / w) is preferable.

以下、本発明について実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated, this invention is not limited by these.

［実施例１］
ａ）１次スクリーニング（Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞）
ホリ等の文献（Ｈｏｒｉ Ｏ，ｅｔ．ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｃｅｌｌｓ．，２００４年，第９巻（５），ｐ．４５７−４６９）及び上記特許文献４に記された方法に基づいて、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞の作製及び培養を行った。
次に予備実験として、ダントロレン、α−トコフェロール及びβ−カロテンの、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞に於ける小胞体ストレス由来細胞死抑制効果を判定し、それらがポジティブコントロールとして使用できることを確認した。以下の実施例では、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞における小胞体ストレス由来細胞死抑制効果のポジティブコントロールとして、ダントロレンは３０μＭ，α―トコフェロールは１２０μＭ，及びβ−カロテンは１００μＭの濃度で用いた。
本実験としては、主として合成化合物を中心に、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞に於ける、小胞体ストレス由来細胞死抑制効果を測定した。
具体的には、以下のプロトコールで進めた。
１）９６穴、或いは２４穴培養皿をゼラチンコートした後、野生型Ｆ９細胞及びＨｅｒｐ欠損Ｆ９細胞を播種する。
２）２日間、細胞が培養面積の５０−６０％を占めるまで培養を行う（ＤＭＥＭ培地＋２０％ ＦＢＳ：Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）。
３）上記細胞に、ツニカマイシン０．８μｇ／ｍＬと被験物質を同時に加えて４８時間培養した後、細胞生存率をｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ−８ ａｓｓａｙ（生存細胞数を評価する方法：同仁化学研究所、熊本）にて評価する。[Example 1]
a) Primary screening (F9 Herp deficient cells)
F9 Herp-deficient cells based on the methods described in Hori et al. (Hori O, et.al, Genes Cells., 2004, Vol. 9 (5), p.457-469) and the above-mentioned Patent Document 4. Were prepared and cultured.
Next, as a preliminary experiment, the effect of dantrolene, α-tocopherol and β-carotene on the suppression of endoplasmic reticulum stress-derived cell death in F9 Herp-deficient cells was determined, and it was confirmed that they could be used as a positive control. In the following examples, dantrolene was used at a concentration of 30 μM, α-tocopherol was used at 120 μM, and β-carotene was used at a concentration of 100 μM as a positive control of the effect of suppressing endoplasmic reticulum stress-derived cell death in F9 Herp-deficient cells.
In this experiment, an endoplasmic reticulum stress-derived cell death inhibitory effect in F9 Herp-deficient cells was measured mainly with respect to synthetic compounds.
Specifically, the following protocol was used.
1) Gelatin-coat a 96-well or 24-well culture dish, and then seed wild-type F9 cells and Herp-deficient F9 cells.
2) Culture for 2 days until cells occupy 50-60% of the culture area (DMEM medium + 20% FBS: Sigma, St. Louis, MO).
3) After adding tunicamycin 0.8 μg / mL and a test substance to the cells at the same time and culturing for 48 hours, the cell viability was measured by cell counting-8 assay (method for evaluating the number of viable cells: Dojindo Laboratories, Kumamoto) Evaluate at

［解析結果］
図１は、上記一般式における置換基を表のように変化させた複数のジベンゾイルメタン系化合物の効果を示した。なお図１の表において、−は細胞死抑制効果無し、＋＋はダントロレンの細胞死抑制効果と同程度の効果、＋はその中間程度の抑制効果有り、＋＋＋はダントロレンの細胞死抑制効果以上の効果を有することを示す。図２及び図３からも分かるように、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞を用いた１次スクリーニングで、複数のジメトキシジベンゾイルメタン（ＤＢＭ）（化合物Ｃ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｒ）に強い細胞死抑制効果が認められた。[Analysis result]
FIG. 1 shows the effect of a plurality of dibenzoylmethane compounds in which the substituents in the above general formula were changed as shown in the table. In the table of FIG. 1,-is no cell death inhibitory effect, ++ is an effect similar to that of dantrolene, + is an intermediate inhibitory effect, and ++ is an effect greater than that of dantrolene. It has shown that. As can be seen from FIGS. 2 and 3, in the primary screening using F9 Herp-deficient cells, a plurality of dimethoxydibenzoylmethanes (DBM) (compounds C, F, J, K, N, O, P, R) A strong cell death inhibitory effect was observed.

［実施例２］
ｂ） ２次スクリーニング（ＭＩＮ６細胞，ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、ＰＣ１２細胞）
１次スクリーニングの結果、ダントロレン以上の細胞保護効果を認めた化合物について、マウス・インスリン産生細胞株（ＭＩＮ６）細胞、ヒト神経芽細胞腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、及びラット神経系細胞株ＰＣ１２細胞を用いて、同様の小胞体ストレス由来細胞死抑制効果、及び酸化ストレス由来細胞死抑制効果を測定した。
小胞体ストレス誘導方法としてはツニカマイシン（Ｔｍ：１．５μｇ／ｍＬ，４８時間（ＭＩＮ６細胞及びＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞）、０．７５μｇ／ｍＬ，４８時間（ＰＣ１２細胞））を用い、酸化ストレス誘導方法としてはＨ２Ｏ２（６６μＭ（ＭＩＮ６細胞）及び４４μＭ（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞），２４時間）を用いた。前者において、被験化合物はツニカマイシンと同時投与、後者においてはＨ２Ｏ２投与の２４時間前からの前投与及びＨ２Ｏ２投与と同時投与の条件で行った。更に、実験的パーキンソン病誘導剤である６−ヒドロキシドーパミン（以下、６−ＯＨＤＡと称す）（３０μＭ，２４時間）に対する神経保護効果について、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いて検討した。被験化合物は６−ＯＨＤＡ投与の２４時間前からの前投与及び６−ＯＨＤＡ投与と同時投与の条件で行った。細胞生存率の判定は、ＭＴＴアッセイより行った（ホリ等（Ｈｏｒｉ Ｏ，ｅｔ．ａｌ），Ｇｅｎｅｓ Ｃｅｌｌｓ．，２００４年，第９巻（５），ｐ．４５７−４６９を参照）。また、酸化ストレスのポジティブコントロールとして知られているＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）（１０００μＭ）及びプロブコール（８０μＭ）も合わせて用いた。[Example 2]
b) Secondary screening (MIN6 cells, SH-SY5Y cells, PC12 cells)
As a result of the primary screening, a compound that has a cytoprotective effect higher than that of dantrolene was used using mouse insulin-producing cell line (MIN6) cell, human neuroblastoma SH-SY5Y cell, and rat nervous system cell line PC12 cell. The same endoplasmic reticulum stress-derived cell death inhibitory effect and oxidative stress-derived cell death inhibitory effect were measured.
As an endoplasmic reticulum stress induction method, tunicamycin (Tm: 1.5 μg / mL, 48 hours (MIN6 cells and SH-SY5Y cells), 0.75 μg / mL, 48 hours (PC12 cells)) was used. H 2 O 2 (66 μM (MIN6 cells) and 44 μM (SH-SY5Y cells), 24 hours) was used. In former case, the test compound tunicamycin co-administered, in the latter was carried out under the conditions of administration and H 2 O 2 administered simultaneously with administration before 24 hours prior to H 2 O 2 administration. Furthermore, the neuroprotective effect against 6-hydroxydopamine (hereinafter referred to as 6-OHDA) (30 μM, 24 hours), which is an experimental Parkinson's disease inducer, was examined using SH-SY5Y cells. The test compound was administered under conditions of pre-administration from 24 hours before 6-OHDA administration and simultaneous administration with 6-OHDA administration. Cell viability was determined by MTT assay (see Hori O, et.al, Genes Cells., 2004, Vol. 9 (5), p.457-469). Moreover, N-acetylcysteine (NAC) (1000 μM) and probucol (80 μM), which are known as positive controls for oxidative stress, were also used.

［解析結果］
図４及び図５は、ＭＩＮ６細胞及びＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いた２次スクリーニングにおけるジベンゾイルメタン系化合物の細胞死抑制効果を示す表である。尚、図４及び図５の表において、ＭＩＮ６細胞でのツニカマイシン（Ｔｍ）欄に於ける評価は図１における評価と同様基準である。また、Ｈ２Ｏ２欄に於ける−は細胞死抑制効果無し、＋はα−トコフェロールやβ−カロテンの細胞死抑制効果と同程度の効果を有することを示す。尚、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の細胞死抑制効果は＋＋＋である。
図６及び図７では、Ｆ９ Ｈｅｒｐ欠損細胞と同様に、ＭＩＮ６細胞やＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞においても被験化合物が小胞体ストレス・小胞体ストレス由来細胞死抑制効果を有するかどうかについての結果を示した。また、図８〜図１０では、被験化合物が酸化ストレス由来細胞死抑制効果を併せ持つかどうかの結果を示した。また図１１は、実験的パーキンソン病誘導剤である６−ＯＨＤＡに対する神経保護効果の有無について、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を用いて検討した結果を示した。図１２では、ＰＣ１２細胞における化合物Ｊの小胞体ストレス由来細胞死抑制効果の有無についての結果を示した。[Analysis result]
4 and 5 are tables showing the cell death inhibitory effect of dibenzoylmethane compounds in secondary screening using MIN6 cells and SH-SY5Y cells. In the tables of FIGS. 4 and 5, the evaluation in the tunicamycin (Tm) column for MIN6 cells is the same standard as the evaluation in FIG. In the H 2 O 2 column, “−” indicates no cell death inhibitory effect, and “+” indicates that the cell death inhibitory effect of α-tocopherol or β-carotene has the same effect. In addition, the cell death inhibitory effect of N-acetylcysteine (NAC) is +++.
In FIG.6 and FIG.7, the result about whether a test compound has an endoplasmic reticulum stress and endoplasmic reticulum stress origin cell death inhibitory effect was shown also in MIN6 cell and SH-SY5Y cell similarly to F9 Herp deficient cell. Moreover, in FIGS. 8-10, the result of whether a test compound has an oxidative stress origin cell death inhibitory effect was shown. Moreover, FIG. 11 showed the result examined using the SH-SY5Y cell about the presence or absence of the neuroprotective effect with respect to 6-OHDA which is an experimental Parkinson's disease inducer. In FIG. 12, the result about the presence or absence of the endoplasmic reticulum stress origin cell death inhibitory effect of the compound J in PC12 cell was shown.

その結果、ＭＩＮ６細胞、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞いずれにおいても、化合物Ｊ及び化合物Ｋがダントロレンと同等かそれ以上の小胞体ストレス由来細胞死抑制効果を有していた（図４、図６及び図７）。また、化合物Ｊ、化合物Ｋ及び化合物ＲがＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）と同等又はそれに近い酸化ストレス由来細胞死抑制効果を有していた（図４、図５、図８及び図９）。また化合物Ｊ及び化合物Ｋは、ＮＡＣに近いレベルで６−ＯＨＤＡに対する神経保護作用を有していた（図４及び図１１）。さらに、化合物Ｊの小胞体ストレス由来細胞死抑制効果は、ＰＣ１２細胞を用いた系でも確認された（図１２）。   As a result, in both MIN6 cells and SH-SY5Y cells, Compound J and Compound K had an endoplasmic reticulum stress-derived cell death inhibitory effect equal to or higher than that of dantrolene (FIGS. 4, 6, and 7). . In addition, Compound J, Compound K, and Compound R had an effect of suppressing oxidative stress-derived cell death equivalent to or close to that of N-acetylcysteine (NAC) (FIGS. 4, 5, 8, and 9). In addition, Compound J and Compound K had a neuroprotective action against 6-OHDA at a level close to that of NAC (FIGS. 4 and 11). Furthermore, the endoplasmic reticulum stress-derived cell death inhibitory effect of Compound J was also confirmed in a system using PC12 cells (FIG. 12).

［実施例３］
ｃ） 小胞体ストレスに対する、作用メカニズムの解析
２次スクリーニングの結果、小胞体ストレス由来細胞死抑制効果を認めた化合物Ｊを用いて、その作用メカニズムについて、以下の方法により検討した。
１）細胞内蛋白質合成量の変化：ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、被験化合物存在下で２４時間培養し、その後３５Ｓ−Ｍｅｔ（アマルシャムファルマシアバイオテック社製）で３時間メタボリックラベリングを行い、抽出した蛋白質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、オートラジオグラフィーにより判定する。
２）ノーザンブロット法による、小胞体ストレス関連遺伝子の発現：ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、被験化合物存在下で１５時間培養し、その後ツニカマイシン（Ｔｍ：２μｇ／ｍＬ，６時間）にて小胞体ストレスを誘導する。細胞内よりＲＮＡを抽出後、ＧＲＰ７８，ＣＨＯＰ，β−ａｃｔｉｎ特異的なプローブを用いて、ノーザンブロットを行う（ホリ等（Ｈｏｒｉ Ｏ，ｅｔ．ａｌ），Ｇｅｎｅｓ Ｃｅｌｌｓ．，２００４年，第９巻（５），ｐ．４５７−４６９を参照）。[Example 3]
c) Analysis of action mechanism for endoplasmic reticulum stress As a result of the secondary screening, using Compound J, which showed an effect of inhibiting endoplasmic reticulum stress-derived cell death, the action mechanism was examined by the following method.
1) Change in intracellular protein synthesis amount: SH-SY5Y cells were cultured for 24 hours in the presence of a test compound, and then extracted with 35 S-Met (Amersham Pharmacia Biotech) for 3 hours by metabolic labeling. Proteins are separated by SDS-PAGE and determined by autoradiography.
2) Expression of endoplasmic reticulum stress-related genes by Northern blotting: SH-SY5Y cells are cultured for 15 hours in the presence of a test compound, and then endoplasmic reticulum stress is induced with tunicamycin (Tm: 2 μg / mL, 6 hours). To do. After RNA is extracted from the cell, Northern blotting is performed using a probe specific for GRP78, CHOP, and β-actin (Hori O, et.al, Genes Cells., 2004, Vol. 9 ( 5), p.457-469).

［解析結果］
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞に化合物Ｊあるいは化合物Ｒを加えて２４時間インキュベートすると、化合物Ｊにおいては、細胞内蛋白質合成が約６５％まで低下し（図１３のＡ）、化合物Ｒにおいては、細胞内蛋白合成が約７０％まで低下した（図１４）。これらのことより、化合物Ｊ及び化合物Ｒは細胞内蛋白合成量を制御することにより、小胞体ストレスを軽減し、小胞体ストレス由来細胞死を抑制していることが示唆された。
また、細胞内蛋白質合成の低下が認められた化合物ＪをＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞に加えて１５時間インキュベートし（前処理）、ツニカマイシン（２μｇ／ｍＬ，６時間）にて小胞体ストレスを誘導すると、前処理のないものに比べ、小胞体ストレス関連遺伝子ＧＲＰ７８及びＣＨＯＰの発現が減少していた（図１３のＢ）。これらのことより、化合物Ｊは細胞内蛋白質合成量を制御することにより、小胞体ストレスを軽減し、小胞体ストレス由来細胞死を抑制していることが示唆された。[Analysis result]
When Compound J or Compound R was added to SH-SY5Y cells and incubated for 24 hours, intracellular protein synthesis in Compound J decreased to about 65% (A in FIG. 13), and intracellular protein synthesis in Compound R. Decreased to about 70% (FIG. 14). These results suggest that Compound J and Compound R alleviate endoplasmic reticulum stress and suppress endoplasmic reticulum stress-derived cell death by controlling the amount of intracellular protein synthesis.
In addition, when compound J in which a decrease in intracellular protein synthesis was observed was added to SH-SY5Y cells and incubated for 15 hours (pretreatment), and ER stress was induced by tunicamycin (2 μg / mL, 6 hours), The expression of endoplasmic reticulum stress-related genes GRP78 and CHOP was decreased compared to those without treatment (B in FIG. 13). These results suggest that Compound J reduces endoplasmic reticulum stress and suppresses endoplasmic reticulum stress-derived cell death by controlling the amount of intracellular protein synthesis.

［実施例４］
ｄ） 酸化ストレスに対する作用の解析
２次スクリーニングの結果、強い酸化ストレス由来細胞死抑制効果を認めた化合物Ｊ及び化合物Ｒについて、その抗酸化作用について、以下の方法により検討した。ポジティブコントロールとして、酸化ストレス抑制剤として知られているＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）（１０００μＭ）も合わせて用いた。
１）ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を４４μＭ Ｈ２Ｏ２で６時間処理し、蛍光試薬Ｈ２ＤＣＦＤＡ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ）を用いて、酸化ストレスの程度を測定する。更に、化合物Ｊあるいは化合物Ｒの同時投与により、酸化ストレスが軽減しているか否か評価する。
２）ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を４４μＭ Ｈ２Ｏ２で６時間処理した際の、化合物Ｊあるいは化合物Ｒの同時投与の影響について、酸化ストレス関連遺伝子Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ （ＨＯ−１）の発現を指標に、ノーザンブロット法を用いて検討する。
３）ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を４４μＭ Ｈ２Ｏ２で６時間処理し、ミトコンドリア膜センサーキット（クローンテック社）を用いて、ミトコンドリア膜電位の状態を測定する。更に、化合物Ｊあるいは化合物Ｒの同時投与により、ミトコンドリア機能が維持されているか否か評価する。[Example 4]
d) Analysis of action on oxidative stress As a result of secondary screening, the antioxidative action of Compound J and Compound R, which showed a strong oxidative stress-derived cell death inhibitory effect, was examined by the following method. As a positive control, N-acetylcysteine (NAC) (1000 μM), which is known as an oxidative stress inhibitor, was also used.
1) Treat SH-SY5Y cells with 44 μM H 2 O 2 for 6 hours, and measure the degree of oxidative stress using a fluorescent reagent H 2 DCFDA (molecular probes). Furthermore, it is evaluated whether or not oxidative stress is reduced by simultaneous administration of Compound J or Compound R.
2) Regarding the effect of simultaneous administration of Compound J or Compound R when SH-SY5Y cells were treated with 44 μM H 2 O 2 for 6 hours, using the expression of the oxidative stress-related gene Heme Oxygenase (HO-1) as an indicator, Northern Consider using the blot method.
3) Treat SH-SY5Y cells with 44 μM H 2 O 2 for 6 hours, and measure the mitochondrial membrane potential using a mitochondrial membrane sensor kit (Clontech). Furthermore, it is evaluated whether or not mitochondrial function is maintained by simultaneous administration of Compound J or Compound R.

［解析結果］
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞に化合物Ｊを加えて１５時間インキュベートし（前処理）、Ｈ２Ｏ２（４４μＭ，６時間）にて酸化ストレスを誘導すると、前処理のないものに比べ、明らかに酸化ストレス（図１５のＡ）、及び酸化ストレス関連遺伝子Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＨＯ−１）の発現（図１５のＢ）は抑制され、ミトコンドリア機能は保持されていた（図１５のＣ）。また、化合物Ｒの酸化ストレスに対する作用を解析してみると、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞に化合物Ｒを加えて１５時間インキュベートし（前処理）、Ｈ２Ｏ２（４４μＭ，６時間）にて酸化ストレスを誘導すると、前処理のないものに比べ、明らかに酸化ストレス（図１６のＡ）、及び酸化ストレス関連遺伝子Ｈｅｍｅ Ｏｘｙｇｅｎａｓｅ（ＨＯ−１）の発現（図１６のＢ）は抑制され、ミトコンドリア機能は保持されていた（図１６のＣ）。[Analysis result]
When compound J was added to SH-SY5Y cells and incubated for 15 hours (pretreatment), and oxidative stress was induced with H 2 O 2 (44 μM, 6 hours), the oxidative stress ( The expression of A) in FIG. 15 and the oxidative stress-related gene Heme Oxygenase (HO-1) (B in FIG. 15) was suppressed, and the mitochondrial function was retained (C in FIG. 15). In addition, when analyzing the effect of Compound R on oxidative stress, Compound R was added to SH-SY5Y cells, incubated for 15 hours (pretreatment), and oxidative stress was applied with H 2 O 2 (44 μM, 6 hours). When induced, the oxidative stress (A in FIG. 16) and the expression of the oxidative stress-related gene Heme Oxygenase (HO-1) (B in FIG. 16) are clearly suppressed and the mitochondrial function is maintained, compared to the case without pretreatment. (C in FIG. 16).

［実施例５］
ｅ） 神経突起進展アッセイ
化合物Ｊの小胞体ストレス由来細胞死抑制作用及び酸化ストレス由来細胞死抑制作用が、神経系細胞（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞、ＰＣ１２細胞）においても認められたため、神経保護作用の観点から、化合物Ｊの神経突起進展作用及び抗炎症作用について検討を行った。
ＰＣ１２細胞を、化合物Ｊ（２０〜４０μＭ）、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ：１ｍＭ）、α−トコフェロール（１２０μＭ）、又は神経成長因子（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｕｔｈ ｆａｃｔｏｒ：ＮＧＦ）（１０μＭ）を加えた無血清培地、または無血清培地のみで４８時間培養し、神経突起の進展の様子を位相差顕微鏡にて観察した。[Example 5]
e) Neurite Progression Assay Since the endoplasmic reticulum stress-derived cell death inhibitory action and oxidative stress-derived cell death inhibitory action of Compound J was also observed in neural cells (SH-SY5Y cells, PC12 cells), the viewpoint of neuroprotective action Thus, the neurite outgrowth action and anti-inflammatory action of Compound J were examined.
PC12 cells in serum-free medium supplemented with compound J (20-40 μM), N-acetylcysteine (NAC: 1 mM), α-tocopherol (120 μM), or nerve growth factor (NGF) (10 μM), Or it culture | cultivated only by the serum-free culture medium for 48 hours, and the mode of progress of the neurite was observed with the phase-contrast microscope.

［解析結果］
ＰＣ１２細胞を無血清培地で培養した場合、化合物Ｊを２０〜４０μＭで添加すると、２４〜４８時間後に神経突起の進展が認められた（図１７のＢ及びＣ）。ＮＧＦ（１０μＭ）を添加した場合においても、神経突起の進展が認められた（図１７のＦ）。一方、ＮＡＣやα−トコフェロール等の抗酸化剤添加では神経突起の進展は認められなかった（図１７のＤ及びＥ）。これらの結果から推測すると、化合物Ｊの神経突起進展作用は、単なる抗酸化作用によるものではないことが示唆された。[Analysis result]
When PC12 cells were cultured in a serum-free medium, neurite development was observed after 24-48 hours when Compound J was added at 20-40 μM (B and C in FIG. 17). Even when NGF (10 μM) was added, progress of neurites was observed (F in FIG. 17). On the other hand, the development of neurites was not observed when an antioxidant such as NAC or α-tocopherol was added (D and E in FIG. 17). Presuming from these results, it was suggested that the neurite outgrowth action of Compound J was not due to mere antioxidant action.

［実施例６］
ｆ） 炎症反応の測定
マウス・マクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７細胞を細胞内毒素（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）（０．１μｇ／ｍｌ）で刺激し、１６時間後に培地中のＮｉｔｒｉｔｅ（ＮＯ２ −：一酸化窒素（ＮＯ）の代謝物）濃度を測定した。この時、被験物質をＬＰＳ投与の６時間前からの前投与、更にＬＰＳ投与と同時投与し、培地中Ｎｉｔｒｉｔｅ量に与える影響を検討した。また、細胞内蛋白抽出後、ＮＯ産生酵素（ｉＮＯＳ）及びシクロキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）の発現を、ウェスタンブロット法により評価した。[Example 6]
f) Measurement of Inflammatory Response Mouse macrophage cell line RAW264.7 cells were stimulated with endotoxin (Lipopolysaccharide, LPS) (0.1 μg / ml), and after 16 hours, Nitrite (NO 2 − : monoxide in the medium) Nitrogen (NO) metabolite) concentration was measured. At this time, the test substance was pre-administered from 6 hours before LPS administration, and simultaneously with LPS administration, and the effect on the amount of nitrite in the medium was examined. Moreover, after intracellular protein extraction, the expression of NO producing enzyme (iNOS) and cycloxygenase 2 (COX2) was evaluated by Western blotting.

［解析結果］
マクロファージ系細胞株２６４．７細胞をＬＰＳで刺激すると、炎症のメディエーターである、一酸化窒素（ＮＯ）の産生が増大する。ＬＰＳ投与後１６時間での培地中には、ＮＯの代謝物であるＮｉｔｒｉｔｅ（ＮＯ２ −）が６０μＭ程度存在した（図１８のＡ）。この時、化合物ＪをＬＰＳ投与の６時間前から前投与、更にＬＰＳ投与と同時投与しておくと、同図に示すようにＮｉｔｒｉｔｅの量は５０％以下まで低下した。しかし、ＮＡＣやα−トコフェロール等の抗酸化剤投与では、このようなＮｉｔｒｉｔｅ量減少は認めなかった（図１８）。また同様に、ＮＯ産生酵素（ｉＮＯＳ）及びシクロキシゲナーゼ２（ＣＯＸ２）の発現も、化合物Ｊの投与により減少したが、ＮＡＣやα−トコフェロールの投与では、減少しなかった（図１８のＢ）。これらの結果から推測すると、化合物Ｊの抗炎症作用は、ｉＮＯＳやＣＯＸ２の発現抑制と関係しているが、単なる抗酸化作用によるものではないことが示唆された。[Analysis result]
Stimulation of macrophage cell line 264.7 cells with LPS increases the production of nitric oxide (NO), a mediator of inflammation. In the medium 16 hours after LPS administration, about 60 μM of Nitrite (NO 2 − ), which is a metabolite of NO, was present (A in FIG. 18). At this time, when Compound J was pre-administered from 6 hours before LPS administration and was administered simultaneously with LPS administration, the amount of Nitrite decreased to 50% or less as shown in the figure. However, administration of antioxidants such as NAC and α-tocopherol did not show such a decrease in the amount of nitrite (FIG. 18). Similarly, the expression of NO producing enzyme (iNOS) and cycloxygenase 2 (COX2) was decreased by administration of Compound J, but not by administration of NAC or α-tocopherol (B in FIG. 18). ). Presuming from these results, it was suggested that the anti-inflammatory action of Compound J is related to the suppression of iNOS and COX2 expression, but is not due to mere antioxidant action.

［考察］
ジベンゾイルメタン系化合物には、紫外線（特にＵＶＡ）を吸収する作用があり、特にその誘導体の一つであるＰａｒｓｏｌ １７８９（４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン）は、日焼け止めなどに広く用いられている。しかし、ＤＢＭの培養細胞に対する直接的な作用については、紫外線照射時に細胞保護に働くという報告や、逆に皮膚細胞に対して悪影響を与えるという報告もある。
今回の発明者らによる結果から、ＤＢＭ、化合物Ｊや化合物Ｒに、小胞体ストレス制御作用、及び強力な抗酸化作用が存在する事が判明した。更に、化合物Ｊには、ＰＣ１２細胞における神経突起進展作用が存在し、また、ＲＡＷ２６４．７細胞における抗炎症作用が認められた。これらの事実より、ＤＢＭを新たな細胞保護剤として用いることにより、様々な疾患に対する予防・治療が可能になると考えられる。[Discussion]
Dibenzoylmethane compounds have an action of absorbing ultraviolet rays (particularly UVA), and in particular, Parsol 1789 (4-t-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane), which is one of its derivatives, is a sunscreen and the like. Widely used in However, with regard to the direct action of DBM on cultured cells, there are reports that it works to protect cells when irradiated with ultraviolet light, and there are reports that it adversely affects skin cells.
From the results of the present inventors, it has been found that DBM, Compound J and Compound R have an endoplasmic reticulum stress control action and a strong antioxidant action. Furthermore, Compound J had a neurite outgrowth action in PC12 cells and an anti-inflammatory action in RAW264.7 cells. From these facts, it is considered that prevention and treatment for various diseases can be achieved by using DBM as a new cytoprotective agent.

［合成例］
今回見出された化合物の中の新規化合物については、以下に合成方法の一例を示す。またその物性について調べて、同定を行った。その結果も併せて示す。[Synthesis example]
An example of a synthesis method for a novel compound among the compounds found this time is shown below. Moreover, the physical property was investigated and identified. The results are also shown.

［化合物Ｍ］
窒素気流中、室温で、６０％ＮａＨ（石油エーテルで洗浄：０．９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）懸濁液に、４−ベンジルオキシアセトフェノン（４．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液と４−メトキシ安息香酸エチル（３．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液を順次滴下した。滴下後、反応液を４時間加熱還流した。反応液を室温になるまで放置した後、１０％塩酸（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ）に付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）溶出液にて分離し、ジベンゾイルメタン（４ｇ，収率５５％）を得た。
ｍｐ：１１５−１１７℃（エーテル／ヘキサン）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ×２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋，４１），１３５（２８），９１（１００）
元素分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２０Ｏ４）：Ｃ，７６．６５；Ｈ，５．５９、実測値：Ｃ，７６．６０；Ｈ，５．６２[Compound M]
To a suspension of 60% NaH (washed with petroleum ether: 0.9 g, 22.5 mmol) in benzene (20 mL) at room temperature in a nitrogen stream, 4-benzyloxyacetophenone (4.5 g, 20 mmol) in benzene (20 mL) ) Solution and a solution of ethyl 4-methoxybenzoate (3.6 g, 20 mmol) in benzene (20 mL) was added dropwise. After dropping, the reaction solution was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature, 10% hydrochloric acid (30 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (50 g) and separated with an eluate of ethyl acetate-hexane (3: 7) to obtain dibenzoylmethane (4 g, yield 55%).
mp: 115-117 ° C. (ether / hexane)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 3.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.73 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8) .8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.96 (2H × 2, d, J = 8.8 Hz)
Ms (m / z): 360 (M + , 41), 135 (28), 91 (100)
Elemental analysis: Calculated value (C 23 H 20 O 4 ): C, 76.65; H, 5.59, Found: C, 76.60; H, 5.62

［化合物Ｎ］
窒素気流中、室温で６０％ＮａＨ（石油エーテルで洗浄：０．９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）懸濁液に２，６−ジクロロアセトフェノン（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液と２，６−ジクロロ安息香酸エチル（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液を順次滴下した。滴下後、反応液を５時間加熱還流した。反応液を室温になるまで放置した後、１０％塩酸（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ）に付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７）溶出液にて分離し、ジベンゾイルメタン（０．５ｇ，収率７％）を得た。
ｍｐ：１２１−１２３℃（エタノール）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．９１（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３４（６Ｈ，ｍ）
Ｍｓ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋−２，１３），３６２（Ｍ＋，１６）３６４（Ｍ＋＋２，８）３６６（Ｍ＋＋４，１．８）３６８（Ｍ＋＋６，０．２），３３１（３１．３），３２９（８１．８），３２７（９９．９），３２５（１００）
元素分析：計算値（Ｃ１５Ｈ８Ｃｌ４Ｏ２）：Ｃ，４９．７６；Ｈ，２．２３、実測値：Ｃ，４９．８１；Ｈ，２．１９[Compound N]
Benzene (20 mL) of 2,6-dichloroacetophenone (3.8 g, 20 mmol) in a suspension of benzene (20 mL) of 60% NaH (washed with petroleum ether: 0.9 g, 22.5 mmol) at room temperature in a nitrogen stream The solution and a solution of ethyl 2,6-dichlorobenzoate (4.4 g, 20 mmol) in benzene (20 mL) were successively added dropwise. After dropping, the reaction solution was heated to reflux for 5 hours. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature, 10% hydrochloric acid (30 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (50 g) and separated with an eluate of ethyl acetate-hexane (3: 7) to obtain dibenzoylmethane (0.5 g, yield 7%).
mp: 121-123 ° C. (ethanol)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 5.91 (1H, s), 7.25-7.34 (6H, m)
Ms (m / z): 360 (M + -2, 13), 362 (M + , 16) 364 (M + +2, 8) 366 (M + +4, 1.8) 368 (M + +6, 0. 2), 331 (31.3), 329 (81.8), 327 (99.9), 325 (100)
Calcd (C 15 H 8 Cl 4 O 2): C, 49.76; H, 2.23, Found: C, 49.81; H, 2.19

［化合物Ｒ］
ｏ−ヒドロキシアセトフェノン（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）と２−ベンジルオキシ安息香酸（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）とを脱水縮合反応させ、そのエステル体（２．６ｇ）を得た。このエステル体（２．１ｇ，６ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍｌ）に溶かし、次いで粉末水酸化カリウム（２．３ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間加熱還流した。冷却後、１Ｎ−塩酸で酸性にすると黄色物質が沈殿した（１．８ｇ）。メタノールより再結晶し、黄色針状晶の目的の化合物を得た。
ｍｐ：１４３−１４４℃
ＥＩＭＳｍ／ｚ（％）：３４６（Ｍ＋，７），３２８（２０），３１１（６），２３８（１６），２２５（１１），２１０（２０），１２１（３６），９１（１００）
本化合物は溶液状態ではケトーエノール互変異性を示し、ケト体とエノール体との比率は１：８であった。１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータではエノール体のみのプロトンの帰属を行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．１５（２Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ ２Ｐｈ），６．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３，１．２Ｈｚ，Ｈ−５），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，Ｈ−３’），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，Ｈ−３），７．１２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ＝），７．１４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ−６），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３，１．８Ｈｚ，Ｈ−４’），７．４３−７．５５（５Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２−Ｐｈ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），７．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．８，１．２Ｈｚ，Ｈ−４），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，Ｈ−６’），１２．１７（１Ｈ，ｓ，２’−ＯＨ），１５．６０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）[Compound R]
o-Hydroxyacetophenone (1.4 g, 10 mmol) and 2-benzyloxybenzoic acid (2.3 g, 10 mmol) were subjected to a dehydration condensation reaction to obtain the ester (2.6 g). This ester (2.1 g, 6 mmol) was dissolved in pyridine (30 ml), then powdered potassium hydroxide (2.3 g, 41 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 15 minutes. After cooling, it was acidified with 1N hydrochloric acid to precipitate a yellow substance (1.8 g). Recrystallization from methanol gave the desired compound as yellow needles.
mp: 143-144 ° C.
EIMS m / z (%): 346 (M + , 7), 328 (20), 311 (6), 238 (16), 225 (11), 210 (20), 121 (36), 91 (100)
This compound showed ketoeenol tautomerism in the solution state, and the ratio of keto to enol was 1: 8. In 1 H NMR spectral data, protons of enol bodies only were assigned.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 5.15 (2H, s, O—C H 2 Ph), 6.55 (1H, ddd, J = 7.9, 7.3, 1.2 Hz, H-5), 6.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz, H-3 ′), 6.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz, H-3) ), 7.12 (1H, s, C H =), 7.14 (1H, br d, J = 7.9 Hz, H-6), 7.35 (1H, ddd, J = 7.9, 7 .3,1.8Hz, H-4 '), 7.43-7.55 (5H, m, OCH 2 - Ph), 7.45-7.50 (1H, m, H-5), 7. 50 (1H, dddd, J = 7.9, 7.8, 1.2 Hz, H-4), 8.11 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz, H-6 ′), 12 17 (1H, s, 2′-OH), 15. 60 (1H, s, OH)

上述の通り、本発明の特定構造を有するジベンゾイルメタン系化合物は、高い小胞体ストレス由来細胞死抑制効果を提供することが出来る。また工業製品として広く使用されている基本骨格を有するために、原料となる基本骨格化合物は入手しやすく、また本発明の化合物の合成も容易である。したがって、その経済的効果も多大なものである。   As described above, the dibenzoylmethane compound having the specific structure of the present invention can provide a high endoplasmic reticulum stress-derived cell death inhibitory effect. Further, since it has a basic skeleton widely used as an industrial product, a basic skeleton compound as a raw material is easily available and the synthesis of the compound of the present invention is also easy. Therefore, the economic effect is also great.

Claims (11)

一般式：
Figure 2008020625
 （式中、Ｒ１〜Ｒ１０は、夫々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖状または分枝状のアルキル基もしくはアルコキシ基、アリール基またはベンジルオキシ基であるか、または隣接する置換基の少なくとも一組が連結して式中のベンゼン環とともに縮合芳香族環を形成してもよく、Ｒ１とＲ１０、Ｒ２とＲ９、Ｒ３とＲ８、Ｒ４とＲ７、Ｒ５とＲ６の対は、夫々同一でも異なっていてもよい）
で表わされるジベンゾイルメタン系化合物の少なくとも１種を含む、小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物。General formula:
Figure 2008020625
 (Wherein R 1 to R 10 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 to C 5 linear or branched alkyl group or alkoxy group, an aryl group, or a benzyloxy group. Or at least one pair of adjacent substituents may be linked to form a condensed aromatic ring together with the benzene ring in the formula, and R 1 and R 10 , R 2 and R 9 , R 3 and R 8 , R 4 and R 7 , and R 5 and R 6 may be the same or different.)
A composition for suppressing cell death derived from endoplasmic reticulum stress, comprising at least one dibenzoylmethane-based compound represented by the formula: Ｒ１およびＲ１０が、夫々独立して、水素原子、ハロゲン原子または水酸基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の隣接する置換基の少なくとも一組が連結して形成する縮合芳香族環が、式中のベンゼン環とともに形成したナフチル環である、請求項１に記載の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物。R 1 and R 10 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group, and adjacent substituents of R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 The composition for inhibiting cell death from endoplasmic reticulum stress according to claim 1, wherein the condensed aromatic ring formed by linking at least one of the above is a naphthyl ring formed together with a benzene ring in the formula. Ｒ１とＲ１０、Ｒ２とＲ９、Ｒ３とＲ８、Ｒ４とＲ７、Ｒ５とＲ６の対の少なくとも１つが、同一の置換基である、請求項１または２に記載の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物。R 1 and R 10, R 2 and R 9, R 3 and R 8, R 4 and R 7, R 5 and at least one pair of R 6, the same substituent, according to claim 1 or 2 A composition for suppressing cell death derived from endoplasmic reticulum stress. ハロゲン原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１〜３のいずれかに記載の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物。   The composition for suppressing cell death from endoplasmic reticulum stress according to any one of claims 1 to 3, wherein the halogen atom is F, Cl, Br or I. アルキル基が、メチル基、エチル基またはプロピル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物。   The composition for suppressing endoplasmic reticulum stress-derived cell death according to any one of claims 1 to 4, wherein the alkyl group is a methyl group, an ethyl group or a propyl group. アルコキシ基が、メトキシ基である、請求項１〜５のいずれかに記載の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物。   The composition for suppressing cell death from endoplasmic reticulum stress according to any one of claims 1 to 5, wherein the alkoxy group is a methoxy group. さらに酸化ストレス由来細胞死の抑制作用、神経突起進展作用または抗炎症作用を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の小胞体ストレス由来細胞死の抑制組成物。   Furthermore, the inhibitory composition of the endoplasmic reticulum stress origin cell death in any one of Claims 1-6 which has a suppressive action of oxidative stress origin cell death, a neurite progress effect, or an anti-inflammatory action. 次式：
Figure 2008020625
 で表わされるジベンゾイルメタン系化合物。The following formula:
Figure 2008020625
 The dibenzoylmethane type compound represented by these. 次式：
Figure 2008020625
 で表わされるジベンゾイルメタン系化合物。The following formula:
Figure 2008020625
 The dibenzoylmethane type compound represented by these. 次式：
Figure 2008020625
 で表わされるジベンゾイルメタン系化合物。The following formula:
Figure 2008020625
 The dibenzoylmethane type compound represented by these. 請求項８〜１０のいずれかに記載のジベンゾイルメタン系化合物を有効成分として含む、医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the dibenzoylmethane compound according to any one of claims 8 to 10 as an active ingredient.
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