JPWO2006001471A1 - The pharmaceutical composition for promoting glucose-stimulated insulin secretion - Google Patents

The pharmaceutical composition for promoting glucose-stimulated insulin secretion Download PDF

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Abstract

式(I): Of formula (I):

で表される化合物、またはその塩あるいは生理的に加水分解可能で且つ許容しうるそのエステルを含んでなる組成物。 A compound represented by, or a salt or physiologically hydrolyzable a and comprise the acceptable esters thereof composition.

Description

本発明は、グルコース応答性インスリン分泌促進剤に関する。 The present invention relates to glucose-responsive insulin secretion enhancers.

グルコースは生体内のエネルギーホメオスタシスの中心的物質であり、グルコース濃度を調節するためのインスリン分泌は生体のエネルギー管理において極めて重要な役割を果たしている。 Glucose is the main substance of energy homeostasis in vivo, insulin secretion for adjusting the glucose concentration plays a pivotal role in the energy management of the living body. 血中グルコース濃度の調節においては、グルコース濃度の増加に応じてインスリン分泌を促進すること、すなわちグルコース応答性インスリン分泌が重要な役割を果たしている。 In the regulation of blood glucose concentration, promoting the insulin secretion in response to increasing glucose concentration, i.e. glucose-responsive insulin secretion plays an important role. この調節機能が障害を受けインスリン分泌が亢進すると低血糖による各種障害が発症する。 This adjustment feature insulin secretion damaged various disorders due to hypoglycemia develop when enhanced. また、グルコース応答性インスリン分泌が不全となり血中グルコース濃度に応じてインスリンを分泌する能力が低下すると、血中グルコース濃度が増加し、糖尿病、肥満、脂質代謝異常などの代謝性疾患の重要な原因になっている。 Further, the ability to secrete insulin in response to blood glucose concentration becomes glucose-stimulated insulin secretion and failure decreases, increased blood glucose levels, diabetes, obesity, an important cause of metabolic disorders such as dyslipidemia It has become.

インスリンを分泌する主要な臓器は膵臓であり、その臓器におけるインスリン分泌はWntによるシグナルがLow-density lipoprotein receptor-related proteins等により制御を受けて巧妙に調節されていることが、発生生物学の最近の研究から解明されてきたが(非特許文献1)、その他の因子のインスリン分泌調節機構への関与は不明である。 Major organs secrete insulin and pancreatic, that the insulin secretion in organs that are regulated cleverly receives control signals by the Wnt is the Low-density lipoprotein receptor-related proteins and the like, developmental biology recently have been elucidated from the study (non-Patent Document 1), the involvement of the other factors of insulin secretion adjustment mechanism is unknown. ヘッジホッグは細胞の分化調節、形態形成に重要な役割を果たす蛋白因子であり、その阻害剤が上皮細胞過形成、組織の繊維症、炎症、癌または免疫障害を治療するために有効であることが考案されている(特許文献1)。 Hedgehog regulating differentiation of cells, an important role protein factors in morphogenesis, the inhibitor epithelial cell hyperplasia, tissue fibrosis, inflammation, it is effective for treating cancer or immune disorder There has been devised (Patent Document 1). さらには、膵臓でのインスリン分泌を担っているランゲルハンス島ベータ細胞の分化にも重要な役割を果たすことが知られている(非特許文献2、非特許文献3、特許文献2)。 Further, also in the differentiation of the Langerhans islet beta cells that play insulin secretion in the pancreas it is known to play an important role (Non-Patent Documents 2 and 3, Patent Document 2). しかしながら、ヘッジホッグの分化成熟した細胞における機能は未だ解明されていない。 However, function in differentiated mature cells of hedgehog has not yet been elucidated.

一方、シクロパミンがヘッジホッグシグナル阻害剤(以下、略して「ヘッジホッグ阻害剤」とも称す)であることが報告されて以来、シクロパミンを用いたヘッジホッグシグナルの研究が進められてきた(非特許文献4)。 On the other hand, cyclopamine hedgehog signaling inhibitor (hereinafter abbreviated "hedgehog inhibitor" also called) since it is reported that a hedgehog study signals have been conducted (Non-patent documents using cyclopamine 4). インスリン分泌に対する作用は、株化細胞であるINS-1細胞をシクロパミンで処理することにより検討され、シクロパミンがインスリン分泌を抑制することが報告されている(非特許文献2)。 Effects on insulin secretion are considered by treating the INS-1 cell is a cell line with cyclopamine, cyclopamine has been reported to inhibit insulin secretion (Non-Patent Document 2). しかしながら、株化細胞を用いた検討では、初代培養細胞を用いた検討とは異なり、株化による細胞機能の変化をアーチファクトとして内包しており、生理的な細胞の応答を研究するためには困難が伴うと考えられる。 However, in the study using cell lines, unlike the study using primary cells, which encloses the changes in cell function by cell line as an artifact, difficult to study the response of physiological cell It is considered to be associated with. さらには、上記報告ではシクロパミン処理による直接的なインスリン分泌を多面的に検討しているが、生理的に重要な意味を持つグルコース応答性のインスリン分泌に関しては検討がなされていないため、これらの結果からヘッジホッグ阻害剤による生理的なインスリン分泌に対する作用を推定することは不可能と考えられた。 Furthermore, in the above reports are multifaceted consider the direct insulin secretion by cyclopamine treatment, but because study for glucose-stimulated insulin secretion with a physiologically important is not performed, the results estimating the effects on physiological insulin secretion by hedgehog inhibitor from was considered impossible.

なお、本出願の発明に関連する先行技術文献情報を以下に示す。 Incidentally, illustrating the prior art documents relating to the invention of this application below.
WO00074706 WO00074706 WO03050249 WO03050249 WO0126644A WO0126644A

本発明は、グルコース応答性のインスリン分泌を改善するための医薬組成物を提供することを目的とする。 The present invention aims to provide a pharmaceutical composition for improving glucose-stimulated insulin secretion.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定のヘッジホッグシグナル阻害剤がグルコース応答性インスリン分泌を促進することを見出した。 The present inventors have made intensive studies in order to solve the above problems, it has found that a specific hedgehog signaling inhibitor to promote glucose-stimulated insulin secretion.

本発明では、マウスより生理的機能を反映するように細心の注意を払って調製した膵臓ランゲルハンス島の初代培養を用いて、本発明化合物1(ヘッジホッグ阻害剤として知られるシクロパミン)のグルコース応答性インスリン分泌について検討した結果、これまでの報告(Thomas, Rastalsky et al. 2000)とは反対に、本発明化合物1は直接的なインスリン分泌を促進することを見出した。 In the present invention, by using primary cultures of pancreatic islets of Langerhans prepared meticulously to reflect a physiological function than mice, the glucose responsiveness of the present invention the compounds 1 (cyclopamine known as hedgehog inhibitor) results of investigation of insulin secretion, previous reports (Thomas, Rastalsky et al. 2000) as opposed to the present invention compound 1 was found to promote the direct insulin secretion. さらにその作用は、グルコース応答性のインスリン分泌において、より強力なものであることを見出した。 Furthermore the effect is the glucose-responsive insulin secretion, it found that those more powerful. 本発明者らは、ヘッジホッグ阻害剤がグルコース応答性インスリン分泌を促進することをさらに検証するために、ヘッジホッグ阻害作用が想定されるアンドロゲン誘導体(非特許文献4)である本発明化合物2、3、4を用いて検討した結果、これらの化合物においてもグルコース応答性インスリン分泌が促進することを見出し、本発明を完成した。 The present inventors have found that hedgehog to inhibitors to further verify that the promoting glucose-stimulated insulin secretion, hedgehog inhibitor androgenic derivative action is assumed (Non-Patent Document 4) a is the present compound 2, 3,4 result of experiment using, found to promote glucose-stimulated insulin secretion in these compounds, and completed the present invention.

すなわち、本発明の1つの側面によれば、ヘッジホッグ阻害剤を哺乳動物細胞または動物に投与することを含む、グルコース応答性インスリン分泌を促進する方法に関する。 That is, according to one aspect of the present invention, comprising administering a hedgehog inhibitor to the mammalian cell, or an animal, to a method for promoting glucose-stimulated insulin secretion.

本発明の他の側面はヘッジホッグシグナル阻害剤を有効成分とした、グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする疾患の予防・治療用医薬組成物に関する。 Another aspect of the present invention is an active ingredient a hedgehog signaling inhibitor, on prevention and treatment pharmaceutical composition for diseases requiring promotion of glucose-stimulated insulin secretion.

試験例1においてランゲルハンス島からのグルコース応答性のインスリン分泌を示したグラフ。 Graph showing the glucose-stimulated insulin secretion from islets of Langerhans in Test Example 1. 正常マウスから調製した膵臓ランゲルハンス島を20μMの本発明化合物1とともに一晩培養した結果、高グルコース刺激時の膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌が増加した。 Pancreatic islets were prepared from normal mice with the present invention Compound 1 20μM results cultured overnight, insulin secretion from pancreatic beta cells in high glucose stimulation were increased. 縦軸はインスリン分泌量を平均値±標準誤差で示した(N=6)。 The vertical axis shows the amount of insulin secretion by the average value ± standard error (N = 6). 白の棒グラフはVehicle(エタノール)処置群を、黒の棒グラフは化合物処置群を示す。 The white bars Vehicle (ethanol) treated group, the black bars indicates the compound treated group. 試験例2においてランゲルハンス島からのグルコース応答性のインスリン分泌を示したグラフ。 Graph showing the glucose-stimulated insulin secretion from islets of Langerhans in Test Example 2. 正常マウスから調製した膵臓ランゲルハンス島を30μMの本発明化合物2とともに一晩培養した結果、高グルコース刺激時の膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌が増加した。 Pancreatic islets were prepared from normal mice with the present invention Compound 2 30μM results cultured overnight, insulin secretion from pancreatic beta cells in high glucose stimulation were increased. 縦軸はインスリン分泌量を平均値±標準誤差で示した(N=6)。 The vertical axis shows the amount of insulin secretion by the average value ± standard error (N = 6). 白の棒グラフはVehicle(DMSO)処置群を、黒の棒グラフは化合物処置群を示す。 The white bars Vehicle (DMSO) treated group, the black bars indicates the compound treated group. 試験例3においてランゲルハンス島からのグルコース応答性のインスリン分泌を示したグラフ。 Graph showing the glucose-stimulated insulin secretion from islets of Langerhans in Test Example 3. 正常マウスから調製した膵臓ランゲルハンス島を10μMの本発明化合物3とともに一晩培養した結果、高グルコース刺激時の膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌が増加した。 Pancreatic islets were prepared from normal mice with the present invention compound 3 10μM results cultured overnight, insulin secretion from pancreatic beta cells in high glucose stimulation were increased. 縦軸はインスリン分泌量を平均値±標準誤差で示した(N=6)。 The vertical axis shows the amount of insulin secretion by the average value ± standard error (N = 6). 白の棒グラフはVehicle(DMSO)処置群を、黒の棒グラフは化合物処置群を示す。 The white bars Vehicle (DMSO) treated group, the black bars indicates the compound treated group. 試験例4においてランゲルハンス島からのグルコース応答性のインスリン分泌を示したグラフ。 Graph showing the glucose-stimulated insulin secretion from islets of Langerhans in Test Example 4. 正常マウスから調製した膵臓ランゲルハンス島を30μMの本発明化合物4とともに一晩培養した結果、高グルコース刺激時の膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌が増加した。 Pancreatic islets were prepared from normal mice with the present invention compound 4 30μM results cultured overnight, insulin secretion from pancreatic beta cells in high glucose stimulation were increased. 縦軸はインスリン分泌量を平均値±標準誤差で示した(N=6)。 The vertical axis shows the amount of insulin secretion by the average value ± standard error (N = 6). 白の棒グラフはVehicle(DMSO)処置群を、黒の棒グラフは化合物処置群を示す。 The white bars Vehicle (DMSO) treated group, the black bars indicates the compound treated group. 試験例5においてランゲルハンス島からのグルコース応答性のインスリン分泌を示したグラフ。 Graph showing the glucose-stimulated insulin secretion from islets of Langerhans in Test Example 5. 正常マウスから調製した膵臓ランゲルハンス島を1-30 μMの本発明化合物5とともに一晩培養した結果、高グルコース刺激時の膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌が濃度依存的に増加し、その増加量は低グルコース刺激時の2倍以上であった。 Pancreatic islets were prepared from normal mice with the present invention compound 5 1-30 [mu] M results overnight incubation, insulin secretion from pancreatic beta cells in high glucose stimulation increases concentration-dependent manner, the increase amount of the low was more than twice that at the time of glucose stimulation. 縦軸はインスリン分泌量を平均値±標準誤差で示した(N=6)。 The vertical axis shows the amount of insulin secretion by the average value ± standard error (N = 6). 横軸の0はVehicle(DMSO)処置群を、1-30は示された濃度(μM)の化合物処置群を示す。 0 on the horizontal axis Vehicle (DMSO) treated group, 1-30 denotes a compound treated group of indicated concentrations ([mu] M).

上述したように、本発明は一側面ではヘッジホッグ阻害剤を有効成分とするグルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする疾患の予防・治療用医薬組成物に関し、さらに別の側面では、ヘッジホッグ阻害剤を哺乳動物細胞または動物に投与することによりグルコース応答性インスリン分泌を促進する方法に関する。 As described above, the present invention relates to a preventive or therapeutic pharmaceutical composition of diseases requiring promotion of glucose stimulated insulin secretion as an active ingredient hedgehog inhibitor in one aspect, in a further aspect, the Hedgehog inhibitors on how to promote glucose-stimulated insulin secretion by administering to a mammal a cell or animal.

インスリン分泌促進のために使用し得るヘッジホッグ阻害剤は、ヘッジホッグシグナル阻害活性を有する限り、特に限定はなく、ヘッジホッグ阻害活性を有する低分子化合物、ヘッジホッグタンパク質の合成を阻害し得るアンチセンス核酸などの核酸、ヘッジホッグシグナルタンパク質の活性を阻害し得る抗体などのポリペプチドなどを挙げることができる。 Hedgehog inhibitor that may be used for the insulinotropic so long as it has a hedgehog signaling inhibitory activity are not particularly limited, low molecular compounds having a hedgehog inhibitor activity, antisense capable of inhibiting the synthesis of hedgehog protein nucleic acid such as nucleic acid, such as a polypeptide such as an antibody capable of inhibiting the activity of the hedgehog signaling protein can be exemplified. ヘッジホッグ阻害活性を有する低分子化合物として好適に使用し得るものとしては、以下の一般式(I)〜(IV)で表される化合物またはその塩あるいは生理的に加水分解可能で且つ許容しうるそのエステルなどを挙げることができる。 As can be suitably used as a low molecular compound having a hedgehog inhibitor activity may allow the following general formula (I) ~ a compound represented by (IV) or a salt or physiologically hydrolyzable and and and the like can be mentioned esters thereof.
[式(I)中 R1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R9CO、sugar-O-。 [Formula (I) wherein R1 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R9CO, sugar-O -.
ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R10(R11)N-である。 Here R9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), optionally substituted lower alkoxy group which may have a substituent (C1-C5), R10 (R11) is N- .
ここで、R10、R11はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)であり、 Here, R10, R11 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5),
R2は水素原子、もしくは、R1が置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)であり、 R2 is hydrogen or,, R1 is a lower alkoxy group which may have a substituent in the case of optionally substituted lower alkyl group (C1-C5) (C1-C5),
R1とR2は一緒になって、低級アルキレン基(C1-C5)、=O、=N-OR12でもよい。 R1 and R2 are taken together, a lower alkylene group (C1-C5), = O, may be = N-OR12.
ここでR12は、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 Here R12 is optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
R3、R4、R7はそれぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 R3, R4, R7 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
R3とR4は結合を形成してもよい。 R3 and R4 may form a bond.
R7が水素原子の場合にのみ点線は結合を表しうる(すなわち、二重となる)。 R7 is dotted only if the hydrogen atom may represent a bond (i.e., a double).
R5は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R13CO、sugar-O-である。 R5 is hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R13CO, a sugar-O-.
ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R14(R15)N-である。 Here R9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), optionally substituted lower alkoxy group which may have a substituent (C1-C5), R14 (R15) is N- .
ここで、R14、R15はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)であり、 Here, R14, R15 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5),
R6は水素原子、もしくは、R5が置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)である。 R6 is hydrogen or a R5 is a lower alkoxy group which may have a substituent in the case of optionally substituted lower alkyl group (C1-C5) (C1-C5).
R5とR6は一緒になって、低級アルキレン基(C1-C5)、=O、=N-OR16でもよい。 R5 and R6 together are a lower alkylene group (C1-C5), = O, may be = N-OR16.
ここでR16は、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)を示す。 Here R16 shows may have a substituent a lower alkyl group (C1-C5).
R8は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R16COであり、 R8 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), is R16CO,
ここでR16は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R17(R18)N-であり、ここで、R17、R18はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)である。 Here R16 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R17 (R18) is N- wherein, R17, R18 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5).
以上の中で置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、R19(R20)N-、などを指す。 The substituents in the above, refers to a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, R19 (R20) N-, and the like.
ここで、R19、R20はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)(Ra, Rb)及び(Rc, Rd):H、OH、置換基を有していてもよい低級アルキル基 (C1〜C5)、置換低級アルコキシ基(例えば-O(CH2)nNRa1Ra2、n=1〜5ここで、R17、R18はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)である。 Here, R19, each R20, hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5) (Ra, Rb) and (Rc, Rd): H, OH, optionally substituted lower alkyl group (C1 -C5), a substituted lower alkoxy group (e.g., -O (CH2) nNRa1Ra2, n = 1~5 herein, R17, R18 each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5).
以上の中で置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、R19(R20)N-、などを指す。 The substituents in the above, refers to a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, R19 (R20) N-, and the like.
ここで、R19、R20はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)である。 Here, R19, R20 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5). ]
[式(II)中(Ra, Rb)及び(Rc, Rd)はH、OH、置換基を有していてもよい低級アルキル基 (C1〜C5)、置換低級アルコキシ基(例えば-O(CH2)nNRa1Ra2、n=1〜5, Ra1, Ra2は低級アルキル(C1〜C5)、Sugar-O-であり、または(Ra, Rb)及び(Rc, Rd)は一緒になって低級アルキレン(C1〜C5)、=O, =N−ORa3, Ra3は水素、あるいは低級アルキル基(C1〜C5)である。] Wherein (II) (Ra, Rb) and (Rc, Rd) is H, OH, optionally substituted lower alkyl group (C1 to C5), substituted lower alkoxy group (e.g., -O (CH2 ) nNRa1Ra2, n = 1~5, Ra1, Ra2 is lower alkyl (C1~C5), Sugar-O- and is, or (Ra, Rb) and (Rc, Rd) is lower alkylene (C1 to together C5), = O, = N-ORa3, Ra3 is hydrogen, or a lower alkyl group (C1 to C5).]
[上記式(III)において、Rxは置換基を有していてもよい低級アルキル(C1〜C5),nは0〜20である。 In [the formula (III), Rx is lower alkyl which may have a substituent (C1 to C5), n is 0 to 20. ]
[式(IV)中 Reは水素原子、低級アルキル基(C1―C5)、シクロアルキル基(C3―C5)、−(CH2)m-アリール基、−(CH2)m-へテロアリール基であり、 [Formula (IV) Medium Re is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), cycloalkyl (C3-C5), - (CH2) m- aryl group, - (CH2) a heteroaryl group m-,
Rfは水素原子、低級アルキル基(C1―C5)、−(CH2)m-アリル基、−(CH2)m-へテロアリル基であり、 Rf represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), - (CH2) m- allyl group, - (CH2) a Teroariru group to m-,
Rhは低級アルキル基(C1―C5)、ハロゲン、−NH2、−NO2、−OH、−CN、―CF3であり、 Rh is a lower alkyl group (C1-C5), halogen, -NH2, -NO2, -OH, -CN, a --CF3,
Lは−(CH2)m、低級アルケニル基(C1―C5)、低級アルキニル基(C1―C5)、−NRg(CH2)m-であり、 L is - (CH2) m, a lower alkenyl group (C1-C5), lower alkynyl (C1-C5), - NRg (CH2) a m-,
Xは−CH−、−N−、単結合であり、 X is -CH -, - N-, a single bond,
Yは−CH2−、−N(Rg)−、単結合であり、 Y is -CH2 -, - N (Rg) -, a single bond,
Rgは水素原子、低級アルキル基(C1―C5)、シクロアルキル基(C4−C8)であり、 Rg is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), cycloalkyl group (C4-C8),
mは0から5の整数である。 m is an integer from 0 to 5. ] ]

次に上記化合物の製造方法について説明する。 The following describes a method for manufacturing the above compounds. なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。 In the production method shown below, when the group defined will undergo undesired chemical conversion under the conditions of implementation, for example, protection of functional groups, by using a means of deprotection such as the production it can be carried out. ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis"(第2版,John Wiley & Sons 1991)」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。 Selection and desorption operation where the protecting group is, for example, can be a method described in "Greene and Wuts," Protective Groups in Organic Sythesis "(second edition, John Wiley & Sons 1991)", the reaction of these it may be used as appropriate according to conditions. また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。 It is also possible to change the order of reaction steps such as introduction substituent optionally. 一般式(I)で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成できるが、代表的なものとしては例えば以下に示す方法により製造することができる。 The production method of the present invention the compound represented by formula (I), considered various methods, can be synthesized in accordance with ordinary organic synthesis means, as a typical are prepared by the following method for example be able to.

上記いずれの一般式中、「低級アルキル基(C1−C5)」とは、炭素数1〜5の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−メチルブチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピルなどが含まれる。 Above in any general formula, the term "lower alkyl group (C1-C5)" means a straight-chain, branched-chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, e.g., methyl, ethyl, n- propyl, i- propyl, n- butyl, s- butyl, i- butyl, t- butyl, n- pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl is.

本発明において「C1−5アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数1〜5の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、3−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、1−メチルブトキシ、1−エチルプロポキシなどが含まれる。 The "C1-5 alkoxy group" in the present invention means an alkyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms as the alkyl moiety, for example, methoxy, ethoxy, n- propoxy, i- propoxy, n- butoxy, s- butoxy, i- butoxy, t-butoxy, n- pentoxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, etc. 1-ethylpropoxy.

本発明において、「C1−C5アルキレン」は、炭素数1〜5の直鎖状、または分岐鎖状の2価のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン(−CH2CH2CH2−、−CH(−CH3)CH2−および−CH(−CH2CH3)−などを含む)、およびブチレン(−CH2CH2CH2CH2−、−CH(−CH3)CH2CH2−、−CH2CH(−CH3)CH2−、CH2−CH2CH(−CH3)−、−CH(−CH2CH3)CH2−、−CH2CH(−CH2CH3)−、−CH(−CH2CH2CH3)−および−CH(−CH3)CH(−CH3)−などを含む)などが含まれる。 In the present invention, "C1-C5 alkylene" means a linear or branched divalent alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, e.g., methylene, ethylene, propylene (-CH2CH2CH2 -, - CH (--CH3) CH2 - and -CH (-CH2CH3) -, and the like), and butylene (-CH2CH2CH2CH2 -, - CH (-CH3) CH2CH2 -, - CH2CH (-CH3) CH2-, CH2-CH2CH (-CH3 ) -, - CH (-CH2CH3) CH2 -, - CH2CH (-CH2CH3) -, - CH (-CH2CH2CH3) - and -CH (-CH3) CH (-CH3) -, and the like) and the like.

本発明において「シクロアルキル基(C3―C5)」とは炭素数3〜5の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが含まれる。 Means "cycloalkyl group (C3-C5)" and a cyclic alkyl group having 3 to 5 carbon atoms in the present invention include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and the like.
本発明において「低級アルキニル基(C1-C5)」とは炭素数1〜5の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、および3−ブチニルなどが含まれる。 The "lower alkynyl group (C1-C5)" in the present invention means a straight or branched chain alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, It includes 2-butynyl, and 3-butynyl, and the like.

本発明において「低級アルケニル基(C1-C5)」とは、炭素数1〜5の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル(ビニル)、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、プロペン−2−イル、3−ブテニル(ホモアリル)、などが含まれる。 The "lower alkenyl group (C1-C5)" in the present invention, means a straight or branched chain alkenyl group having 1 to 5 carbon atoms, e.g., ethenyl (vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl ( allyl), propen-2-yl, 3-butenyl (homoallyl), and the like. ビニル基、アリル基、n−ブテニル基、i−ブテニル基、sec−ブテニル基、ペンテニル基などが含まれる。 Vinyl group, an allyl group, n- butenyl, i- butenyl, sec- butenyl, and the like pentenyl group.

本発明の一般式(I)であらわされる化合物は、例えば下記の方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。 Formula (I) compound represented by the present invention is, for example, can be produced according to the following method, method of preparing the compounds of the present invention is not limited thereto. なお製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造してもよい。 Note also be used those commercially available as starting material compounds used in the preparation, or may be prepared in a conventional manner as needed.

一般式(I)で示される化合物は、以下の化合物1もしくは化合物2を原料として、合成することができる。 Compounds represented by the general formula (I), Compound 1 or Compound 2 below can be as a starting material is synthesized.

化合物1および化合物2は特許公開 WO2001/27135A2 に記載の方法により得ることができる。 Compound 1 and Compound 2 can be obtained by the method described in Patent Publication WO2001 / 27135A2.

R8が置換基を有してもよい低級アルキル基である化合物は、化合物1と低級アルキルアルデヒドとの還元的N-アルキル化反応、もしくは、有機塩基または無機塩基の存在下に低級アルキルハライドで処理することにより製造することができる。 R8 is compounds which are a lower alkyl group which may have a substituent, the compound 1 and reductive N- alkylation reaction with a lower alkyl aldehyde, or treated with a lower alkyl halide in the presence of an organic base or an inorganic base it can be prepared by.

R8がR16COである化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下に化合物1をR16COClで処理することにより製造することができる。 Compounds R8 is R16CO can be prepared by treating Compound 1 with R16COCl in the presence of an organic or inorganic base. また、R16COのR16がR17(R18)N-である化合物は、R17かR18のどちらかが水素原子の場合、R16COClの代わりに例えばR17N=C=Oとの反応により製造することができる。 Further, R16 is R17 (R18) N-a is a compound of R16CO, when either R17 or R18 is a hydrogen atom, can be prepared by reaction of place, for example, R17N = C = O in R16COCl.

R1とR2が一緒になってケト基を形成する化合物は、化合物1もしくは化合物2の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、2級水酸基を適切な酸化条件によりケト基へ変換し、その後脱保護することにより製造することができる。 R1 and R2 are taken together compound forming a keto group, after protecting the secondary amino group of Compound 1 or Compound 2 with a suitable protecting group, the secondary hydroxyl group converted to a keto group and by appropriate oxidation conditions it can be prepared by subsequent deprotection.

R1が低級アルキル基でありR2が水酸基である化合物は、化合物1の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、2級水酸基を適切な酸化条件によりケト基へ変換し、その後アルキルリチウムやアルキルグリニャール試薬などの求核アルキル化剤で処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。 Compound R1 is is a lower alkyl group R2 is a hydroxyl group, after protecting the secondary amino group of compound 1 with a suitable protecting group, the secondary hydroxyl group is converted into a keto group by an appropriate oxidation conditions, followed alkyllithium and alkyl Grignard reagent is treated with a nucleophilic alkylating agent, such as can be produced by finally deprotected.

R1が低級アルコキシ基でありR2が水素原子である化合物は、化合物1もしくは化合物2の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、有機塩基または無機塩基の存在下に低級アルキルハライドで処理し、その後脱保護することにより製造することができる。 R1 is compounds which are located R2 is a hydrogen atom a lower alkoxy group, after protecting the secondary amino group of Compound 1 or Compound 2 with a suitable protecting group, treated with a lower alkyl halide in the presence of an organic base or an inorganic base and it can be produced by subsequent deprotection.

R1がR9COOでありR2が水素原子である化合物は、化合物1もしくは化合物2の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、有機塩基または無機塩基の存在下にR9COClで処理し、その後脱保護することにより製造することができる。 R1 is located at R9COO R2 compound is a hydrogen atom, after protecting the secondary amino group of Compound 1 or Compound 2 with a suitable protecting group, it is treated with R9COCl in the presence of an organic or inorganic base, subsequently de it can be prepared by protecting. また、R9COOのR9がR10(R11)N-である化合物は、R10かR11のどちらかが水素原子の場合、R9COClの代わりに例えばR10N=C=Oと反応させた後、脱保護することにより製造することができる。 Further, R9 is R10 (R11) N-compounds wherein the R9COO, when either R10 or R11 is a hydrogen atom, is reacted with a place, for example, R10N = C = O in R9COCl, by deprotecting it can be produced.

R1とR2が一緒になって低級アルキレン基を形成する化合物は、化合物1の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、2級水酸基を適切な酸化条件によりケト基へ変換し、その後Wittig試薬などで処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。 Compounds which form a lower alkylene group R1 and R2 together are, after protecting the secondary amino group of compound 1 with a suitable protecting group, the secondary hydroxyl group is converted into a keto group by an appropriate oxidation conditions, followed was treated with a Wittig reagent, it can be finally prepared by deprotection.

R1とR2が一緒になって=N-OR12を形成する化合物は、化合物1の2級アミノ基を適切な保護基で保護した後、2級水酸基を適切な酸化条件によりケト基へ変換し、その後O-アルキルヒドロキシアミンで処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。 Compound R1 and R2 form a = N-OR12 together are, after protecting the secondary amino group of compound 1 with a suitable protecting group, the secondary hydroxyl group is converted into a keto group by an appropriate oxidation conditions, Thereafter O- alkyl hydroxy is treated with an amine, it can be produced by the last deprotection.

R5が低級アルキル基でありR6が水酸基である化合物は、化合物2の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、アルキルリチウムやアルキルグリニャール試薬などの求核アルキル化剤で処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。 R5 compound is R6 is hydroxyl lower alkyl groups, after protecting sequentially or simultaneously the respective suitable protecting group secondary amino groups and 2 hydroxyl groups of the compounds 2, nucleophilic, such as an alkyl lithium or alkyl Grignard reagent treated with an alkylating agent, it may be finally prepared by deprotection.

R5が低級アルコキシ基でありR6が水素原子である化合物は、化合物2の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、ケト基を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理し、その後有機塩基または無機塩基の存在下に低級アルキルハライドで処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。 R5 is in there R6 compounds is a hydrogen atom a lower alkoxy group, after protecting with Compound 2 secondary amino groups and secondary hydroxyl group sequentially or simultaneously each a suitable protecting group, such as sodium borohydride keto groups treated with a reducing agent, then treated with a lower alkyl halide in the presence of an organic or inorganic base, it can be produced by the last deprotection.

R5がR13COOでありR6が水素原子である化合物は、化合物2の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、ケト基を水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理し、その後有機塩基または無機塩基の存在下にR13COClで処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。 Compounds R5 is located at R13COO R6 is a hydrogen atom, after protecting with secondary amino groups and secondary hydroxyl group sequentially or simultaneously the respective suitable protecting group of compound 2, a reducing agent such as sodium borohydride keto groups in processed and then treated with R13COCl in the presence of an organic or inorganic base, it can be produced by the last deprotection. また、R13COOのR13がR14(R15)N-である化合物は、R14かR15のどちらかが水素原子の場合、R13COClの代わりに例えばR14N=C=Oと反応させた後、脱保護することにより製造することができる。 Further, R13 is R14 (R15) N-compounds wherein the R13COO, when either R14 or R15 is a hydrogen atom, is reacted with a place, for example, R14N = C = O in R13COCl, by deprotecting it can be produced.

R5とR6が一緒になって低級アルキレン基を形成する化合物は、化合物2の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、Wittig試薬などで処理し、その後脱保護することにより製造することができる。 Compounds which form a lower alkylene group R5 and R6 together are, after protecting sequentially or simultaneously the respective suitable protecting group secondary amino groups and 2 hydroxyl groups of the compound 2 is treated with such Wittig reagent, then it can be prepared by deprotecting.

R5とR6が一緒になって=N-OR16を形成する化合物は、化合物2の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、O-アルキルヒドロキシアミンで処理し、その後脱保護することにより製造することができる。 Compound R5 and R6 form a = N-OR16 together, after protected secondary amino group and a secondary hydroxyl group sequentially or simultaneously the respective suitable protecting group of compound 2, treated with O- alkyl hydroxylamine and it can be produced by subsequent deprotection.

R3が水酸基でありR4が水素原子もしくは低級アルキル基である化合物は、化合物1の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、m-クロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することによりエポキシドを形成させ、その後適当な還元剤もしくは求核アルキル化剤で処理し、最後に脱保護することにより製造することができる。 R3 is a hydroxyl group R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group compounds, after protecting with secondary amino groups and secondary hydroxyl group sequentially or simultaneously the respective suitable protecting group of compound 1, m-chloroperbenzoic acid, etc. is the epoxide formation by treatment with an oxidizing agent, can be subsequently treated with a suitable reducing agent or a nucleophilic alkylating agent, and finally prepared by deprotection.

R3、R4、およびR7が同時に水素原子である化合物は、化合物1を接触水素化条件に付すことにより製造することができる。 R3, R4, and R7 are hydrogen atoms at the same time compounds can be prepared by subjecting the compound 1 in catalytic hydrogenation conditions.

R3が水素原子でありR4が水酸基である化合物は、化合物1もしくは化合物2の2級アミノ基および2級水酸基を順次もしくは同時にそれぞれ適切な保護基で保護した後、ハイドロボレーション−オキシデーションの条件に付し、その後脱保護することにより製造することができる。 R3 is Compounds R4 is a hydrogen atom is a hydroxyl group, after protection with secondary amino groups and secondary hydroxyl group sequentially or simultaneously the respective suitable protecting group of compound 1 or compound 2, hydroboration - conditions oxy retardation subjected to, it can be produced by subsequent deprotection.

化合物3、および化合物4は、文献(John P. Incardona, et al., Developmental Biology, 2000, 224, 440-452.)記載の方法により製造することもできる。 Compound 3, and Compound 4 literature (John P. Incardona, et al., Developmental Biology, 2000, 224, 440-452.) Can also be prepared by the method described.

上記一般式(II)で表される化合物は文献記載の方法(Tetrahedron, 1982, 1755.)などで得られる化合物5あるいは6から合成できる。 The compound represented by the general formula (II) The method described in the literature (Tetrahedron, 1982, 1755.) can be synthesized from compounds 5 or 6 obtained in like.

一般式(II)中、Raが水素、Rbが低級アルキル基である化合物は化合物2の水酸基を塩基条件下、トリt-ブチルジメチルシリル基などで保護した後、アルキルリチウム、あるいはグリニャール試薬などと処理し、最後に脱保護することで得られる。 In the general formula (II), Ra is hydrogen, Rb is compound hydroxyl group under basic conditions of compound 2 is a lower alkyl group, after protecting the like tri t- butyldimethylsilyl group, such as an alkyl lithium or Grignard reagent, and processing, obtained by finally deprotected.

Raが水素、Rbがアルキルオキシ基である化合物は化合物5をRa1Ra2N(CH2)nClなどと塩基条件下処理することにより得られる。 Ra is hydrogen, Rb compounds are alkyl group is obtained by such a base conditions treating the compound 5 Ra1Ra2N (CH2) nCl. Raが水素、RbがO-Sugarである化合物については、化合物5を例えばベータD-グルコースペンタアセテートと炭酸銀、あるいはトリフロオロボランエーテル錯体などと処理することで得られる。 Ra is hydrogen, for compounds Rb is O-Sugar, obtained by treating the compound 5 such as beta D- glucose pentaacetate and silver carbonate, or a tri-fluoroalkyl borane ether complex and.

(Ra、Rb)及び(Rc、Rd)のいずれかが低級アルキレン、あるいはO-アルキルオキシムである化合物はそれぞれ化合物5あるいは6の水酸基を保護した後Wittig試薬、あるいはO−アルキルヒドロキシルアミンと反応させることで合成できる。 (Ra, Rb) and (Rc, Rd) is reacted with either lower alkylene, or O- Wittig reagent after the protective hydroxyl alkyl oxime, compound each compound 5 or 6 or O- alkyl hydroxylamine, the It can be synthesized by. ((Ra、Rb)及び(Rc、Rd)の両方が低級アルキレン、あるいはO-アルキルオキシムである化合物は4-Androstene-3,17-dioneを用いて同様に合成できる。 ((Ra, Rb) and (Rc, compound both are lower alkylene or O- alkyl oxime of Rd) can be similarly synthesized using 4-Androstene-3,17-dione.

一般式(III)で示す化合物の一例(化合物12)は、化合物7を原料として合成することができる。 An example of a compound represented by the general formula (III) (Compound 12) can be synthesized compound 7 as a starting material.

市販の化合物7をアルキルハライドと塩基条件下、処理することにより化合物8を得る。 Commercially available compound 7 alkyl halide and base conditions to give the compound 8 by treatment. 化合物8を同様にアルキルハライドと塩基条件下処理することにより化合物9を得る。 Give compound 9 by similarly processed alkyl halide and a base under conditions Compound 8. これをパラジウム触媒とともに水素雰囲気下、接触還元し、脱保護体10を得る。 This under hydrogen with a palladium catalyst, and catalytic reduction to give the deprotected material 10. 化合物10と2−ブロモエチルホスホロジクロリデートとを反応させ、ホスフェート11を得る。 Compound 10 is reacted with 2-bromoethyl phosphorodichloridate, obtain phosphate 11. これをトリメチルアミンと処理することにより化合物12を得る。 This give compound 12 by treatment with trimethylamine.

上記一般式(IV)であらわされる化合物は特許文献3(WO0126644A)などに記載の方法により製造することができる。 Compounds represented by the general formula (IV) can be prepared by the method described in Patent Document 3 (WO0126644A).

本発明のさらに別の側面によればグルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする疾患の予防・治療用組成物が提供される。 Further prevention and therapeutic compositions of diseases requiring promotion of glucose-stimulated insulin secretion According to another aspect of the present invention is provided. この疾病としては、血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満などが含まれる。 As this disease include diabetes with glycemic control failure, hyperlipidemia or obesity, diabetes associated with impaired insulin secretion, hyperlipidemia with dyslipidemia, and obesity with hyperglycemia or dyslipidemia . 本発明の医薬組成物は、上述した式(I)〜(IV)の化合物またはその薬学上許容しうる塩またはエステルを有効成分として含有する。 The pharmaceutical compositions of the present invention contains a compound or a salt or ester acceptable on the pharmacy above formula (I) ~ (IV) as an active ingredient.

式(I)〜(IV)で表される化合物の薬学的に許容な塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。 Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) ~ (IV) is prepared by contacting the said compound, an acid or base can be used in the manufacture of a medicament. 当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。 To the salt, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, sulfonate, phosphate, phosphonate, acetate, citrate, malate, salicylate carboxylate, or sodium salts, alkali metal salts such as potassium salt and the like; magnesium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts; ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts, tetraalkylammonium ammonium salts such as ammonium salts and the like.

本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れたグルコース応答性インスリン分泌の促進作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、グルコース応答性インスリン分泌を必要とする疾病である血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満から選択される疾患の予防剤または治療剤(特に治療剤)として有用である。 Acceptable salts to a compound or a pharmaceutically according to the present invention has a superior promoting effect of glucose-responsive insulin secretion, is excellent in solubility in stability and water in the body, requiring glucose-responsive insulin secretion diabetes with a disease for glycemic control failure, hyperlipidemia or obesity, diabetes associated with impaired insulin secretion, hyperlipidemia with dyslipidemia, disease selected from obesity with hyperglycemia or dyslipidemia it is useful as prophylactic or therapeutic agents (particularly therapeutic agents). また、本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満から選択される疾患の予防剤または治療剤(特に治療剤)として有用である。 The compound or a salt acceptable pharmaceutically according to the present invention, diabetes with glycemic control failure, hyperlipidemia or obesity, diabetes associated with impaired insulin secretion, hyperlipidemia with dyslipidemia, it is useful as a hyperglycemic or prophylactic or therapeutic agent for a disease selected from obesity with dyslipidemia (in particular treatment). さらに本発明の化合物は、インスリン分泌不全を伴う糖尿病の予防剤または治療剤(特に治療剤)として有用である。 Furthermore, the compounds of the present invention is useful as a diabetes mellitus preventive or therapeutic agent with impaired insulin secretion (particularly therapeutic agents).

これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。 These methods, compounds or pharmaceutically effective amount of, or such disease or condition in need of such treatment a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention disclosed comprising administering to a patient suffering from.

本発明の医薬組成物を、血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満から選択される疾患の予防剤または治療剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的(静脈内的、筋肉内的、皮下的)、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的(軟膏、ゲルまたはクリーム)投与および吸入(口腔内または鼻スプレー)などが挙げられる。 The pharmaceutical compositions of the present invention, diabetes with glycemic control failure, hyperlipidemia or obesity, diabetes associated with impaired insulin secretion, hyperlipidemia with dyslipidemia, obesity with hyperglycemia or dyslipidemia when used as a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected, the method of administration, orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), bath internal, intravaginally, intraperitoneally, bladder internally, topical (ointment, gel or cream) administration, and inhalation (intraoral or nasal spray), and the like. その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。 As the dosage forms, such as tablets, capsules, granules, powders, pills, aqueous and non-oral aqueous solutions and suspensions, and non-filled in a container adapted to subdivided into individual doses oral solutions. また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。 The dosage forms can also be adapted controlled release formulations such as subcutaneous implant in a variety of administration include.

上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤(コーティング剤)、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。 The above formulations include excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrators, stabilizers, flavoring agents, are prepared in a known manner by using additives such as diluents.

例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。 For example, the excipient may include starch, potato starch, starch such as corn starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, and the like.

コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。 The coating agents may include, for example, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, shellac, talc, carnauba wax, paraffin and the like.

結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 The bonding agent include polyvinyl pyrrolidone, the same compounds as macrogol and the excipients.

崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。 Disintegrants may include, for example, similar compounds and croscarmellose sodium and said excipient, sodium carboxymethyl starch, chemically modified starches and celluloses such as cross-linked polyvinyl pyrrolidone.

安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール、クレゾールのようなフェエノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;及びソルビン酸を挙げることができる。 Stabilizers, e.g. methylparaben, parahydroxybenzoate esters such as propyl paraben; chlorobutanol, benzyl alcohol, alcohols such as phenyl ethyl alcohol; phenols, Feenoru, such as cresol; benzalkonium chloride thimerosal; It may be mentioned and sorbic acid; dehydroacetic acid.

矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。 Flavoring agents such as the commonly used sweeteners, acidulants, can be mentioned perfumes.

また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。 As the solvent for preparing the solutions may ethanol, phenol, chlorocresol, purified water, the use of distilled water.

界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシル40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。 The surfactants or emulsifiers, e.g., polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, may be mentioned lauroyl macrogol.

本発明の医薬組成物を、血糖コントロール不全を伴う糖尿病、高脂血症または肥満症、インスリン分泌不全を伴う糖尿病、脂質代謝異常を伴う高脂血症、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満から選択される疾患の予防剤または治療剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。 The pharmaceutical compositions of the present invention, diabetes with glycemic control failure, hyperlipidemia or obesity, diabetes associated with impaired insulin secretion, hyperlipidemia with dyslipidemia, obesity with hyperglycemia or dyslipidemia when used as a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected, the compounds or the amount of the pharmaceutically acceptable salts of the present invention, symptoms, existence of age, body weight, relative health state, other dosage, different administration method and the like. 例えば、患者(温血動物、特に人間)に対して、一般に有効な量は、有効成分(式(I)で表される本発明の化合物)として、経口剤の場合、一日につき体重1kg当たり好ましくは0.1〜1000mg、さらに好ましくは体重1kg当たり1〜400mgであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは10〜800mgの範囲にある。 For example, a patient (warm-blooded animals, especially humans) against the generally valid amount, as active ingredient (a compound of the present invention represented by the formula (I)), in the case of oral agent, per body weight 1kg per day preferably 0.1 to 1000 mg, more preferably from 1~400mg per body weight 1 kg, the amount per day, to the ordinary weighing adult patients, preferably in the range of 10~800Mg. 非経口剤の場合、一日につき体重1kg当たり好ましくは0.1〜1000mg、さらに好ましくは体重1kg当たり10〜800mgである。 For parenteral dosage, preferably of body weight per 1kg per day 0.1 to 1000 mg, more preferably from 10~800mg per body weight 1kg. これを1日1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。 This once or divided into several times a day, it is desirable to administer in accordance with the symptoms.
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。 All prior art documents cited herein are incorporated herein by reference.

本発明においては、以下の4化合物を実施例に供した。 In the present invention, and the following four compounds were subjected to the examples.
本発明化合物1(化合物1):シクロパミン 本発明化合物2(化合物5):4-Androstene-3,17-dione Present compound 1 (Compound 1): cyclopamine present compound 2 (Compound 5): 4-Androstene-3,17-dione
本発明化合物3:3β-(2-Diethylamino-ethoxy)androstenone, hydrochloride Present compound 3: 3β- (2-Diethylamino-ethoxy) androstenone, hydrochloride
本発明化合物4(化合物12 ただし、Rx=Me, n=15):1-Hexadecyl-2-methylglycero-3-phosphorylcholine Present compound 4 (Compound 12 however, Rx = Me, n = 15): 1-Hexadecyl-2-methylglycero-3-phosphorylcholine
本発明化合物5:N-[(5S)-1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)- 5-(1-piperazinylcarbonyl)-3-pyrrolidinyl]-N-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-Butanamide (CUR61414) Present compound 5: N - [(5S) -1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) - 5- (1-piperazinylcarbonyl) -3-pyrrolidinyl] -N - [(3-methoxyphenyl) methyl] - 3,3-dimethyl-Butanamide (CUR61414)

実施例1:膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物1の促進作用(1) Example 1: The present invention promoting action of Compound 1 of the pancreatic islets of Langerhans to glucose stimulated insulin secretion (1)
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物1の作用を検討するために、膵臓ランゲルハンス島の初代培養系を用いて、グルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。 To study the effect of the present invention Compound 1 on physiological insulin secretion, using primary culture of pancreatic islets was assessed insulin secretion in glucose responsiveness.

膵臓ランゲルハンス島の初代培養系は、6週齢の雄性C57BL/6Jマウスより調製した。 Primary culture of pancreatic islets was prepared from 6-week-old male C57BL / 6J mice. マウスは日本クレアより購入し、室温25℃、明暗サイクル12時間(明期 08:00 〜 20:00)の条件下にて飼育した。 The mice were purchased from CLEA Japan, were kept under the conditions of room temperature 25 ℃, light-dark cycle 12 hours (light period 8:00 to 20:00). 飼料として固形CE-2(日本クレア)を用い、飲水とともに自由摂取とした。 Using a solid CE-2 (CLEA Japan, Inc.) as a feed, it was ad libitum with drinking water. 動物は一週間馴化した後、20匹の雄性C57BL/6Jマウスを実験に供した。 After the animals were acclimatized for one week, we were subjected Twenty male C57BL / 6J mice in the experiment.

マウスをネンブタールにより麻酔をかけた後に開腹し、十二指腸開口部をクレンメで挟み、1-2 mlの1 mg/mlコラゲナーゼ(和光純薬工業)を含むHanks' balanced solution(Sigma)を総胆管から注入して膵臓に灌流した。 Laparotomy after anesthesia by Nembutal mice sandwich the duodenal opening in clamp, injection 1-2 ml of 1 mg / ml Hanks containing collagenase (Wako Pure Chemical Industries) 'balanced solution (Sigma) is from the common bile duct It was perfused in the pancreas to. 膵臓を単離し、37℃で13分間保温してコラゲナーゼ消化を行った。 Pancreas were isolated and subjected to collagenase digestion and incubated at 37 ° C. 13 min. この後、ランゲルハンス島を顕微鏡下で採取し、20μMシクロパミン(Toronto Research Chemicals Inc.)または0.2%エタノール及び10%ウシ胎児血清(Sigma)、100 units/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(Gibco)を含むRPMI 1640培地(Gibco)を用いて、5% CO 2 、37℃の条件下で一晩培養し、バッチインキュベーション法によるグルコース応答性インスリン分泌の測定に供した。 Thereafter, the islets were collected under a microscope, including 20μM cyclopamine (Toronto Research Chemicals Inc.) or 0.2% ethanol and 10% fetal bovine serum (Sigma), 100 units / ml penicillin and 100 [mu] g / ml streptomycin (Gibco) with RPMI 1640 medium (Gibco), and cultured overnight under conditions of 5% CO 2, 37 ℃, and subjected to measurement of glucose-stimulated insulin secretion by batch incubation method.

RPMI 1640で一晩培養したランゲルハンス島は、2.8mM グルコース、0.2% ウシ血清アルブミン(BSA, Sigma)を含むKrebs-Ringer bicarbonate buffer(KRBB, 119 mM NaCl, 4.74 mM KCl, 2.54 mM CaCl 2 , 1.19 mM KH 2 PO 4 , 1.19 mM MgSO 4 , 25 mM NaHCO 3 , pH 7.4)に移し、5% CO 2 、37℃の条件下で1時間前培養した。 Langerhans islets were cultured overnight in RPMI 1640 is, 2.8 mM glucose, Krebs-Ringer bicarbonate buffer containing 0.2% bovine serum albumin (BSA, Sigma) (KRBB, 119 mM NaCl, 4.74 mM KCl, 2.54 mM CaCl 2, 1.19 mM KH 2 PO 4, 1.19 mM MgSO 4, transferred to 25 mM NaHCO 3, pH 7.4) , and incubated 1 h before under the condition of 5% CO 2, 37 ℃. 24ウェルプレートに1ウェルあたり500μlの2.8mMまたは16.7mMのグルコース及び0.2% BSAを含むKRBB注ぎ、前培養したランゲルハンス島を1ウェルあたり10個加えて5% CO 2 、37℃の条件下で1時間培養することでグルコース刺激を加えた。 24-well plates poured KRBB containing glucose and 0.2% BSA in 500μl per well 2.8mM or 16.7 mM, 1 pre cultured islets under the conditions of 10 addition 5% CO 2, 37 ℃ per well It was added glucose-stimulated by incubation time. 培養後、培地を全量回収し、そのうち2.5μlをRat Insulin [ 125 I] Biotrak Assay System (Amersham Pharmacia Biotech)に用いてインスリン定量を行った。 After incubation, the medium was the total amount collected, insulin quantitation was performed using them to 2.5μl the Rat Insulin [125 I] Biotrak Assay System (Amersham Pharmacia Biotech).

結果を図1に示した。 The results are shown in Figure 1.
図1から、初代培養のランゲルハンス島は高グルコース刺激に応答して膵β細胞からのインスリン分泌が約5倍に増加することが示された。 From Figure 1, the islets of Langerhans in the primary culture that insulin secretion from pancreatic β cells in response to high glucose stimulation increases about five times has been shown. また、20μMの本発明化合物1(シクロパミン)とともに一晩培養することで、低濃度のグルコース(2.8mM)での培養においては約1.6倍のインスリン分泌の増加であったが(P=0.0017)、高グルコース(16.7mM)刺激時には約4倍にインスリン分泌が促進した(P=0.0002)。 Further, by culturing overnight with the present invention the compounds 1 (cyclopamine) of 20 [mu] M, but in culture at low concentrations of glucose (2.8 mM) was an increase of about 1.6 times the insulin secretion (P = 0.0017), at the time of high glucose (16.7mM) stimulated insulin secretion was promoted to about 4 times (P = 0.0002).

この結果は、ヘッジホッグシグナル阻害剤である本発明化合物1が既報とは反対にインスリン分泌を促進することを示しており、株化細胞を用いた検討ではインスリン分泌能を適切に評価できていなかったことを示している。 As a result, the present invention compound 1 is a hedgehog signaling inhibitor has been shown to stimulate insulin secretion as opposed to previously reported, the study using cell line not be properly evaluated insulin secretion it is shown that was. またこの結果は、本発明化合物1がグルコース応答性インスリン分泌を強力に促進することを示している。 The results show that the present compound 1 potently promote glucose-stimulated insulin secretion.

実施例2:膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物2の促進作用(2) Example 2: promoting effect of the present invention Compound 2 pancreatic islets to glucose stimulated insulin secretion (2)
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物2の作用を検討するために、試験例1と同様にグルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。 To study the effect of the present invention Compound 2 on physiological insulin secretion was evaluated insulin secretion amount of glucose-responsive in the same manner as in Test Example 1.

結果を図2に示した。 The results are shown in FIG.
図2から、本発明化合物2とともに一晩培養することで、低濃度のグルコース(2.8mM)での培養においてはインスリン分泌の促進は認められなかったが、高グルコース(16.7mM)刺激時にはインスリン分泌が有意な増加を示した。 From Figure 2, together with the present compound 2 by culturing overnight, but in culture at low concentrations of glucose (2.8 mM) is promotion of insulin secretion were observed, at high glucose (16.7 mM) stimulation insulin secretion showed a significant increase.

実施例3:膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物3の促進作用(3) Example 3: promoting action of the compounds of the present invention 3 of the pancreatic islets of Langerhans to glucose stimulated insulin secretion (3)
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物3の作用を検討するために、試験例1と同様にグルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。 To study the effect of the present compound 3 for physiological insulin secretion was evaluated insulin secretion amount of glucose-responsive in the same manner as in Test Example 1.

結果を図3に示した。 The results are shown in FIG.
図3から、本発明化合物3とともに一晩培養することで、発明化合物2と同様に、高グルコース(16.7mM)刺激時のインスリン分泌の促進が認められた。 From Figure 3, together with the present compound 3 by culturing overnight, like the present compound 2, high glucose (16.7 mM) promotion of insulin secretion upon stimulation was observed.

実施例4:膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物4の促進作用(4) Example 4: The present invention promoting action of Compound 4 in pancreatic islets of Langerhans to glucose stimulated insulin secretion (4)
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物4の作用を検討するために、試験例1と同様にグルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。 To study the effect of the present compound 4 against physiological insulin secretion was evaluated insulin secretion amount of glucose-responsive in the same manner as in Test Example 1.

結果を図4に示した。 The results are shown in FIG.
図4から、本発明化合物4とともに一晩培養することで、発明化合物2、3と同様に、高グルコース(16.7mM)刺激時のインスリン分泌の促進が認められた。 From Figure 4, together with the present compound 4 by cultured overnight in the same manner as Compound 2, high glucose (16.7 mM) promotion of insulin secretion upon stimulation was observed.

試験例5:膵臓ランゲルハンス島のグルコース応答性インスリン分泌に対する本発明化合物5の促進作用(5) Test Example 5: promoting action of the compounds of the invention 5 the pancreatic islets of Langerhans to glucose stimulated insulin secretion (5)
生理的なインスリン分泌に対する本発明化合物5の作用を検討するために、試験例1と同様にグルコース応答性のインスリン分泌量を評価した。 To study the effect of the present compound 5 for physiological insulin secretion was evaluated insulin secretion amount of glucose-responsive in the same manner as in Test Example 1.
結果を図5に示した。 The results are shown in FIG.
図5から、30μMの濃度の本発明化合物5とともに一晩培養することで、高グルコース(16.7mM)刺激時の膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌が増加し、その増加量は低グルコース刺激時(2.8mM)の2倍以上であった。 From Figure 5, together with the present compound 5 at a concentration of 30μM by culturing overnight, it increases insulin secretion from high glucose (16.7 mM) pancreatic beta cells upon stimulation, the increase is at low glucose stimulation ( 2.8mM) was more than twice.

本発明によれば、ヘッジホッグシグナル阻害剤であるシクロパミン誘導体、アンドロゲン誘導体などを用いてグルコース応答性インスリン分泌を促進することに血糖上昇を伴う疾患を治療することができる。 According to the present invention, it is possible to treat diseases associated with hyperglycemic to promote glucose-stimulated insulin secretion with cyclopamine derivative hedgehog signaling inhibitor and androgen derivatives. 特に、インスリン分泌不全を伴う糖尿病においてはグルコース応答性インスリン分泌の促進が重要であると考えられることから、本発明はインスリン分泌不全を伴う糖尿病の治療または予防に有用である。 In particular, in the diabetes with insulin secretion deficiency because the promotion of glucose-stimulated insulin secretion is believed to be important, the present invention is useful for the treatment or prevention of diabetes with impaired insulin secretion.

Claims (14)

  1. ヘッジホッグシグナル阻害剤を哺乳動物細胞または動物に投与することを含む、グルコース応答性インスリン分泌を促進する方法。 Comprising administering a hedgehog signaling inhibitor to the mammalian cell or an animal, a method for promoting glucose-stimulated insulin secretion.
  2. ヘッジホッグシグナル阻害剤が、下記の一般式(I)から一般式(IV)のいずれかから選択された化合物またはその塩あるいは生理的に加水分解可能で且つ許容しうるそのエステルである、請求項1記載の方法。 Hedgehog signaling inhibitor is a compound or a salt or physiologically hydrolyzable and and acceptable ester thereof selected from any of formulas (IV) from the following formula (I), claim the method of 1, wherein the.
    [式(I)中 R1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R9COO、sugar-O-であり、ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R10(R11)N-。 [Formula (I) wherein R1 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R9COO, sugar-O -, wherein R9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R10 (R11) N-.
    ここで、R10、R11はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)であり、 Here, R10, R11 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5),
    R2は水素原子、もしくは、R1が置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)であり、 R2 is hydrogen or,, R1 is a lower alkoxy group which may have a substituent in the case of optionally substituted lower alkyl group (C1-C5) (C1-C5),
    R1とR2は一緒になって、低級アルキレン基(C1-C5)、=O、=N-OR12でもよい。 R1 and R2 are taken together, a lower alkylene group (C1-C5), = O, may be = N-OR12.
    ここでR12は、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 Here R12 is optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
    R3、R4はそれぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 R3, R4 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
    R3とR4は結合を形成してもよい。 R3 and R4 may form a bond.
    R7は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 R7 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
    ただし、点線が結合を表しうる(すなわち、二重となる)場合は、R7は無置換である。 However, the dotted line may represent a bond (i.e., a double) case, R7 is unsubstituted.
    R5は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R13COO、sugar-O-であり、 R5 is hydrogen atom, lower alkyl group which may have a substituent (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R13COO, a sugar-O-,
    ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R14(R15)N-であり、 Here R9 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R14 (R15) is N- ,
    ここで、R14、R15はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)である。 Here, R14, R15 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5).
    R6は水素原子、もしくは、R5が置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)であり、 R6 is hydrogen or,, R5 is a lower alkoxy group which may have a substituent in the case of optionally substituted lower alkyl group (C1-C5) (C1-C5),
    R5とR6は一緒になって、低級アルキレン基(C1-C5)、=O、=N-OR16でもよい。 R5 and R6 together are a lower alkylene group (C1-C5), = O, may be = N-OR16.
    ここでR16は、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 Here R16 is optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
    R8は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R16CO、であり、 R8 is hydrogen atom, lower alkyl group which may have a substituent (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), a R16CO,,
    ここでR16は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R17(R18)N-であり、 Here R16 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R17 (R18) is N- ,
    ここで、R17、R18はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)である。 Here, R17, R18 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5).
    以上の中で置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、R19(R20)N-、などを指す。 The substituents in the above, refers to a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, R19 (R20) N-, and the like.
    ここで、R19、R20はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)である。 Here, R19, R20 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5). ]
    [上記式(II)中、(Ra, Rb)及び(Rc, Rd)はH、OH、置換基を有していてもよい低級アルキル基 (C1〜C5)、置換低級アルコキシ基(例えば-O(CH2)nNRa1Ra2、n=1〜5, Ra1, Ra2は低級アルキル(C1〜C5))、Sugar-O-であり、または(Ra, Rb)及び(Rc, Rd)は一緒になって低級アルキレン(C1〜C5)、=O, =N−ORa3, Ra3は水素、あるいは低級アルキル基(C1〜C5)である。 [In the formula (II), (Ra, Rb) and (Rc, Rd) is H, OH, optionally substituted lower alkyl group (C1 to C5), substituted lower alkoxy group (e.g., -O (CH2) nNRa1Ra2, n = 1~5, Ra1, Ra2 is lower alkyl (C1 to C5)), a Sugar-O-, or (Ra, Rb) and (Rc, Rd) is lower alkylene together (C1~C5), = O, = N-ORa3, Ra3 is hydrogen, or a lower alkyl group (C1 to C5). ]
    [式(III)において、Rxは置換基を有していてもよい低級アルキル(C1〜C5),nは0〜20である。 [In formula (III), Rx is lower alkyl which may have a substituent (C1 to C5), n is 0 to 20. ] ]
    [式(IV)中 Reは水素原子、低級アルキル基(C1―C5)、シクロアルキル基(C3―C5)、−(CH2)m-アリール基、−(CH2)m-へテロアリール基であり、 [Formula (IV) Medium Re is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), cycloalkyl (C3-C5), - (CH2) m- aryl group, - (CH2) a heteroaryl group m-,
    Rfは水素原子、低級アルキル基(C1―C5)、−(CH2)m-アリル基、−(CH2)m-へテロアリル基であり、 Rf represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), - (CH2) m- allyl group, - (CH2) a Teroariru group to m-,
    Rhは低級アルキル基(C1―C5)、ハロゲン、−NH2、−NO2、−OH、−CN、―CF3であり、 Rh is a lower alkyl group (C1-C5), halogen, -NH2, -NO2, -OH, -CN, a --CF3,
    Lは−(CH2)m、低級アルケニル基(C1―C5)、低級アルキニル基(C1―C5)、−NRg(CH2)m-であり、 L is - (CH2) m, a lower alkenyl group (C1-C5), lower alkynyl (C1-C5), - NRg (CH2) a m-,
    Xは−CH−、−N−、単結合であり、 X is -CH -, - N-, a single bond,
    Yは−CH2−、−N(Rg)−、単結合であり、 Y is -CH2 -, - N (Rg) -, a single bond,
    Rgは水素原子、低級アルキル基(C1―C5)、シクロアルキル基(C4−C8)であり、 Rg is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), cycloalkyl group (C4-C8),
    mは0から5の整数である。 m is an integer from 0 to 5. ] ]
  3. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、血糖コントロール不全を伴う疾病によってもたらされる請求項1または2記載の方法。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion, according to claim 1 or 2 wherein caused by diseases involving glycemic control failure.
  4. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、糖尿病、高脂血症または肥満症からなる群から選択される疾病によってもたらされる請求項1乃至3記載の方法。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion, diabetes, claims 1 to 3 Process according caused by the disease being selected from the group consisting of hyperlipidemia or obesity.
  5. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、インスリン分泌不全を伴う糖尿病である請求項4記載の方法。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion The method of claim 4 wherein the diabetes with impaired insulin secretion.
  6. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、脂質代謝異常を伴う高脂血症である請求項4記載の方法。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion The method of claim 4, wherein the hyperlipidemia with dyslipidemia.
  7. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満である請求項4記載の方法。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion The method of claim 4, wherein the obesity with hyperglycemia or dyslipidemia.
  8. ヘッジホッグシグナル阻害剤を有効成分とした、グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする疾患の予防・治療用医薬組成物。 Hedgehog signaling inhibitor was an active ingredient, prevention and therapeutic pharmaceutical composition of diseases requiring promotion of glucose-stimulated insulin secretion.
  9. ヘッジホッグシグナル阻害剤が、下記の一般式(I)から一般式(IV)のいずれかから選択された化合物またはその塩あるいは生理的に加水分解可能で且つ許容しうるそのエステルである、請求項8記載の組成物。 Hedgehog signaling inhibitor is a compound or a salt or physiologically hydrolyzable and and acceptable ester thereof selected from any of formulas (IV) from the following formula (I), claim 8 composition.
    [式(I)中 R1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R9COO、sugar-O-であり、ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R10(R11)N-。 [Formula (I) wherein R1 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R9COO, sugar-O -, wherein R9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R10 (R11) N-.
    ここで、R10、R11はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)であり、 Here, R10, R11 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5),
    R2は水素原子、もしくは、R1が置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)であり、 R2 is hydrogen or,, R1 is a lower alkoxy group which may have a substituent in the case of optionally substituted lower alkyl group (C1-C5) (C1-C5),
    R1とR2は一緒になって、低級アルキレン基(C1-C5)、=O、=N-OR12でもよい。 R1 and R2 are taken together, a lower alkylene group (C1-C5), = O, may be = N-OR12.
    ここでR12は、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 Here R12 is optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
    R3、R4はそれぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 R3, R4 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
    R3とR4は結合を形成してもよい。 R3 and R4 may form a bond.
    R7は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 R7 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
    ただし、点線が結合を表しうる(すなわち、二重となる)場合は、R7は無置換である。 However, the dotted line may represent a bond (i.e., a double) case, R7 is unsubstituted.
    R5は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R13COO、sugar-O-であり、 R5 is hydrogen atom, lower alkyl group which may have a substituent (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R13COO, a sugar-O-,
    ここでR9は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R14(R15)N-であり、 Here R9 represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R14 (R15) is N- ,
    ここで、R14、R15はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)である。 Here, R14, R15 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5).
    R6は水素原子、もしくは、R5が置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)の場合は置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)であり、 R6 is hydrogen or,, R5 is a lower alkoxy group which may have a substituent in the case of optionally substituted lower alkyl group (C1-C5) (C1-C5),
    R5とR6は一緒になって、低級アルキレン基(C1-C5)、=O、=N-OR16でもよい。 R5 and R6 together are a lower alkylene group (C1-C5), = O, may be = N-OR16.
    ここでR16は、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)であり、 Here R16 is optionally substituted lower alkyl group (C1-C5),
    R8は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R16CO、であり、 R8 is hydrogen atom, lower alkyl group which may have a substituent (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), a R16CO,,
    ここでR16は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基(C1-C5)、置換基を有してもよい低級アルコキシ基(C1-C5)、R17(R18)N-であり、 Here R16 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group (C1-C5), an optionally substituted lower alkoxy (C1-C5), R17 (R18) is N- ,
    ここで、R17、R18はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)である。 Here, R17, R18 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5).
    以上の中で置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、カルボキシル基、R19(R20)N-、などを指す。 The substituents in the above, refers to a hydroxyl group, a halogen atom, a carboxyl group, R19 (R20) N-, and the like.
    ここで、R19、R20はそれぞれ、水素原子、低級アルキル基(C1-C5)である。 Here, R19, R20 are each a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5). ]
    [上記式(II)中、(Ra, Rb)及び(Rc, Rd)はH、OH、置換基を有していてもよい低級アルキル基 (C1〜C5)、置換低級アルコキシ基(例えば-O(CH2)nNRa1Ra2、n=1〜5, Ra1, Ra2は低級アルキル(C1〜C5))、Sugar-O-であり、または(Ra, Rb)及び(Rc, Rd)は一緒になって低級アルキレン(C1〜C5)、=O, =N−ORa3, Ra3は水素、あるいは低級アルキル基(C1〜C5)である。 [In the formula (II), (Ra, Rb) and (Rc, Rd) is H, OH, optionally substituted lower alkyl group (C1 to C5), substituted lower alkoxy group (e.g., -O (CH2) nNRa1Ra2, n = 1~5, Ra1, Ra2 is lower alkyl (C1 to C5)), a Sugar-O-, or (Ra, Rb) and (Rc, Rd) is lower alkylene together (C1~C5), = O, = N-ORa3, Ra3 is hydrogen, or a lower alkyl group (C1 to C5). ]
    [式(III)において、Rxは置換基を有していてもよい低級アルキル(C1〜C5),nは0〜20である。 [In formula (III), Rx is lower alkyl which may have a substituent (C1 to C5), n is 0 to 20. ] ]
    [式(IV)中 Reは水素原子、低級アルキル基(C1―C5)、シクロアルキル基(C3―C5)、−(CH2)m-アリール基、−(CH2)m-へテロアリール基であり、 [Formula (IV) Medium Re is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), cycloalkyl (C3-C5), - (CH2) m- aryl group, - (CH2) a heteroaryl group m-,
    Rfは水素原子、低級アルキル基(C1―C5)、−(CH2)m-アリル基、−(CH2)m-へテロアリル基であり、 Rf represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), - (CH2) m- allyl group, - (CH2) a Teroariru group to m-,
    Rhは低級アルキル基(C1―C5)、ハロゲン、−NH2、−NO2、−OH、−CN、―CF3であり、 Rh is a lower alkyl group (C1-C5), halogen, -NH2, -NO2, -OH, -CN, a --CF3,
    Lは−(CH2)m、低級アルケニル基(C1―C5)、低級アルキニル基(C1―C5)、−NRg(CH2)m-であり、 L is - (CH2) m, a lower alkenyl group (C1-C5), lower alkynyl (C1-C5), - NRg (CH2) a m-,
    Xは−CH−、−N−、単結合であり、 X is -CH -, - N-, a single bond,
    Yは−CH2−、−N(Rg)−、単結合であり、 Y is -CH2 -, - N (Rg) -, a single bond,
    Rgは水素原子、低級アルキル基(C1―C5)、シクロアルキル基(C4−C8)であり、 Rg is a hydrogen atom, a lower alkyl group (C1-C5), cycloalkyl group (C4-C8),
    mは0から5の整数である。 m is an integer from 0 to 5. ] ]
  10. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、血糖コントロール不全を伴う疾病である、請求項8または9記載の組成物。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion, a disease with glycemic control failure, claim 8 or 9 composition.
  11. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、糖尿病、高脂血症または肥満症からなる群から選択される疾病である、請求項8または9記載の組成物。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion, diabetes, a disease which is selected from the group consisting of hyperlipidemia or obesity, claim 8 or 9 composition.
  12. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、インスリン分泌不全を伴う糖尿病である、請求項8または9記載の組成物。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion, diabetes with impaired insulin secretion, according to claim 8 or 9 composition.
  13. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、脂質代謝異常を伴う高脂血症である、請求項8または9記載の組成物。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion is a hyperlipemia accompanied by dyslipidemia, claim 8 or 9 composition.
  14. グルコース応答性インスリン分泌の促進を必要とする状態が、高血糖あるいは脂質代謝異常をともなう肥満である、請求項8または9記載の組成物。 Conditions requiring enhancement of glucose-stimulated insulin secretion, obese with hyperglycemia or dyslipidemia, claim 8 or 9 composition.
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