JPWO2004111023A1 - Thiadiazoline-1-oxide derivative - Google Patents

Abstract

General formula (I) (wherein R1, R2 and R4 represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, etc., R3 represents a hydrogen atom, etc., R5 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, etc. A thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

  The present invention relates to a thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for the treatment of tumors.

Drugs such as vinca alkaloids and taxanes, which are clinically important anticancer agents, bind to microtubules and have an action of inhibiting the function of spindles having microtubules as structural units. Spindle function is essential for centrosome localization and accurate chromosome segregation during cell division (cell cycle M phase). Inhibiting this function inhibits normal cell division and induces cell death in cancer cells. [Biochemical Biophysical Res. Commun., 263, 398 (1999)].
Since microtubules are involved not only as constituent molecules of the M-phase spindle but also in maintaining cell morphology, intracellular substance transport, and nerve fiber axon transport, microtubule-acting anticancer agents act on cancer cells. Not only does it have side effects on normal cells. For example, as a side effect characteristic of microtubule agonists, peripheral neuropathy due to inhibition of nerve fiber axonal transport has become a clinical problem. Therefore, drugs other than microtubules that act on molecules important for controlling spindle function in the M phase of the cell cycle and inhibit spindle function as well as existing microtubule-acting anticancer agents are microtubules found in existing anticancer agents. It is expected to be a new anticancer agent that avoids the above-mentioned side effects derived from the action.
M-phase kinesin is a protein involved in M-phase spindle regulation, and plays an essential role in the M-phase progression of the cell cycle. These proteins have a function of moving proteins along microtubules using energy generated by ATP hydrolysis, and are a group of functional proteins generally called “molecular motors”. In the M phase, it is deeply involved in the elongation and maintenance of the spindle and the formation of a structure called the spindle pole, and further controls the progression of correct cell division through the movement of chromosomes along the spindle microtubule.
M-phase kinesin Easy Five (Eg5) is one of the M-phase kinesins that forms an evolutionarily conserved subfamily. Eg5 is a homotetrameric bipolar molecule that bridges two identically oriented microtubules and moves them toward the + (plus) end, sliding between two antiparallel aligned microtubules It is known that the spindle poles are separated by moving the-(minus) ends of the microtubules apart and are involved in the formation of a bipolar spindle structure. The function of Eg5 has been clarified from antibody introduction experiments and analysis of human cells using specific inhibitors [Cell, 83, 1159 (1995); Journal of J. Cell Biol., 150, 975 (2000); Experimental Medicine, 17, 439 (1999)].
The gene of human Eg5 was cloned in 1995, and expression of full-length human Eg5 recombinant protein using insect cells and functional analysis using it have been reported [Cell, 83, 1159 (1995). Year)]. The genes are registered in a public database as GenBank accession number: X85137, NM004523, U37426. Analysis using Eg5 derived from Xenopus having high homology to human Eg5 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA], 96. [Procedures of the National Academy of Sciences of USA] Vol. 9106 (1999); Biochemistry, Vol. 35, 2365 (1996)], using the N-terminal part of human Eg5 expressed using E. coli, and relating to Eg5 Biochemical analysis and crystal structure analysis have been reported [J. Biological Chemistry, 276, 25296 (2001); Chemistry & Biolo gy), volume 9, page 989 (2002)].
Expression of Eg5 in human normal tissues is known to be limited to the testis and thymus, and from the results of analysis of cancer patient tissues, human Eg5 is highly expressed in cancer parts compared to non-cancerous parts. [Procedure of the National Academy of Sciences of USA (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 99, 4465 (2002), US6414121B1].
As described above, M-phase kinesin Eg5 is important as a target molecule for a novel M-phase agonist, and its inhibitor is considered promising as a therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell growth control such as cancer.
As compounds showing human Eg5 enzyme inhibitory activity, monastrol [Science, 286, 971 (1999)], quinazoline derivatives (WO01 / 98278), phenathiazine derivatives (WO02 / 057244), triphenyl Methane derivatives (WO02 / 056880), dihydropyrimidine derivatives (WO02 / 079149, WO02 / 079169) and the like have been reported.
As thiadiazoline derivatives, those having transcription factor stat 6 (STAT6) activation inhibitory activity and integrin antagonistic activity are known (JP 2000-229959, WO 01/56994). Moreover, what has antibacterial activity, ACE inhibitory activity, etc. is also known (WO93 / 22311, Journal of Bangladesh Chemical Society (J. Bangladesh Chem. Soc.), Volume 5, page 127 (1992)). ). Further, as thiadiazoline-1-oxide derivatives, there are reports in US Pat. No. 6,235,762; European Patent No. 1,004241; Tetrahedron Letters, 37, 3569 (1973), etc. A thiadiazoline-1-oxide derivative having a substituent via a nitrogen atom at the 2-position is also known [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 16, 901 (1982), Heterocycles, 24, 21 (1986)].

＜式中、Ｒ^１およびＲ^４は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｒ^２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ^６［式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ^６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ^７Ｒ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ^７とＲ^８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＯＲ^９（式中、Ｒ^９は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ^１０（式中、Ｒ^１０は前記のＲ^９と同義である）を表す］、−ＮＲ^１１Ｒ^１２｛式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−ＣＯＲ^１３［式中、Ｒ^１３は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ^７ＡＲ^８Ａ（式中、Ｒ^７ＡおよびＲ^８Ａは、それぞれ前記のＲ^７およびＲ^８と同義である）、−ＯＲ^９Ａ（式中、Ｒ^９Ａは前記のＲ^９と同義である）または−ＳＲ^１０Ａ（式中、Ｒ^１０Ａは前記のＲ^９と同義である）を表す］を表す｝または−ＳＯ_２Ｒ^１４（式中、Ｒ^１４は前記のＲ^９と同義である）を表すか、またはＲ^１とＲ^２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、Ｒ^５は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ^４とＲ^５が一緒になって−（ＣＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ）_ｍ１−Ｑ−（ＣＲ^１５ＣＲ^１５Ｄ）_ｍ２−｛式中、Ｑは単結合、置換もしくは非置換のフェニレンまたはシクロアルキレンを表し、ｍ１およびｍ２は同一または異なって０〜４の整数を表すが、ｍ１とｍ２は同時に０とはならず、Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５ＣおよびＲ^１５Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ^１６［式中、Ｒ^１６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ^７ＢＲ^８Ｂ（式中、Ｒ^７ＢおよびＲ^８Ｂは、それぞれ前記のＲ^７およびＲ^８と同義である）、−ＳＯ_２ＮＲ^７ＣＲ^８Ｃ（式中、Ｒ^７ＣおよびＲ^８Ｃはそれぞれ前記のＲ^７およびＲ^８と同義である）または−ＣＯＲ^１７（式中、Ｒ^１７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］、−ＮＲ^１８Ｒ^１９［式中、Ｒ^１８およびＲ^１９は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ^２０（式中、Ｒ^２０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）または−ＳＯ_２Ｒ^２１（式中、Ｒ^２１は前記のＲ^９と同義である）を表す］または
−ＣＯ_２Ｒ^２２（式中、Ｒ^２２は前記のＲ^１７と同義である）を表すか、またはＲ^１５ＡとＲ^１５ＢもしくはＲ^１５ＣとＲ^１５Ｄが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１またはｍ２が２以上の整数であるとき、それぞれのＲ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５ＣおよびＲ^１５Ｄは同一でも異なっていてもよく、隣接するふたつの炭素原子に結合するＲ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５ＣおよびＲ^１５Ｄはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい｝を表し、Ｒ^３は水素原子または−Ｃ（＝Ｗ^Ａ）Ｒ^６Ａ（式中、Ｗ^ＡおよびＲ^６Ａはそれぞれ前記のＷおよびＲ^６と同義である）を表す。ただし、Ｒ^１が水素、Ｒ^２およびＲ^３がアセチル、ならびにＲ^５がフェニルであるとき、Ｒ^４は水素およびメチルではない＞で表されるチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２） Ｒ^４が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルであり、Ｒ^５が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールであるか、またはＲ^４とＲ^５が一緒になって
−（ＣＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ）_ｍ１−Ｑ−（ＣＲ^１５ＣＲ^１５Ｄ）_ｍ２−（式中、Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５Ｃ、Ｒ^１５Ｄ、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す（１）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３） Ｒ^５が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである（１）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４） Ｒ^５が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である（１）または（２）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５） Ｒ^５が置換もしくは非置換のフェニルまたは置換もしくは非置換のチエニルである（１）または（２）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６） Ｒ^４が置換もしくは非置換の低級アルキルである（１）〜（５）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７） Ｒ^４が置換低級アルキルである（１）〜（５）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８） Ｒ^４とＲ^５が一緒になって
−（ＣＲ^１５ＡＲ^１５Ｂ）_ｍ１−Ｑ−（ＣＲ^１５ＣＲ^１５Ｄ）_ｍ２−（式中、Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１５Ｂ、Ｒ^１５Ｃ、Ｒ^１５Ｄ、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す（１）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９） Ｒ^４とＲ^５が一緒になって−（ＣＨ_２）_ｍ１−Ｑ−（ＣＨ_２）_ｍ２−（式中、ｍ１、ｍ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す（１）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０） Ｑが置換もしくは非置換のフェニレンである（８）または（９）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１） Ｒ^１が水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである（１）〜（１０）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２） Ｒ^１が水素原子である（１）〜（１０）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３） Ｒ^２が−Ｃ（＝Ｗ）Ｒ^６（式中、ＷおよびＲ^６は、それぞれ前記と同義である）である（１）〜（１２）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４） Ｒ^６が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである（１３）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５） Ｒ^６が低級アルキルである（１３）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６） Ｗが酸素原子である（１３）〜（１５）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１７） Ｒ^１とＲ^２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（１）〜（１０）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１８） Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｗ^Ａ）Ｒ^６Ａ（式中、Ｗ^ＡおよびＲ^６Ａは、それぞれ前記と同義である）である（１）〜（１７）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１９） Ｒ^６Ａが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである（１８）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２０） Ｒ^６Ａが低級アルキルである（１８）記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２１） Ｗ^Ａが酸素原子である（１８）〜（２０）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２２） （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２３） （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンＥｇ５阻害剤。
（２４） （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（２５） （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＭ期キネシンＥｇ５阻害方法。
（２６） （１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
（２７） Ｍ期キネシンＥｇ５阻害剤の製造のための（１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２８） 抗腫瘍剤の製造のための（１）〜（２１）のいずれかに記載のチアジアゾリン−１−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
（ｉｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
（ｖ）アリール、アリールオキシおよびアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｖｉ）複素環基としては、例えば脂肪族複素環基、芳香族複素環基などがあげられる。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、具体的にはアゼチジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニルなどがあげられる。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾジアゼピニル、フェノチアジニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピラニルなどがあげられる。
（ｖｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基などがあげられる。該少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもいてよく、例えば１−ピロリル、ピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ピロリドニル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、ピペリドニルなどがあげられる。
（ｖｉｉｉ）シクロアルキレンとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキレン、具体的にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレンなどがあげられ、フェニレンとしては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンがあげられる。
（ｉｘ）ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を意味する。
（ｘ）置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換シクロアルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル｛該置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、アミノ置換低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルコキシ置換低級アルキルアミノ、アミノ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アラルキルアミノ、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基
などがあげられる）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、
−ＮＲ^２３Ｒ^２４［式中、Ｒ^２３およびＲ^２４はそれぞれ同一または異なって、
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、アラルキル、アリールまたは複素環基
を表すか、またはＲ^２３とＲ^２４が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）］、
アリール、複素環基
などがあげられる｝、
−ＮＲ^２５Ｒ^２６＜式中、Ｒ^２５およびＲ^２６は、同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、アミノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキル｛該置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）としては、例えば置換数１〜３の
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｎＲ^２７（式中、ｎは１〜１５の整数を表し、Ｒ^２７は水素原子または低級アルキルを表す）、
−ＮＲ^２８Ｒ^２９［式中、Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル（該置換低級アルコキシカルボニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアロイル（該置換アロイルにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（該置換アリールオキシカルボニルにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）
を表すか、またはＲ^２８とＲ^２９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）］、
−ＣＯＮＲ^３０Ｒ^３１（式中、Ｒ^３０およびＲ^３１はそれぞれ前記Ｒ^２８およびＲ^{２ ９}と同義である）、
−ＳＯ_２Ｒ^３２［式中、Ｒ^３２は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）または
−ＮＲ^３３Ｒ^３４（式中、Ｒ^３３およびＲ^３４はそれぞれ前記Ｒ^２８およびＲ^{２ ９}と同義である）
を表す］、
−Ｎ^＋Ｒ^３５Ｒ^３６Ｒ^３７Ｘ⁻（式中、Ｒ^３５およびＲ^３６は同一または異なって低級アルキルを表すか、またはＲ^３５とＲ^３６が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成し、Ｒ^３７は低級アルキルを表し、Ｘはハロゲンを表す）
などがあげられる｝、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
−ＣＯＲ^３８［式中、Ｒ^３８は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環オキシ（該置換複素環オキシにおける置換基は後記置換複素環における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＮＲ^３９Ｒ^４０（式中、Ｒ^３９およびＲ^４０はそれぞれ前記Ｒ^２８およびＲ^２９と同義である）、または
−ＳＯ_２Ｒ^４１［式中、Ｒ^４１は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）または −ＮＲ^４２Ｒ^４３（式中、Ｒ^４２およびＲ^４３はそれぞれ前記Ｒ^２８およびＲ^２９と同義である）
を表す］
を表すか、またはＲ^２５とＲ^２６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表す＞、
−ＣＯＮＲ^４４Ｒ^４５（式中、Ｒ^４４およびＲ^４５はそれぞれ前記Ｒ^２５およびＲ^２６と同義である）、
−ＣＯＲ^４６［式中、Ｒ^４６は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＯＲ^４７（式中、Ｒ^４７は前記Ｒ^４６と同義である）、
−ＳＯ_２Ｒ^４８［式中、Ｒ^４８は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）または
−ＮＲ^４９Ｒ^５０（式中、Ｒ^４９およびＲ^５０はそれぞれ前記Ｒ^２８およびＲ^２９と同義である）
を表す］、
−ＯＲ^５１［式中、Ｒ^５１は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は後記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
−ＣＯＲ^５２（式中、Ｒ^５２は前記Ｒ^４８と同義である）、
−ＳＯ_２Ｒ^５３（式中、Ｒ^５３は前記Ｒ^４８と同義である）または
−ＳｉＲ^５４Ｒ^５５Ｒ^５６（式中、Ｒ^５４、Ｒ^５５およびＲ^５６は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシを表す）
を表す］、
−ＳＲ^５７（式中、Ｒ^５７は前記Ｒ^５１と同義である）、
−Ｎ^＋Ｒ^５８Ｒ^５９Ｒ^６０Ｘ⁻（式中、Ｒ^５８、Ｒ^５９、Ｒ^６０およびＸはそれぞれ前記Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７およびＸと同義である）などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルならびにハロゲンは、それぞれ前記は前記低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）およびハロゲン（ｉｘ）と同義であり、ヒドロキシ置換低級アルコキシ、アミノ置換低級アルコキシ、低級アルコキシ置換低級アルコキシ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、アミノ置換低級アルキルアミノおよび低級アルコキシ置換低級アルキルアミノのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉ）の定義であげた基から水素原子を一つ除いたものと同義である。ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。また、ここで示したアリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニルおよびアロイルのアリール部分、複素環基、複素環オキシにおける複素環基部分ならびに隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は、それぞれ前記アリール（ｖ）、複素環基（ｖｉ）および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉ）と同義であり、ここで示したアラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分（ｘｉ）としては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
（ｘｉｉ）置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールアミノおよび置換フェニレンにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、メチレンジオキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基（ｄ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、アリール、複素環基
などがあげられる）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
−ＣＯＲ^６１［式中、Ｒ^６１は
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）
を表す］、
−ＣＯＯＲ^６２（式中、Ｒ^６２は前記Ｒ^６１と同義である）、
−ＯＲ^６３［式中、Ｒ^６３は
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
トリ低級アルキルシリル、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）
を表す］、
−ＳＲ^６４（式中、Ｒ^６４は前記Ｒ^６３と同義である）、
−ＮＲ^６５Ｒ^６６［式中、Ｒ^６５およびＲ^６６は、同一または異なって、
水素原子、ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアロイル（該置換アロイルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）
を表すか、またはＲ^６５とＲ^６６が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）］、
−ＣＯＮＲ^６７Ｒ^６８（式中、Ｒ^６７およびＲ^６８はそれぞれ前記Ｒ^６５およびＲ^６６と同義である）、
−ＳＯ_２Ｒ^６９［式中、Ｒ^６９は、
置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は前記シクロアルキルにおける置換基（ａ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換のアロイル（該置換アロイルにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）、
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｄ）と同義である）または
−ＮＲ^７０Ｒ^７１（式中、Ｒ^７０およびＲ^７１はそれぞれ前記Ｒ^６５およびＲ^６６と同義である）
を表す］などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルならびにハロゲンは、それぞれ前記低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）およびハロゲン（ｉｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル部分およびトリ低級アルキルシリルにおける３つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。また、ここで示したアリールおよびアロイルのアリール部分、複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基ならびにアラルキルは、それぞれ前記アリール（ｖ）、複素環基（ｖｉ）、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉ）およびアラルキル（ｘｉ）と同義である。
（ｘｉｉｉ）置換複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）の定義であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、以下の製造法に従い製造することができる。
製造法１

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を、例えばジクロロメタン、水などの反応に不活性な溶媒中、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素などの適当な酸化剤で−７８℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより得ることができる。適当な酸化剤は、化合物（ＩＩ）に対して、好ましくは１〜１００当量、より好ましくは１〜４当量用いられる。
化合物（ＩＩ）は以下に示す製造法２〜１２に従って製造することができる。
製造法２
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^２が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基であるか、またはＲ^１とＲ^２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、Ｒ^３が−ＣＯＲ^６Ａである化合物（ＩＩａ）は、公知の方法で［例えばジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．）、２１巻、５９９ページ（１９８４年）など］またはそれらに準じて、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）から、化合物（Ｖ）を経て製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６Ａはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ^１は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表し、Ｒ^２ａは前記のＲ^２の定義のうち水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ^１とＲ^２ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）
製造法３
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^２およびＲ^３が同一で、−ＣＯＲ^６Ｂ（式中、Ｒ^６Ｂは前記のＲ^６と同義である）である化合物（ＩＩｂ）は、製造法１で得られる化合物（Ｖ）のうちＲ^２ａが水素原子である化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩｃ）または化合物（ＶＩｄ）から、公知の方法で［例えばジャーナル・オブ・バングラディシュ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、５巻、１２７ページ（１９９２年）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４５巻、１４７３ページ（１９８０年）、東独特許２４３９３０など］またはそれらに準じて製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６ＢおよびＸ^１はそれぞれ前記と同義である）
製造法４
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３が−ＣＯＲ^６Ｂ（式中、Ｒ^６Ｂは前記と同義である）である化合物（ＩＩｃ）は、製造法３で得られる化合物（ＩＩｂ）から、次の工程によっても製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６Ｂはそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＩｃ）は、化合物（ＩＩｂ）を、例えば水、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルムなどの適当な溶媒中、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ヒドラジン一水和物などの適当な塩基の存在下、−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより得ることができる。溶媒は、単独でまたは混合して用いることができ、塩基は化合物（ＩＩｂ）に対し、好ましくは１〜２００当量、より好ましくは１〜１０当量用いられる。
さらに化合物（ＩＩｃ）は、以下の方法によっても製造することができる。
化合物（ＩＩｃ）は、化合物（ＩＩｂ）を、例えばメタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒中、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下、必要に応じて塩化セリウム七水和物などの存在下、−１０℃〜１００℃の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより得ることができる。還元剤は化合物（ＩＩｂ）に対し、好ましくは１〜２００当量用いられる。
製造法５
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^２が−ＣＯＲ^６であり、Ｒ^３が−ＣＯＲ^６ｃ（式中、Ｒ^６ｃは前記のＲ^６と同義である）である化合物（ＩＩｅ）は、製造法２または製造法４で得られる化合物（ＩＩｃ−ａ）から、次の工程によっても製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^６ｃおよびＸ^１はそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＩＩｅ）は、化合物（ＩＩｃ−ａ）を、無溶媒でまたはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの反応に不活性な溶媒中、適当な塩基、例えばピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、水素化ナトリウムなどの存在下、化合物（ＶＩｅ）または化合物（ＶＩｆ）と、−１０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより得ることができる。化合物（ＩＩｃ−ａ）に対し、塩基および化合物（ＶＩｅ）または化合物（ＶＩｆ）は、それぞれ好ましくは１〜２０当量、より好ましくはそれぞれ１〜３当量用いられる。
製造法６
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^２が−ＳＯ_２Ｒ^１４であり、Ｒ^３が−ＣＯＲ^６ｃである化合物（ＩＩｆ）は、製造法２または製造法４で得られる化合物（ＩＩｃ−ａ）から、例えば新実験化学講座、１４巻、１８０３ページ（丸善株式会社、１９７８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６ｃ、Ｒ^１４およびＸ^１はそれぞれ前記と同義である）
製造法７
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^２が−ＮＲ^１１Ｒ^１２であり、Ｒ^３が−ＣＯＲ^６Ａである化合物（ＩＩｇ）は、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、セクションＢ、３１Ｂ（８）巻、５４７ページ（１９９２年）に記載の方法でまたはそれに準じて得られる化合物（ＶＩＩＩ）から、例えばインディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、セクションＢ、３１Ｂ（８）巻、５４７ページ（１９９２年）、ホスフォラス・サルファー・アンド・シリコン・アンド・ザ・リレイテッド・エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ＆Ｓｉｌｉｃｏｎ＆Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、１２２巻、３０７ページ（１９９７年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６Ａ、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ前記と同義である）
製造法８
製造法５で得られる化合物（ＩＩｅ）のうち、Ｒ^１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である化合物（ＩＩｅ−ｂ）は、製造法５で得られる化合物（ＩＩｅ）のうちＲ^１が水素原子である化合物（ＩＩｅ−ａ）から、次の工程により製造することもできる。

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^６ＡおよびＸ^１はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ^１ａは前記のＲ^１の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）
化合物（ＩＩｅ−ｂ）は、化合物（ＩＩｅ−ａ）を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下、化合物（ＩＸ）と−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより得ることができる。塩基および化合物（ＩＸ）は、化合物（ＩＩｅ−ａ）に対して、それぞれ好ましくは１〜１００当量および１〜１００当量、より好ましくはそれぞれ２〜５当量および２〜３当量用いられる。
製造法９
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^３が水素原子である化合物（ＩＩｈ）は、例えばホスフォラス・サルファー・アンド・シリコン・アンド・ザ・リレイテッド・エレメンツ（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ＆Ｓｉｌｉｃｏｎ＆Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、１２２巻、３０７ページ（１９９７年）、ヒミカ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）、１２３巻、６９１ページ（１９９０年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
製造法１０
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^２および／またはＲ^３がそれぞれ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^６および／または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^６Ａである化合物（ＩＩｊ）は、上記製造法２〜９で得られる化合物（ＩＩａ）〜化合物（ＩＩｈ）のうち、それぞれ対応するＲ^２および／またはＲ^３がそれぞれ−ＣＯＲ^６および／または−ＣＯＲ^６Ａである化合物（ＩＩｋ）を硫化することにより製造することができる。
例えば、化合物（ＩＩｊ）は、化合物（ＩＩｋ）を、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、適当な硫化剤、例えば２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスホエタン−２，４−ジスルフィド（ローソンズ試薬；Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）、五硫化リンなどで、−１０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより得ることができる。硫化剤は、化合物（ＩＩｋ）に対して、好ましくは１〜５０当量、より好ましくは２〜１０当量用いられる。
製造法１１
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^３が−ＣＯＲ^６であり、Ｒ^１とＲ^２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物（ＩＩｍ）は、製造法２または製造法４で得られる化合物（ＩＩｎ）から、次の工程によっても製造することができる。

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義であり、Ｘ^２は塩素、臭素またヨウ素の各原子を表し、Ｒ^１ｂおよびＲ^２ｂは隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、該隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基
（ｖｉｉ）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は前記の複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）
化合物（ＩＩｍ）は、化合物（ＩＩｐ）を、無溶媒もしくはジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｘ）と−１０℃〜２００℃の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより得ることができる。化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＩｐ）に対して、好ましくは１〜２００当量、より好ましくは２〜５０当量用いられる。
なお、中間体である化合物（ＩＩｐ）は、化合物（ＩＩｎ）から、例えばケミカル・コミュニケーション（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、８巻、８７３ページ（１９９８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて得ることができる。
また、別法として、化合物（ＩＩｍ）は、製造法５で得られる化合物（ＩＩｅ）のうち、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^６がカルボキシル基で置換されたアルキル基である化合物（ＩＩｅ−ｃ）から、例えばシンセシス−スツッツガルト（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、５巻、４２０ページ（１９９１年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することもできる。
さらに化合物（ＩＩｍ）は、化合物（ＩＩｅ）のうち、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^６がハロゲンで置換されたアルキル基である化合物（ＩＩｅ−ｄ）から、例えば新実験化学講座、１４巻、１１７４ページ（丸善株式会社、１９７８年）などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することもできる。
製造法１２
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^６Ａであり、Ｒ^１とＲ^２が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物（ＩＩｊ−ａ）は、化合物（ＩＩｍ）から上記製造法１０と同様にして製造することができる。

（式中、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉ）におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］またはそれらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、シリカゲルクロマトグラフィーなどの各種クロマトグラフィーなどに付して精製単離することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在しうるものもあるが、本発明は、これらを含め、すべての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。

次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性について試験例で説明する。
試験例１：ヒト大腸癌細胞ＨＣＴ １１６に対する増殖阻害活性
ＨＣＴ １１６細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２４７）を１ｘ１０^３個／ウェルの割合で９６ウェルマイクロタイタープレート（ヌンク社製、１６７００８）に分注した。該プレートを５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、２４時間培養した後、これに段階的に希釈した試験化合物を加えて合計１００ｍＬ／ウェルとし、さらに５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、７２時間培養した。この培養培地中に、ＸＴＴ｛３’−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物（Ｓｏｄｉｕｍ ３’−［１−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ）−３，４−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ］−ｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｎｉｔｒｏ）−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒａｔｅ）｝標識混合液（ロシュ・ダイアグノスティックス社製、１４６５０１５）を５０μＬ／ウェルずつ分注した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、１時間培養し、マイクロプレート分光光度計（バイオラッド社製、Ｍｏｄｅｌ５５０）を用い、４９０ｎｍと６５５ｎｍでの吸光度を測定した。細胞増殖抑制活性は５０％増殖阻害濃度ＧＩ_５０で示した。
ＧＩ_５０の算出方法：各ウェルの４９０ｎｍでの吸光度から６５５ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を１００％とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を５０％阻害する化合物の濃度を算出し、それをＧＩ_５０とした。
本試験で得られた本発明の代表的な化合物の結果を第２表に示す。

試験例２：Ｅｇ５酵素に対する阻害試験（１）
組換え型全長ヒトＥｇ５蛋白質の調製は文献［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、１１５９ページ（１９９５年）］を参考にして実施する。ＨｉｓタグをＮ末端に融合した全長ヒトＥｇ５を発現するバキュロウイルスをＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉ−ｐｅｒｄａ（スポドプテラ フルギペルダ）（Ｓｆ）９昆虫細胞に感染させ、培養後、培養液を遠心して細胞沈殿物を回収する。細胞沈殿物をバッファーに懸濁し、遠心により上清を回収する。上清をニッケルアガロースカラムに通塔し、ＨｉｓタグをＮ末端に融合したＥｇ５をアフィニティー精製して部分精製標品を取得する。
Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ活性の測定は文献［エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、７５１ページ（１９９４年）、プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、４８８４ページ（１９９２年）］を参考にして実施する。２５ｍｍｏｌ／Ｌ ピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌ エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００μｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５μｍｏｌ／Ｌ パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、２５μｇ／Ｌ チューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）（サイトスケルトン社、カタログ番号ＴＬ２３８）、および２００μｍｏｌ／Ｌ ＭＥＳＧ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）、１Ｕ／ｍＬ プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏ−ｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）にＥｇ５部分精製標品を加えた反応溶液を調製する。段階的に希釈をした試験化合物を含む反応溶液を９６−ウェルプレートに分注する。酵素反応は３０℃で３０分間実施する。ＡＴＰａｓｅ活性の指標となる３６０ｎｍの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ^３８４）で測定する。Ｅｇ５存在下試験化合物非存在下での吸光度を１００％、Ｅｇ５非存在下試験化合物非存在下での吸光度を０％として相対活性を計算し、ＩＣ_５０値を算出する。
上記の試験により、化合物（Ｉ）のＥｇ５酵素に対する阻害作用が確認できる。
試験例３ Ｅｇ５酵素に対する阻害試験（２）
組換え型ヒトＥｇ５モータードメイン蛋白質の調製は文献［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、２３６５ページ（１９９６年）］を参考にして実施した。ヒトＥｇ５モータードメインを発現するプラスミドを構築し、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）へ形質転換した。形質転換体を２５℃で培養し、ＯＤ_６００が０．７４になった時点で、終濃度０．５ｍｍｏｌ／Ｌになるようにイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクシドを添加した。さらに、４時間培養後、培養液を遠心して菌体を回収した。菌体をバッファーに懸濁し、超音波破砕後、遠心により上清を回収した。上清を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、部分精製標品を取得した。さらに、部分精製標品をゲルろ過カラムクロマトグラフィーにより精製し、最終精製標品を取得した。
Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ活性の測定は文献［エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、７５１ページ（１９９４年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、４８８４ページ（１９９２年）］を参考にして実施した。次の２種類の溶液を用意した。２５ｍｍｏｌ／Ｌ ピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌ エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、５μｍｏｌ／Ｌ パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、１６７μｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、４１．７μｇ／ｍＬ チューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）（サイトスケルトン社、カタログ番号ＴＬ２３８）、３３３μｍｏｌ／Ｌ ＭＥＳＧ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）、１．６７Ｕ／ｍＬ プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）（モレキュラープローブ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）および１．３３μｇ／ｍＬ ヒトＥｇ５モータードメイン精製標品から構成される溶液Ａを調製した。２５ｍｍｏｌ／Ｌ ピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌ エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ_２、１ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、５μｍｏｌ／Ｌ パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）および２．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＡＴＰから構成される溶液Ｂを調製した。溶液Ａを９６−ウェルプレートに各ウェル４５μＬずつ分注した。溶液Ｂを用いて、試験化合物を段階的に希釈した。希釈された試験化合物溶液各３０μＬを、先の９６−ウェルプレート内に分注された溶液Ａと混合し、酵素反応を開始した。酵素反応は３０℃で３０分間実施した。ＡＴＰａｓｅ活性の指標となる３６０ｎｍでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ３４０ＰＣ^３８４）で測定した。Ｅｇ５存在下、試験化合物非存在下での吸光度を１００％、Ｅｇ５非存在下、試験化合物非存在下の吸光度を０％として相対活性を計算し、ＩＣ_５０値を算出した。
化合物１、３および６は濃度依存的にＥｇ５のＡＴＰａｓｅ活性を阻害し、そのＩＣ_５０値は５μｍｏｌ／Ｌ以下であった。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを一日一回ないし数回投与するか、または１日１〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。  The object of the present invention is the treatment of diseases involving cell proliferation, such as malignant tumors (breast cancer, stomach cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, brain tumor, laryngeal cancer, blood system cancer, bladder cancer and prostate cancer) Cancer, renal cancer, skin cancer, liver cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, etc.), restenosis, cardiac hypertrophy, immune disease, and the like thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof There is to do.
  The present invention relates to the following (1) to (28).
(1) General formula (I)

<In the formula, R¹And R⁴Are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Represents an unsubstituted heterocyclic group, R²Is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle Group, -C (= W) R⁶Wherein W represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R⁶Is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle Group, -NR⁷R⁸(Wherein R⁷And R⁸Are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Represents an unsubstituted heterocyclic group, or R⁷And R⁸Together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group), -OR⁹(Wherein R⁹Represents substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ) Or -SR¹⁰(Wherein R¹⁰Is the above R⁹Represents the same meaning)], -NR¹¹R¹²{Where R is¹¹And R¹²Are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heterocyclic group or -COR¹³[Wherein R¹³Is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle Group, -NR^7AR^8A(Wherein R^7AAnd R^8ARespectively, R⁷And R⁸And -OR^9A(Wherein R^9AIs the above R⁹Or -SR^10A(Wherein R^10AIs the above R⁹Represents the same) or represents —SO₂R¹⁴(Wherein R¹⁴Is the above R⁹Or R¹And R²Together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group, R⁵Represents substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group. Or R⁴And R⁵Together-(CR^15AR^15B)_m1-Q- (CR^15CR^15D)_m2-{Wherein Q represents a single bond, substituted or unsubstituted phenylene or cycloalkylene, and m1 and m2 are the same or different and represent an integer of 0 to 4, but m1 and m2 are not 0 at the same time, R^15A, R^15B, R^15CAnd R^15DAre the same or different and are a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, -OR¹⁶[Wherein R¹⁶Is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle Group, -CONR^7BR^8B(Wherein R^7BAnd R^8BRespectively, R⁷And R⁸And -SO₂NR^7CR^8C(Wherein R^7CAnd R^8CEach of the above R⁷And R⁸Or -COR¹⁷(Wherein R¹⁷Is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocycle Represents a group)], -NR¹⁸R¹⁹[Wherein R¹⁸And R¹⁹Are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heterocyclic group, -COR²⁰(Wherein R²⁰Is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle A group, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, amino, substituted or unsubstituted lower alkylamino, substituted or unsubstituted di-lower alkylamino or substituted or unsubstituted arylamino) or -SO₂R²¹(Wherein R²¹Is the above R⁹Represents the same)] or
-CO₂R²²(Wherein R²²Is the above R¹⁷Or R^15AAnd R^15BOr R^15CAnd R^15DTogether represent an oxygen atom, and when m1 or m2 is an integer of 2 or more, each R^15A, R^15B, R^15CAnd R^15DMay be the same or different, and R bonded to two adjacent carbon atoms^15A, R^15B, R^15CAnd R^15DEach may form a bond together, and R represents³Is a hydrogen atom or -C (= W^A) R^6A(Where^AAnd R^6AAre W and R respectively.⁶Is synonymous with). However, R¹Is hydrogen, R²And R³Are acetyl and R⁵R is phenyl⁴Is not hydrogen or methyl> a thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(2) R⁴Is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl or substituted or unsubstituted lower alkynyl, and R⁵Is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted or unsubstituted aryl, or R⁴And R⁵Together
-(CR^15AR^15B)_m1-Q- (CR^15CR^15D)_m2-(Wherein R^15A, R^15B, R^15C, R^15D, M1, m2 and Q are as defined above, respectively, and the thiadiazoline-1-oxide derivative according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(3) R⁵Is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, or a thiadiazoline-1-oxide derivative according to (1) or a pharmacological thereof Acceptable salt.
(4) R⁵The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (2), wherein is substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
(5) R⁵The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (2), wherein is substituted or unsubstituted phenyl or substituted or unsubstituted thienyl.
(6) R⁴The thiadiazoline-1-oxide derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5), wherein is substituted or unsubstituted lower alkyl.
(7) R⁴The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (5), wherein is substituted lower alkyl.
(8) R⁴And R⁵Together
-(CR^15AR^15B)_m1-Q- (CR^15CR^15D)_m2-(Wherein R^15A, R^15B, R^15C, R^15D, M1, m2 and Q are as defined above, respectively, and the thiadiazoline-1-oxide derivative according to (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(9) R⁴And R⁵Together-(CH₂)_m1-Q- (CH₂)_m2-The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1), wherein m1, m2, and Q are as defined above.
(10) The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (8) or (9), wherein Q is substituted or unsubstituted phenylene.
(11) R¹The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10), wherein is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl.
(12) R¹The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (10), wherein is a hydrogen atom.
(13) R²-C (= W) R⁶Where W and R⁶Are the same as defined above.) The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (12).
(14) R⁶Is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, or thiadiazoline-1-oxide derivative according to (13) or a pharmacological thereof Acceptable salt.
(15) R⁶The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (13), wherein is a lower alkyl.
(16) The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (13) to (15), wherein W is an oxygen atom.
(17) R¹And R²In combination with the adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group (1) to (10), or thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof .
(18) R³Is -C (= W^A) R^6A(Where^AAnd R^6AAre as defined above, respectively, and the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (17).
(19) R^6AIs a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl, or a thiadiazoline-1-oxide derivative according to (18) or a pharmacological thereof Acceptable salt.
(20) R^6AThe thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (18), wherein is a lower alkyl.
(21) W^AThe thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (18) to (20), wherein is an oxygen atom.
(22) A medicament comprising the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (21) as an active ingredient.
(23) An M-phase kinesin Eg5 inhibitor comprising as an active ingredient the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (21).
(24) An antitumor agent comprising the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (21) as an active ingredient.
(25) A method for inhibiting M-phase kinesin Eg5, which comprises administering an effective amount of the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (21).
(26) A method for treating a malignant tumor, comprising administering an effective amount of the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (21).
(27) Use of the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (21) for the manufacture of an M-phase kinesin Eg5 inhibitor.
(28) Use of the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (21) for the manufacture of an antitumor agent.
  Hereinafter, the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to the compounds of other formula numbers.
  In the definition of each group of general formula (I):
(I) Lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino and di-lower alkylamino includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like. The two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino may be the same or different.
(Ii) As the lower alkenyl, for example, linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, specifically vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, etc. can give.
(Iii) Examples of lower alkynyl include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, specifically ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like.
Examples of (iv) cycloalkyl include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
(V) Examples of the aryl moiety of aryl, aryloxy and arylamino include phenyl, naphthyl and the like.
(Vi) Examples of the heterocyclic group include an aliphatic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group. As the aliphatic heterocyclic group, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed. A bicyclic or tricyclic fused-ring aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, specifically, azetidinyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothio Pyranyl, imidazolidinyl, pyrrolidinyl, oxazolinyl, dioxolanyl, piperidino, piperidinyl, piperazinyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl Jihyd Such as benzofuranyl, and the like. As the aromatic heterocyclic group, for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed. And a condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, such as furyl, thienyl, pyrrolyl, and pyrazolyl. , Imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl, Prinyl, Noryl, isoquinolyl, quinazolinyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, benzodiazepinyl, phenothiazinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, such as pyranyl.
(Vii) Examples of the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include an aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom. The aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom may contain an oxygen atom, sulfur atom or other nitrogen atom, such as 1-pyrrolyl, pyrrolidinyl, morpholino, thiomorpholino, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, Homopiperazinyl, aziridinyl, azetidinyl, azolidinyl, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, indolyl, isoindolyl, 1,3-dihydroisoindolyl, pyrrolidonyl, succinimidyl, glutarimidyl, piperidonyl Etc.
(Viii) Examples of cycloalkylene include cycloalkylene having 3 to 8 carbon atoms, specifically cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, cyclooctylene, and the like. , 2-phenylene, 1,3-phenylene and 1,4-phenylene.
(Ix) Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
(X) Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkylamino, and substituted dilower alkylamino may be the same or different and may have, for example, 1 to 1 substituents. Any number, preferably 1 to 3, of halogen, hydroxy, oxo, nitro, azide, cyano, carboxy,
Substituted or unsubstituted cycloalkyl {substituent (a) in the substituted cycloalkyl is the same or different, for example, having 1 to 3 substituents;
    Halogen, hydroxy, oxo, amino, nitro, azide, cyano, carboxy,
    Substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituent (b) in the substituted lower alkoxy is the same or different,
        Halogen, hydroxy, oxo, amino, nitro, azide, cyano, carboxy, lower alkoxy, hydroxy-substituted lower alkoxy, lower alkoxy-substituted lower alkoxy, amino-substituted lower alkoxy, lower alkylamino, di-lower alkylamino, hydroxy-substituted lower alkylamino, Lower alkoxy-substituted lower alkylamino, amino-substituted lower alkylamino, lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino, aralkylamino, aralkyloxy, aryl, aryloxy, heterocyclic group
    Etc.),
    Substituted or unsubstituted lower alkylthio (the substituent in the substituted lower alkylthio has the same meaning as the substituent (b) in the substituted lower alkoxy),
    Substituted or unsubstituted lower alkanoyl (the substituent in the substituted lower alkanoyl has the same meaning as the substituent (b) in the substituted lower alkoxy),
    -NR²³R²⁴[Wherein R²³And R²⁴Are the same or different,
        A hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (b) in the substituted lower alkoxy), a substituted or unsubstituted cycloalkyl (a substituent in the substituted cycloalkyl); Is synonymous with the substituent (b) in the substituted lower alkoxy), substituted or unsubstituted lower alkanoyl (the substituent in the substituted lower alkanoyl is synonymous with the substituent (b) in the substituted lower alkoxy), aralkyl , Aryl or heterocyclic groups
    Or R²³And R²⁴Together with the adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is the substituent in the lower alkoxy ( b) is synonymous with
    Aryl, heterocyclic group
Etc.},
-NR²⁵R²⁶<In the formula, R²⁵And R²⁶Are the same or different,
    Hydrogen atom, hydroxy, amino,
    Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkylamino (the substituent in the substituted lower alkylamino has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted di-lower alkylamino (the substituent in the substituted di-lower alkylamino has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkyl {the substituent (c) in the substituted lower alkyl is, for example, substituted 1 to 3
        Halogen, hydroxy, oxo, nitro, azide, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
        Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later),
        A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
        Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
        Substituted or unsubstituted lower alkylthio (the substituent in the substituted lower alkylthio has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
        Substituted or unsubstituted lower alkanoyl (the substituent in the substituted lower alkanoyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
        Substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl (the substituent in the substituted lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
        -O (CH₂CH₂O)_nR²⁷(In the formula, n represents an integer of 1 to 15, R²⁷Represents a hydrogen atom or lower alkyl)
        -NR²⁸R²⁹[Wherein R²⁸And R²⁹Are the same or different,
            Hydrogen atom, hydroxy, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino,
            Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later),
            A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
            Substituted or unsubstituted lower alkanoyl (the substituent in the substituted lower alkanoyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl (the substituent in the substituted lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl (the substituent in the substituted lower alkylsulfonyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted aroyl (the substituent in the substituted aroyl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later),
            Substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl (the substituent in the substituted aryloxycarbonyl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later) or
            Substituted or unsubstituted aralkyl (the substituent in the substituted aralkyl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later)
        Or R²⁸And R²⁹Together with the adjacent nitrogen atom forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is the substituent in the substituted heterocyclic group described later) Synonymous with group (xiii))],
        -CONR³⁰R³¹(Wherein R³⁰And R³¹Are the R²⁸And R^{2 9}Is synonymous with
        -SO₂R³²[Wherein R³²Is
            Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl),
            Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later),
            A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
            Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent (a) in the substituted cycloalkyl) or
            -NR³³R³⁴(Wherein R³³And R³⁴Are the R²⁸And R^{2 9}Is synonymous with
        Represents],
        -N⁺R³⁵R³⁶R³⁷X⁻(Wherein R³⁵And R³⁶Are the same or different and represent lower alkyl, or R³⁵And R³⁶Together with the adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic group, R³⁷Represents lower alkyl, and X represents halogen)
    Etc.},
    Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later),
    A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
    -COR³⁸[Wherein R³⁸Is
        Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
        Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
        Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
        Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
        Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later),
        A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
        Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
        A substituted or unsubstituted aryloxy (the substituent in the substituted aryloxy has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later) or a substituted or unsubstituted heterocyclic oxy (the substituent in the substituted heterocyclic oxy is described later) The same as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic ring)
    Represents],
    -CONR³⁹R⁴⁰(Wherein R³⁹And R⁴⁰Are the R²⁸And R²⁹Synonymous with), or
    -SO₂R⁴¹[Wherein R⁴¹Is
        Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
        Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
        Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
        Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
        Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later),
        A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
        Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl) or -NR⁴²R⁴³(Wherein R⁴²And R⁴³Are the R²⁸And R²⁹Is synonymous with
    Represents]
Or R²⁵And R²⁶Together with the adjacent nitrogen atom forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is the substituent in the substituted heterocyclic group described later) Represents the same group (xiii)>,
-CONR⁴⁴R⁴⁵(Wherein R⁴⁴And R⁴⁵Are the R²⁵And R²⁶Is synonymous with
-COR⁴⁶[Wherein R⁴⁶Is
    Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later) or
    A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later)
Represents],
-COOR⁴⁷(Wherein R⁴⁷Is R⁴⁶Is synonymous with
-SO₂R⁴⁸[Wherein R⁴⁸Is
    Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later),
    A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
    Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl) or
    -NR⁴⁹R⁵⁰(Wherein R⁴⁹And R⁵⁰Are the R²⁸And R²⁹Is synonymous with
Represents],
-OR⁵¹[Wherein R⁵¹Is
    Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
    Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described later),
    A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
    -COR⁵²(Wherein R⁵²Is R⁴⁸Is synonymous with
    -SO₂R⁵³(Wherein R⁵³Is R⁴⁸Or)
    -SiR⁵⁴R⁵⁵R⁵⁶(Wherein R⁵⁴, R⁵⁵And R⁵⁶Are the same or different and each represents a hydrogen atom, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy)
Represents],
-SR⁵⁷(Wherein R⁵⁷Is R⁵¹Is synonymous with
-N⁺R⁵⁸R⁵⁹R⁶⁰X⁻(Wherein R⁵⁸, R⁵⁹, R⁶⁰And X are each R³⁵, R³⁶, R³⁷And the same as X).
  Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylamino, dilower alkylamino, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, lower alkanoylamino, lower alkoxy substituted lower alkoxy, lower alkoxy substituted lower alkylamino, shown here, Lower alkanoylamino, lower alkoxycarbonylamino and lower alkyl moiety of lower alkylsulfonyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl and halogen are as defined above for lower alkyl (i), lower alkenyl (ii) and lower alkynyl (iii), respectively. , Cycloalkyl (iv) and halogen (ix), and hydroxy-substituted lower alkoxy, amino-substituted lower alkoxy, lower alkoxy-substituted lower alkoxy , Hydroxy-substituted lower alkylamino, alkylene moiety of the amino substituted lower alkylamino and lower alkoxy-substituted lower alkylamino has the same meaning as the group formed by removing one hydrogen atom from the groups mentioned in the definition of the lower alkyl (i). The two lower alkyl moieties in the di-lower alkylamino may be the same or different. In addition, the aryl group shown here, aryl group of aryloxy, aryloxycarbonyl and aroyl, heterocyclic group, heterocyclic group part in heterocyclic oxy and the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom, The aryl (v), the heterocyclic group (vi) and the heterocyclic group (vii) formed together with the adjacent nitrogen atom are synonymous with each other, and the aralkyl moiety (xi) of aralkyl and aralkyloxy shown here ) Includes, for example, aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, specifically benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like.
(Xii) Substituents in substituted aryl, substituted aryloxy, substituted arylamino and substituted phenylene are the same or different, for example, halogen, hydroxy, nitro, cyano, azide, methylenedioxy having 1 to 3 substituents,
Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted aryl (the substituent (d) in the substituted aryl is the same or different, for example, having 1 to 3 substituents;
    Halogen, hydroxy, amino, nitro, azide, cyano, carboxy, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, lower alkanoylamino, methylenedioxy, aryl, heterocyclic group
Etc.),
A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl),
-COR⁶¹[Wherein R⁶¹Is
    Hydrogen atom,
    Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl) or
    A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl)
Represents],
-COOR⁶²(Wherein R⁶²Is R⁶¹Is synonymous with
-OR⁶³[Wherein R⁶³Is
    Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkanoyl (the substituent in the substituted lower alkanoyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Tri-lower alkylsilyl,
    Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl),
    Substituted or unsubstituted aralkyl (the substituent in the substituted aralkyl has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl) or
    A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl)
Represents],
-SR⁶⁴(Wherein R⁶⁴Is R⁶³Is synonymous with
-NR⁶⁵R⁶⁶[Wherein R⁶⁵And R⁶⁶Are the same or different,
    Hydrogen atom, hydroxy,
    Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkanoyl (the substituent in the substituted lower alkanoyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl (the substituent in the substituted lower alkylsulfonyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl),
    Substituted or unsubstituted aralkyl (the substituent in the substituted aralkyl has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl),
    Substituted or unsubstituted aroyl (the substituent in the substituted aroyl has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl) or
    A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl)
Or R⁶⁵And R⁶⁶Together with the adjacent nitrogen atom forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is the substituent in the aryl (d ))],
-CONR⁶⁷R⁶⁸(Wherein R⁶⁷And R⁶⁸Are the R⁶⁵And R⁶⁶Is synonymous with
-SO₂R⁶⁹[Wherein R⁶⁹Is
    Substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkenyl (the substituent in the substituted lower alkenyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkynyl (the substituent in the substituted lower alkynyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy has the same meaning as the substituent (a) in the cycloalkyl),
    Substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl),
    Substituted or unsubstituted aralkyl (the substituent in the substituted aralkyl has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl),
    Substituted or unsubstituted aroyl (the substituent in the substituted aroyl has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl),
    A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group has the same meaning as the substituent (d) in the substituted aryl) or
    -NR⁷⁰R⁷¹(Wherein R⁷⁰And R⁷¹Are the R⁶⁵And R⁶⁶Is synonymous with
For example].
  Lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkylthio, lower alkylamino, di-lower alkylamino, tri-lower alkylsilyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, lower alkanoylamino and lower alkylsulfonyl, lower alkenyl, lower Alkynyl, cycloalkyl and halogen are as defined above for lower alkyl (i), lower alkenyl (ii), lower alkynyl (iii), cycloalkyl (iv) and halogen (ix), respectively. The three lower alkyl moieties in the lower alkyl moiety and the tri-lower alkylsilyl may be the same or different. In addition, the aryl moiety and the aryl group of the aryl and aroyl shown here, the heterocyclic group, the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom, and the aralkyl are the aryl (v), heterocyclic group (vi), Synonymous with the heterocyclic group (vii) and aralkyl (xi) formed together with the adjacent nitrogen atom.
(Xiii) As the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom, in addition to the groups mentioned in the definition of the substituent (xii) in the substituted aryl, oxo and the like Can be given.
  The pharmacologically acceptable salt of compound (I) includes, for example, a pharmacologically acceptable acid addition salt, metal salt, ammonium salt, organic amine addition salt, amino acid addition salt and the like. Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, and the like. Examples of the pharmacologically acceptable metal salt include organic acid salts and the like, such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt. Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include ammonium and tetramethylammonium salts. Examples of pharmacologically acceptable organic amine addition salts include morpholine and piperidine. Examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, and glutamate. Addition salts such as phosphate, and the like.
  Next, the manufacturing method of compound (I) is demonstrated.
  In the production method shown below, when the defined group changes under the conditions of the production method or is inappropriate for carrying out the method, a method for introducing and removing a protective group commonly used in organic synthetic chemistry [for example, , Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greenes, John Wiley & Sons Inc. (1981). Etc. can be used to produce the target compound. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.
  Compound (I) can be produced according to the following production method.
Manufacturing method 1

(Wherein R¹, R², R³, R⁴And R⁵Are as defined above)
  Compound (I) is obtained by converting Compound (II) from −78 ° C. to 100 ° C. with a suitable oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid and hydrogen peroxide in a solvent inert to the reaction such as dichloromethane and water. Between 5 minutes and 48 hours at a temperature between. An appropriate oxidizing agent is preferably used in an amount of 1 to 100 equivalents, more preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (II).
  Compound (II) can be produced according to production methods 2 to 12 shown below.
Manufacturing method 2
  Among compounds (II), R²Is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocycle A group or R¹And R²Together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group, R³-COR^6ACompound (IIa), which is represented by a known method [for example, J. Heterocyclic Chem., 21, 599 (1984), etc.] or a compound ( It can be produced from III) and compound (IV) via compound (V).

(Wherein R¹, R⁴, R⁵And R^6AAre as defined above and X¹Represents each atom of chlorine, bromine or iodine, and R^2aIs the above R²In the definition of: hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted Or a R group¹And R^2aTogether with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group)
Production method 3
  Among compounds (II), R²And R³Are the same and -COR^6B(Wherein R^6BIs the above R⁶Compound (IIb) which is synonymous with R) is R among compounds (V) obtained by Production Method 1.^2aFrom the compound (Va) and the compound (VIc) or the compound (VId) in which is a hydrogen atom [for example, J. Bangladesh Chem. Soc., 5, 127 Page (1992), Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 45, 1473 (1980), East German Patent 243930, etc.] or the like.

(Wherein R¹, R⁴, R⁵, R^6BAnd X¹Are as defined above)
Manufacturing method 4
  Among compounds (II), R²Is a hydrogen atom and R³-COR^6B(Wherein R^6BCompound (IIc), which is as defined above, can also be produced from compound (IIb) obtained by Production Method 3 by the following step.

(Wherein R¹, R⁴, R⁵And R^6BAre as defined above)
  Compound (IIc) is obtained by reacting Compound (IIb) with a suitable solvent such as water, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, chloroform, for example, sodium hydride, sodium hydroxide, hydrazine monohydrate, etc. It can be obtained by treatment in the presence of a suitable base at a temperature between −10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 24 hours. The solvent can be used alone or in combination, and the base is preferably used in an amount of 1 to 200 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (IIb).
  Furthermore, compound (IIc) can also be produced by the following method.
  Compound (IIc) is obtained by subjecting compound (IIb) to a solvent such as methanol or tert-butanol in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, and optionally in the presence of cerium chloride heptahydrate. , At a temperature between −10 ° C. and 100 ° C. for 5 minutes to 24 hours. The reducing agent is preferably used in an amount of 1 to 200 equivalents relative to compound (IIb).
Manufacturing method 5
  Among compounds (II), R²-COR⁶And R³-COR^6c(Wherein R^6cIs the above R⁶Compound (IIe), which is synonymous with the above, can also be produced from compound (IIc-a) obtained by Production Method 2 or Production Method 4 by the following step.

(Wherein R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R^6cAnd X¹Are as defined above)
  Compound (IIe) is obtained by subjecting compound (IIc-a) to a suitable base such as pyridine, without solvent or in a solvent inert to the reaction such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dichloromethane and the like. Reacting with compound (VIe) or compound (VIf) in the presence of 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP), sodium hydride and the like at a temperature between −10 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 24 hours. Can be obtained. The base and compound (VIe) or compound (VIf) are preferably used in an amount of 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, respectively, relative to compound (IIc-a).
Manufacturing method 6
  Among compounds (II), R²-SO₂R¹⁴And R³-COR^6cCompound (IIf) is a method described in, for example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, page 1803 (Maruzen Co., Ltd., 1978) from Compound (IIc-a) obtained by Production Method 2 or Production Method 4. Or according to them.

(Wherein R¹, R⁴, R⁵, R^6c, R¹⁴And X¹Are as defined above)
Manufacturing method 7
  Among compounds (II), R²-NR¹¹R¹²And R³-COR^6ACompound (IIg) is a compound obtained by the method described in Indian J. Chem., Section B, 31B (8), page 547 (1992) or according thereto. (VIII), for example, Indian J. Chem., Section B, 31B (8), 547 (1992), Phosphorus Sulfur and Silicon and the Related. -It can manufacture by the method as described in Elements (Phosphorus Sulfur & Silicon & Related Elements), 122 volume, 307 pages (1997) etc., or according to them.

(Wherein R¹, R⁴, R⁵, R^6A, R¹¹And R¹²Are as defined above)
Manufacturing method 8
  Of the compounds (IIe) obtained by production method 5, R¹Is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group Compound (IIe-b) is R among compounds (IIe) obtained by Production Method 5.¹From the compound (IIe-a) in which is a hydrogen atom, it can also be produced by the following step.

(Wherein R⁴, R⁵, R⁶, R^6AAnd X¹Each is as defined above, R^1aIs the above R¹Or substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocycle Represents a group)
  Compound (IIe-b) is compound (IIe-a) in the presence of a suitable base such as sodium hydride in a solvent inert to the reaction such as N, N-dimethylformamide. And -10 [deg.] C. to the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 24 hours. The base and compound (IX) are preferably used in an amount of 1-100 equivalents and 1-100 equivalents, more preferably 2-5 equivalents and 2-3 equivalents, respectively, relative to compound (IIe-a).
Manufacturing method 9
  Among compounds (II), R³Compound (IIh), in which is a hydrogen atom, is, for example, Phosphorus Sulfur & Silicon & Related Elements, 122, 307 (1997), Himika Berichte (Chem. Ber). .), 123, 691 (1990), or the like.
Manufacturing method 10
  Among compounds (II), R²And / or R³Are each -C (= S) R⁶And / or -C (= S) R^6ACompound (IIj) is a compound corresponding to R among compounds (IIa) to (IIh) obtained by the above production methods 2 to 9, respectively.²And / or R³Each -COR⁶And / or -COR^6AIt can manufacture by sulfiding the compound (IIk) which is.
  For example, the compound (IIj) is obtained by converting the compound (IIk) into a suitable sulfurizing agent such as 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2, in a solvent such as toluene, pyridine, or tetrahydrofuran. Obtained by treating with 4-diphosphoethane-2,4-disulfide (Lawson's reagent; Lawesson's reagent), phosphorus pentasulfide, etc. at a temperature between −10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 24 hours. Can do. The sulfurizing agent is preferably used in an amount of 1 to 50 equivalents, more preferably 2 to 10 equivalents, relative to compound (IIk).
Manufacturing method 11
  Among compounds (II), R³-COR⁶And R¹And R²Compound (IIm), which forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with an adjacent nitrogen atom, is also produced from Compound (IIn) obtained by Production Method 2 or Production Method 4 by the following step. be able to.

(Wherein R⁴, R⁵And R⁶Are as defined above and X²Represents each atom of chlorine, bromine or iodine, and R^1bAnd R^2bRepresents a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom together with the adjacent nitrogen atom A heterocyclic group formed
(Vii) is synonymous, and the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is synonymous with the substituent (xiii) in the heterocyclic group)
  Compound (IIm) is obtained by reacting Compound (IIp) without compound or in a solvent inert to the reaction such as dichloromethane and N, N-dimethylformamide at a temperature between −10 ° C. and 200 ° C. with Compound (X). It can be obtained by reacting for 5 minutes to 24 hours. Compound (X) is preferably used in an amount of 1 to 200 equivalents, more preferably 2 to 50 equivalents, relative to compound (IIp).
  The intermediate compound (IIp) is obtained from the compound (IIn) by the method described in, for example, Chemical Communication (Chem. Commun.), Vol. 8, page 873 (1998) or the like. be able to.
  Further, as another method, compound (IIm) is compound R of compound (IIe) obtained by production method 5.¹Is a hydrogen atom and R⁶Manufactured from a compound (IIe-c) in which is an alkyl group substituted with a carboxyl group, for example, by the method described in Synthesis-Stuttgart, Vol. 5, page 420 (1991) or the like You can also
  Furthermore, compound (IIm) is R among compounds (IIe).¹Is a hydrogen atom and R⁶Is produced from a compound (IIe-d) in which is a halogen-substituted alkyl group, for example, by the method described in New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, 1174 (Maruzen Co., Ltd., 1978) or the like. You can also.
Production method 12
  Among compounds (II), R³Is -C (= S) R^6AAnd R¹And R²(IIj-a), which forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with an adjacent nitrogen atom, can be produced from compound (IIm) in the same manner as in Production Method 10.

(Wherein R^1b, R^2b, R⁴, R⁵And R⁶Are as defined above)
  R in Compound (I)¹, R², R³, R⁴Or R⁵In addition to the above-mentioned steps, the functional group contained in can be converted by other known methods [for example, Comprehensive Organic Transformations, R.C. C. The method described in Larock (1989)] or the like can also be performed.
  Moreover, the compound (I) which has a desired functional group in a desired position can be obtained by implementing combining said method suitably.
  Intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods are purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, silica gel chromatography, etc. It can be purified and isolated by subjecting it to various types of chromatography. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  Some compounds (I) may have stereoisomers such as positional isomers, geometric isomers, optical isomers, tautomers, etc., but the present invention includes all such possibilities. Isomers and mixtures thereof.
  When it is desired to obtain a salt of compound (I), when compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is. When it is obtained in a free form, compound (I) is appropriately selected. The salt may be isolated by dissolving or suspending in a suitable solvent and adding an acid or base.
  Compound (I) and pharmacologically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  Specific examples of the compound (I) obtained by the present invention are shown in Table 1. However, the compound of the present invention is not limited to these.

  Next, the pharmacological activity of a typical compound (I) will be described in test examples.
Test Example 1: Growth inhibitory activity against human colon cancer cell HCT 116
  1 × 10 HCT 116 cells (ATCC number: CCL-247)³The solution was dispensed into a 96-well microtiter plate (Nunk Co., 167008) at a rate of individual / well. The plate was incubated at 37 ° C. for 24 hours in a 5% carbon dioxide incubator, and then a test compound diluted in stages was added thereto to make a total of 100 mL / well, and further 37 ° C. for 72 hours in a 5% carbon dioxide incubator. Cultured. In this culture medium, XTT {3 ′-[1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] -bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonate sodium hydrate (Sodium 3 ′-[ 1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] -bis (4-methyoxy-6-nitro) -benzonesulfuric acid hydrate} labeling mixture (Roche Diagnostics, 1465015) was dispensed at 50 μL / well. After the injection, the cells were cultured at 37 ° C. for 1 hour in a 5% carbon dioxide incubator, and the absorbance at 490 nm and 655 nm was measured using a microplate spectrophotometer (BioRad, Model 550). Cell growth inhibitory activity is 50% growth inhibitory concentration GI₅₀It showed in.
  GI₅₀Calculation method: A value (difference absorbance) obtained by subtracting the absorbance at 655 nm from the absorbance at 490 nm of each well was calculated. Calculate the concentration of the compound that inhibits cell growth by 50% by comparing the difference absorbance obtained in cells treated with a known concentration of the compound with the difference absorbance obtained in cells not treated with the test compound as 100%. GI₅₀It was.
  The results of representative compounds of the present invention obtained in this test are shown in Table 2.

Test Example 2: Inhibition test for Eg5 enzyme (1)
  The preparation of the recombinant full-length human Eg5 protein is carried out with reference to literature [Cell, 83, 1159 (1995)]. Spodoptera frugi-perda (Sf) 9 insect cells are infected with baculovirus expressing full-length human Eg5 fused with His tag at the N-terminus, and after culturing, the culture solution is centrifuged to collect the cell precipitate. Suspend the cell pellet in buffer and collect the supernatant by centrifugation. The supernatant is passed through a nickel agarose column, and Eg5 fused with a His tag at the N-terminus is affinity purified to obtain a partially purified preparation.
  The measurement of ATPase activity of Eg5 is described in the literature [The EMBO Journal, Vol. 13, p. 751 (1994), Proceeding of the National Academy of Sciences of the United. State of America (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89, 4884 (1992)]. 25 mmol / L piperazine N, N'-bis (ethanesulfonic acid) (PIPES) / KOH (pH 6.8), 1 mmol / L ethylene glycol bis (2-aminoethyl ether) tetraacetic acid (EGTA), 2 mmol / L MgCl₂1 mmol / L dithiothreitol (DTT), 100 μg / mL bovine serum albumin (BSA), 5 μmol / L paclitaxel, 25 μg / L tubulin (Cytoskeleton, catalog number TL238), and 200 μmol / L L MESG substrate (2-amino-6-mercapto-7-methylpurine riboside) (Molecular Probes, catalog number E-6646), 1 U / mL purine nucleoside phosphorylase (Molecular Probes) A reaction solution is prepared by adding Eg5 partially purified preparation to catalog number E-6646). A reaction solution containing serially diluted test compounds is dispensed into 96-well plates. The enzyme reaction is carried out at 30 ° C. for 30 minutes. Absorbance at 360 nm, which is an index of ATPase activity, was measured using a plate reader (Molecular Devices, SpectraMax 340PC).³⁸⁴) To measure. The relative activity was calculated with the absorbance in the absence of the test compound in the presence of Eg5 as 100% and the absorbance in the absence of the test compound in the absence of Eg5 as 0%.₅₀Calculate the value.
  By the above test, the inhibitory action of the compound (I) on the Eg5 enzyme can be confirmed.
Test Example 3 Inhibition test for Eg5 enzyme (2)
  Recombinant human Eg5 motor domain protein was prepared with reference to the literature [Biochemistry, Vol. 35, 2365 (1996)]. A plasmid expressing the human Eg5 motor domain was constructed and transformed into E. coli BL21 (DE3). Transformants are cultured at 25 ° C and OD₆₀₀When the value reached 0.74, isopropyl-β-D-thiogalacside was added to a final concentration of 0.5 mmol / L. Furthermore, after culture | cultivating for 4 hours, the culture solution was centrifuged and the microbial cell was collect | recovered. The cells were suspended in a buffer, subjected to ultrasonic disruption, and the supernatant was collected by centrifugation. The supernatant was purified by cation exchange column chromatography to obtain a partially purified sample. Furthermore, the partially purified sample was purified by gel filtration column chromatography to obtain the final purified sample.
  The ATPase activity of Eg5 is measured in the literature [EMBO Journal, Vol. 13, p. 751 (1994), Proceedings of the National Academy of Sciences of the United. States of America (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89, 4884 (1992)]. The following two types of solutions were prepared. 25 mmol / L piperazine N, N′-bis (ethanesulfonic acid) (PIPES) / KOH (pH 6.8), 1 mmol / L ethylene glycol bis (2-aminoethyl ether) tetraacetic acid (EGTA), 2 mmol / L MgCl₂1 mmol / L dithiothreitol (DTT), 5 μmol / L paclitaxel (Paclitaxel), 167 μg / mL bovine serum albumin (BSA), 41.7 μg / mL tubulin (Cytoskeleton, catalog number TL238), 333 μmol / L MESG substrate (2-amino-6-mercapto-7-methylpurine riboside) (Molecular Probes, catalog number E-6646), 1.67 U / mL purine nucleoside phosphorylase (Molecular Probes) , Catalog number E-6646) and 1.33 μg / mL human Eg5 motor domain purified preparation was prepared. 25 mmol / L piperazine N, N′-bis (ethanesulfonic acid) (PIPES) / KOH (pH 6.8), 1 mmol / L ethylene glycol bis (2-aminoethyl ether) tetraacetic acid (EGTA), 2 mmol / L MgCl₂Solution B consisting of 1 mmol / L dithiothreitol (DTT), 5 μmol / L paclitaxel (Paclitaxel) and 2.5 mmol / L ATP was prepared. Solution A was dispensed into a 96-well plate at 45 μL per well. Solution B was used to serially dilute the test compound. 30 μL of each diluted test compound solution was mixed with the solution A dispensed in the previous 96-well plate to start the enzyme reaction. The enzyme reaction was performed at 30 ° C. for 30 minutes. Absorbance at 360 nm, which is an index of ATPase activity, was measured using a plate reader (Molecular Devices, SpectraMax 340PC).³⁸⁴). The relative activity was calculated with the absorbance in the presence of Eg5 in the absence of the test compound as 100%, the absorbance in the absence of Eg5 in the absence of the test compound as 0%, and the relative activity was calculated.₅₀The value was calculated.
  Compounds 1, 3 and 6 inhibit the ATPase activity of Eg5 in a concentration-dependent manner and its IC₅₀The value was 5 μmol / L or less.
  Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  The pharmaceutical preparation according to the present invention may contain Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment. These pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  As the administration route, it is desirable to use one that is most effective in the treatment, and examples thereof include oral administration and parenteral administration such as intravenous administration.
  Examples of the dosage form include tablets and injections.
  Suitable for oral administration, such as tablets, excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and surface activity such as fatty acid esters And a plasticizer such as glycerin.
  Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous solution containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient. For example, in the case of an injection, a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  Also in these parenteral agents, one kind selected from excipients, disintegrating agents, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and diluents, preservatives, flavors and the like exemplified in the oral preparations. Or more auxiliary components can be added.
  Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form when used for the above purpose. The dose and frequency of administration vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc., but usually oral, 0.01 to 1000 mg per adult, The dose is preferably in the range of 0.05 to 500 mg once to several times a day. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, usually 0.001-1000 mg, preferably 0.01-300 mg per adult is administered once to several times a day, or in the range of 1-24 hours per day. Administer intravenously. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.

参考例１（化合物 １ａ）
工程１
２−アミノアセトフェノン塩酸塩（６．１０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７．５６ｇ，７４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２．８４ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で５分間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム（５ｍＬ）に懸濁させ、攪拌した後、結晶を濾取し、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（４．５８ｇ，５７％）を得た。
工程２
上記で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン（４．５８ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（１．８４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩酸（０．１ｍＬ）を加え、室温で１５時間激しく攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥して、２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（３．０８ｇ，５１％）を得た。
工程３
上記で得られた２−（メチルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（１．３１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、ピバロイルクロリド（２．１０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．３８ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）にて精製し、標記化合物１ａ（１．８１ｇ，９１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ^＋−１）
参考例２（化合物 ２ａ）
工程１
メタンスルホンアミド（０．４７６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（０．２７５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、水冷下で２０分間攪拌した。反応液に３−クロロプロピオフェノン（８４３ｍｇ，５．００ｍｏｌ）を加え、水冷下で１時間攪拌し、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン（２４０ｍｇ，２１％）を得た。
工程２
参考例１の工程２と同様にして、上記で得られた３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン（３８８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（１５６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）から、３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（２１９ｍｇ，４５％）を得た。
工程３
参考例１の工程３と同様にして、上記で得られた３−（メチルスルホニルアミノ）プロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（２００ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）、ピパロイルクロリド（３４２μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１９μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）から、標記化合物２ａ（２１８ｍｇ，８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ⁻−１）
参考例３（化合物 ３ａ）
工程１
チオセミカルバジド（３．８６ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に３−カルボメトキシプロピオフェノン（８．１３ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．００ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体をメタノールで洗浄した後、乾燥して、３−カルボメトキシプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（１０．６ｇ，９４％）を得た。
工程２
上記で得られた３−カルボメトキシプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（７．７６ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解した。この溶液にピリジン（１１．３ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１４．４ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に対しジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を１時間攪拌し濾過した。濾取した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥して、標記化合物３ａ（９．７０ｇ，７７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
参考例４（化合物 ４ａ）
参考例３で得られた化合物３ａ（１．５０ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの０．９３ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液（１２．５ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムおよび飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに１時間攪拌した後、濾過した。濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製し、標記化合物４ａ（１．４９ｇ，１００％）を得た。
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ⁻−１）
参考例５（化合物 ５ａ）
参考例４で得られた化合物４ａ（１．００ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に二クロム酸ピリジニウム（２．９４ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６０時間攪拌した。反応液を濾過した後、得られた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、標記化合物５ａ（５１７ｍｇ，５２％）を得た。
参考例６（化合物 ６ａ）
上記で得られた化合物５ａ（６６．５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に酢酸（０．０５８７ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．０８８６ｍＬ，０．８５５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ，０．８２４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝１００／１０／１）にて精製し、標記化合物６ａ（４７．４ｍｇ，６２％）を得た。
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ^＋＋１）
参考例７（化合物 ７ａ）
工程１
２−アミノアセトフェノン塩酸塩（１．００ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、クロロエタンスルホニルクロリド（０．９２ｍＬ，８．８０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間攪拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を加えて結晶化し、２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン（０．４２ｇ，３２％）を得た。
工程２
上記で得られた２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン（０．３２ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド塩酸塩（０．２７ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に濃塩酸（２滴）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製し、２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（０．２５ｇ，５８％）を得た。
工程３
上記で得られた２−（ビニルスルホニルアミノ）アセトフェノン＝チオセミカルバゾン（０．２５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．３４ｍＬ，４．１７ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．３１ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に無水酢酸（０．１６ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製し、標記化合物７ａ（０．１０ｇ，２６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ^＋）
参考例８（化合物 ８ａ）
参考例７で得られた化合物７ａ（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、７０％エチルアミン水溶液（０．１０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標記化合物８ａ（０．０１ｇ，２６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），２．６３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ^＋＋１）
参考例９（化合物 ９ａ）
工程１
参考例１の工程２と同様にして、４−カルボメトキシブチロフェノン（０．５８８ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（０．２６０ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）から、４−カルボメトキシブチロフェノン＝チオセミカルバゾン（０．７００ｇ，８８％）を得た。
工程２
参考例１の工程３と同様にして、上記で得られた４−カルボメトキシブチロフェノン＝チオセミカルバゾン、ピバロイルクロリド（０．５４９ｍＬ，４．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４３１ｍＬ，５．３４ｍｍｏｌ）から、標記化合物９ａ（３１８ｍｇ，６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
参考例１０（化合物 １０ａ）
水酸化ナトリウム（２．６８ｇ，６６．９ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解し、次いで１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えて攪拌し、さらに参考例９で得られた化合物９ａ（９．６５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。５時間室温で反応した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、析出した白色結晶を濾取した。得られた白色結晶を水さらにジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物１０ａ（９．１８ｇ，９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
参考例１１（化合物 １１ａ）
参考例１０で得られた化合物１０ａ（４．４４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱した。この溶液にトリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２．２ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を加え、同温度で９時間攪拌した。減圧下濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、標記化合物１１ａ（１．９１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．３４（ｍ，３Ｈ），４．５７−４．６９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ^＋＋１）
参考例１２（化合物 １２ａ）
参考例１１で得られた化合物１１ａ（１．９１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間静置した。溶媒を減圧留去し、標記化合物１２ａ（１．４３ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を塩酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．５０（ｍ，３Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ^＋＋１）
参考例１３（化合物 １３ａ）
工程１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（１４．８２ｇ，７８．３２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１．４６ｇ，９４．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０５ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、水（３．５２ｍＬ，１９６ｍｍｏｌ）およびトリメチル酢酸無水物（２３．８ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオフェノン（９．５９ｇ，４９％）を得た。
工程２
上記で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオフェノン（９．５９ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、チオセミカルバジド塩酸塩（７．３６ｇ，５７．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間攪拌した。さらに、チオセミカルバジド塩酸塩（３．５１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（１０．２ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１２．９ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。さらに、０℃でピリジン（１０．２ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（１２．９ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、標記化合物１３ａ（９．２８ｇ，９０％）を得た。
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ^＋＋１）
参考例１４（化合物 １４ａ）
参考例１３で得られた化合物１３ａ（６．００ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、化合物１４ａ（４．４９ｇ，９４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．４６（ｍ，５Ｈ）
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１（Ｍ＋１）^＋
参考例１５（化合物 １５ａ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−アミノ酪酸の塩酸塩（０．８５８ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（０．８２３ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（０．７１５ｍＬ，４．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で１５分間攪拌した後、参考例１４で得られた化合物１４ａ（１．００ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物１５ａ（０．９８０ｇ，９８％）を得た。
ＡＰ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ^＋＋１）
製剤例１ 錠剤（化合物 １）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１，４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇHereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, Reference Examples and Preparation Examples.
Proton nuclear magnetic resonance spectra ( ¹ H-NMR) used in Examples and Reference Examples are those measured at 270 MHz or 300 MHz, and exchangeable protons may not be clearly observed depending on the compound and measurement conditions. In addition, although what is used normally is used as description of the multiplicity of a signal, br represents that it is an apparent wide signal.
Example 1 (Compound 1)
Compound 1a (300 mg, 0.66 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in dichloromethane (10 mL) and cooled to 0 ° C. M-Chloroperbenzoic acid (182 mg, 1.06 mmol) was added to this solution and stirred at that temperature for 5 hours. Water (10 mL) was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (25 mL). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and saturated aqueous sodium chloride solution (10 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from a mixed solvent of 2-propanol and water (10: 1) (32 mL), and the resulting crystal was dried by heating under reduced pressure to give the title compound 1 (265 mg, 85 %).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.93 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 3 3, 13.8 Hz, 1 H), 4.71 (dd, J = 11.1, 13.8 Hz, 1 H), 5.88 (dd, J = 3.3, 11.1 Hz, 1 H), 7. 10-7.12 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H), 8.21 (br s)
AP-MS (m / z): 493 (M ⁺ + Na)
Example 2 (compound 2)
Using compound 2a (80 mg, 0.17 mmol) obtained in Reference Example 2 and m-chloroperbenzoic acid (35 mg, 0.21 mmol), the title compound 2 (74 mg, 89%) was obtained in the same manner as in Example 1. It was.
¹ H NMR (270 MHz, CD ₃ OD) δ (ppm): 1.25 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 2.93 (s, 3H), 2.99 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 3H) AP -MS (m / z): 483 (M ^-- 1)
Example 3 (compound 3)
Using compound 6a (102 mg, 0.190 mmol) obtained in Reference Example 6 and m-chloroperbenzoic acid (34.3 mg, 0.190 mmol) in the same manner as in Example 1, the title compound 3 (67.7 mg, 64 %).
AP-MS (m / z): 477 (M ⁺ +1)
Example 4 (compound 4)
Using compound 8a (27.0 mg, 61.2 mmol) obtained in Reference Example 8 and m-chloroperbenzoic acid (10.6 mg, 61.2 mmol) in the same manner as in Example 1, the title compound 4 (20 mg, 85 %) As a diastereomeric mixture.
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.04-1.13 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 2.61-2 .93 (m, 2H), 3.00-3.33 (m, 2H), 3.36-3.57 (m, 2H), 4.01 and 4.05 (2 × d, J = 13. 0 Hz, 1H), 4.58 and 4.60 (2 × d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.20-7.41 (m, 5H), 7.95-8.00 (br s, 1H)
AP-MS (m / z): 528 (M ⁺⁺ 1)
Example 5 (compound 5)
Using the hydrochloride of compound 12a obtained in Reference Example 12 (74.8 mg, 0.170 mmol) and m-chloroperbenzoic acid (29.3 mg, 0.170 mmol) in the same manner as in Example 1, the title compound 5 ( 36.5 mg, 41%) was obtained as a diastereo mixture.
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.30 and 1.34 (2xs, 9H), 1.42 and 1.44 (2xs, 9H), 1.44 to 1.46 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 1H), 2.83-3.06 (m, 2H), 3.09-3.27 (m, 2H), 7.00-7.08 ( m, 2H), 7.20-7.40 (m, 3H)
AP-MS (m / z): 421 (M ⁺⁺ 1)
Example 6 (Compound 6)
Compound 15a obtained by treating Compound 15a obtained in Reference Example 15 with a 4 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution, hydrochloride of Compound 15a (30 mg, 0.056 mmol) and m-chloroperbenzoic acid (12 mg, 0.068 mmol) The title compound 6 (10 mg, 34%) was obtained in the same manner as in Example 1.
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7 .2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.14-3.35 (m, 2H) ), 3.82 (m, 1H), 6.68 (brt, 1H), 7.19-7.40 (m, 5H), 8.08 (br, 1H)
AP-MS (m / z): 520 (M ⁺ +1)
Table 3 shows the structures of Compounds 1a to 15a obtained in Reference Examples 1 to 15 below.

Reference Example 1 (Compound 1a)
Process 1
2-Aminoacetophenone hydrochloride (6.10 g, 35.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (60 mL) and triethylamine (7.56 g, 74.9 mmol) was added. The solution was cooled to 0 ° C., methanesulfonyl chloride (2.84 mL, 36.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes and then at room temperature for 2 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. After drying the organic layer with anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was suspended in chloroform (5 mL) and stirred, and then the crystals were collected by filtration to give 2- (methylsulfonylamino) acetophenone (4.58 g, 57%).
Process 2
2- (methylsulfonylamino) acetophenone (4.58 g, 20.2 mmol) obtained above and thiosemicarbazide (1.84 g, 20.2 mmol) were dissolved in methanol (30 mL). Hydrochloric acid (0.1 mL) was added to this solution and stirred vigorously at room temperature for 15 hours. Water (30 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystal collected by filtration was washed with water and diisopropyl ether and then dried to obtain 2- (methylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (3.08 g, 51%).
Process 3
2- (methylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (1.31 g, 4.36 mmol) obtained above was dissolved in dichloromethane (5.0 mL), and pivaloyl chloride (2.10 g, 17.4 mmol) was dissolved. ) And pyridine (1.38 g, 17.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = 1/2) to obtain the title compound 1a (1.81 g, 91%).
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 2.97 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5 .3, 13.8 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 8.5, 13.8 Hz, 1H), 5.10 (br dd, J = 5.3, 8.5 Hz, 1H), 7 .25-7.39 (m, 5H), 7.93 (br s, 1H)
AP-MS (m / z): 453 (M ⁺ -1)
Reference Example 2 (Compound 2a)
Process 1
Methanesulfonamide (0.476 g, 5.00 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL), 60% sodium hydride (0.275 g, 5.00 mmol) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes under water cooling. . To the reaction solution was added 3-chloropropiophenone (843 mg, 5.00 mol), and the mixture was stirred for 1 hour under water cooling, and further stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 20/1) to obtain 3- (methylsulfonylamino) propiophenone (240 mg, 21%).
Process 2
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 1, from 3- (methylsulfonylamino) propiophenone (388 mg, 1.71 mmol) and thiosemicarbazide (156 mg, 1.71 mmol) obtained above, 3- (methylsulfonyl) was obtained. Amino) propiophenone = thiosemicarbazone (219 mg, 45%) was obtained.
Process 3
In the same manner as in Step 3 of Reference Example 1, 3- (methylsulfonylamino) propiophenone = thiosemicarbazone (200 mg, 0.696 mmol), piperoyl chloride (342 μL, 2.78 mmol) obtained above and The title compound 2a (218 mg, 86%) was obtained from pyridine (219 μL, 2.78 mmol).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.94 (s , 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.45 (brs, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H)
AP-MS (m / z): 467 (M ^-- 1)
Reference Example 3 (Compound 3a)
Process 1
Thiosemicarbazide (3.86 g, 42.3 mmol) was dissolved in methanol (50 mL). To this solution were added 3-carbomethoxypropiophenone (8.13 g, 42.3 mmol) and concentrated hydrochloric acid (1.00 mL, 12.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 11 hours. The precipitated solid was collected by filtration, and the obtained solid was washed with methanol and dried to obtain 3-carbomethoxypropiophenone = thiosemicarbazone (10.6 g, 94%).
Process 2
3-Carbomethoxypropiophenone = thiosemicarbazone (7.76 g, 29.2 mmol) obtained above was dissolved in dichloromethane (40 mL). To this solution were added pyridine (11.3 mL, 140 mmol) and pivaloyl chloride (14.4 mL, 117 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hr, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether (50 mL) was added to the residue, and the suspension was stirred for 1 hour and filtered. The crystals collected by filtration were washed with diisopropyl ether and dried to give the title compound 3a (9.70 g, 77%).
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.37 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.89 (brs, 1H)
Reference Example 4 (Compound 4a)
Compound 3a (1.50 g, 3.46 mmol) obtained in Reference Example 3 was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL). After cooling this solution to 0 ° C., a 0.93 mol / L hexane solution (12.5 mL, 11.6 mmol) of diisobutylaluminum hydride was added and stirred for 2.5 hours. Anhydrous sodium sulfate and saturated aqueous sodium sulfate solution were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 hour, and then filtered. Water was added to the filtrate and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 9/1) to obtain the title compound 4a (1.49 g, 100%).
AP-MS (m / z): 404 (M ^-- 1)
Reference Example 5 (Compound 5a)
Compound 4a (1.00 g, 2.47 mmol) obtained in Reference Example 4 was dissolved in dichloromethane (50 mL). To this solution was added pyridinium dichromate (2.94 g, 7.81 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 60 hours. After the reaction solution was filtered, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain the title compound 5a (517 mg, 52%).
Reference Example 6 (Compound 6a)
Compound 5a (66.5 mg, 0.165 mmol) obtained above was dissolved in 1,2-dichloroethane (5 mL). Acetic acid (0.0587 mL, 1.03 mmol), diethylamine (0.0886 mL, 0.855 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (175 mg, 0.824 mmol) were sequentially added to this solution, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol / concentrated aqueous ammonia = 100/10/1) to obtain the title compound 6a (47.4 mg, 62%).
AP-MS (m / z): 461 (M ⁺ +1)
Reference Example 7 (Compound 7a)
Process 1
2-Aminoacetophenone hydrochloride (1.00 g, 5.85 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL), triethylamine (2.50 mL, 17.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., chloroethanesulfonyl chloride (0.92 mL, 8.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 min. 2 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized by adding a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give 2- (vinylsulfonylamino) acetophenone (0.42 g, 32%).
Process 2
2- (Vinylsulfonylamino) acetophenone (0.32 g, 1.42 mmol) obtained above and thiosemicarbazide hydrochloride (0.27 g, 2.13 mmol) were dissolved in methanol (20 mL). Concentrated hydrochloric acid (2 drops) was added to this solution and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = 1/1) to obtain 2- (vinylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (0.25 g, 58%).
Process 3
2- (vinylsulfonylamino) acetophenone = thiosemicarbazone (0.25 g, 0.83 mmol) obtained above was dissolved in acetone (10 mL), and pyridine (0.34 mL, 4.17 mmol), pivaloyl Chloride (0.31 mL, 2.50 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Acetic anhydride (0.16 mL, 1.66 mmol) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution was concentrated, and ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = 1/1) to obtain the title compound 7a (0.10 g, 26%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 3.85 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H) , 4.49 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 5.29 (brs, 1H), 5.93 (brd, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 ( br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s, 1H)
AP-MS (m / z): 466 (M ⁺ )
Reference Example 8 (Compound 8a)
Compound 7a (0.05 g, 0.11 mmol) obtained in Reference Example 7 was dissolved in acetonitrile (3 mL), 70% ethylamine aqueous solution (0.10 mL) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After the reaction solution was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to obtain the title compound 8a (0.01 g, 26%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.18 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.63 (quin, J = 7 .0Hz, 2H), 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz) , 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (brs, 1H), 7.27-7. 35 (m, 5H), 8.02 (br s, 1H)
AP-MS (m / z): 512 (M ⁺ +1)
Reference Example 9 (Compound 9a)
Process 1
In the same manner as in Step 2 of Reference Example 1, from 4-carbomethoxybutyrophenone (0.588 g, 2.85 mmol) and thiosemicarbazide (0.260 g, 2.85 mmol), 4-carbomethoxybutyrophenone = thiosemicarbazone ( 0.700 g, 88%).
Process 2
In the same manner as in Step 3 of Reference Example 1, 4-carbomethoxybutyrophenone = thiosemicarbazone, pivaloyl chloride (0.549 mL, 4.45 mmol) and pyridine (0.431 mL, 5.34 mmol) obtained above. ) Afforded the title compound 9a (318 mg, 64%).
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.51-1.60 (m, 1H), 2.10-2 .30 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.03-3.17 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 7.20-7.36 (m, 5H) ), 7.95 (br s, 1H)
Reference Example 10 (Compound 10a)
Sodium hydroxide (2.68 g, 66.9 mmol) was dissolved in water (2 mL), then 1,4-dioxane (4 mL) was added and stirred, and the compound 9a obtained in Reference Example 9 (9.65 g) was further stirred. , 22.3 mmol). After reacting at room temperature for 5 hours, 1 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and water (30 mL) were added, and the precipitated white crystals were collected by filtration. The obtained white crystals were washed with water and diisopropyl ether and then dried under reduced pressure to obtain the title compound 10a (9.18 g, 95%).
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.29 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.65-1.75 (m, 1H), 2.10-2. 35 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.92 (br s, 1H) )
Reference Example 11 (Compound 11a)
Compound 10a (4.44 g, 10.2 mmol) obtained in Reference Example 10 was dissolved in tert-butanol (100 mL) and heated to 80 ° C. Triethylamine (1.4 mL, 10.2 mmol) and diphenylphosphoryl azide (2.2 mL, 10.2 mmol) were added to this solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 9 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1). The title compound 11a (1.91 g, 3.78 mmol) was obtained.
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.54 (m , 1H), 1.91-2.04 (m, 1H), 2.17-2.31 (m, 1H), 3.07-3.34 (m, 3H), 4.57-4.69. (M, 1H), 7.19-7.38 (m, 5H), 7.89 (s, 1H)
AP-MS (m / z): 505 (M ⁺ +1)
Reference Example 12 (Compound 12a)
Compound 11a (1.91 g, 3.78 mmol) obtained in Reference Example 11 was dissolved in a 4 mol / L hydrogen chloride-methanol solution (50 mL) and allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound 12a (1.43 g, 3.24 mmol) as a hydrochloride.
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.27 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.68-1.86 (m, 1H), 1.05-2 .22 (m, 1H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.98-3.11 (m, 2H), 3.21-3.36 (m, 1H), 7.17 -7.35 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.33-8.50 (m, 3H)
AP-MS (m / z): 405 (M ⁺⁺ 1)
Reference Example 13 (Compound 13a)
Process 1
N-tert-butoxycarbonyl-β-alanine (14.82 g, 78.32 mmol), phenylboronic acid (11.46 g, 94.00 mmol), palladium (II) acetate (1.05 g, 4.68 mmol) and triphenyl Phosphine (2.88 g, 11.0 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL), water (3.52 mL, 196 mmol) and trimethylacetic anhydride (23.8 mL, 117 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1) to give 3- (tert-butoxycarbonylamino) propiophenone (9.59 g, 49%). Got.
Process 2
3- (tert-Butoxycarbonylamino) propiophenone (9.59 g, 38.5 mmol) obtained above was dissolved in a mixed solvent of methanol (100 mL) and water (25 mL), and thiosemicarbazide hydrochloride (7. 36 g, 57.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. Furthermore, thiosemicarbazide hydrochloride (3.51 g, 27.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (200 mL), pyridine (10.2 mL, 126 mmol) and pivaloyl chloride (12.9 mL, 105 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. Further, pyridine (10.2 mL, 126 mmol) and pivaloyl chloride (12.9 mL, 105 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours, followed by addition of water and extraction with chloroform. The organic layer was washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was triturated with diisopropyl ether to give the title compound 13a (9.28 g, 90%).
AP-MS (m / z): 491 (M ⁺⁺ 1)
Reference Example 14 (Compound 14a)
Compound 13a (6.00 g, 12.2 mmol) obtained in Reference Example 13 was dissolved in dichloromethane (30 mL), trifluoroacetic acid (60 mL) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was triturated with diisopropyl ether to give compound 14a (4.49 g, 94%).
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 2.43 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.12-3.43 (m, 2H), 7.17-7.46 (m, 5H)
AP-MS (m / z): 391 (M + 1) ⁺
Reference Example 15 (Compound 15a)
N, N-dimethyl-γ-aminobutyric acid hydrochloride (0.858 g, 5.12 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.823 g, 5.37 mmol) and 1- [3- (dimethyl Amino) propyl] -3-ethylcarbodiimide (0.715 mL, 4.67 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (40 mL), stirred at 0 ° C. for 15 minutes, and then compound 14a obtained in Reference Example 14 was obtained. (1.00 g, 2.56 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound 15a (0.980 g, 98%).
AP-MS (m / z): 504 (M ⁺⁺ 1)
Formulation Example 1 Tablet (Compound 1)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 1,40 g of compound, 286.8 g of lactose and 60 g of potato starch are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. This mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound 1 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg

  According to the present invention, treatment of diseases involving cell proliferation, such as malignant tumors (breast cancer, stomach cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, brain cancer, laryngeal cancer, cancer of the blood system, bladder cancer and prostate cancer, cancer of the urogenital tract) , Renal cancer, skin cancer, liver cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, etc.), restenosis, cardiac hypertrophy, immune disease and the like thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided. .

Claims (28)

Formula (I)

<In the formula, R ¹ and R ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, Represents substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and R ² represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or Unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, —C (═W) R ⁶ [wherein, W represents an oxygen atom or a sulfur atom, R ⁶ represents a hydrogen atom, Substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl A substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR 7 ^R 8 ^(wherein, R ⁷ and R ⁸ are the same or different, a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted Represents a substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocyclic group, or R ⁷ and R ⁸ together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group), -OR ⁹ (wherein R ⁹ is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group) or —SR ¹⁰ (wherein R ¹⁰ has the same meaning as R ⁹ described above), —NR ¹¹ R ¹² {wherein R ¹¹ and R ¹² Are the same or different and are a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or during unsubstituted heterocyclic group or -COR 13 ^[wherein, R ¹³ is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic ^{group, -NR} 7A ^{R 8A} (wherein, R ^A and ^{R 8A} are the same meanings as the above ^{R 7} and ^{R 8),} - in ^{OR 9A (wherein, R 9A} is in said ^{R 9} as synonymous) or ^{-SR 10A (wherein, R 10A} is } or _-SO 2 ^{R 14} (wherein represents a] representing the a is) synonymous with said ^{R 9, R 14} is or represents a a) synonymous with said ^{R 9,} or ^{R 1} and ^{R 2} are adjacent Combined with the nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group, R ⁵ is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocyclic group, or ^{R 4} and ^{R 5} together _{^{- (CR 15A R 15B) m1}} -Q- (CR 15C R 1 ^D) _m2 - {wherein, Q represents a single bond, a substituted or unsubstituted phenylene or cycloalkylene, but m1 and m2 represents an integer of the same or different and 0 to 4, m1 and m2 are 0 at the same time R ^15A , R ^15B , R ^15C and R ^15D are the same or different and are a hydrogen atom, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, —OR ¹⁶ [wherein R ¹⁶ is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted. Lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -CONR ^7B R ^8B ( ^{wherein, R 7B} and ^{R 8B} are the same meanings as the above ^{R 7} and _{^{R 8), - SO 2 NR}} 7C R 8 ^{(Wherein, R 7C} and ^{R 8C} are each synonymous with the ^{R 7} and ^{R 8)} or -COR ^{17 (wherein, R 17} is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Represents a lower alkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group)], -NR ¹⁸ R ¹⁹ [wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, —COR ²⁰ (wherein R ²⁰ is a hydrogen atom, substituted Or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted Represents substituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, amino, substituted or unsubstituted lower alkylamino, substituted or unsubstituted di-lower alkylamino or substituted or unsubstituted arylamino) or —SO ₂ R ²¹ (Wherein R ²¹ has the same meaning as R ⁹ described above) or —CO ₂ R ²² (wherein R ²² has the same meaning as R ¹⁷ described above) or R ^15A and R ^15B or R ^15C and R ^15D together represent an oxygen atom, and m1 or m2 is an integer of 2 or more. In some cases, each R ^15A , R ^15B , R ^15C and R ^15D may be the same or different, and R ^15A , R ^15B , R ^15C and R ^15D bonded to two adjacent carbon atoms are each together. R ³ may represent a hydrogen atom or —C (═W ^A ) R ^6A (wherein W ^A and R ^6A have the same meanings as W and R ⁶ , respectively). To express. Provided that when R ¹ is hydrogen, R ² and R ³ are acetyl, and R ⁵ is phenyl, R ⁴ is not hydrogen or methyl, or a thiadiazoline-1-oxide derivative represented by Salt. R ⁴ is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, or substituted or unsubstituted lower alkynyl, and R ⁵ is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted Or R ⁴ and R ^{5 taken} together — (CR ^15A R ^15B ) _m1 -Q- (CR ^15C R ^15D ) _m2 — (wherein R ^15A , R ^15B , R The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein ^15C , ^R15D , m1, m2 and Q are as defined above. The thiadiazoline-1-oxide derivative according to claim 1, wherein R ⁵ is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, or substituted or unsubstituted cycloalkyl. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R ⁵ is a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R ⁵ is substituted or unsubstituted phenyl or substituted or unsubstituted thienyl. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein R ⁴ is substituted or unsubstituted lower alkyl. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein R ⁴ is substituted lower alkyl. R ⁴ and R ⁵ together — (CR ^15A R ^15B ) _m1 -Q— (CR ^15C R ^15D ) _m2 − (wherein R ^15A , R ^15B , R ^15C , R ^15D , m1, m2 and Q Wherein each is as defined above, or a pharmacologically acceptable salt thereof. R ⁴ and ^{R 5} together _{- (CH 2) m1 -Q- (} CH 2) m2 - ( wherein, m1, m @ 2 and Q have the same meanings as defined above) range first of claims representing the The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 8 or 9, wherein Q is substituted or unsubstituted phenylene. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein R ¹ is a hydrogen atom or substituted or unsubstituted lower alkyl. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein R ¹ is a hydrogen atom. The thiadiazoline-1-oxide derivative according to any one of claims 1 to 12, wherein R ² is -C (= W) R ⁶ , wherein W and R ⁶ are as defined above. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. The thiadiazoline-1-oxide derivative according to claim 13, wherein R ⁶ is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, or substituted or unsubstituted cycloalkyl. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 13, wherein R ⁶ is lower alkyl. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 13 to 15, wherein W is an oxygen atom. The thiadiazoline-1-oxide derivative or the pharmacology thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein R ¹ and R ² together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group. Acceptable salt. The thiadiazoline-1- according to any one of claims 1 to 17, wherein R ³ is -C (= W ^A ) R ^6A (wherein W ^A and R ^6A are as defined above). An oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof. The thiadiazoline-1-oxide derivative according to claim 18, wherein R ^6A is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, or substituted or unsubstituted cycloalkyl. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. The thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 18, wherein R ^6A is lower alkyl. W ^A is thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one range of the 18 to 20 the preceding claims which is an oxygen atom. A medicament comprising the thiadiazoline-1-oxide derivative according to any one of claims 1 to 21 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. An M-phase kinesin easy five (Eg5) inhibitor comprising the thiadiazoline-1-oxide derivative according to any one of claims 1 to 21 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. An antitumor agent comprising the thiadiazoline-1-oxide derivative according to any one of claims 1 to 21 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A method for inhibiting M-phase kinesin Eg5, comprising administering an effective amount of the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 21. A method for treating a malignant tumor, comprising administering an effective amount of the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 21. Use of the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 21 for the manufacture of an M-phase kinesin Eg5 inhibitor. Use of the thiadiazoline-1-oxide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 21 for the production of an antitumor agent.