JPWO2007105794A1 - 分子構造予測システム、方法及びプログラム - Google Patents

Abstract

複数の評価システムで得られた結果から分子の最安定構造の予測を行う分子構造予測方法は、トレーニングデータセットから、リサンプリングにより複数のデータセットを生成するステップと、生成された各々のデータセットに対してパラメータセットを決定して複数のパラメータセットを得るステップと、その複数のパラメータセットを用いて、予測用分子データに対する分子のエネルギー計算を行うステップと、複数のエネルギーもしくは３次元構造の結果に基づいてコンセンサスをとるステップと、コンセンサスの結果から最安定な分子構造を予測するステップとを、を有する。

Description

本発明は、各種の分子の構造をシミュレーションによって予測する分子構造予測システムおよび方法に関し、特に、複数の評価システムで得られた結果からコンセンサスをとることによって分子の最安定構造の予測を行う分子構造予測システム及び方法に関する。

実験で観測され得る分子の最安定構造を計算によって予測する方法として、非経験的分子軌道法、分子力場法、ドッキングシミュレーションなど、計算の近似レベルによって様々なものがある。それらの方法では、エネルギーが最小になる分子構造を探索し、それを最安定構造として予測する。

最も精度の高い方法は、量子力学の理論に基づき、経験的なパラメータを必要としない非経験的分子軌道法であるが、この方法は膨大に計算資源と計算時間を必要とし、しばしば、現実的な計算時間では解を与えないことがある。逆に、分子力場法やドッキングシミュレーションなどの方法では、エネルギー計算に経験的パラメータを用いているので、計算を高速化することができる。しかしながら、計算で用いる経験的パラメータが十分なトレーニングデータ数から決定されていない場合には、精度における信頼性が低くなるという問題点を有する。分子力場法やドッキングシミュレーションによって分子構造を予測するソフトウェアの中には、実際、限られたトレーニングデータ数しか用いていないために、精度が不十分な結果しか与えものも多い。精度改善のためにトレーニングデータ数を増やしても、世の中に存在し得る化合物の数は膨大なので、全ての可能性を考慮することは不可能である。経験的パラメータの決定法としては様々なものがあり、例えば、非経験的分子軌道法の計算結果にフィットさせる方法や、実験データにフィットさせる方法がある。

分子力場法やドッキングシミュレーションは、薬剤候補探索において、コスト削減のために、頻繁に利用されている。薬剤候補探索の目的は、標的疾患に関わるタンパク質に対して強く相互作用する化合物を薬剤候補として探すことであり、この探索は、タンパク質と相互作用した状態での分子構造のエネルギーを計算し、計算されたエネルギーが低い構造を探すことによって達成される。精度の高い非経験的分子軌道法ではなく、分子力場法やドッキングシミュレーションを用いる理由は、世の中には数百万種類レベルの膨大な数の化合物が存在するので、ある程度、精度を犠牲にしても、高速に処理できることに比重が置かれるからである。計算精度の信頼性の低さは、実際に実験する化合物の量を増やすことによって、補うことになる。

ドッキングシミュレーションは、とりわけ高速化を優先した粗視化レベルが高い方法であるので、そこから得られるスコアリング関数（エネルギー関数）の精度は高いとは言えない。単一のスコアリング関数だけでは十分な精度が得られないので、複数のスコアリング関数をそれぞれ計算し、最安定な分子構造についてのコンセンサスをとることによって、タンパク質と化合物の相互作用の強さを予測する方法が用いられるようになってきた。この種の方法は、コンセンサス法、または、コンセンサススコアリングとも呼ばれており、この方法を採用することで予測精度が向上することが報告されている。

従来の方法の一例として、Ｔｒｉｏｐｏｓ社製品ＳｙｂｙｌのコンセンサススコアリングＣＳｃｏｒｅの基本的考え方を表１に示す。コンセンサススコアリングの各要素スコアリング関数は、Ｆ−ｓｃｏｒｅ、Ｄ−ｓｃｏｒｅ、Ｇ−ｓｃｏｒｅ、ＰＭＦ、ＣｈｅｍＳｃｏｒｅである。表中における“Ａ”、“Ｂ”、“Ｃ”は、タンパク質と化合物の結合構造を表している。各スコアは、０から１の範囲で正規化され、デフォルトでは０．５より小さい値には０ポイント、０．５以上の値には１ポイントが付与される。付与された各ポイントは、表においては括弧内で示されている。Ａ、Ｂ、Ｃのポイントの合計値がＣＳｃｏｒｅとして示されている。表１に示した例では、予測される相互作用の強さの順が、Ｃ，Ｂ，Ａであることが分かる。

コンセンサスの取り方については、前述のように値に対してポイントを与える単純なものから、Ｊａｃｏｂｂｓｏｎらが提案したような、ＰＬＳ−ＤＡ、ベイズ分類（Ｂａｙｅｓｉａｎ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ルールに基づく方法（ｒｕｌｅ−ｂａｓｅｄ ｍｅｔｈｏｄ）などの統計学手法を用いて、高度に行われる方法もある（Ｍ． Ｊａｃｏｂｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｖｉｒｔｕａｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｂｙ Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｄａｔａ，” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ｖｏｌ． ４６， ｐｐ． ５７８１−５７８７）。それらの根本的な考え方は、複数のスコアリング関数から多くの情報を抽出し、１つのソフトウェアから出力されるスコアリング関数では不十分であった精度を改善するというものである。

なお、最適な分子構造を予測することに関する特許文献としては、特表２００５−５２４１２９号公報、特開平５−１２０３９７号公報、特開平１０−４８１５７号公報、特表２０００−５１６７５５号公報などがあり、分子構造探索に関するものではないが並列計算に関するものとして、特開平１１−２５９４３３号公報がある。

以下、本明細書中で引用した参考文献を列挙する。
特表２００５−５２４１２９号公報 特開平５−１２０３９７号公報 特開平１０−４８１５７号公報 特表２０００−５１６７５５号公報 特開平１１−２５９４３３号公報 Ｍ． Ｊａｃｏｂｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， "Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｖｉｒｔｕａｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｂｙ Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｄａｔａ，" Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ｖｏｌ． ４６， ｐｐ． ５７８１−５７８７ Ｒｅｎｘｉａｏ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， "Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １１ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｏｃｋｉｎｇ"， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ｖｏｌ． ４６， ２２８７−２３０３

しかしながら、上述した従来のコンセンサス法あるいはコンセンサススコアリングでは、複数の異なる種類のエネルギー関数が必要になり、計算の煩雑化が避けられない。また、各エネルギー関数で用いられるパラメータセットは最適なものであるかどうか判断できない、という問題点もある。最適なものかどうかを判断できない理由は、分子反応には準安定構造が多数存在しているので、最適パラメータを一意的に決定することは非常に困難である、ということにある。

本発明の第１の目的は、単一のエネルギー関数を用いて、コンセンサス法及びコンセンサススコアリングを行うことができるシステム及び方法を提供することにある。

本発明の第２の目的は、エネルギー関数の精度に大きな影響を与えるパラメータセットに関して、一意的に決定されたものではなく、複数のパラメータセットを利用することが可能なシステム及び方法を提供することにある。

本発明の第１の様相に従えば、分子構造予測システムは、単一のエネルギー関数に対して、複数のパラメータセットで分子のエネルギーを計算し、得られる複数の結果から統計手法を用いて最安定な分子構造についてのコンセンサスをとり、コンセンサスの結果から最安定な分子構造を予測することを特徴とする。

本発明の第２の様相に従えば、分子構造予測システムは、複数のパラメータセットを記憶するパラメータセット記憶部と、予測用の分子構造データを記憶する予測用分子構造データ記憶部と、分子のエネルギーを計算する分子エネルギー計算手段と、複数のパラメータセットを用いて計算された複数の分子のエネルギーもしくは分子構造の結果に基づいてコンセンサスをとるコンセンサス手段と、備える。

さらに、あらかじめ決定された複数のパラメータセットが利用できない場合に対応するために、本発明の分子構造予測システムは、トレーニングデータセットからリサンプリングにより複数のデータセットを生成するリサンプリング手段と、リサンプリング手段によって生成された複数のデータセットの各々に対してパラメータセットを決定するパラメータセット決定手段と、を含む複数パラメータセット決定手段をさらに備えていてもよい。

本発明では、このような構成を採用することによって、エネルギー関数が１種類であっても、複数のパラメータセットで計算した分子のエネルギーからコンセンサスをとることによって、最安定な分子構造を予測することができる。

本発明の第３の様相に従えば、分子構造予測方法は、単一のエネルギー関数に対して、複数のパラメータセットで分子のエネルギーを計算し、得られる複数の結果から統計手法を用いて最安定な分子構造についてのコンセンサスをとり、コンセンサスの結果から最安定な分子構造を予測することを特徴とする。

本発明の第４の様相に従えば、分子構造予測方法は、あらかじめ利用できる複数のパラメータセットがある場合は、パラメータセット記憶部に複数のパラメータセットを記憶する段階と、あらかじめ利用できる複数のパラメータセットがない場合は、トレーニングデータセットからリサンプリングにより複数のデータセットを生成し、この生成された複数のデータセットの各々に対してパラメータセットを決定することによって複数のパラメータセットを決定し、その後、パラメータセット記憶部に複数のパラメータセットを記憶する段階と、予測用分子構造データ記憶部に予測用の分子構造データを記憶する段階と、分子のエネルギーを計算する段階と、複数のパラメータセットを用いて計算された、複数の分子のエネルギーもしくは分子の３次元構造の結果に基づいてコンセンサスをとる段階と、を有する。

従来のコンセンサス法及びコンセンサススコアリングでは、複数の既存のエネルギー関数を用いなければならなかったが、本発明においては、ただ１つのエネルギー関数で実現することができる。また、本発明では、パラメータセットを一意的に決定することに囚われず、パラメータセットを複数用いて分子構造のエネルギー計算を行い、得られる複数の分子構造のエネルギー計算結果からコンセンサスをとることによって、精度の高い予測ができる。

本発明の第１の実施形態の分子構造予測システムを示すブロック図である。 リサンプリングの概念を示す図である。 図１に示す分子構造予測システムの動作を示すフローチャートである。 本発明の第２の実施形態の分子構造予測システムを示すブロック図である。 図４に示す分子構造予測システムの動作を示すフローチャートである。 本発明の第３の実施形態の分子構造予測システムを示すブロック図である。 図６に示す分子構造予測システムの動作を示すフローチャートである。 リサンプリングによるパラメータ決定法を示す概念図である。

符号の説明

１ 入力装置
２，６ 処理装置
３ 記憶装置
４ 出力装置
５ 分子構造予測用プログラム
２１ 複数パラメータセット決定部
２２ 分子エネルギー計算部
２３ コンセンサス部
３１ トレーニング用データ記憶部
３２ データセット記憶部
３３ パラメータセット記憶部
３４ 予測用分子構造データ記憶部
３５ 計算結果記憶部
６１ パラメータセット決定用プログラム
６２ 分子エネルギー決定用及びコンセンサス用プログラム
２１１ リサンプリング部
２１２ パラメータセット決定部

図１に示す本発明の第１の実施形態の分子構造予測システムは、大別すると、キーボード等の入力装置１と、プログラム制御により動作する処理装置２と、情報を記憶する記憶装置３と、ディスプレイ装置や印刷装置等の出力装置４と、からなっている。

処理装置２は、複数のパラメータセットを生成する複数パラメータセット決定部２１と、複数パラメータセット決定部２１で生成された複数のパラメータセットを用いて分子のエネルギー計算を行う分子エネルギー計算部２２と、分子エネルギー計算部２２で得られる複数の結果のコンセンサスをとるコンセンサス部２３と、を含んでいる。

複数パラメータセット決定部２１は、トレーニング用データである、限られた化合物の分子構造から、リサンプリングによって複数のデータセットを生成するリサンプリング部２２１と、リサンプリング部２２１で生成された各々のデータセットに対してパラメータセットを決定するパラメータセット決定部２１２と、を含んでいる。図２は、リサンプリング部２２２でのリサンプリングの概念を示している。ここでの「母集団」は、現実世界に存在し得る全タンパク質と化合物の複合体であるが、扱える複合体の数は限られており、この限られた複合体をトレーニング用データとして用いてリサンプリングを行うことで、複数のデータセットが生成する。

ここでリサンプリングの仕方としては、例えば、トレーニングデータセットから、重複を許してランダムにあらかじめ決められたデータ数まで選抜し、あらかじめ決めたデータセット数の回数だけリサンプリングを行う方法がある。パラメータセットの決定方法としては、例えば、１分子の実験構造のエネルギーと、多数の非実験構造の平均エネルギー及び標準偏差（すなわち、自乗平均平方根偏差（ｒｏｏｔ−ｍｅａｎ−ｓｑｕａｒｅ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ））から得られるＺ値の絶対値を計算することを、１データセット内の全ての分子について行い、Ｚ値の絶対値の平均値が最大になるようなパラメータの組み合わせを決定する方法がある。あるいは、１分子の実験構造のエネルギーと、多数の非実験構造の平均エネルギー及び標準偏差から得られるＺ値の絶対値を計算することを、１データセット内の全ての分子について行い、Ｚ値の絶対値の中央値が、最大になるようなパラメータの組み合わせを決定する方法がある。

分子エネルギー計算部２２は、予測用分子構造データに対してエネルギー計算を行う。エネルギー計算の方法としては、既知の３次元構造に対して一点計算する方法、または、分子動力学法もしくはモンテカルロ法によって構造探索を行いながら計算する方法などが用いられる。

コンセンサス部２３は、複数のパラメータセットを用いて計算された結果であるエネルギーもしくは３次元構造（分子構造）から、最安定な分子構造についてのコンセンサスをとることによって、最安定な分子構造を予測する。コンセンサス部でのコンセンサスのとしては、具体的には、例えば、複数のパラメータセットで得られた複数の分子のエネルギーの結果に基づいて、統計手法を用いてコンセンサスをとる方法や、複数のパラメータセット各々で、分子のエネルギーに基づいて順位付けを行い、次に、各分子構造の順位の頻度を計算し、頻度を重みとしてコンセンサススコアを計算し、コンセンサススコアの良い順に最安定な分子構造の順位付けを行う方法がある。さらには、Ｎをデータ数、ｉを順位、Ｐ_ｉを順位の頻度として、

で表わされるコンセンサススコアＣｏｎｓｅｎｓｕｓを計算し、コンセンサススコアの良い順に最安定な分子構造の順位付けを行う方法もある。

記憶装置３は、トレーニング用分子構造データ記憶部３１と、データセット記憶部３２と、パラメータセット記憶部３３と、予測用分子構造データ記憶部３４と、計算結果記憶部３５と、を含んでいる。トレーニング用分子構造データ記憶部３１とデータセット記憶部３２とは、複数パラメータセット決定部２１の動作のために使われる。予測用分子構造データ記憶部３４は、予測用の分子構造データを記憶している。計算結果記憶部３５は、複数のパラメータセットを用いて計算された複数のエネルギーもしくは３次元構造を記憶する。

次に、図１及び図３を参照して、第１の実施形態の分子構造予測システムの動作を説明する。

入力装置１によって、実行指示が与えられ、複数パラメータセット決定部２１が起動すると、まずステップＡ１において、リサンプリング部２１１は、複数のデータセットを生成し、次にステップＡ２において、パラメータセット決定部２１２は、１データセットに対してパラメータセットを決定させることを実行する。その後、ステップＡ３において、すべてのデータセットに対してパラメータセットを決定したかどうかを判定し、未決定のものがあればステップＡ２に戻ることにより、すべてのデータセットに対してパラメータセットを決定する。生成された複数のパラメータセットは、パラメータセット記憶部３３に記憶される。

次に、パラメータセット記憶部３３に記憶された複数のパラメータセットを用いて、予測用分子構造データ記憶部３４に格納されているデータに対する分子のエネルギー計算が分子エネルギー計算部２２によって実行される。その際は、ステップＡ４において、１分子構造ごとに、全てのパラメータセットでエネルギーが計算され、そのサイクルを全分子構造に対して終了するまで行われる。すなわちステップＡ５において、すべてのパラメータに対して計算したかを判定して未計算のものがあればステップＡ４に戻り、ステップＡ６においてすべての予測用の分子構造に対して計算したかを判定して未計算のものがあればステップＡ４に戻ることにより、すべてのパラメータに対し、またすべての予測用分子構造に対してエネルギーを計算する。このようにして、分子のエネルギー計算が終わると、次に、ステップＡ７において、コンセンサス部２３によってコンセンサスがとられ、予測結果が出力装置４から出力される。

次に、本発明の第２の実施形態の分子構造予測システムについて説明する。図４は、第２の実施形態の分子構造予測システムの構成を示している。この分子構造予測システムは、あらかじめ決定された複数のパラメータセットが利用できる場合のものであり、図１に示した第１の実施形態のシステムから、複数パラメータセット決定部２１とトレーニング用分子構造データ記憶部３１とデータセット記憶部３２とを取り除いた構成を有する。

次に、図４及び図５を参照して、第２の実施形態の分子構造予測システムの動作を説明する。

入力装置１によって実行指示が与えられると、パラメータセット記憶部３３に記憶された複数のパラメータセットを用いて、予測用分子構造データ記憶部３４に格納されているデータに対する分子のエネルギー計算が、分子エネルギー計算部２２によって実行される。この場合も、第１の実施形態においてステップＡ４〜Ａ６で示したものと同様に、ステップＢ１〜Ｂ３において、分子の構造エネルギー計算は、予測用分子構造データの１分子構造ごとに、全てのパラメータセットで実行され、そのサイクルが全分子構造に対して終了するまで実行される。分子のエネルギー計算が終わると、ステップＢ４において、コンセンサス部２３によってコンセンサスがとられ、予測結果が出力装置４から出力される。

次に、本発明の第３の実施形態の分子構造予測システムについて説明する。図６は、第３の実施形態の分子構造予測システムの構成を示している。この分子構造予測システムは、大別すると、キーボード等の入力装置１と、プログラム制御により動作する処理装置６と、情報を記憶する記憶装置３と、ディスプレイ装置や印刷装置等の出力装置４とからなっているが、ここでは、パーソナルコンピュータやワークステーション（あるいはスーパーコンピュータ）などのコンピュータに、分子構造予測用プログラム５を読み込ませて実行させることにより分子構造予測システムを実現することを前提として説明する。分子構造予測用プログラム５は、ＣＤ−ＲＯＭや磁気テープなどの記録媒体によって、あるいは、ネットワークを介してコンピュータに読み込まれる。

分子構造予測用プログラム５は、複数パラメータセット決定用プログラム６１と、分子エネルギー計算用及びコンセンサス用プログラム６２と、これらのプログラムを制御するプログラムとからなり、これらのプログラムによって処理装置６は制御される。複数パラメータセット決定用プログラム６１は、第１の実施形態のシステムにおいて複数パラメータセット決定部２１が実行する処理と同じ処理をコンピュータに実行させ、分子エネルギー計算用及びコンセンサス用プログラム６２は、第１の実施形態のシステムにおいて分子エネルギー決定部２２及びコンセンサス部２３が実行する処理と同じ処理をコンピュータに実行させる。

次に、図６及び図７を参照して、第３の実施形態の分子構造予測システムの動作を説明する。

入力装置１によって、あらかじめ決定された複数のパラメータセットがあるかどうかが入力され、処理装置６は、ステップＣ１において、あらかじめ決定された複数のパラメータセットが有るかどうかを判断する。あらかじめ決定された複数のパラメータセットがない場合には、分子構造予測用プログラム５は、パラメータセット決定用プログラム６１を起動し、これによって、ステップＣ２において、リサンプリングにより複数のデータセットが生成され、ステップＣ３において１データセットに対してパラメータセットが決定され、ステップＣ４において全データセットに対してパラメータセットが決定されたかどうかが判断され、まだパラメータセットが決定されていないデータセットがある場合にはステップＣ３に戻る。ステップＣ３、Ｃ４の処理がこのように繰り返されることにより、最終的にすべてのデータセットに対してパラメータセットが決定され、ステップＣ５に移行する。

ステップＣ１において、あらかじめ決定されたパラメータセットを有する場合には、パラメータセット決定用プログラム６１は停止するとともに、ステップＣ５に移行する。

ステップＣ５では、分子エネルギー計算用及びコンセンサス用プログラム６２が起動し、１分子構造ごとに、全てのパラメータセットでエネルギーが計算され、そのサイクルを全分子構造に対して終了するまで行われる。すなわちステップＣ６において、すべてのパラメータに対して計算したかを判定して未計算のものがあればステップＣ５に戻り、ステップＣ７においてすべての予測用の分子構造に対して計算したかを判定して未計算のものがあればステップＣ５に戻ることにより、すべてのパラメータに対し、またすべての予測用分子構造に対してエネルギーが計算される。次に、ステップＣ８において、コンセンサスがとられ、予測結果が出力装置４から出力される。

次に、本発明を実施例によりさらに詳しく説明する。ここでは、上述した第１の実施形態に対応する実施例を説明する。本実施例において、分子構造予測システムは、入力装置としてキーボードを、処理装置としてパーソナル・コンピュータを、記憶装置として磁気ディスク記憶装置を、出力装置としてディスプレイを備えているものとする。

パーソナル・コンピュータは、中央処理ユニット（ＣＰＵ）を備えており、ＣＰＵは、リサンプリング部及びパラメータセット決定部を含む複数パラメータセット決定部と分子エネルギー計算部とコンセンサス部として機能する。磁気ディスク記憶装置には、トレーニング用分子構造データ、複数のデータセット、複数のパラメータセット、予測用分子構造データ、複数の計算結果が記憶される。

この実施例においては、次のようなテストを行った。標的タンパク質と結合することが既知の化合物の実験結合構造（すなわちＸ線結晶構造で得られた結合構造）のデータと、コンピュータで計算された計算結合構造の１００個のデータとを混ぜ、それらに対して本実施例のシステムにより実験結合構造がどの程度の順位で予測できるかというテストである。実験結合構造は、自然現象として実際に結合している構造なので、エネルギー的に安定であり、上位に順位付けされるはずである。これに対して、計算結合構造は、自然現象に現れない構造であり、エネルギー的に不安定で、実験結合構造よりは下位に順位付けされるはずである。つまり、実験結合構造の順位によって、性能を見ることができる。理想的には表２示すように、実験結合構造がトップ（１位）に順位付けされる。

このテストにおいては、本発明の適用の対象となるスコアリング関数として、ＦｌｅｘＸを用いた。本実施例のシステムと既存のＦｌｅｘＸスコアリング関数（式（１））とで以下に示す処理を実行し、結果の比較を行うことにより、本実施例のシステムの有用性を示す。

実験結合構造は、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ （ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ／ｐｄｂ／）に登録されている構造である。また、各タンパク質と化合物との１００個の計算結合構造としては、Ｗａｎｇらがドッキングシミュレーション・ソフトウェアＡＵＴＯＤＯＣＫによって生成したもの（Ｒｅｎｘｉａｏ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， “Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １１ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｏｃｋｉｎｇ”， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ｖｏｌ． ４６， ２２８７−２３０３）を利用した。

まず、テストを実施するための準備として、まず、トレーニング用分子構造データと、予測用分子構造データの作成を行った。本実施例では、全９６種類のタンパク質と化合物の複合体の保有データを、複数のパラメータセット生成用データ４９種類と、予測用データ４７種類に分割した。分割は無作為に行った。表３は、本実施例で用いたタンパク質と化合物の複合体のＰＤＢコード一覧である。

本実施例において、複数のパラメータセットを生成するために用いるＦｌｅｘＸのスコアリング関数（エネルギー関数）のΔＧ_ｂｉｎｄは、次のように表される。

ここでＦ_ｉは位置に依存する関数を表し、ΔＧ_ｉはスコアパラメータを表し、Σは相互作用に関わる原子ペア（ｐａｉｒ）の全てについて和を表す。ｍａｔｃｈは、水素結合と、金属コンタクトと、芳香族間の相互作用とからなる項である。また、ｌｉｐｏは疎水性相互作用を表す項であり、ａｍｂｉｇは極性原子と非極性原子の相互作用を表す項であり、ｃｌａｓｈは原子の衝突に対するペナルティ項であり、ｒｏｔは化合物がタンパク質と結合することによって失うエントロピー項を表す。ｎ_ｒｏｔは化合物の回転可能単結合数である。

本実施例で注目するパラメータセットをスコアパラメータ（エネルギーパラメータ）とし、最適なスコアパラメータセットを決めるために、以下のスコアリング関数を定義する。

式（２）において、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅは、それぞれ、既存のＦｌｅｘＸのスコアパラメータΔＧ_{ｍａｔｃｈ}，ΔＧ_ｌｉｏｐ，ΔＧ_{ａｍｂｉｇ}，ΔＧ_{ｃｌａｓｈ}，ΔＧ_ｒｏｔの重み因子である。この（ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ）が、実質的にトレーニングデータによって決定されるパラメータセットである。（ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ）が（１，１，１，１，１）の場合は、式（１）に一致する。

まず、９６種類の複合体に対して、式（１）で表されるＦｌｅｘＸスコアリング関数によってスコア（エネルギー）を求めた。前述のように、１種類あたり、１つの実験結合構造（Ｘ線結晶構造）と１００個の計算結合構造があるので、９６種類×（１＋１００）＝９６９６結合構造に対してスコアが求められたことになる。その際、ΔＧ_ｂｉｎｄだけでなく、ｍａｔｃｈ，ｌｉｐｏ，ａｍｂｉｇ，ｃｌａｓｈ，ｒｏｔの各項のスコアも個別に保存しておく。計算された結果は、複数のパラメータセット生成用の複合体についてはトレーニング用分子構造データ記憶部に、予測用の複合体については予測用分子構造データ記憶部に記憶しておく。

以上の準備が整った後、本実施例の分子構造予測システムにおいて、入力装置により、動作開始の入力を行う。

まず、パラメータ決定用記憶装置のデータのリサンプリングを行う。本実施例におけるリサンプリングの手順は以下のようである。

トレーニング用分子構造データ記憶部のデータである４９種類の複合体から、重複を許してランダムに４９個を選び出す。これを５００回行うことにより、５００個のデータセットを作成し、それらは複数のデータセット記憶部に記憶される。これを模式的に表すと以下のようになる。ｐ_ｉは複合体の種類を表している。
データセット１ ：（ｐ_１，ｐ_１，ｐ_２，ｐ_４，ｐ_５，ｐ_７，…，ｐ_４９）
データセット２ ：（ｐ_２，ｐ_３，ｐ_３，ｐ_５，ｐ_６，ｐ_７，…，ｐ_４８）
データセット３ ：（ｐ_１，ｐ_４，ｐ_６，ｐ_１０，ｐ_１１，ｐ_１２，…，ｐ_４９）
…
データセット５００ ：（ｐ_４，ｐ_５，ｐ_５，ｐ_６，ｐ_７，ｐ_１２，…，ｐ_４７）

次に、複数のデータセット記憶部に記憶された５００個のデータセットについて、各データセットにおける最適なパラメータセットを決定する。本実施例における１データセットに対するパラメータ決定手法は以下に示すものである。

まず、データセット内の複合体ｐ_ｉについて、ＺスコアＺ_ｉを求める。

ここで、Ｅ_{ｅｘｐ，ｉ}はＸ線結晶構造のエネルギー、＜Ｅ_{ｃａｌｃ，ｉ}＞及びσ_{ｃａｌｃ，ｉ}は、それぞれ、計算結合構造のスコア（エネルギー）の平均及び標準偏差を表す。

次に、データセット内の全てのＺの絶対値の平均＜Ｚ＞が最大になるような（ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ）を求める。

上記の方法で、５００個分のデータセットそれぞれについて、最適なパラメータセット（ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ）を決定する。つまり、５００個の最適なパラメータセット（ａ_１，ｂ_１，ｃ_１，ｄ_１，ｅ_１），（ａ_２，ｂ_２，ｃ_２，ｄ_２，ｅ_２），…，（ａ_５００，ｂ_５００，ｃ_５００，ｄ_５００，ｅ_５００）が、複数のパラメータセット記憶部に記憶される。リサンプリングによる複数のパラメータ決定の模式図を図８に示す。

次に、本実施例における予測の仕方を、１種類の複合体を例に説明する。ここで説明される動作を予測用複合体４７種類に対して行うことになる。

決定された５００個のパラメータセットを利用して、予測用分子構造データに対するスコア（エネルギー）計算を式（２）を用いて行う。１種類の複合体は、実験結合構造と計算結合構造１００個があるので、つまり、５００×（１＋１００）＝５０５００個のスコアが計算されることになる。

各パラメータセットで求められた１つの実験結合構造のスコアと１００個の計算結合構造のスコア（エネルギー）とに基づいて、１から１０１までの順位付けを行う。同様の動作を、５００個のパラメータセット分を行う。その結果、表４のようなマトリックスが得られることになる。次に、各結合構造のランクの頻度を求める。その結果、表５のようなマトリックスが得られることになる。表５で得られる頻度を用いて、次の式で表されるコンセンサススコアＣｏｎｓｅｎｓｕｓを定義する。

Ｎはデータ数を表すので、ここではＮ＝１０１（＝実験＋計算）である。Ｒ_ｉとＰ_ｉはそれぞれ、順位と順位の頻度を表している。１ａ４ｈのＥｘｐ（実験値）とｃａｌｃ１（１番目の計算値）を例にすると、次のようになる。
Ｅｘｐ ：０．８５×（１０１−１）＋０．０８×（１０１−２）＋…＋０．００×（１０１−１０１）＝１００．９１０
ｃａｌｃ１：０．０８×（１０１−１）＋０．０５×（１０１−２）＋…＋０．００×（１０１−１０１）＝９６．８９６

上記のように求められたコンセンサススコアの高いものから順位付けした結果が、出力装置から出力される。テスト用複合体４７種類について、同様の計算が行われ、結果出力後、終了した。

最終的に得られる実験結合構造の順位を、コンセンサススコアと、既存のＦｌｅｘＸスコアリング関数（式（１））で求められるスコアとで比較した結果が表６に示される。本実施例のシステムは、既存のＦｌｅｘＸスコアよりも、１８種類の複合体で順位が良い。特に、１ｃｌａ（４１上昇）、１ｔｅｔ（１８上昇）、２ｓｎｓ（７上昇）、２ｔｍｎ（８上昇）、４ｘｉａ（１２上昇）は、大幅に順位がよくなっていることが分かる。また、実験結合構造が順位トップ（１位）であった数は、本実施例のシステムでは２５個に対して、既存のＦｌｅｘＸスコアでは２３個であることからも、本実施例のシステムが優れていることが分かる。

本発明は、薬剤候補化合物探索をコンピュータで実現するためのプログラムといった用途に適用できる。この適用によって、創薬のコスト削減、効率化を実現することが可能になる。さらに本発明は、分子シミュレーションのおけるスコアリング関数やエネルギー関数の経験的パラメータ決定システムといった用途に適用できる。

Claims (27)

1. １つのエネルギー関数に対して、複数のパラメータセットで分子のエネルギーを計算し、得られる複数の結果から統計手法を用いて最安定な分子構造についてのコンセンサスをとり、コンセンサスの結果から最安定な分子構造を予測することを特徴とする分子構造予測システム。
2. 複数のパラメータセットを記憶するパラメータセット記憶部と、
   予測用の分子構造データを記憶する予測用分子構造データ記憶部と、
   分子のエネルギーを計算する分子エネルギー計算手段と、
   複数のパラメータセットを用いて計算された複数の分子のエネルギーもしくは分子構造の結果に基づいて最安定な分子構造についてのコンセンサスをとるコンセンサス手段と、
   を備える分子構造予測システム。
3. 前記分子エネルギー計算手段は、３次元構造既知の分子に対してエネルギーの一点計算する、請求項２に記載の分子構造予測システム。
4. 前記分子エネルギー計算手段は、分子動力学法もしくはモンテカルロ法によって構造探索を行いながら計算する、請求項２に記載の分子構造予測システム。
5. 前記コンセンサス手段は、複数のパラメータセットで得られた複数の分子のエネルギーの結果に基づいて、統計手法を用いてコンセンサスをとる、請求項２に記載の分子構造予測システム。
6. 前記コンセンサス手段は、
   複数のパラメータセット各々で、分子のエネルギーに基づいて順位付けを行い、
   各分子構造の順位の頻度を計算し、頻度を重みとしてコンセンサススコアを計算し、コンセンサススコアの良い順に最安定な分子構造の順位付けを行う、請求項２に記載の分子構造予測システム。
7. 前記コンセンサス手段は、Ｎをデータ数、ｉを順位、Ｐ_ｉを順位の頻度として、
   

   

   で表わされるコンセンサススコアＣｏｎｓｅｎｓｕｓを計算し、コンセンサススコアの良い順に最安定な分子構造の順位付けを行う、請求項２記載の分子構造予測システム。
8. 前記分子エネルギー計算手段が、複数のパラメータセットを用いて分子動力学法またはモンテカルロ法で分子のエネルギーを計算する場合に、前記コンセンサス手段は、複数の３次元構造の結果から統計手法を用いてコンセンサスをとる、請求項２に記載の分子構造予測システム。
9. 前記分子エネルギー計算手段が、複数のパラメータセットを用いて分子動力学法またはモンテカルロ法で分子のエネルギーを計算する場合に、前記コンセンサス手段は、３次元構造間の自乗平均平方根偏差（ｒｏｏｔ−ｍｅａｎ−ｓｑｕａｒｅ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）によってクラスタリングを行い、クラスターの大きい順に順位付けする、請求項２に記載の分子構造予測システム。
10. トレーニングデータセットからリサンプリングにより複数のデータセットを生成するリサンプリング手段と、
    前記リサンプリング手段によって生成された複数のデータセットの各々に対してパラメータセットを決定するパラメータセット決定手段と、
    を含む複数パラメータセット決定手段をさらに備える請求項２に記載の分子構造予測システム。
11. 前記リサンプリング手段は、トレーニングデータセットから、重複を許してランダムにあらかじめ決められたデータ数まで選抜し、あらかじめ決めたデータセット数の回数だけリサンプリングを行う、請求項１０に記載の分子構造予測システム。
12. 前記パラメータセット決定手段は、１分子の実験構造のエネルギーと、多数の非実験構造の平均エネルギー及び標準偏差から得られるＺ値の絶対値を計算することを、１データセット内の全ての分子について行い、Ｚ値の絶対値の平均値が最大になるようなパラメータの組み合わせを決定する、請求項１０に記載の分子構造予測システム。
13. 前記パラメータセット決定手段は、１分子の実験構造のエネルギーと、多数の非実験構造の平均エネルギー及び標準偏差から得られるＺ値の絶対値を計算することを、１データセット内の全ての分子について行い、Ｚ値の絶対値の中央値が、最大になるようなパラメータの組み合わせを決定する、請求項１０記載の分子構造予測システム。
14. １つのエネルギー関数に対して、複数のパラメータセットで分子のエネルギーを計算し、得られる複数の結果から統計手法を用いて最安定な分子構造についてのコンセンサスをとり、コンセンサスの結果から最安定な分子構造を予測することを特徴とする分子構造予測方法。
15. あらかじめ利用できる複数のパラメータセットがある場合は、パラメータセット記憶部に複数のパラメータセットを記憶する段階と、
    あらかじめ利用できる複数のパラメータセットがない場合は、トレーニングデータセットからリサンプリングにより複数のデータセットを生成し、前記生成された複数のデータセットの各々に対してパラメータセットを決定することによって複数のパラメータセットを決定し、その後、前記パラメータセット記憶部に前記複数のパラメータセットを記憶する段階と、
    予測用分子構造データ記憶部に予測用の分子構造データを記憶する段階と、
    分子のエネルギーを計算する段階と、
    前記複数のパラメータセットを用いて計算された、複数の分子のエネルギーもしくは分子の３次元構造の結果に基づいて最安定な分子構造についてのコンセンサスをとる段階と、
    を有することを特徴とする分子構造予測方法。
16. 前記分子のエネルギーを計算する段階は、３次元構造既知の分子に対してエネルギーの一点計算を実行する段階、または、分子動力学法もしくはモンテカルロ法によって構造探索を行いながら計算する段階を有する、請求項１５に記載の分子構造予測方法。
17. 前記コンセンサスをとる段階において、前記コンセンサスをとる指標に関して、前記複数のパラメータセットで得られた複数の分子のエネルギー、または、前記複数のパラメータセットで得られた複数の分子の３次元構造を用いる、請求項１５に記載の分子構造予測方法。
18. 前記コンセンサスをとる段階では、前記コンセンサスの指標を前記複数の分子のエネルギーとする場合には、前記複数のパラメータセット各々で、分子のエネルギーに基づいた順位付けを行い、各分子構造の順位の頻度を計算し、頻度を重みとしてコンセンサススコアを計算し、コンセンサススコアの良い順に最安定な分子構造の順位付し、
    前記コンセンサスの指標を前記複数の分子の３次元構造とする場合には、複数のパラメータセット各々で計算された分子の全ての組み合わせで３次元構造間の自乗平均平方根偏差（ｒｏｏｔ−ｍｅａｎ−ｓｑｕａｒｅ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）に関するクラスタリングを行い、クラスターの大きい順に順位付けする、
    請求項１７に記載の分子構造予測方法。
19. 前記コンセンサスをとる段階では、Ｎをデータ数、ｉを順位、Ｐ_ｉを順位の頻度として、
    

    

    で表されるコンセンサススコアＣｏｎｓｅｎｓｕｓを計算し、コンセンサススコアの良い順に最安定な分子構造の順位付けを行う、請求項１５に記載の分子構造予測方法。
20. 複数のパラメータセットを決定する際に、
    前記トレーニングデータセットから、重複を許してランダムにあらかじめ決められたデータ数まで選抜し、その作業をあらかじめ決めたデータセット数の回数だけ行い、
    前記パラメータセット決定によって、１分子の実験構造のエネルギーと、多数の非実験構造の平均エネルギー及び標準偏差から得られるＺ値の絶対値を計算することを、１データセット内の全ての分子について行い、Ｚ値の絶対値の平均値もしくは中央値が、最大になるようなパラメータの組み合わせを決定する、請求項１５に記載の分子構造予測方法。
21. コンピュータに、
    １つのエネルギー関数に対して、複数のパラメータセットで分子のエネルギーを計算する処理と、
    得られる複数の結果から統計手法を用いて最安定な分子構造についてのコンセンサスをとる処理と、
    前記コンセンサスの結果から最安定な分子構造を予測する処理と、
    を実行させる、分子構造予測プログラム。
22. コンピュータに、
    あらかじめ利用できる複数のパラメータセットがある場合は、パラメータセット記憶部に複数のパラメータセットを記憶させる処理と、
    あらかじめ利用できる複数のパラメータセットがない場合は、トレーニングデータセットからリサンプリングにより複数のデータセットを生成し、生成された複数のデータセットの各々に対してパラメータセットを決定することによって複数のパラメータセットを決定し、その後、前記パラメータセット記憶部に前記複数のパラメータセットを記憶する処理と、
    予測用分子構造データ記憶部に予測用の分子構造データを記憶する処理と、
    分子のエネルギーを計算する処理と、
    複数のパラメータセットを用いて計算された、複数の分子のエネルギーもしくは分子構造の結果に基づいてコンセンサスをとる処理と、
    を実行させる、分子構造予測プログラム。
23. 前記コンピュータに、
    前記分子のエネルギーを計算する処理において、３次元構造既知の分子に対してエネルギーの一点計算する処理、または、分子動力学法もしくはモンテカルロ法によって構造探索を行いながらエネルギーを計算する処理、を実行させる、請求項２２に記載の分子構造予測プログラム。
24. コンセンサスをとる処理において、コンセンサスをとる指標に関して、前記複数のパラメータセットで得られた複数の分子のエネルギー、または、前記複数のパラメータセットで得られた複数の分子の３次元構造を用いる、請求項２２に記載の分子構造予測プログラム。
25. 前記コンセンサスをとる処理において、前記コンセンサスの指標を前記複数の分子のエネルギーとする場合には、前記複数のパラメータセット各々で、分子のエネルギーに基づいた順位付けを行い、各分子構造の順位の頻度を計算し、頻度を重みとしてコンセンサススコアを計算し、コンセンサススコアの良い順に最安定な分子構造の順位付し、
    前記コンセンサスの指標を前記複数の分子の３次元構造とする場合には、複数のパラメータセット各々で計算された分子の全ての組み合わせで３次元構造間の自乗平均平方根偏差（ｒｏｏｔ−ｍｅａｎ−ｓｑｕａｒｅ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）に関するクラスタリングを行い、クラスターの大きい順に順位付けする、
    請求項２２に記載の分子構造予測プログラム。
26. 前記コンセンサスをとる処理において、Ｎをデータ数、ｉを順位、Ｐ_ｉを順位の頻度として、
    

    

    で表わされるコンセンサススコアＣｏｎｓｅｎｓｕｓを計算し、コンセンサススコアの良い順に最安定な分子構造の順位付けを行う、請求項２２に記載の分子構造予測プログラム。
27. 前記複数のパラメータセットを決定する際に、
    前記トレーニングデータセットから、重複を許してランダムにあらかじめ決められたデータ数まで選抜し、その動作をあらかじめ決めたデータセット数の回数だけ行い、
    １分子の実験構造のエネルギーと、多数の非実験構造の平均エネルギー及び標準偏差から得られるＺ値の絶対値を計算することを、１データセット内の全ての分子について行い、Ｚ値の絶対値の平均値もしくは中央値が、最大になるようなパラメータの組み合わせを決定する、請求項２２に記載の分子構造予測プログラム。

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