JPWO2005094813A1 - Drugs for kidney disease - Google Patents
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Abstract
本発明は、腎疾患、特に慢性腎不全などにおける、余命改善や貧血症状などの病状を改善する生命予後改善剤として、イソロイシン、ロイシン、およびバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を含有し、成人１日あたりの投与量が全量で１〜５０ｇである腎疾患患者用生命予後改善剤を提供する。The present invention contains at least one branched-chain amino acid selected from isoleucine, leucine, and valine as a life prognosis improving agent for improving a lifespan such as an improvement in life expectancy or anemia in renal diseases, particularly chronic renal failure. Provided is a life prognosis improving agent for patients with renal diseases whose daily dose for adults is 1 to 50 g in total.
Description
本発明は、腎疾患、特に慢性腎不全における生命予後を改善するための薬剤に関する。 The present invention relates to a drug for improving life prognosis in renal diseases, particularly chronic renal failure.
各種腎疾患により腎機能障害が進展すると、やがて慢性腎不全となり、さまざまな合併症を併発し、さらには末期腎不全に至るなど、予後不良となることがある。しかし慢性腎不全に対して現状では決め手となる治療法がないため、病状の進行を遅らせるような治療法が主として取られている。
その治療法としては、例えば、降圧利尿剤など症状をコントロールするための薬物療法、あるいは、食事や生活面の管理などがあるが、薬物療法は腎障害の進展・悪化の防止に有用であるものの副作用の問題がある。また、食事療法として採用されている低タンパク質食も腎障害の進展・悪化の防止に有用であるとはいえ、患者の栄養状態を悪化させることがあり、コントロールが難しく、患者の生命予後をかえって悪くすることもある。そこで、副作用が弱く、しかも生命予後の改善に有用な薬剤が求められている。
また、腎不全などの腎疾患を患って腎機能が低下すると、赤血球の産生を促すエリスロポエチンなどの分泌低下、尿毒素による溶血、また、副甲状腺機能亢進等が起こる結果、赤血球の数が減り貧血に悩まされるケースが多い。この貧血は腎疾患患者の生命予後やＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）を悪化させるため、現在エリスロポエチン製剤を注射するなどの処置が取られている。しかしながら、この製剤の使用によって、血圧上昇や肝機能障害が起こったり、抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれるなどの副作用を生じる場合があるため、このような副作用が少ない腎疾患患者のための貧血を改善する薬剤の開発も望まれていた。
慢性腎不全患者における栄養状態を改善する試みとして、分岐鎖アミノ酸を投与する検討について報告されているが（キンヤ・ヒロシゲら（Ｋｉｎｙａ Ｈｉｒｏｓｈｉｇｅ ｅｔ ａｌ．）、「ネフロロジー ダイアリシス トランスプランテーション（Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）」、２００１年 第１６巻、Ｐ．１８５６−１８６２参照）、ドライウェイト（目標体重、適正体重、ｄｒｙ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）、肥満度（ＢＭＩ、ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）、体脂肪率（ｂｏｄｙ ｆａｔ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）、除脂肪体重（ｌｅａｎ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ）、食事由来蛋白摂取量（ｄｉｅｔａｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔａｋｅ）、食事由来カロリー摂取量（ｄｉｅｔａｒｙ ｃａｌｏｒｉｃ ｉｎｔａｋｅ）、血中アルブミン値の改善が示されているに過ぎず、生存期間を延長すること、患者の貧血を改善すること、及び腎機能低下を改善することなど、生命予後に影響を与えることに関しては示唆されていない。If renal dysfunction develops due to various renal diseases, it eventually becomes chronic renal failure, which may cause various complications and even end-stage renal failure, resulting in poor prognosis. However, since there is currently no definitive treatment for chronic renal failure, treatments that delay the progression of the disease are mainly taken.
The treatment includes, for example, pharmacotherapy for controlling symptoms such as antihypertensive diuretics, or management of diet and daily life, although pharmacotherapy is useful for preventing the progression and worsening of renal disorders. There is a problem of side effects. In addition, although a low protein diet adopted as a dietary therapy is useful for preventing the progression and worsening of kidney damage, it may worsen the patient's nutritional status and is difficult to control, changing the patient's life prognosis Sometimes it makes things worse. Therefore, there is a demand for drugs that have weak side effects and are useful for improving life prognosis.
In addition, when renal function decreases due to kidney disease such as renal failure, secretion of erythropoietin that promotes the production of red blood cells, hemolysis due to uremic toxins, hyperparathyroidism, etc., resulting in a decrease in the number of red blood cells and anemia There are many cases that are troubled by. Since this anemia worsens the life prognosis and QOL (Quality of Life) of patients with renal diseases, treatments such as injection of an erythropoietin preparation are currently being taken. However, the use of this preparation may cause side effects such as increased blood pressure, liver dysfunction, and erythroblastosis accompanied by anti-erythropoietin antibody production. Therefore, development of a drug for improving anemia was also desired.
As an attempt to improve nutritional status in patients with chronic renal failure, studies on administration of branched-chain amino acids have been reported (Kinya Hiroshige et al., “Nephrology Dialysis Transplantation”). , 2001, Vol. 16, P. 1856-1862), dry weight (target body weight, appropriate body weight, dry body weight), body mass index (BMI), body fat percentage (excluding body fat) Fat body mass, dietary protein intake, dietary caloric intake ic intake), only an improvement in blood albumin levels has been shown and has an impact on life prognosis, such as prolonging survival, improving patient anemia, and improving kidney function decline There is no suggestion about that.
本発明が解決しようとする課題は、腎疾患における生命予後改善剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、イソロイシン、ロイシン、バリンの３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分とする組成物に慢性腎不全モデルラットにおいて余命改善、貧血改善、および腎機能低下の改善といった生命予後改善効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を含有する腎疾患患者用生命予後改善剤。
（２）イソロイシン、ロイシン、及びバリンを含有する腎疾患患者用生命予後改善剤。
（３）イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が１：１．０〜３．０：０．５〜１．５であることを特徴とする上記（２）に記載の生命予後改善剤。
（４）イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．３であることを特徴とする上記（２）に記載の生命予後改善剤。
（５）成人１日あたりの分岐鎖アミノ酸の投与量が全量で、１．０ｇ〜５０ｇである、上記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の生命予後改善剤。
（６）成人１日あたりの分岐鎖アミノ酸の投与量が全量で、３．０ｇ〜３０ｇである、上記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の生命予後改善剤。
（７）腎疾患が慢性腎不全である上記（１）〜（６）のいずれか１項に記載の生命予後改善剤。
（８）余命改善剤である、上記（１）に記載の生命予後改善剤。
（９）貧血改善剤である、上記（１）に記載の生命予後改善剤。
（１０）ヘモグロビン値改善剤である、上記（１）に記載の生命予後改善剤。
（１１）ヘマトクリット値改善剤である、上記（１）に記載の生命予後改善剤。
（１２）腎機能低下改善剤である、上記（１）に記載の生命予後改善剤。
（１３）血中クレアチニン値改善剤である、上記（１）に記載の生命予後改善剤。
（１４）イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸の有効量を患者に投与することを含む、腎疾患患者の生命予後を改善する方法。
（１５）イソロイシン、ロイシン、及びバリンの有効量を患者に投与することを含む、腎疾患患者の生命予後を改善する方法。
（１６）イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸からなる腎疾患患者用生命予後改善剤を製造するための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの使用。
（１７）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる腎疾患患者用生命予後改善剤を製造するための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの使用。
（１８）イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸からなる、腎疾患患者の生命予後を改善するための医薬組成物。
（１９）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる、腎疾患患者の生命予後を改善するための医薬組成物。
（２０）イソロイシン、ロイシン、及びバリンを含有する腎疾患患者用生命予後改善剤、および該医薬用途への使用に関する説明を記載した記載物を含む商業的パッケージ。
（２１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を含有する腎疾患患者用生命予後改善食品。
（２２）イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を含有する飲食品において、腎疾患患者が生命予後改善のために用いる旨の表示を付すことを特徴とする飲食品。The problem to be solved by the present invention is to provide a life prognosis improving agent in renal diseases.
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the inventors of the present invention have developed a composition containing three kinds of branched chain amino acids of isoleucine, leucine, and valine as an active ingredient to improve life expectancy, anemia improvement, in a chronic renal failure model rat, In addition, the present inventors have found that there is a life prognostic improvement effect such as improvement of renal function reduction, and have completed the present invention.
That is, the present invention is as follows.
(1) A life prognosis improving agent for renal disease patients, comprising at least one branched chain amino acid selected from isoleucine, leucine, and valine.
(2) A life prognosis improving agent for renal disease patients comprising isoleucine, leucine, and valine.
(3) The life prognosis improving agent according to (2) above, wherein the weight ratio of isoleucine, leucine and valine is 1: 1.0 to 3.0: 0.5 to 1.5.
(4) The life prognosis improving agent according to (2) above, wherein the weight ratio of isoleucine, leucine, and valine is 1: 1.5 to 2.5: 0.8 to 1.3.
(5) The life prognosis improving agent according to any one of (1) to (4) above, wherein the dosage of branched-chain amino acids per day for an adult is 1.0 g to 50 g in total.
(6) The life prognosis improving agent according to any one of (1) to (4) above, wherein the dosage of branched chain amino acids per day for an adult is 3.0 g to 30 g in total.
(7) The life prognosis improving agent according to any one of (1) to (6), wherein the renal disease is chronic renal failure.
(8) The life prognosis improving agent according to the above (1), which is a life expectancy improving agent.
(9) The life prognosis improving agent according to (1), which is an anemia improving agent.
(10) The life prognosis improving agent according to (1) above, which is a hemoglobin value improving agent.
(11) The life prognosis improving agent according to (1) above, which is a hematocrit value improving agent.
(12) The life prognosis improving agent according to (1) above, which is a renal function lowering improving agent.
(13) The life prognosis improving agent according to (1) above, which is a blood creatinine level improving agent.
(14) A method for improving the life prognosis of a renal disease patient, comprising administering to the patient an effective amount of at least one branched chain amino acid selected from isoleucine, leucine, and valine.
(15) A method for improving the life prognosis of a patient with renal disease, comprising administering an effective amount of isoleucine, leucine, and valine to the patient.
(16) Use of isoleucine, leucine and valine for producing a life prognosis improving agent for renal disease patients comprising at least one branched chain amino acid selected from isoleucine, leucine and valine.
(17) Use of isoleucine, leucine and valine for producing a life prognosis improving agent for renal disease patients comprising isoleucine, leucine and valine.
(18) A pharmaceutical composition for improving the life prognosis of a renal disease patient, comprising at least one branched-chain amino acid selected from isoleucine, leucine, and valine.
(19) A pharmaceutical composition for improving the life prognosis of a renal disease patient, comprising isoleucine, leucine, and valine.
(20) A commercial package containing a life prognosis improving agent for renal disease patients containing isoleucine, leucine, and valine, and a description describing the use for the medicinal use.
(21) A food for improving life prognosis for renal disease patients, comprising at least one branched chain amino acid selected from isoleucine, leucine, and valine.
(22) A food or drink containing at least one kind of branched chain amino acid selected from isoleucine, leucine and valine, which is labeled for use by a patient with renal disease for life prognosis improvement.
図１は、５／６部分腎摘出慢性腎不全モデルラットにおける分岐鎖アミノ酸添加食供与による生存率を示す図である。
図２は、５／６部分腎摘出慢性腎不全モデルラットにおける分岐鎖アミノ酸投与によるヘモグロビン値への効果を示す図である。（対照投与群：ｎ＝１３，分岐鎖アミノ酸投与群：ｎ＝１５，Ｓｈａｍ群：ｎ＝９）
図３は、５／６部分腎摘出慢性腎不全モデルラットにおける分岐鎖アミノ酸投与によるヘマトクリット値への効果を示す図である。（対照投与群：ｎ＝１３，分岐鎖アミノ酸投与群：ｎ＝１５，Ｓｈａｍ群：ｎ＝９）
図４は、５／６部分腎摘出慢性腎不全モデルラットにおける分岐鎖アミノ酸投与によるクレアチニン値への効果を示す図である。（対照投与群：ｎ＝１５，分岐鎖アミノ酸投与群：ｎ＝１５，Ｓｈａｍ群：ｎ＝９）FIG. 1 is a graph showing the survival rate of a 5/6 partially nephrectomized chronic renal failure model rat with a branched-chain amino acid-added diet.
FIG. 2 is a figure which shows the effect on the hemoglobin level by the branched chain amino acid administration in a 5/6 partial nephrectomy chronic renal failure model rat. (Control administration group: n = 13, branched chain amino acid administration group: n = 15, Sham group: n = 9)
FIG. 3 is a figure which shows the effect on hematocrit value by branched chain amino acid administration in 5/6 partial nephrectomy chronic renal failure model rats. (Control administration group: n = 13, branched chain amino acid administration group: n = 15, Sham group: n = 9)
FIG. 4 is a graph showing the effect of branched chain amino acid administration on creatinine levels in 5/6 partially nephrectomized chronic renal failure model rats. (Control administration group: n = 15, branched chain amino acid administration group: n = 15, Sham group: n = 9)
以下に本発明の実施の形態について説明する。
本発明における生命予後とは、疾患患者の病状の経過や余命をいう。すなわち生命予後改善とは、疾患患者の病状の経過改善をいう。
したがって、本発明における「生命予後改善剤」とは、疾患患者の病状の経過を改善する薬剤のことである。ここで、本発明の生命予後改善剤によって改善される腎疾患患者の病状として、例えば余命、腎機能低下、貧血などが挙げられるが、ドライウェイト（目標体重、適正体重、ｄｒｙ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）、肥満度（ＢＭＩ、ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）、体脂肪率（ｂｏｄｙ ｆａｔ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）、除脂肪体重（ｌｅａｎ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ）、食事由来蛋白摂取量（ｄｉｅｔａｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔａｋｅ）、食事由来カロリー摂取量（ｄｉｅｔａｒｙ ｃａｌｏｒｉｃ ｉｎｔａｋｅ）、血中アルブミン値の改善は本発明においては除くものとする。
本発明の生命予後改善剤は、腎疾患患者に対して有用である。腎疾患とは、慢性腎不全、急性腎不全、ネフローゼ症候群、腎盂腎炎などを含む。その中で特に慢性腎不全患者に有用である。
本発明の生命予後改善剤は、腎疾患患者の余命の改善（延命、生存率改善）に有用である。
また、本発明の生命予後改善剤は、腎疾患患者の貧血の改善にも有用であるが、ここで貧血とは、鉄欠乏性貧血、慢性貧血に伴う貧血、鉄芽球性貧血、サラセミア、無トランスフェリン血症、腎性貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆、骨髄異形成症候群、慢性疾患に伴う貧血、白血病、巨赤芽球性貧血、肝障害、甲状腺機能低下症、薬剤によるＤＮＡ合成障害などが原因疾患として知られており、特に腎疾患患者において腎機能低下以外の原因疾患が否定された場合は、腎性貧血と定義され、ヘモグロビン値（ヘマトクリット値）が低下した状態のことをいう。米国のガイドライン＜Ｋ／ＤＯＱＩ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ４，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，２００２．＞においては、成人男性・閉経後女性ではヘモグロビン値１２ｇ／ｄｌ未満（ヘマトクリット値３７％未満）、閉経前女性と思春期前患者ではヘモグロビン値１１ｇ／ｄｌ未満（ヘマトクリット値３３％未満）である状態が貧血であるとされている。すなわち、貧血の改善とは、これらの数値の改善をいう。本発明の生命予後改善剤は、より好ましくは腎性貧血の改善に有用である。
さらに、本発明の生命予後改善剤は、腎疾患患者の腎機能低下の改善に有用であるが、ここで、腎機能低下とは、腎臓における血液濾過、および尿生成に異常をきたし、腎機能パラメーターである血中クレアチニン値やＢＵＮ（ｂｌｏｏｄ ｕｒｅａ ｎｉｔｒｏｇｅｎ）値等が上昇している状態をいう。すなわち、腎機能低下の改善とは、これらの数値の改善を示す。
本発明の有効成分である分岐鎖アミノ酸は、上記見地に基づき、余命改善剤、貧血改善剤、ヘモグロビン値改善剤、ヘマトクリット値改善剤、腎機能低下改善剤、血中クレアチニン値改善剤としても有用である。これらは特に腎疾患患者に対して有用である。
慢性腎不全とは、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化症等、血清クレアチニン値が２ｍｇ／ｄｌ以上あるいはＢＵＮが２０ｍｇ／ｄｌ以上を持続しているものが含まれる。なお慢性腎不全患者において血液透析・腹膜透析等の透析の有無については問わないが、好ましくは透析の導入後の治療が好ましい。特に透析導入後の腎不全患者ではアルブミン値が４．０ｇ／ｄｌ未満、ヘマトクリットが３０％未満になると生命予後が悪くなることが知られていることから（日本の慢性透析療法の現況２００１年１２月３１日現在、日本透析医学会）、アルブミン値が４．０ｇ／ｄｌ未満、ヘマトクリットが３０％未満の患者に対して有用である。
本発明の生命予後改善剤は、動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等の哺乳動物）に投与することができ、ヒト以外の動物としては、家畜、家禽類のほか、実験動物が含まれる。ヒト以外の動物への投与形態としては、飼料中への添加であってもよい。
本発明の有効成分（分岐鎖アミノ酸）である、イソロイシン、ロイシンおよびバリンはそれぞれＬ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体いずれも使用可能であるが、好ましくはＬ−体、ＤＬ−体であり、さらに好ましくはＬ−体である。またイソロイシン、ロイシンおよびバリンはそれぞれ、遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。塩の形態には酸付加塩や塩基との塩等を挙げることもでき、イソロイシン、ロイシンおよびバリンの医薬品又は飲食品として許容される塩を選択することが好ましい。イソロイシン、ロイシンおよびバリンにそれぞれ付加して医薬品又は飲食品として許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸塩等の無機塩、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸又はモノメチル硫酸等の有機塩が挙げられる。イソロイシン、ロイシンおよびバリンの医薬品又は飲食品として許容される塩基の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属の水酸化物あるいは炭酸化物や、アンモニア等の無機の塩基との塩、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機の塩基との塩が挙げられる。
本発明の生命予後改善剤は、イソロイシン、ロイシン、バリンのいずれか１種以上が分岐鎖アミノ酸として含有されていれば良く、イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されていることが好ましい。より好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が１：１．０〜３．０：０．５〜１．５である。さらに好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が１：１．５〜２．５：０．８〜１．３である。最も好ましい重量比は１：２．０：１．２である。
本発明薬剤の投与方法は、経口投与、または点滴投与、注射投与（経静脈投与）等の非経口投与（摂取）でも良く、特に限定しないが、有効成分がアミノ酸であることから経口投与であることが好ましい。
本発明の生命予後改善剤を経口投与する場合の投与量（摂取量）は、投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常、１人あたり１日、イソロイシン１．０〜３０．０ｇ、ロイシン１．０〜３０．０ｇ、バリン１．０〜３０．０ｇである。一般の成人の場合、好ましくは１人あたり１日、イソロイシン２．０〜１０．０ｇ、ロイシン２．０〜１０．０ｇ、バリン２．０〜１０．０ｇ、より好ましくは、イソロイシン２．５〜３．０ｇ、ロイシン５．０〜６．０ｇ、バリン３．０〜４．０ｇである。イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されている場合は、成人１日あたりの投与量が全量で、１．０ｇ〜５０ｇであることが好ましい。より好ましくは成人１日あたりの投与量が全量で、３．０〜３０ｇである。さらに好ましくは４．０〜２５ｇである。
一方、点滴投与、注射投与（経静脈投与）等、非経口投与（摂取）することも可能であり、その場合の投与量については、前記経口投与についての好ましい投与量（摂取量）範囲の１０〜２０分の１程度を投与することができる。
本発明の分岐鎖アミノ酸であるイソロイシン、ロイシン及びバリンは、それぞれが単独で、若しくは任意の２つの組み合わせで製剤化されてもよく、又は全てを含有する製剤としてもよい。別々に製剤化して投与する場合、それらの投与経路、投与剤形は同一であっても異なっていてもよく、また各々を投与するタイミングも、同時であっても別々であってもよい。併用する薬剤の種類や効果によって適宜決定する。
本発明において、「重量比」とは製剤中のそれぞれの成分の重量比を示す。例えばイソロイシン、ロイシン及びバリンの各分岐鎖アミノ酸が１つの製剤中に含まれる場合には個々の含有量の比であり、各分岐鎖アミノ酸のそれぞれが単独で又は任意の２つの組み合わせで複数製剤中に含まれる場合には、各製剤に含まれる各分岐鎖アミノ酸の重量の比である。
本発明の生命予後改善剤は、経口でも注射剤としても投与することができる。経口投与剤としては、顆粒剤、細粒剤、錠剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、液剤、懸濁剤など、また注射剤としては静脈直接注入用、点滴投与用などの医薬製剤一般の剤型を採用することができる。
本発明の生命予後改善剤は、常法により製剤化することができる。製剤上の必要に応じて、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、ゼラチン等の担体や、溶剤、溶解補助剤、等張化剤等の通常の添加剤を適宜配合することができる。
本発明の生命予後改善剤は、特に医薬品（腎疾患患者における生命予後改善用薬、栄養剤等を含む。）又は飲食品（健康食品、栄養補助食品等を含む）として使用することができる。有効成分がアミノ酸であるため、安全性に優れており、飲食品の形態でも簡便に使用することができる。またこのような飲食品を保健機能食品として提供することも可能であり、この保健機能食品には、内臓痛予防・治療のために用いるものであるという表示を付した飲食品、特に特定健康用食品なども含まれる。医薬品として使用する場合には、その形態は特に限定されるものではなく、上記製剤をそのまま使用しても良い。また飲食品の場合にも、その形態は特に限定されるものではなく、生命予後改善用薬剤の分岐鎖アミノ酸のみあるいは製剤の効果を発揮させるのに必要な量のみ飲食品に含有させても良い。Embodiments of the present invention will be described below.
The life prognosis in the present invention refers to the course and life expectancy of a disease patient. That is, life prognosis improvement refers to improvement in the course of the diseased patient's condition.
Therefore, the “life prognosis improving agent” in the present invention is a drug that improves the course of the disease state of a diseased patient. Here, examples of the pathology of a renal disease patient improved by the life prognosis improving agent of the present invention include life expectancy, decreased renal function, anemia, etc., but dry weight (target body weight, appropriate body weight, dry body weight), obesity, etc. (BMI, body mass index), body fat percentage, lean body mass, dietary protein intake, dietary caloric intake The improvement of the medium albumin value is excluded in the present invention.
The life prognosis improving agent of the present invention is useful for patients with renal diseases. Renal diseases include chronic renal failure, acute renal failure, nephrotic syndrome, pyelonephritis and the like. Among them, it is particularly useful for patients with chronic renal failure.
The life prognosis improving agent of the present invention is useful for improving the life expectancy (prolonging life, improving survival rate) of renal disease patients.
In addition, the life prognosis improving agent of the present invention is also useful for improving anemia in patients with renal disease, where anemia is iron deficiency anemia, anemia associated with chronic anemia, ironblastic anemia, thalassemia, Atransferrinemia, renal anemia, hemolytic anemia, aplastic anemia, erythroblastic fistula, myelodysplastic syndrome, anemia associated with chronic disease, leukemia, megaloblastic anemia, liver disorder, hypothyroidism It is known as a causative disease caused by drug-induced DNA synthesis, especially when a causative disease other than a decrease in renal function is denied in patients with renal disease, it is defined as renal anemia, and the hemoglobin level (hematocrit level) decreases It means the state that was done. US Guidelines <K / DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Guideline 4, National Kidney Foundation, Inc. , 2002. > Is a hemoglobin value of less than 12 g / dl in adult men and postmenopausal women (hematocrit value of less than 37%), and a hemoglobin value of less than 11 g / dl in premenopausal women and prepubertal patients (hematocrit value of less than 33%). Is said to be anemic. That is, improvement of anemia means improvement of these values. The life prognosis improving agent of the present invention is more preferably useful for improving renal anemia.
Furthermore, the life prognosis improving agent of the present invention is useful for improving the decrease in renal function of patients with renal diseases. Here, the decrease in renal function means abnormalities in blood filtration and urine production in the kidney, and renal function. This refers to a state in which the blood creatinine value, BUN (blood urea nitrogen) value, etc., which are parameters are increased. That is, the improvement of the decrease in renal function indicates the improvement of these numerical values.
Based on the above viewpoint, the branched chain amino acid that is an active ingredient of the present invention is also useful as a life expectancy improving agent, anemia improving agent, hemoglobin value improving agent, hematocrit value improving agent, renal function decrease improving agent, blood creatinine value improving agent. It is. These are particularly useful for patients with renal diseases.
Chronic renal failure includes chronic glomerulonephritis, diabetic nephropathy, nephrosclerosis, etc., in which serum creatinine level is 2 mg / dl or more or BUN is 20 mg / dl or more. Whether or not dialysis such as hemodialysis and peritoneal dialysis is performed in patients with chronic renal failure is not limited, but treatment after introduction of dialysis is preferable. In particular, it is known that in patients with renal failure after introduction of dialysis, if the albumin level is less than 4.0 g / dl and the hematocrit is less than 30%, the prognosis is worsened (current state of chronic dialysis therapy in Japan, 2001-12 As of January 31, the Japanese Society for Dialysis Medicine) is useful for patients whose albumin level is less than 4.0 g / dl and hematocrit is less than 30%.
The life prognosis improving agent of the present invention can be administered to animals (for example, mammals such as humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.). In addition to poultry, laboratory animals are included. The administration form to animals other than humans may be addition to feed.
The active ingredient (branched chain amino acid) of the present invention, isoleucine, leucine and valine can be used in any of L-, D- and DL-forms, preferably L-form and DL-form. More preferably, it is L-form. Isoleucine, leucine and valine can be used not only in free form but also in salt form. Examples of the salt form include acid addition salts and salts with bases, and it is preferable to select salts that are acceptable as pharmaceuticals or foods and drinks of isoleucine, leucine and valine. Examples of the acid that is added to isoleucine, leucine, and valine to form a salt acceptable as a pharmaceutical product or food and drink include inorganic salts such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, and phosphate, acetic acid, lactic acid, citric acid, and the like. Examples thereof include organic salts such as acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, and monomethyl sulfuric acid. Examples of bases acceptable as pharmaceuticals or foods and drinks of isoleucine, leucine and valine include, for example, metal hydroxides or carbonates such as sodium, potassium and calcium, salts with inorganic bases such as ammonia, ethylenediamine And salts with organic bases such as propylenediamine, ethanolamine, monoalkylethanolamine, dialkylethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine.
The life prognosis improving agent of the present invention may contain at least one of isoleucine, leucine and valine as a branched chain amino acid, and preferably contains all of isoleucine, leucine and valine. More preferably, the weight ratio of isoleucine, leucine, and valine is 1: 1.0 to 3.0: 0.5 to 1.5. More preferably, the weight ratio of isoleucine, leucine, and valine is 1: 1.5 to 2.5: 0.8 to 1.3. The most preferred weight ratio is 1: 2.0: 1.2.
The administration method of the drug of the present invention may be oral administration, parenteral administration (ingestion) such as infusion administration, injection administration (intravenous administration), etc., and is not particularly limited, but is oral administration because the active ingredient is an amino acid. It is preferable.
The dose (intake) when orally administering the life prognosis improving agent of the present invention varies depending on the symptoms, age, and administration method of the patient to be administered, but is usually 1.0 to 30 per day per person. 0 g, leucine 1.0-30.0 g, and valine 1.0-30.0 g. In the case of general adults, preferably per day, isoleucine 2.0-10.0 g, leucine 2.0-10.0 g, valine 2.0-10.0 g, more preferably isoleucine 2.5- 3.0 g, leucine 5.0 to 6.0 g, and valine 3.0 to 4.0 g. When all of isoleucine, leucine, and valine are contained, the daily dose for adults is preferably 1.0 g to 50 g in total. More preferably, the daily dose for adults is 3.0 to 30 g in total. More preferably, it is 4.0-25g.
On the other hand, parenteral administration (intake) such as infusion administration, injection administration (intravenous administration), etc. is also possible, and the dosage in this case is 10 in the preferable dosage (intake) range for oral administration. About 1-20th can be administered.
The branched chain amino acids of the present invention, isoleucine, leucine and valine, may be formulated alone or in any combination of two, or may contain all. When separately formulated and administered, their administration route and dosage form may be the same or different, and the timing of administration of each may be simultaneous or separate. It is determined as appropriate depending on the type and effect of the drug used in combination.
In the present invention, the “weight ratio” indicates the weight ratio of each component in the preparation. For example, when each branched chain amino acid of isoleucine, leucine and valine is contained in one preparation, it is the ratio of individual contents, and each branched chain amino acid is used alone or in combination of any two in multiple preparations Is included in each preparation, it is the ratio of the weight of each branched chain amino acid contained in each preparation.
The life prognosis improving agent of the present invention can be administered either orally or as an injection. Oral administration agents include granules, fine granules, tablets, powders, capsules, chewables, solutions, suspensions, etc., and injections are general pharmaceutical preparations for direct intravenous injection, infusion, etc. A mold can be adopted.
The life prognosis improving agent of the present invention can be formulated by a conventional method. As necessary in the preparation, for example, usual additives such as lactose, glucose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, calcium carbonate, kaolin, gelatin and the like, solvents, solubilizers, tonicity agents, etc. Can be appropriately blended.
The life prognosis improving agent of the present invention can be used as a pharmaceutical product (including a drug for improving life prognosis in renal disease patients, nutritional agents, etc.) or food and drink (including health foods, dietary supplements, etc.). Since the active ingredient is an amino acid, it is excellent in safety and can be used easily even in the form of food and drink. It is also possible to provide such foods and drinks as functional health foods. The health functional foods are labeled foods and drinks that are used for the prevention and treatment of visceral pain, especially for specific health use. Foods are also included. When used as a medicine, the form is not particularly limited, and the above preparation may be used as it is. Also in the case of food and drink, the form is not particularly limited, and only the branched chain amino acid of the drug for improving life prognosis or the amount necessary for exerting the effect of the preparation may be contained in the food or drink. .
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、下記の実施例は本発明についての具体的認識を得る一助とみなすべきものであり、本発明の範囲は下記の実施例により何ら限定されるものではない。
実施例１
６週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットをペントバルビタール麻酔下で５／６部分腎臓摘出手術を行い、慢性腎不全モデルラットを作製した。手術前および手術後４週後に鎖骨下静脈採血を行い、アルブミン、血中尿素窒素、およびクレアチニン値を測定した。この結果をもとに群間に隔たりが無いように２群に分け（各群ｎ＝１０）、表１組成（ＣＲＦ−１；オリエンタル酵母工業（株）、カゼイン；オリエンタル酵母工業（株）、分岐鎖アミノ酸；Ｌ−イソロイシン：Ｌ−ロイシン：Ｌ−バリン＝１：２：１．２（重量比））の実験食（カゼイン添加食、分岐鎖アミノ酸添加食）をそれぞれ自由摂食させ、実験食投与開始１４週後の生存率を比較した。その結果を図１に示す。
実施例２
６週齢の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットをペントバルビタール麻酔下で５／６部分腎臓摘出手術を行い、慢性腎不全モデルラットを作製するとともに、Ｓｈａｍ手術を行い、Ｓｈａｍ施行ラットを作製した。手術前および手術後４週後に鎖骨下静脈採血を行い、ヘマトクリット、血中尿素窒素、およびクレアチニン値を測定し、この結果をもとに群間に隔たりが無いように２群に分けた。群分け後、表２組成の６％タンパク食を自由摂食させ、その翌日より経口投与を行い（対照投与群及びＳｈａｍ群；カゼインＮａ，０．３７５ｇ／１０ｍｌ／ｋｇ，ｔｗｉｃｅ ａ ｄａｙ，分岐鎖アミノ酸投与群；分岐鎖アミノ酸（Ｌ−イソロイシン：Ｌ−ロイシン：Ｌ−バリン＝１：２：１．２（重量比）），０．３７５ｇ／１０ｍｌ／ｋｇ，ｔｗｉｃｅ ａ ｄａｙ）、投与開始４週後のヘモグロビン値、ヘマトクリット値およびクレアチニン値を比較した。その結果をそれぞれ図２、３および４に示す。
図３に示すように、５／６部分腎臓摘出慢性腎不全モデルラットにおけるヘマトクリット値は分岐鎖アミノ酸投与群において対照投与群よりも有意に高値を示した。よって、本発明の分岐鎖アミノ酸の添加が、ヘマトクリット値の改善作用にも関与していることが明らかになった。
また、図４に示すように５／６部分腎臓摘出慢性腎不全モデルにおけるクレアチニン値は分岐鎖アミノ酸投与群において対照投与群よりも有意に低値を示した。よって、本発明の分岐鎖アミノ酸の添加が、クレアチニン値の改善作用、すなわち腎機能の改善作用に関与していることが明らかとなった。Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. However, the following examples should be considered as an aid for obtaining specific recognition of the present invention, and the scope of the present invention is not limited in any way by the following examples. It is not something.
Example 1
Six-week-old male Wistar rats were subjected to 5/6 partial nephrectomy under pentobarbital anesthesia to produce chronic renal failure model rats. Subclavian vein blood was collected before surgery and 4 weeks after surgery, and albumin, blood urea nitrogen, and creatinine levels were measured. Based on this result, it was divided into two groups so that there was no gap between the groups (each group n = 10), Table 1 composition (CRF-1; Oriental Yeast Co., Ltd., Casein; Oriental Yeast Industry Co., Ltd.) An experimental diet (casein-added diet, branched-chain amino acid-added diet) of branched-chain amino acids; L-isoleucine: L-leucine: L-valine = 1: 2: 1.2 (weight ratio)) was freely fed, respectively The
Example 2
Six-week-old male Wistar rats were subjected to 5/6 partial nephrectomy under pentobarbital anesthesia to produce chronic renal failure model rats and Sham surgery to produce Sham-treated rats. Subclavian vein blood was collected before and 4 weeks after the operation, and hematocrit, blood urea nitrogen, and creatinine levels were measured. Based on the results, the blood was divided into two groups. After grouping, a 6% protein diet having the composition shown in Table 2 was freely fed and administered orally from the next day (control administration group and Sham group; casein Na, 0.375 g / 10 ml / kg, twice a day, branched chain) Amino acid administration group; branched chain amino acid (L-isoleucine: L-leucine: L-valine = 1: 2: 1.2 (weight ratio)), 0.375 g / 10 ml / kg, twice a day), administration start 4 weeks Later hemoglobin, hematocrit, and creatinine values were compared. The results are shown in FIGS. 2, 3 and 4, respectively.
As shown in FIG. 3, the hematocrit value in the 5/6 partially nephrectomized chronic renal failure model rat was significantly higher in the branched chain amino acid administration group than in the control administration group. Therefore, it has been clarified that the addition of the branched chain amino acid of the present invention is also involved in the effect of improving the hematocrit value.
Moreover, as shown in FIG. 4, the creatinine value in the 5/6 partial nephrectomy chronic renal failure model was significantly lower in the branched chain amino acid administration group than in the control administration group. Thus, it has been clarified that the addition of the branched chain amino acid of the present invention is involved in the creatinine level improving action, that is, the renal function improving action.
本発明により提供される、イソロイシン、ロイシンおよび、バリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を含有する薬剤は、腎疾患、特に慢性腎疾患における予後を改善することができるため有用である。さらに、該薬剤は腎疾患における余命、貧血や腎機能低下をも改善することができる。また、本生命予後改善剤は、アミノ酸を有効成分とすることから、安全性が高く、副作用がほとんどないため、医薬品として有利である。
本出願は、日本で出願された特願２００４−１０５４５７および特願２００５−００４０５１を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。The drug containing at least one branched chain amino acid selected from isoleucine, leucine and valine provided by the present invention is useful because it can improve the prognosis in renal diseases, particularly chronic kidney diseases. Furthermore, the drug can also improve life expectancy, anemia, and decreased renal function in kidney disease. In addition, the life prognosis improving agent is advantageous as a pharmaceutical because it has an amino acid as an active ingredient and thus has high safety and almost no side effects.
This application is based on patent application Nos. 2004-105457 and 2005-004051 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.
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